Cloridrato de Venlafaxina Sandoz 75mg, caixa com 60 cápsulas duras de liberação prolongada

Recomenda-se a administração de Cloridrato de Venlafaxina junto com alimentos, aproximadamente no mesmo horário todos os dias.

As cápsulas devem ser tomadas inteiras com algum líquido e não devem ser divididas, trituradas, mastigadas ou dissolvidas, ou podem ser administradas cuidadosamente abrindo-se a cápsula e espalhando todo o conteúdo em uma colher de purê de maçã.

Esta mistura de medicamento/alimento deve ser engolida imediatamente sem mastigar e deve ser seguida de um copo de água para assegurar a completa deglutição dos princípios ativos.

Depressão maior

A dose inicial recomendada de Cloridrato de Venlafaxina é de 75 mg, administrada uma vez por dia (1x/dia). Os pacientes que não respondem à dose inicial de 75 mg/dia podem beneficiar-se com o aumento da dose até, no máximo, 225 mg/dia.

Transtorno de ansiedade generalizada

A dose inicial recomendada de Cloridrato de Venlafaxina é de 75 mg, administrada uma vez por dia (1x/dia). Os pacientes que não respondem à dose inicial de 75 mg/dia podem beneficiar-se com o aumento da dose até, no máximo, 225 mg/dia.

Fobia social

A dose inicial recomendada de Cloridrato de Venlafaxina é de 75 mg, administrada uma vez por dia (1x/dia). Não há evidências de que doses maiores proporcionem algum benefício adicional.

Transtorno do pânico

Recomenda-se que a dose de 37,5 mg/dia de Cloridrato de Venlafaxina seja usada por 7 dias. A dose deve ser aumentada para 75 mg/dia. Os pacientes que não respondem à dose inicial de 75 mg/dia podem beneficiar-se com o aumento da dose até, no máximo, 225 mg/dia.

Descontinuando o Cloridrato de Venlafaxina

Recomenda-se a redução gradativa da dose ao descontinuar o tratamento com Cloridrato de Venlafaxina. Em estudos clínicos com Cloridrato de Venlafaxina cápsulas de liberação controlada, o medicamento foi descontinuado gradativamente reduzindo-se a dose diária até 75 mg a cada semana. O período necessário para a descontinuação gradativa pode depender da dose, da duração do tratamento e de cada paciente individualmente. Em alguns pacientes, a descontinuação pode precisar ocorrer muito gradualmente durante período de meses ou mais.

Uso em pacientes com insuficiência renal

A dose diária total de Cloridrato de Venlafaxina deve ser reduzida em 25% a 50% nos pacientes com insuficiência renal com taxa de filtração glomerular (TFG) de 10 a 70 mL/min.

A dose diária total de Cloridrato de Venlafaxina deve ser reduzida em até 50% nos pacientes em hemodiálise.

Devido à variabilidade individual no clearance nesses pacientes, doses individuais podem ser aconselhadas.

Uso em pacientes com insuficiência hepática

A dose diária total de Cloridrato de Venlafaxina deve ser reduzida em até 50% em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Em alguns pacientes, reduções maiores que 50% podem ser adequadas.

Devido à variabilidade individual no clearance, doses individuais podem ser aconselhadas.

Uso em crianças e adolescentes

Não há experiência suficiente com o uso de Cloridrato de Venlafaxina em pacientes com menos de 18 anos de idade.

Uso em Idosos

Não há recomendação específica para ajuste da dose de Cloridrato de Venlafaxina de acordo com a idade do paciente.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Suicídio/Pensamentos suicidas ou agravamento clínico

Todos os pacientes tratados com Cloridrato de Venlafaxina devem ser apropriadamente monitorados e atentamente observados quanto à piora clínica e risco de suicídio. Os pacientes, seus familiares e cuidadores devem ser orientados a ficar alertas quanto ao aparecimento de ansiedade, agitação, ataques de pânico, insônia, irritabilidade, hostilidade, agressividade, impulsividade, acatisia (agitação psicomotora), hipomania, mania, outras alterações incomuns de comportamento, piora da depressão e ideação suicida, principalmente no início do tratamento ou durante qualquer alteração de dose ou esquema posológico.

O risco de tentativa de suicídio deve ser considerado principalmente nos pacientes com depressão. Visando reduzir o risco de superdosagem, deve-se fornecer a menor quantidade possível do medicamento, consistente com o bom manejo do paciente.

O suicídio é um risco conhecido da depressão e de outros distúrbios psiquiátricos, estes distúrbios por si só são fortes predisponentes ao risco de suicídio. As análises associadas de estudos clínicos placebo-controlados de curta duração com medicamentos antidepressivos (inibidores seletivos da receptação de serotonina [ISRSS] e outros) mostraram que estes medicamentos aumentam o risco de suicídio em crianças, adolescentes e jovens (entre 18 – 24 anos de idade) com depressão maior e outros distúrbios psiquiátricos. Estudos de curta duração não demonstraram um crescimento no risco de suicídio com antidepressivos comparado com placebo em adultos com mais de 24 anos de idade; houve uma redução no risco de suicídio com antidepressivos comparado com placebo em adultos com 65 anos ou mais.

Agressividade

Pode ocorrer agressividade em alguns pacientes que receberam antidepressivos, incluindo o tratamento com Cloridrato de Venlafaxina, redução de dose ou descontinuação. Como com outros antidepressivos, o Cloridrato de Venlafaxina deve ser usada com cautela em pacientes com histórico de agressividade.

Descontinuação

Sabe-se que os efeitos da descontinuação ocorrem com os antidepressivos e, por vezes, estes efeitos podem ser prolongados e graves. Suicídio / pensamentos suicidas e agressividade foram observados em pacientes durante mudanças no regime posológico de Cloridrato de Venlafaxina, inclusive durante a descontinuação. Recomenda-se, portanto, que a dose de Cloridrato de Venlafaxina seja reduzida gradual e individualmente e que os pacientes sejam monitorados rigorosamente durante a descontinuação. Em alguns pacientes, a descontinuação pode levar meses ou mais.

