Bula do Cordilat

Hipertensão arterial leve e moderada.
Isquemia miocárdica.
Profilaxia das taquicardias supraventriculares paroxísticas e crise hipertensiva.

Hipersensibilidade ao cloridrato de verapamil ou aos demais componentes de sua formulação.
É contra-indicado em casos de: hipotensão (pressão sistólica menor que 90 mmHg); choque cardiogênico; insuficiência ventricular esquerda grave; bloqueio AV de 2º e o 3º graus (exceto em pacientes com marca-passo); síndrome do nódulo sinusal (exceto em pacientes com marca-passo); insuficiência cardíaca congestiva; bradicardia acentuada (abaixo de 50 bpm.); taquicardia ventricular.

Dose média varia de 240 mg a 360 mg. A dose máxima diária não deve exceder 480 mg para tratamentos longos. Administradas de preferência com a alimentação.

Adultos e adolescentes com peso maior que 50 kg:

- Isquemia miocárdica, taquicardias supraventriculares paroxísticas e fibrilação atrial: 120 mg a 480 mg divididos em 3 ou 4 doses.

- Hipertensão:

Formas de liberação imediata: 120 mg a 480 mg divididos em 3 ou 4 doses;

Formas de liberação retard: 120 mg a 480 mg divididos em 1 ou 2 doses.

Infarto Agudo do Miocárdio

Usar com cautela nos casos de infarto agudo do miocárdio complicados por bradicardia, hipotensão acentuada ou disfunção ventricular esquerda.

Bloqueio cardíaco/ Bloqueio AV de primeiro grau/ Bradicardia/ Assistolia

Cloridrato de Verapamil age sobre os nódulos de AV e SA e prolonga o tempo de condução atrioventricular. Utilizar com cautela no desenvolvimento de bloqueio AV de segundo ou terceiro grau. Nos casos de bloqueio do ramo unifascicular, bifascicular ou trifascicular há a necessidade de descontinuação do tratamento com Cloridrato de Verapamil e, se necessário, implementar um tratamento adequado.

Cloridrato de Verapamil age sobre os nódulos AV e SA e raramente pode evoluir para bloqueio AV de segundo ou terceiro grau, bradicardia e em casos extremos, assistolia. Isso é mais provável de ocorrer em pacientes com doença do nó sinusal, que é mais comum em pacientes idosos.

Em pacientes que não possuem essa doença, assistolia é geralmente de curta duração (alguns segundos ou menos) com retorno espontâneo do ritmo normal. Se o retorno não ocorrer rapidamente, deve ser iniciado tratamento adequado imediatamente.

Antiarrítmicos, betabloqueadores

Potencialização mútua de efeitos cardiovasculares (grau superior bloqueio A V, grau superior de frequência cardíaca indução de insuficiência cardíaca e hipotensão potencializada).

Bradicardia assintomática (36 batidas/minuto) com marcapasso atrial errante foram observados em um paciente recebendo concomitantemente colírio de timolol (bloqueador beta adrenérgico) e Cloridrato de Verapamil oral.

Digoxina

Se Cloridrato de Verapamil for administrado concomitantemente com digoxina, reduzir a dose de digoxina.

Insuficiência cardíaca

Pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção maior que 35 % devem ser compensados antes do início do tratamento com Cloridrato de Verapamil.

Doença nas quais a transmissão neuromuscular é afetada

Cloridrato de Verapamil deve ser utilizado com cautela em pacientes com doenças nas quais a transmissão neuromuscular é afetada (miastenia grave, Síndrome de Eaton-Lambert, distrofia muscular de Duchenne avançada).

Cuidados e advertências para populações especiais

Uso em idoso

As doses de Cloridrato de Verapamil devem ser individualizadas, pois pacientes idosos apresentam uma resposta acentuada ao Cloridrato de Verapamil.

Uso pediátrico

Deve-se ter bastante cautela ao administrar Cloridrato de Verapamil a este grupo de pacientes.

Uso em pacientes com insuficiência hepática

O Cloridrato de Verapamil deve ser usado com cautela em pacientes com função hepática alterada. Nestes casos, a dose deve ser cuidadosamente ajustada.