Disfunção Sexual

Os inibidores da recaptação da serotonina-noradrenalina (IRSNs) podem causar sintomas de disfunção sexual. Houve relatos de disfunção sexual de longa duração, em que os sintomas continuaram, apesar da descontinuação dos IRSNs.

Fraturas ósseas

Estudos epidemiológicos mostraram um risco aumentado de fraturas ósseas em pacientes que utilizam inibidores da recaptação da serotonina (IRS), incluindo Cloridrato de Venlafaxina. O mecanismo que leva a este risco não é inteiramente conhecido.

Uso em crianças e adolescentes

A eficácia em menores de 18 anos de idade não foi estabelecida.

Reações de Síndrome Neuroléptica Maligna (SMN)

Como com outros agentes serotoninérgicos, a síndrome serotoninérgica, uma condição potencialmente fatal, ou reações como a síndrome neuroléptica maligna (SMN), pode ocorrer com o tratamento com o Cloridrato de Venlafaxina, particularmente com o uso concomitante de outros fármacos serotoninérgicos (incluindo SSRIs, SNRIs e triptanos, fentanila, dextrometorfano, tramadol, tapentadol, meperidina, metadona e pentazocina), com medicamentos que prejudicam o metabolismo da serotonina (incluindo IMAOs, por ex.: azul de metileno), ou com antipsicóticos ou outros antagonistas da dopamina. Sintomas da síndrome serotonérgica podem incluir alterações do estado mental (ex.: agitação, alucinações e coma), instabilidade autonômica (ex.: taquicardia, oscilação da pressão arterial e hipertermia), aberrações neuromusculares (ex.: hiperreflexia, falta de coordenação) e/ou sintomas gastrointestinais (ex.: náusea, vômito e diarreia).

A síndrome serotoninérgica, em sua forma mais grave, pode assemelhar-se à SMN, que inclui hipertermia, rigidez muscular, instabilidade autonômica com possíveis flutuações rápidas dos sinais vitais e alterações do estado mental.

Se o tratamento concomitante com Cloridrato de Venlafaxina e outros agentes que possam afetar o sistema neurotransmissor serotoninérgico ou dopaminérgico for autorizado pelo médico responsável, é aconselhada observação cuidadosa do paciente, particularmente no início do tratamento ou aumento da dose.

O uso concomitante de Cloridrato de Venlafaxina com precursores da serotonina tais como suplementos contendo triptofano não é recomendado.

Glaucoma de Ângulo Fechado

Pode ocorrer midríase associada ao tratamento com o Cloridrato de Venlafaxina. Recomenda-se monitorização rigorosa dos pacientes com pressão intraocular elevada ou com risco de glaucoma agudo de ângulo estreito (glaucoma de ângulo fechado).

Sistema Cardiovascular

O Cloridrato de Venlafaxina ainda não foi avaliada em pacientes com história recente de infarto do miocárdio ou doença cardíaca instável. Portanto, deve ser utilizada com cautela nesses pacientes.

Há relatos de aumento da pressão arterial relacionado à dose em alguns pacientes tratados com o Cloridrato de Venlafaxina. Casos de pressão arterial elevada requerendo tratamento imediato foram relatados na experiência pós-comercialização. Recomenda-se a determinação da pressão arterial nos pacientes tratados com o Cloridrato de Venlafaxina.

Hipertensão preexistente deve ser controlada antes do tratamento com Cloridrato de Venlafaxina. Deve-se ter cautela em pacientes com condições subjacentes que possam ser comprometidas por aumentos da pressão arterial.

Pode ocorrer aumento da frequência cardíaca, particularmente nas doses mais altas. Deve-se ter cautela em pacientes em condições subjacentes que podem ser comprometidas pelo aumento da frequência cardíaca.

Casos de prolongamento do intervalo QTc, Torsade de Pointes (TdP), taquicardia ventricular e morte súbita foram relatados durante o uso pós-comercialização do Cloridrato de Venlafaxina. A maioria dos relatos ocorreu em associação com superdosagem ou em pacientes com outros fatores de risco para prolongamento do intervalo QTc/Torsade de Pointes. Portanto, o Cloridrato de Venlafaxina deve ser usada com precaução em pacientes com fatores de risco para prolongamento do intervalo QTc.

Convulsões

Podem ocorrer convulsões com o tratamento com o Cloridrato de Venlafaxina. Assim como ocorre com todos os antidepressivos, o tratamento com o Cloridrato de Venlafaxina deve ser introduzido com cautela em pacientes com história de convulsões.

Mania/Hipomania

Pode ocorrer mania/hipomania em uma pequena parcela de pacientes com distúrbios de humor que receberam antidepressivos, incluindo o Cloridrato de Venlafaxina. Assim como ocorre com outros antidepressivos, o Cloridrato de Venlafaxina deve ser usada com cautela em pacientes com história pessoal ou familiar de transtorno bipolar.

Hiponatremia

Casos de hiponatremia e/ou síndrome da secreção inapropriada do hormônio antidiurético (SIADH) podem ocorrer com a venlafaxina, usualmente em pacientes com depleção de volume ou desidratados. Pacientes idosos, pacientes fazendo uso de diuréticos e pacientes com depleção de volume, podem ter risco aumentado para esse evento.

Sangramento

Medicamentos que inibem a recaptação de serotonina podem ocasionar anormalidades na agregação plaquetária. Existem relatos de anormalidades de sangramento com o Cloridrato de Venlafaxina, desde sangramento cutâneo e das membranas mucosas e hemorragia gastrointestinal, inclusive com risco de morte.