Uso em pacientes com comprometimento da função renal

Estudos robustos comparativos demonstraram que o comprometimento da função renal não tem efeito sobre a farmacocinética do Cloridrato de Verapamil em pacientes no estágio final da insuficiência renal. Entretanto, alguns casos reportados sugerem que o Cloridrato de Verapamil deve ser usado com cautela e com acompanhamento cuidadoso de pacientes com comprometimento da função renal. O Cloridrato de Verapamil não pode ser removido por hemodiálise.

Flecainida

Um estudo com voluntários saudáveis mostrou que a administração concomitante de flecainida e Cloridrato de Verapamil pode apresentar efeitos aditivos na redução da contratilidade do miocárdio, prolongamento na condução atrioventricular e prolongamento da repolarização.

Disopiramida

Até o momento, as possíveis interações entre Cloridrato de Verapamil e disopiramida obtidas demonstram que disopiramida não deve ser administrada 48 horas antes ou 24 horas após a administração de Cloridrato de Verapamil.

Uso na gravidez (efeitos teratogênicos)

Não há dados adequados do uso de Cloridrato de Verapamil em mulheres durante a gravidez. Estudos em animais não indicaram efeitos danosos direta ou indiretamente com respeito a toxicidade reprodutiva. Como estudos de reprodução feitos com animais não preveem sempre a resposta em humanos, só se deve administrar Cloridrato de Verapamil na gravidez quando existir uma indicação absolutamente necessária.

Lactante

O Cloridrato de Verapamil atravessa a barreira placentária e pode ser medido no cordão umbilical. O Cloridrato de Verapamil/metabólitos são excretados no leite humano. Dados limitados para administração oral têm mostrado que a dose relativa do Cloridrato de Verapamil no lactante é baixa (0,1 – 1% da dose oral da mãe) e que o uso de Cloridrato de Verapamil pode ser compatível com a amamentação.

O risco para recém-nascido não pode ser excluído. Devido ao potencial de sérias reações adversas em lactentes, o Cloridrato de Verapamil deve ser usado durante a lactação somente se for essencial para bem-estar da mãe.

Categoria de risco: C - Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos na habilidade de dirigir e usar máquinas

Devido ao seu efeito anti-hipertensivo e dependendo da resposta individual, o Cloridrato de Verapamil pode afetar a habilidade de reação a ponto de prejudicar a habilidade de dirigir um veículo, de operar máquinas ou de trabalhar sob circunstâncias perigosas. Isso se aplica, principalmente, quando se inicia o tratamento, quando a dose é aumentada, quando há migração de outra terapia medicamentosa ou quando álcool é consumido concomitantemente. Cloridrato de Verapamil pode aumentar o nível de álcool no sangue e retardar sua eliminação, com isso, os efeitos do álcool podem ser exacerbados.

Reações adversas foram relatadas durante estudos clínicos fase IV e durante o período de pós-comercialização de Cloridrato de Verapamil.

As frequencias de reações adversas são definidas como:

• Muito comum (≥ 1/10);
• Comum (≥ 1/100 a < 1/10);
• Incomum (≥ 1/1000 a < 1/100);
• Rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000);
• Muito rara (< 1/10.000);
• Reação desconhecida (não pode ser estimada pela informação disponível).

As reações adversas mais comuns relatadas foram:

• Dor de cabeça, tontura, distúrbios gastrointestinais (náusea, constipação e dor abdominal), bradicardia, taquicardia, palpitações, hipotensão, rubor, edema periférico e fadiga.

Seguem as reações adversas relatadas, listadas abaixo por sistema do organismo:

Sistemas	Comum	Incomum	Rara	Desconhecida
Alterações no sistema imunológico	-	-	-	Hipersensibilidade
Alterações no sistema nervoso	Cefaleia, tontura	-	Parestesia, tremor	Reação extrapiramidal; paralisia1 (tetraparesia), convulsões
Alterações nutricionais e de metabolismo	-	-	-	Hipercalemia
Alterações psiquiátricas	-	-	Sonolência	-
Alterações do ouvido e do labirinto	-	-	Zumbido	Vertigem
Alterações cardíacas	Bradicardia	Palpitações, taquicardia	-	Bloqueio atrioventricular (primeiro, segundo e terceiro grau), bradicardia sinusal, parada sinusal, insuficiência cardíaca, assistolia
Alterações no sistema vascular	Hipotensão, rubor	-	-	-
Alterações respiratórias, torácicas e mediastínicas	-	-	-	Broncoespasmo, dispneia
Alterações no sistema gastrointestinal	Constipação, náusea	Dor abdominal	Vômitos	Desconforto abdominal, hiperplasia gengival, íleo paralítico
Alterações na pele e tecidos subcutâneos	-	-	Hiperhidrose	Angioedema, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, erupção cutânea maculopapular, alopecia, urticária, púrpura e prurido
Alterações no sistema musculoesquelético	-	-	-	Fraqueza muscular, mialgia e artralgia
Alterações no sistema renal e urinário	-	-	-	Insuficiência renal
Alterações no sistema reprodutor e mama	-	-	-	Disfunção erétil, ginecomastia e galactorréia
Condições gerais	Edema periférico	Fadiga	-	-
Em Investigação	-	-	-	Aumento de prolactina plasmática e aumento de enzimas hepáticas

¹Houve um único relato pós-comercialização de paralisia (tetraparesia) associada ao uso concomitante de Cloridrato de Verapamil e colchicina. Esta paralisia provavelmente foi causada pela colchicina que cruzou a barreira hematoencefálica devido à inibição da CYP3A4 e P-gp pelo Cloridrato de Verapamil.

Em casos de eventos adversos, notifique à empresa e ao Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Manifestações clínicas

A superdosagem com Cloridrato de Verapamil pode causar hipotensão, bradicardia até bloqueio atrioventricular de alto grau e parada sinusal, hiperglicemia, estupor, acidose metabólica e síndrome do desconforto respiratório agudo. Fatalidades já ocorreram como resultado de superdosagem.

Tratamento

O tratamento de uma superdosagem de Cloridrato de Verapamil deve ser principalmente de suporte e individualizado, embora a administração parenteral de cálcio, um estimulante beta-adrenérgico e lavagem gastrointestinal tenham sido utilizados como tratamento da superdosagem. Tratamentos de superdosagem de cloridrato de Cloridrato de Verapamil com hipotensão significativa ou bloqueio AV (atrioventricular) em alto grau deve ser tratado com agentes vasopressores ou estimulantes cardíacos respectivamente.

Assistolia deve ser tratada com meios usuais, incluindo estimulação beta adrenérgica (ex. cloridrato de isoproterenol), outros agentes vasopressores ou ressuscitação cardiopulmonar.

Devido ao potencial de absorção retardada do produto, os pacientes podem precisar de observação e hospitalização por até 48 horas.

O Cloridrato de Verapamil não pode ser removido por hemodiálise.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

Estudos metabólicos in vitro indicam que o verapamil é metabolizado pelo citocromo P450, CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C18. Verapamil mostrou ser um inibidor das enzimas CYP3A4 e P-glicoproteínas (Pgp). Interações clinicamente significantes foram relatadas com os inibidores de CYP3A4, com elevação de níveis plasmáticos do verapamil, enquanto os indutores de CYP3A4 causaram redução dos níveis plasmáticos do verapamil. Portanto, os pacientes devem ser monitorados quanto às interações medicamentosas. A coadministração de verapamil e medicamentos principalmente metabolizados por CYP3A4 ou pelo substrato P-gp pode estar associado a elevações na concentração do fármaco que pode aumentar ou prolongar concomitantemente o efeito terapêutico ou reações adversas.

A tabela a seguir fornece uma lista de possíveis interações medicamentosas por motivos farmacocinéticos:

Potenciais interações medicamentosas

Fármaco concomitante	Efeito potencial	Comentário
Alfa Bloqueadores
Prazosina	Aumenta a Cmax da prazosina (~40%), sem efeito na meia-vida	Efeito aditivo hipotensivo
Terazosina	Aumenta ASC (~24%) e Cmax(~25%) da terazosina
Antiarrítmicos
Flecainida	Efeito mínimo sobre a depuração plasmática da flecainida (<~10%); nenhum efeito sobre a depuração plasmática do Cloridrato de Verapamil	Ver item "Quais cuidados devo ter ao usar o Cloridrato de Verapamil?"
Quinidina	Diminui depuração da quinidina oral (~35%)	Hipotensão. Edema pulmonar pode ocorrer em pacientes com cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva
Antiasmáticos
Teofilina	Diminui clearence oral e sistêmico em cerca de 20%	A redução do clearence foi menor nos tabagistas (~11%)
Anticonvulsivantes/ Antiepiléticos
Carbamazepina	Aumenta ASC da carbamazepina (~46%) em pacientes com epilepsia parcial refratária	Aumento nos níveis de carbamazepina. Podem ocorrer efeitos colaterais relativos a carbamazepina, como diplopia, cefaleia, ataxia ou tontura
Fenitoína	Diminui concentração de verapamil no plasma	-
Antidepressivo
Imipramina	Aumenta ASC da imipramina (~15%)	Nenhum efeito no nível do metabólito ativo, desipramina
Antidiabéticos
Glibenclamida	Aumenta Cmax (~28%), ASC (~26%) da glibenclamida	-
Metformina	-	Coadministração de Cloridrato de Verapamil com metformina pode reduzir a eficácia da metformina
Antigotosos
Colchicina	Aumenta ASC (~2 vezes) e Cmax (~1,3 vezes)	Reduz a dose de colchicina. Ver bula de colchicina
Antibacterianos
Claritromicina	Possível aumento nos níveis de Cloridrato de Verapamil	-
Eritromicina	Possível aumento dos níveis de Cloridrato de Verapamil	-
Rifampicina	Diminui ASC (~97%), Cmax (~94%) e biodisponibilidade oral (~92%) do Cloridrato de Verapamil	O efeito hipotensor do Cloridrato de Verapamil pode ser reduzido
Telitromicina	Possível aumento dos níveis de Cloridrato de Verapamil	-
Antineoplásicos
Doxorrubicina	Aumenta ASC (104%) e Cmax (61%) da doxorrubicina com a administração oral de Cloridrato de Verapamil	Em pacientes com carcinoma pulmonar de células pequenas
Barbitúricos
Fenobarbital	Aumenta a depuração do Cloridrato de Verapamil oral (~5 vezes)	-
Benzodiazepínicos e outros ansiolíticos
Buspirona	Aumenta ASC e Cmax da buspirona em 3-4 vezes	-
Midazolam	Aumenta ASC (~3 vezes) e Cmax (~2 vezes) do midazolam	-
Betabloqueadores
Metoprolol	Aumenta ASC (~32.5%) e Cmax(~41%) do metoprolol em pacientes com angina	Ver item "Quais cuidados devo ter ao usar o Cloridrato de Verapamil?"
Propranolol	Aumenta ASC (65%) e Cmax. (94%) de propranolol em pacientes com angina
Glicosídeos Cardíacos
Digitoxina	Diminui depuração total (~27%) e depuração extra renal (~29%) da digitoxina	-
Digoxina	Indivíduos saudáveis: aumenta Cmax da digoxina em ~ 44%, aumenta C12h da digoxina (~53%), Css da digoxina em ~44%, e aumenta ASC da digoxina em ~50%	Reduzir a dose de digoxina. Ver item "Quais cuidados devo ter ao usar o Cloridrato de Verapamil?"
Antagonista de Receptor H2
Cimetidina	Aumenta ASC de R- (25%) e S- (40%) Cloridrato de Verapamil, com correspondente diminuição da depuração de R- e S- Cloridrato de Verapamil	-
Imunológicos
Ciclosporina	Aumenta ASC, Css, Cmax de ciclosporina em ~45%	-
Everolimus	Everolimus: Aumento ASC (~3,5 vezes) e Cmax (~2,3 vezes) Cloridrato de Verapamil: Aumento Cresidual(~2,3 vezes)	Determinação da concentração e ajuste da dose de everolimus pode ser necessária
Sirolimus	Aumenta ASC (~2,2 vezes; S – Cloridrato de Verapamil aumenta ASC (~1,5 vezes)	Determinação da concentração e ajuste da dose de everolimus pode ser necessária
Tacrolimus	Possível aumento do nível de tacrolimus	-
Agentes redutores de lípides
Atorvastatina	Possível aumento dos níveis de atorvastatina Aumenta ASC -(~43%) de Cloridrato de Verapamil	Segue adiante informação adicional
Lovastatina	Possível aumento dos níveis de lovastatina Aumenta ASC (~ 63%) e Cmax (~32%) de Cloridrato de Verapamil
Sinvastatina	Aumenta ASC (~2,6 vezes), Cmax (~4,6 vezes) de sinvastatina
Agonistas do receptor de serotonina
Almotriptana	Aumenta ASC (~20%) e Cmax (~24%) de almotriptana	-
Uricosúricos
Sulfinpirazona	Aumenta a depuração do Cloridrato de Verapamil oral (~3 vezes) e diminui biodisponibilidade (~60%)	O efeito hipotensor do Cloridrato de Verapamil pode ser reduzido
Anticoagulantes
Dabigatrana	Aumento de dabigratana (Cmax até 180%) e ASC (até 150%)	O risco de sangramento pode aumentar. Pode ser necessário reduzir a dose de dabigatana quando administrada concomitantemente com cloridrato de Cloridrato de Verapamil de uso oral. Ver a bula de dabigratana
Outros anticoagulantes orais de ação direta (DOACs)	Aumento na absorção de DOAC desde que estes sejam substratos P-gp e, se aplicável, eliminação reduzida de DOACs que são metabolizados por CYP3A4, pode aumentar a biodisponibilidade dos DOAC	Alguns dados sugerem um possível aumento do risco de sangramento especialmente em pacientes com fatores de risco para sangramento. A dose dos DOAC com Cloridrato de Verapamil por via oral pode precisar ser reduzida (Verificar a bula dos DOAC para instruções sobre a posologia)
Outros terapias cardíacas
Ivabradina	O uso concomitante de ivabradina e Cloridrato de Verapamil é contraindicado pelo risco de acentuação da bradicardia	Ver o campo "Quais as contraindicações do Cloridrato de Verapamil?"
Outros
Suco de grapefruit (toranja e pomelo)	Aumenta ASC de R-(~49%) e S- (~37%) Cloridrato de Verapamil Aumenta Cmax de R-(~75%) e S- (~51%) Cloridrato de Verapamil	Meia vida de eliminação e depuração renal não afetadas. Suco de grapefruit não deve ser ingerido junto com Cloridrato de Verapamil
Erva de São João (Hypericum perforatum)	Diminui ASC de R-(~78%) e S- (~80%) Cloridrato de Verapamil, com correspondente redução da Cmax	-