Como ocorre com outros inibidores da recaptação da serotonina (IRSs), deve-se ter cuidado ao administrar o Cloridrato de Venlafaxina em pacientes predispostos a sangramentos, incluindo pacientes que fazem uso de anticoagulantes e inibidores plaquetários.

Redução de peso

A segurança e a eficácia da terapia com o Cloridrato de Venlafaxina em associação a agentes redutores de peso, incluindo a fentermina, ainda não foram estabelecidas. Não se recomenda a administração concomitante do cloridrato de Cloridrato de Venlafaxina com agentes redutores de peso. O cloridrato de Cloridrato de Venlafaxina não é indicado para redução de peso nem em monoterapia nem em associação com outros produtos.

Colesterol sérico

Observou-se aumento, clinicamente relevante, do colesterol sérico em 5,3% dos pacientes tratados com o Cloridrato de Venlafaxina e 0,0% nos pacientes que receberam placebo, por no mínimo 3 meses, em estudos clínicos controlados por placebo. A determinação dos níveis de colesterol sérico deve ser considerada durante o tratamento em longo prazo.

Abuso e dependência

Estudos clínicos não evidenciaram comportamento de busca por drogas (lícitas e ilícitas), desenvolvimento de tolerância ou elevação indevida de dose do Cloridrato de Venlafaxina durante o período de uso.

Estudos in vitro revelaram que o Cloridrato de Venlafaxina praticamente não tem afinidade com opiáceos, benzodiazepínicos, a fenciclidina (PCP) ou receptores de ácido N-metil-D-aspártico (NMDA). Não foi demonstrado que o Cloridrato de Venlafaxina apresenta qualquer atividade estimulante do sistema nervoso central (SNC) significativa em roedores.

Em estudos de discriminação do medicamento com primatas, o Cloridrato de Venlafaxina não mostrou nenhum risco significativo de abuso por efeitos estimulantes ou depressores.

Em um estudo de autoadministração, macacos rhesus autoadministraram o Cloridrato de Venlafaxina intravenosamente.

Gravidez

A segurança do Cloridrato de Venlafaxina durante a gravidez em humanos ainda não foi estabelecida. O Cloridrato de Venlafaxina deve ser administrada a mulheres grávidas apenas se os benefícios esperados superarem os riscos possíveis. Se o Cloridrato de Venlafaxina for usada até o nascimento ou um pouco antes do nascimento, os efeitos da descontinuação no recém-nascido devem ser considerados.

Alguns neonatos expostos ao Cloridrato de Venlafaxina no final do terceiro trimestre da gestação desenvolveram complicações que requereram alimentação enteral, suporte respiratório ou hospitalização prolongada. Essas complicações podem surgir imediatamente após o parto.

Quando o Cloridrato de Venlafaxina foi administrada por via oral em ratas prenhas ao longo de toda a gestação e lactação, houve diminuição no peso dos filhotes, aumento no número de natimortos e aumento no número de mortes das crias durante os primeiros 5 dias da lactação, quando a administração da dosagem foi iniciada durante a gravidez e continuou até o desmame. A causa da morte não é conhecida.

Estes efeitos ocorreram com doses 10 vezes (numa base mg/kg) ou 2,5 vezes (numa base mg/m²) a dose diária humana de 375 mg de Cloridrato de Venlafaxina. A dose sem efeito sobre a mortalidade da prole de ratos foi 1,4 vezes a dose humana, em uma base mg/kg, ou 0,25 vezes a dose humana, em uma base mg/m².

Um estudo longitudinal prospectivo de 201 mulheres com história de depressão maior que eram eutímicas no início da gravidez mostrou que as mulheres que interromperam a medicação antidepressiva durante a gravidez tinham maior probabilidade de apresentar uma recidiva da depressão maior do que as mulheres que continuaram a medicação antidepressiva.

A exposição a IRSNs do meio ao final da gravidez pode aumentar o risco de pré-eclâmpsia, e a exposição a IRSNs perto do parto pode aumentar o risco de hemorragia pós-parto.

Cloridrato de Venlafaxina é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

O Cloridrato de Venlafaxina e a ODV são excretadas no leite materno; portanto, deve-se decidir entre não amamentar ou descontinuar o uso de Cloridrato de Venlafaxina.

Uso em idosos

Não há recomendação específica para ajuste de dose do Cloridrato de Venlafaxina de acordo com a idade do paciente.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Em voluntários saudáveis, o Cloridrato de Venlafaxina não alterou o desempenho psicomotor, cognitivo ou comportamental complexo. No entanto, qualquer psicofármaco pode comprometer o julgamento, o raciocínio e a capacidade motora. Portanto, os pacientes devem ser alertados quanto aos efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas perigosas.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

As cápsulas de Cloridrato de Venlafaxina contêm esferas que são liberam lentamente o medicamento no trato digestivo. A porção insolúvel destas esferas é eliminada e pode ser vista nas fezes.

Atenção: Este medicamento contém corantes que podem, eventualmente, causar reações alérgicas.

A tabela a seguir lista as reações adversas por Classe de Sistema de Órgãos em ordem decrescente de gravidade médica.