Outras interações medicamentosas e informações adicionais

Agentes antivirais anti-HIV

Devido ao potencial inibitório metabólico de alguns dos agentes antivirais anti-HIV, tais como o ritonavir, as concentrações plasmáticas do Cloridrato de Verapamil podem aumentar. Deve-se ter cuidado ou a dose do Cloridrato de Verapamil deve ser diminuída.

Lítio

Foi relatado aumento da neurotoxicidade durante uso concomitante de Cloridrato de Verapamil e lítio, com e sem aumentos nas concentrações séricas de lítio. Entretanto, o uso de Cloridrato de Verapamil em pacientes em tratamento crônico estável com lítio resultou na redução dos níveis séricos de lítio. Pacientes recebendo os dois fármacos devem ser acompanhados com cuidado.

Bloqueadores neuromusculares

Dados clínicos e estudos em animais sugerem que Cloridrato de Verapamil pode potencializar a atividade de bloqueadores neuromusculares. Pode ser necessário reduzir a dose de Cloridrato de Verapamil e/ou do agente bloqueador quando utilizados concomitantemente.

Ácido acetilsalicílico

Tendência de sangramento aumentada.

Etanol (álcool)

Elevação dos níveis plasmáticos do etanol.

Inibidores da HMG Co-A Redutase (“estatinas”)

O tratamento com inibidores da HMG Co-A redutase (por exemplo, sinvastatina, atorvastatina ou lovastatina) em pacientes que estão fazendo uso de Cloridrato de Verapamil deve ser iniciado na menor dose possível e ser aumentada gradualmente. Se o Cloridrato de Verapamil for administrado a pacientes que já fazem uso de um inibidor de HMG Co-A redutase (por exemplo, sinvastatina, atorvastatina ou lovastatina), deve-se considerar uma redução na dose da estatina e reajustar a dose de acordo com as concentrações de colesterol no sangue.

Fluvastatina, pravastatina e rosuvastatina

Esses medicamentos não são metabolizados pelo CYP3A4, portanto, a probabilidade de interagirem com o Cloridrato de Verapamil é menor

Anti-hipertensivos, diuréticos, vasodilatadores

Potencialização do efeito hipotensor.

Resultados de Eficácia

---

Um estudo clínico fase IV que envolveu 4247 pacientes com hipertensão leve, moderada ou grave, teve como objetivo estudar a eficácia anti-hipertensiva e a tolerabilidade do Cloridrato de Verapamil.