Reações adversas por Classe de Sistema de Órgãos e pelas categorias de frequência CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences) em ordem decrescente de gravidade médica dentro de cada categoria de frequência e de Classe de Sistema de Órgãos:

Classe de Sistema de Órgãos	Muito Comum ≥ 1/10	Comum ≥ 1/100 a <1/10	Incomum ≥ 1/1.000 a <1/100	Incomum ≥ 1/1.000 a <1/1.000	Muito Raro < 1/10.000	Frequência não conhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)
Distúrbios do sistema linfático e sangue	-	-	-	Agranulocitose*§, anemia aplástica*§, pancitopenia*§, neutropenia*§	Trombocitopenia	-
Distúrbios do sistema imune	-	-	-	Reação Anafilática*§	-	-
Distúrbios do sistema endócr	-	-	-	Secreção inapropriada do hormônio antidiurético*§	Prolactina sanguínea aumentada*	-
Distúrbios do metabolismo e nutrição	-	Diminuição do apetite	-	Hiponatremia*	-	-
Distúrbios psiquiátricos	Insônia	Sonhos anormais, nervosismo, diminuição da libido, agitação*, anorgasmia	Estado de confusão*, mania, hipomania, despersonalização, alucinação, orgasmo anormal, bruxismo*, apatia	Delírio*§	-	-
Distúrbio do sistema nervoso	Dor de cabeça*, tontura, sedação	Acatisia*, tremor, parestesia, disgeusia	Síncope, mioclonia, distúrbio do equilíbrio * coordenação anormal*, discinesia*	Síndrome neuroléptica maligna*§, síndrome da serotonina*§, convulsão, distonia*	Discinesia tardia*	-
Distúrbio ocular	-	Deficiência visual, distúrbio de acomodação, midríase	-	Glaucoma de ângulo fechado*§	-	-
Distúrbios do ouvido e labirinto	-	Tinido*	-	-	-	-
Distúrbios cardíacos	-	Taquicardia, palpitação	-	Torsade de pointes*§, taquicardia ventricular *§, fibrilação ventricular *§, eletrocardiograma com prolongamento do intervalo QT *, cardiomiopatia do estresse (cardiomiopatia de takotsubo) *§	-	-
Distúrbios vasculares	-	Hipertensão, ondas de calor	Hipotensão ortostática, hipotensão*		-	-
Distúrbios respiratório, torácico e mediastinal	-	Dispneia*, bocejo	-	Doença intersticial pulmonar*§, eosinofilia pulmonar*§	-	-
Distúrbios gastrintestinais	Náusea, boca seca, constipação	Diarreia*, vômito	Hemorragia gastrointestinal*	Pancreatite*	-	-
Distúrbios hepatobiliares		-	Teste de função hepática anormal *	Hepatite*§	-	-
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo	Hiperidrose*	Hiperidrose* Erupção cutânea, prurido*, suor noturno*	Urticária*, alopecia*, equimose, reação de fotossensibi-lidade	Síndrome de Stevens- -Johnson *§, necrólise epidérmica tóxica*§, angioedema*§, eritema multiforme*§	-	-
Distúrbios musculoesqueléti-cos e do tecido conjuntivo	-	Hipertonia	-	Rabdomiólise *§	-	-
Distúrbios renal e urinário	-	Hesitação urinária, retenção urinária, polaciúria*	Incontinência urinária*	-	-	-
Distúrbios do Sistema reprodutivo e mama	-	Disfunção erétil, distúrbio da ejaculação	Metrorragia*, menorragia*	-	-	-
Distúrbios gerais e condições no local da administração	-	Fadiga, astenia, calafrios*	-	-	Hemorragia da mucosa*	-
Laboratoriais	-	Perda de peso, aumento de peso	Colesterol sérico aumentado	-	Tempo de sangramento prolongado*	-
Lesões, envenenamento e complicações durante o procedimento	-	-	Fratura óssea	-	-	-

*Reações adversas identificadas pós-comercialização.
^§A frequência das reações adversas foi estimada usando “a regra de 3”.

Efeitos da Descontinuação

Os seguintes sintomas foram relatados em associação com a repentina interrupção ou redução de dose ou retirada de tratamento:

Hipomania, ansiedade, agitação, nervosismo, confusão, insônia ou outros distúrbios do sono, fadiga, sonolência, parestesia, tontura, convulsão, vertigem, cefaleia, sintomas de gripe, tinido, coordenação e equilíbrio prejudicados, tremor, sudorese, boca seca, anorexia, diarreia, náusea e vômito. Em estudos anteriores à comercialização, a maioria das reações à interrupção foi leve e resolvida sem tratamento. Embora estes eventos sejam geralmente autolimitados, têm havido relatos de sintomas de descontinuação graves e, por vezes, estes efeitos podem ser prolongados e graves.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Na experiência pós-comercialização, a superdosagem com Cloridrato de Venlafaxina ocorreu predominantemente em associação a álcool e/ou outros medicamentos. Os eventos mais frequentemente relatados em superdosagem incluem taquicardia, alterações do nível de consciência (variando de sonolência a coma), midríase, convulsão e vômitos. Outros eventos relatados incluem alterações no eletrocardiograma (por exemplo, prolongamento do intervalo QT, bloqueio de ramo, prolongamento do complexo QRS), taquicardia ventricular, bradicardia, hipotensão, vertigem e morte.

Estudos retrospectivos publicados relatam que a superdosagem com o Cloridrato de Venlafaxina pode estar associada a um aumento do risco de resultados fatais em comparação ao observado com os antidepressivos ISRS, mas inferiores aos relacionados aos antidepressivos tricíclicos. Estudos epidemiológicos demonstraram que os pacientes tratados com o Cloridrato de Venlafaxina apresentam mais fatores de risco de suicídio do que os tratados com ISRS. Não se sabe ao certo qual o grau em que a observação de risco aumentado de resultados fatais pode ser atribuída à toxicidade do Cloridrato de Venlafaxina na superdosagem em oposição a algumas características dos pacientes tratados com o Cloridrato de Venlafaxina. Para diminuir o risco de superdosagem, as prescrições de Cloridrato de Venlafaxina devem ser feitas na menor quantidade de medicamento consistente com o bom manejo do paciente.