De acordo com o estudo, a monoterapia com cloridrato de Cloridrato de Verapamil normalizou a pressão arterial diastólica (< 90 mm Hg) em 90% dos pacientes com hipertensão leve, 70% com hipertensão moderada e 61% com hipertensão grave. A tolerabilidade cardíaca e extracardíaca com o Cloridrato de Verapamil foi boa e a média da frequência cardíaca foi levemente reduzida e nenhum dos pacientes desenvolveu bloqueio atrioventricular de 2º ou 3º grau.¹

Estudo duplo-cego de 6 semanas avaliou 28 pacientes hipertensos estágios I-II que foram randomizados para Cloridrato de Verapamil 160 mg 3x/dia ou nifedipino 20 mg 2x/dia.

Cloridrato de Verapamil reduziu a PA diastólica média significativamente mais que nifedipino, com efeitos colaterais mais incidentes no grupo nifedipino que no grupo Cloridrato de Verapamil. Em conclusão, Cloridrato de Verapamil tem uma eficácia antihipertensiva superior ao nifedipino².

Evidências de vários estudos suportam que Cloridrato de Verapamil é um anti-hipertensivo eficaz e bem tolerado para o tratamento de hipertensão leve a moderada e equivalente a outros agentes como betabloqueadores, diuréticos e inibidores da enzima de conversão (iECA), sem apresentar os efeitos colaterais mais incidentes destas medicações³.

O efeito antianginoso de Cloridrato de Verapamil 120 mg 3x/dia ao longo de 1 ano de tratamento foi avaliado em 11 pacientes com angina de esforço induzida. A tolerância do teste de esforço em bicicleta foi de 531,8 +/- 123,0 kg/min no grupo placebo e 763,6 +/-124,7 kg/min no grupo Cloridrato de Verapamil (p< 0,001), demonstrando a eficácia antianginosa do medicamento. Os benefícios no tratamento a curto prazo são sustentados mesmo após 1 ano de tratamento⁴.

Outro estudo duplo-cego, randomizado, placebo controlado avaliou a redução da frequência de episódios anginosos, o consumo de nitroglicerina e a tolerância ao esforço em 26 pacientes com angina estável em uso de Cloridrato de Verapamil 480 mg/dia. Houve redução de 5,6 +/− 7,3 para 2,2 +/− 3,9 episódios de angina por semana (p < 0,001) e redução no consumo de nitroglicerina de 3,4 +/− 4,9 para 1,2 +/− 2,5 comprimidos por semana (p < 0,05) no grupo Cloridrato de Verapamil comparado com placebo.

O tempo de esforço aumentou de 6,4 +/− 2,1 minutos e foram observados menos episódios de infradesnivelamento de segmento ST no pico do esforço (p < 0,05), sugerindo uma favorável redistribuição do fluxo sanguíneo coronário para zona isquêmica⁵.

Um estudo randomizado, duplo-cego, placebo controlado avaliou durante 4 meses a efetividade e segurança de Cloridrato de Verapamil em 11 pacientes com episódios frequentes de taquicardia paroxística supraventricular (TPSV). Os episódios de TPSV diminuíram significativamente no grupo Cloridrato de Verapamil em relação ao placebo (p < 0,05), demonstrando que Cloridrato de Verapamil oral é seguro e efetivo no tratamento em longo prazo de pacientes com taquicardia paroxística supraventricular⁶.

Referências Bibliográficas:

1)Speders S, Sosna J, Schumacher A, et al. “Efficacy and safety of verapamil SR 240 mg in essential hypertension: results of a multicentric phase IV study”: J. Cardiovasc. Pharmacol. 1989; 13 suppl 4: S47-9.
2)Midtbo K, Hals O, Van der Meer J; et al. “Verapamil compared with nifedipine in the treatment of essential hypertension”: Journal of Cardiovascular Pharmacology. 1982, vol.4, suppl. 3, p. S363−S368.
3)McTavish D, Sorkin E; et al. “Verapamil. An updated review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in hypertension”: Drugs. 1989, vol.38, no.1, p. 19−76.
4)Zanolla L, Trevi GP, et al. “Long−term persistence of antianginal effect of oral verapamil in chronic stable angina”. J Cardiovasc Pharmacol. 1984, vol. 6(3): 423-8.
5)Brodsky SJ, Cutler SS, et al. “Treatment of stable angina of effort with verapamil: a double−blind, placebo−controlled randomized crossover study”. Circulation. 1982, vol. 66 (3): 569−74.
6)Mauritson DR, Winniford MD et al. “Oral verapamil for paroxysmal supraventricular tachycardia: a long-term, double-blind randomized trial”. Ann Intern Med. 1982; 96(4):409-12.