Tratamento recomendado

Recomendam-se medidas gerais de suporte e tratamento sintomático, além de monitorização do ritmo cardíaco e dos sinais vitais. Não se recomenda a indução de vômitos quando houver risco de aspiração. Pode haver indicação para lavagem gástrica caso essa lavagem seja realizada logo após a ingestão ou em pacientes sintomáticos. A administração de carvão ativado também pode limitar a absorção do fármaco. É provável que diurese forçada, diálise, hemoperfusão e ex-sanguíneo transfusão não apresentem benefícios. Não são conhecidos antídotos específicos do Cloridrato de Venlafaxina.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Inibidores da monoaminoxidase

Foram relatadas reações adversas graves, em pacientes que interromperam recentemente o tratamento com um inibidor da monoaminoxidase (IMAO) e iniciaram o tratamento com o Cloridrato de Venlafaxina, ou que recentemente interromperam a terapia com o Cloridrato de Venlafaxina antes do início do tratamento com um IMAO.

Essas reações incluíram tremores, mioclonia, diaforese, náuseas, vômitos, rubor, tontura, hipertermia com quadro semelhante à síndrome neuroléptica maligna, convulsões e óbito.

Medicamentos ativos no Sistema Nervoso Central (SNC)

O risco do uso do Cloridrato de Venlafaxina em associação a outros medicamentos ativos no SNC ainda não foi sistematicamente avaliado. Consequentemente, recomenda-se cautela caso seja necessária a administração concomitante do Cloridrato de Venlafaxina e desses medicamentos.

Síndrome serotoninérgica

Como com outros agentes serotoninérgicos, a síndrome serotoninérgica, uma condição potencialmente de risco de vida, pode ocorrer durante o tratamento com o Cloridrato de Venlafaxina, particularmente com o uso concomitante de outros agentes que podem afetar o sistema neurotransmissor serotoninérgico como os triptanos, os ISRSs*, outros IRSNs**, o lítio, a sibutramina, fentanila e seus análogos, tramadol, dextrometorfano, tapentadol, meperidina, metadona, pentazocina ou a erva de São João (Hypericum perforatum), com medicamentos que comprometem o metabolismo da serotonina, como os IMAOs, incluindo a linezolida (um antibiótico que é um IMAO não seletivo reversível) e azul de metileno, ou com precursores da serotonina, como suplementos contendo triptofano.

Se o tratamento concomitante do Cloridrato de Venlafaxina com um ISRS*, um IRSN** ou um agonista de receptor da 5-hidroxitriptamina (triptano) for clinicamente justificado, recomenda-se observação cuidadosa do paciente, especialmente no início do tratamento e no caso de aumento da dose.

O uso concomitante do Cloridrato de Venlafaxina com precursores da serotonina, como suplementos contendo triptofano, não é recomendado.

*ISRS = inibidor seletivo da recaptação de serotonina.
**IRSN = inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina.

Medicamentos que prolongam o intervalo QT

O risco de prolongamento do intervalo QTc e/ou de arritmias ventriculares (por exemplo, torsade de pointes) aumenta com o uso concomitante de outros medicamentos que prolongam o intervalo QTc (por exemplo, alguns antipsicóticos e antibióticos).

Indinavir

Em um estudo de farmacocinética com indinavir, resultou em diminuição de 28% da da área sob a curva de concentração versus tempo (AUC) e diminuição de 36% da C_máx do indinavir. O indinavir não alterou a farmacocinética do Cloridrato de Venlafaxina e da ODV. É desconhecida a significância clínica desse achado.

Álcool

A administração do Cloridrato de Venlafaxina não aumentou os efeitos psicomotores e psicométricos induzidos pelo etanol. No entanto, como com todos os medicamentos ativos no SNC, os pacientes devem ser aconselhados a evitar o consumo de álcool durante o uso de Cloridrato de Venlafaxina.

Haloperidol

Um estudo farmacocinético com haloperidol mostrou uma diminuição de 42% no total do clearance oral, um aumento de 70% na AUC, um aumento de 88% no C_máx, mas não alterou a meia-vida. Isto deve ser levado em conta em pacientes tratados com haloperidol e Cloridrato de Venlafaxina concomitantemente.

Cimetidina

No estado de equilíbrio, a cimetidina resultou na inibição do metabolismo de primeira passagem hepática do Cloridrato de Venlafaxina; no entanto a a cimetidina não teve nenhum efeito na farmacocinética da ODV. Está previsto que a atividade global do Cloridrato de Venlafaxina mais ODV aumente apenas discretamente na maioria dos pacientes. Em idosos e em pacientes com disfunção hepática esta interação pode ser mais acentuada.

Imipramina

O Cloridrato de Venlafaxina não alterou a farmacocinética da imipramina e da 2-OH-imipramina. No entanto, a AUC, a C_máx e a C_mín da desipramina aumentaram cerca de 35% na presença do Cloridrato de Venlafaxina. A AUC da 2-OH- desipramina aumentou 2,5 vezes e 4,5 vezes. A imipramina não alterou a farmacocinética do Cloridrato de Venlafaxina e da ODV. Isso deve ser considerado para pacientes tratados concomitantemente com imipramina e Cloridrato de Venlafaxina.

Cetoconazol

Um estudo farmacocinético com cetoconazol em metabolizadores extensos (ME) e metabolizadores fracos (MF) do CYP2D6 resultou em concentrações plasmáticas mais elevadas tanto de Cloridrato de Venlafaxina quanto de ODV nos indivíduos, após a administração de cetoconazol. A C_máx do Cloridrato de Venlafaxina aumentou em 26% em indivíduos ME e 48% em indivíduos MF. Os valores de C_máx para ODV aumentaram em 14% e 29% em indivíduos ME e MF, respectivamente. A AUC do Cloridrato de Venlafaxina aumentou em 21% em indivíduos ME e 70% em indivíduos MF. Valores de AUC para ODV aumentaram em 23% e 33% em indivíduos ME e MF, respectivamente

Metoprolol

A administração concomitante do Cloridrato de Venlafaxina (50mg a cada 8 horas por 5 dias) e metoprolol (100mg a cada 24 horas por 5 dias) a voluntários saudáveis em um estudo de interação farmacocinética dos dois medicamentos resultou em aumento de 30- 40% das concentrações plasmáticas do metoprolol sem alterar as concentrações plasmáticas do seu metabólito ativo, o alfa- hidroximetoprolol. O Cloridrato de Venlafaxina pareceu diminuir o efeito redutor da pressão arterial do metoprolol nesse estudo em voluntários saudáveis.

A relevância clínica dessa observação em pacientes hipertensos é desconhecida. O metoprolol não alterou o perfil farmacocinético do Cloridrato de Venlafaxina nem de seu metabólito ativo, a ODV. Deve-se ter cautela com a administração concomitante do Cloridrato de Venlafaxina com o metoprolol.

Risperidona

O Cloridrato de Venlafaxina aumentou aproximadamente de 32% da AUC da risperidona, mas não alterou significantemente o perfil farmacocinético da porção ativa total (risperidona mais 9-hidroxirisperidona). A significância clínica desta interação não é conhecida.

Diazepam

O diazepam não pareceu alterar a farmacocinética do Cloridrato de Venlafaxina ou da ODV. O Cloridrato de Venlafaxina também não apresentou nenhum efeito sobre a farmacocinética e farmacodinâmica do diazepam ou de seu metabólito ativo (desmetildiazepam).

Lítio

Não houve alteração da farmacocinética do estado de equilíbrio do Cloridrato de Venlafaxina e ODV coadministrada na com lítio. O Cloridrato de Venlafaxina não teve efeito sobre a farmacocinética do lítio.

Medicamentos com alta taxa de ligação a proteínas plasmáticas

O Cloridrato de Venlafaxina não apresenta alta taxa de ligação a proteínas plasmáticas (27%); assim, a administração de Cloridrato de Venlafaxina a um paciente que toma outro medicamento com alta taxa de ligação a proteínas não deve provocar aumento das concentrações livres do outro medicamento.

Medicamentos metabolizados pelas isoenzimas do citocromo P450

Os estudos indicam que o Cloridrato de Venlafaxina é um inibidor relativamente fraco da CYP2D6. O Cloridrato de Venlafaxina não inibiu in vitro CYP3A4, CYP1A2 e CYP2C9.

Potencial de outros medicamentos afetarem o Cloridrato de Venlafaxina

As vias de metabolização do Cloridrato de Venlafaxina incluem CYP2D6 e CYP3A4. O Cloridrato de Venlafaxina é primariamente metabolizada no seu metabólito ativo, ODV, pela enzima CYP2D6 do citocromo P450. CYP3A4 é a via secundária de metabolização quando comparada com CYP2D6 no metabolismo do Cloridrato de Venlafaxina.

Inibidores de CYP2D6

O uso concomitante de inibidores de CYP2D6 e do Cloridrato de Venlafaxina pode reduzir a metabolização do Cloridrato de Venlafaxina a ODV, resultando em aumento das concentrações plasmáticas do Cloridrato de Venlafaxina e decréscimo das concentrações plasmáticas de ODV. Como Cloridrato de Venlafaxina e ODV são ambos farmacologicamente ativos, não é necessário ajuste de dose quando o Cloridrato de Venlafaxina é coadministrada com inibidores da CYP2D6.

Inibidores de CYP3A4

O uso concomitante de inibidores de CYP3A4 e do Cloridrato de Venlafaxina pode aumentar os níveis de Cloridrato de Venlafaxina e de ODV. Portanto, recomenda-se cautela se o tratamento de um paciente incluir um inibidor da CYP3A4 e o Cloridrato de Venlafaxina concomitantemente.

Inibidores de CYP2D6 e CYP3A4

Não foi estudado o uso concomitante do Cloridrato de Venlafaxina com medicamento(s) que potencialmente inibe(m) tanto a CYP2D6 quanto a CYP3A4, enzimas metabolizadoras primárias do

Cloridrato de Venlafaxina. Entretanto, no uso concomitante se pode esperar um aumento das concentrações plasmáticas de Cloridrato de Venlafaxina. Portanto, recomenda-se cautela se o tratamento de um paciente incluir qualquer agente que produzam inibições simultâneas desses dois sistemas enzimáticos.

Terapia Eletroconvulsiva

Não há dados clínicos que estabeleçam o benefício da terapia eletroconvulsiva combinada ao tratamento com Cloridrato de Venlafaxina.

Interação com medicamentos de testes laboratoriais

Falso-positivos em urina nos testes de imunoensaio de fenciclidina (PCP) e anfetaminas têm sido relatados em pacientes que tomam Cloridrato de Venlafaxina devido à falta de especificidade dos testes. Resultados falso-positivos podem ser esperados durante vários dias após interrupção da terapêutica com o Cloridrato de Venlafaxina. Os testes confirmatórios, tais como cromatografia gasosa / espectrometria de massa, vão distinguir o Cloridrato de Venlafaxina de PCP e anfetaminas.

Resultados de Eficácia

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Depressão

A eficácia das cápsulas de Cloridrato de Venlafaxina de liberação prolongada para o tratamento da depressão, incluindo depressão associada com ansiedade, foi estabelecida em dois estudos de curto prazo controlados por placebo. As populações em ambos os ensaios consistiam em pacientes ambulatoriais atendendo aos critérios DSM III-R ou DSM-IV para depressão maior.

O primeiro estudo comparou Cloridrato de Venlafaxina de liberação prolongada 75 a 150mg/dia, Cloridrato de Venlafaxina de liberação imediata 75 a 150mg/dia e placebo por 12 semanas. O Cloridrato de Venlafaxina de liberação prolongada mostrou vantagem significativa com relação ao placebo iniciando na 2^a semana de tratamento na Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton (HAM-D) e HAM-D Item Humor Deprimido, na 3^a semana na Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Asberg (MADRS) total, e na 4^a semana na Escala de Impressão Clínica Global (ICG) para Gravidade da Doença. Todas as vantagens foram mantidas até o final do tratamento.

O Cloridrato de Venlafaxina de liberação prolongada também mostrou vantagem significativa com relação ao Cloridrato de Venlafaxina de liberação imediata na 8^a e na 12^a semana nas escalas HAM-D total e ICG Gravidade da Doença e na 12^a semana para todas as variáveis de eficácia.

O segundo estudo comparou o tratamento com Cloridrato de Venlafaxina de liberação prolongada 75 a 225mg/dia e placebo por até 8 semanas. Melhora estatística mantida com relação ao placebo foi observada na 2^a semana para a escala ICG para Gravidade da Doença, começando na 4^a semana para HAM-D total e MADRS total, e começando na 3^a semana para HAM-D Item Humor Deprimido.

Transtorno de Ansiedade Generalizada

A eficácia das cápsulas de Cloridrato de Venlafaxina de liberação prolongada como tratamento para Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG) foi estabelecida em dois estudos de dose fixa, curto prazo (8 semanas) e controlados por placebo, um estudo de dose fixa, longo prazo (6 meses) e controlado por placebo e um estudo de dose flexível, longo prazo (6 meses) e controlado por placebo em pacientes ambulatoriais que atendem aos critérios DSM-IV para TAG.

Um estudo de curto prazo que avaliou doses de 75, 150 e 225mg/dia de Cloridrato de Venlafaxina de liberação prolongada e placebo mostrou que a dose de 225mg/dia apresentou mais efeito que o placebo no escore total da Escala de Avaliação de Ansiedade de Hamilton (HAM-A), nos itens HAM-A de ansiedade e tensão e a escala ICG. Embora houvesse evidência de superioridade com relação ao placebo para doses de 75 e 150mg/dia, estas doses não foram consistentemente eficazes como a dose maior.

Um segundo estudo de curto prazo que avaliou doses de 75 e 150mg/dia de Cloridrato de Venlafaxina de liberação prolongada e placebo mostrou que ambas as doses foram mais eficazes que o placebo em alguns desses mesmos resultados, entretanto, a dose de 75mg/dia foi consistentemente mais eficaz que a dose de 150mg/dia. Dois estudos de longo prazo (6 meses), um com doses de 37,5, 75 e 150mg/dia de Cloridrato de Venlafaxina de liberação prolongada e outro avaliando doses de 75 a 225mg/dia, mostraram que doses de 75mg ou superior foram mais eficazes que placebo na HAM-A total,ambos os itens de HAM-A ansiedade e tensão, e na escala ICG após tratamento de curto prazo (semana 8) e longo-prazo (mês 6).

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Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

O Cloridrato de Venlafaxina e a O-desmetilCloridrato de Venlafaxina (ODV), seu metabólito ativo, são inibidores potentes da recaptação neuronal de serotonina e norepinefrina e inibidores fracos da recaptação da dopamina. Acredita-se que a atividade antidepressiva do Cloridrato de Venlafaxina esteja relacionada à potencialização da atividade neurotransmissora no Sistema Nervoso Central (SNC). O Cloridrato de Venlafaxina e a ODV não têm afinidade significante in vitro por receptores muscarínicos, histaminérgicos ou α1-adrenérgicos. A atividade nesses receptores está potencialmente relacionada com vários efeitos anticolinérgicos, sedativos e cardiovasculares observados com outros medicamentos psicotrópicos.

Em modelos pré-clínicos com roedores, o Cloridrato de Venlafaxina demonstrou atividade preditiva de ações ansiolíticas e antidepressivas e propriedades de aprimoramento cognitivo.

Eletrofisiologia cardíaca

Em um estudo QTc completo e dedicado em indivíduos saudáveis, a venlafaxina não prolongou o intervalo QT em qualquer extensão clinicamente relevante a uma dose de 450 mg/dia (na forma de 225 mg administrada duas vezes ao dia).

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após a administração de Cloridrato de Venlafaxina cápsulas de liberação controlada, as concentrações plasmáticas máximas de Cloridrato de Venlafaxina e ODV foram alcançadas em 5,5 e 9 horas, respectivamente.

Distribuição

As concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio do Cloridrato de Venlafaxina e da ODV são atingidas em 3 dias de tratamento em dose múltipla com Cloridrato de Venlafaxina de liberação imediata. Ambas apresentam cinética linear no intervalo de dose de 75 a 450mg/dia após administração a cada 8 horas. As respectivas taxas de ligação às proteínas plasmáticas humanas do Cloridrato de Venlafaxina e da ODV são de aproximadamente 27% e 30%.

Como essa ligação não depende das respectivas concentrações do fármaco até 2.215 e 500 ng/mL, tanto o Cloridrato de Venlafaxina como a ODV apresentam baixo potencial de interações medicamentosas significantes que envolvem deslocamento do fármaco das proteínas séricas. O volume de distribuição do Cloridrato de Venlafaxina no estado de equilíbrio é de 4,4 + 1,9 L/kg após a administração intravenosa.

Metabolismo

O Cloridrato de Venlafaxina sofre extenso metabolismo hepático. Estudos in vitro e in vivo indicam que o Cloridrato de Venlafaxina é biotransformada no seu principal metabólito ativo, a ODV, pela isoenzima CYP2D6 do P450. Estudos in vitro e in vivo indicam que o Cloridrato de Venlafaxina é metabolizada em um metabólito secundário, menos ativo, a N-desmetilCloridrato de Venlafaxina, pela CYP3A4.

Embora a atividade relativa da CYP2D6 possa ser diferente entre os pacientes, não há necessidade de modificação do esquema posológico do Cloridrato de Venlafaxina. A exposição ao fármaco (AUC) e a variação nos níveis plasmáticos do Cloridrato de Venlafaxina e da ODV foram equivalentes após a administração de doses diárias iguais em esquemas duas vezes ao dia ou três vezes ao dia de Cloridrato de Venlafaxina de liberação imediata.

Eliminação

O Cloridrato de Venlafaxina e seus metabólitos são excretados principalmente pelos rins. Aproximadamente 87% da dose de Cloridrato de Venlafaxina é recuperada na urina em até 48 horas tanto como Cloridrato de Venlafaxina inalterada (5%), ODV não conjugada (29%), ODV conjugada (26%) ou outros metabólitos secundários inativos (27%).

Efeito dos alimentos

Os alimentos não exercem efeito significante sobre a absorção do Cloridrato de Venlafaxina ou a formação da ODV.

Pacientes com insuficiência hepática

Ocorre alteração significante da disposição farmacocinética do Cloridrato de Venlafaxina e da ODV em alguns pacientes com cirrose hepática compensada (dano hepático moderado) após dose única oral de Cloridrato de Venlafaxina. Em pacientes com insuficiência hepática, os valores da depuração plasmática média do Cloridrato de Venlafaxina e da ODV diminuem em aproximadamente 30% a 33%, e de meia-vida média de eliminação aumentam 2 vezes ou mais em comparação aos indivíduos normais.

Em um segundo estudo, o Cloridrato de Venlafaxina foi administrada por via oral e por via intravenosa em indivíduos normais (n = 21) e indivíduos Child-Pugh A (n = 8) e Child-Pugh B (n = 11), insuficiência hepática leve e moderada, respectivamente. A biodisponibilidade por via oral aproximadamente dobrou em pacientes com insuficiência hepática em comparação aos indivíduos normais. Nos pacientes com insuficiência hepática, a meia-vida de eliminação do Cloridrato de Venlafaxina oral foi aproximadamente duas vezes maior e o clearance por via oral foi reduzido em mais da metade em comparação aos indivíduos normais.

Em pacientes com insuficiência hepática a meia-vida de eliminação da ODV oral foi prolongada em cerca de 40% ao passo que o clearance da ODV foi semelhante ao de indivíduos normais. Observou-se um grau elevado de variabilidade interindividual.

Pacientes com insuficiência renal

As meias-vidas de eliminação do Cloridrato de Venlafaxina e da ODV aumentaram com o grau de comprometimento da função renal. A meia-vida de eliminação aumentou em aproximadamente 1,5 vezes em pacientes com insuficiência renal moderada e por aproximadamente 2,5 e 3 vezes em pacientes com doença renal em estágio terminal.

Estudos em idade e sexo

Uma análise de farmacocinética populacional com 404 pacientes tratados com Cloridrato de Venlafaxina de liberação imediata em dois estudos com esquemas de administração de duas vezes ao dia e três vezes ao dia demonstrou que os níveis plasmáticos mínimos de Cloridrato de Venlafaxina ou ODV, normalizados pela dose, não foram alterados por diferenças de idade ou sexo.

Dados pré-clínicos de segurança

Carcinogênese

O Cloridrato de Venlafaxina foi administrada por gavagem a camundongos por 18 meses em doses de até 120mg/kg por dia, 1,7 vezes a dose humana máxima recomendada em uma relaçãomg/m². O Cloridrato de Venlafaxina também foi administrada a ratos por gavagem por 24 meses em doses de até 120mg/kg por dia.

Em ratos que receberam a dose de 120mg/kg, as concentrações plasmáticas de Cloridrato de Venlafaxina na necropsia eram 6 vezes (ratos fêmeas) e 1 vez (rato macho) e as concentrações plasmáticas de pacientes que receberam a dose humana máxima recomendada. Os níveis plasmáticos de ODV foram inferiores em ratos quando comparados aos pacientes que receberam a dose máxima recomendada.

Tumores não foram aumentados pelo tratamento com Cloridrato de Venlafaxina em camundongos ou ratos.

Mutagenicidade

O Cloridrato de Venlafaxina e ODV não foram mutagênicas no teste de Ames de mutação reversa com a bactéria Salmonella ou teste de ovário de hamster chinês/hipoxantina guanina fosforibosil transferase (HGPRT) de mutação genética de célula de mamíferos. O Cloridrato de Venlafaxina também não foi mutagênica ou clastogênica no ensaio in vitro BALB/c-3T3 de transformação de célula de camundongo, no teste de troca entre cromátides irmãs em cultura de células de ovários de hamster chinês, ou teste in vivo de aberração cromossômica em medula óssea de ratos. A ODV não foi clastogênica no ensaio in vitro de aberração cromossômica em células de ovários de hamster chinês, ou em ensaio in vivo de aberração cromossômica em medula óssea de ratos.

Prejuízo à fertilidade

Os estudos de reprodução e fertilidade em ratos não mostraram nenhum efeito sobre a fertilidade masculina ou feminina em doses orais de até 8 vezes a dose humana máxima recomendada diariamente, em uma base demg/kg, ou de até 2 vezes numa base de mg/m².

Observou-se redução da fertilidade em um estudo em que ratos machos e fêmeas foram expostos ao principal metabólito de Cloridrato de Venlafaxina (ODV). Esta exposição a ODV foi aproximadamente 2 a 3 vezes a da dose humana de 225mg/dia de Cloridrato de Venlafaxina. A relevância desta descoberta sobre humanos é desconhecida.

Teratogenicidade

O Cloridrato de Venlafaxina não causou malformações na prole de ratos ou coelhos quando administrada em doses até 11 vezes (ratos) ou 12 vezes (coelhos) a dose humana de 375mg/dia de Cloridrato de Venlafaxina em uma base demg/kg, ou 2,5 vezes (ratos) e 4 vezes (coelhos) a dose humana de 375mg/dia de Cloridrato de Venlafaxina, em uma relaçãomg/m².