Estudos pré-clínicos

Estudos de reprodução foram conduzidos em coelhos e ratos através de administração oral de doses até 1,5 (15 mg/Kg/dia) e 6 (60 mg/Kg/dia) vezes a dose oral diária em humanos, respectivamente, e não foi evidenciada teratogenicidade. Nos ratos, entretanto, o múltiplo da dose humana foi embriocida, e retardou o desenvolvimento e crescimento fetal. Provavelmente por causa dos efeitos adversos maternos refletidos em perda de ganho de peso pelas ratas prenhas. Entretanto não foram realizados estudos em mulheres grávidas.

Características Farmacológicas 

---

Cloridrato de Verapamil contém como princípio ativo o Cloridrato de Verapamil, que é um inibidor do influxo de íons cálcio (bloqueador de canais lentos ou antagonista do íon cálcio).

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos

O Cloridrato de Verapamil bloqueia o influxo de íons de cálcio (e possivelmente de sódio) através do canal lento no interior das células cardíacas de contração e condução e células musculares vasculares. O efeito antiarrítmico de Cloridrato de Verapamil deve-se ao seu efeito no canal lento das células do sistema cardíaco de condução.

Reduz a exigência de oxigênio do miocárdio diretamente através da intervenção em processos metabólicos consumidores de energia no músculo cardíaco e indiretamente por redução da pós-carga.

O bloqueio dos canais de cálcio do músculo liso das artérias coronarianas aumenta a perfusão miocárdica, mesmo em tecidos pós-estenose e relaxa espasmos coronarianos.

A ação anti-hipertensiva do cloridrato de Cloridrato de Verapamil está baseada na redução da resistência periférica, sem efeito rebote na frequência cardíaca. A pressão arterial normal não é afetada de modo considerável.

A atividade elétrica através dos nodos sinoatrial e atrioventricular depende em grande parte do influxo de cálcio do canal lento. Através da inibição deste influxo, o Cloridrato de Verapamil reduz a condução atrioventricular prolongando assim o período refratário. Esse efeito resulta na redução da transmissão elétrica ventricular nos pacientes com “flutter” atrial e/ou fibrilação atrial com rápida resposta ventricular. Interrompendo a reentrada no nó atrioventricular, Cloridrato de Verapamil pode reestabelecer o ritmo sinusal normal em pacientes com taquicardia supraventricular paroxística, incluindo síndrome de Wolf-Parkinson-White. Cloridrato de Verapamil não produz efeito na condução do estímulo elétrico através dos feixes de condução acessórios.

Segurança e eficácia clínica

Cloridrato de Verapamil não altera a possível ação atrial normal nem o tempo de condução intraventricular, mas deprime a amplitude, velocidade da despolarização e condução em fibras atriais deprimidas.

Em casos isolados em corações de coelhos, concentrações de Cloridrato de Verapamil que afetam significativamente as fibras do nodo sinoatrial e as fibras nas regiões medianas e altas do nodo atrioventricular tem efeito muito pequeno nas fibras baixas do nodo atrioventricular (região NH) e não tem efeito nos potenciais de ação atrial ou nas fibras do feixe de His. Cloridrato de Verapamil não induz espasmos arteriais periféricos ou altera o nível sérico de cálcio total.

Cloridrato de Verapamil reduz a contratilidade do miocárdio e pós-carga. Em muitos pacientes, incluindo pacientes com doença cardíaca orgânica, a ação inotrópica negativa se contrapõe pela redução do débito cardíaco e pós-carga que geralmente não é reduzido. Porém em pacientes com disfunção cardíaca moderada a grave e grave (pressão pulmonar arterial acima de 20 mm Hg, fração de ejeção menor que 30%), um agravamento agudo da insuficiência cardíaca pode ser observado.

Cloridrato de Verapamil possui efeito antiarrítmico bem definido, particularmente na presença de arritmias supraventriculares. O Cloridrato de Verapamil atrasa a condução no nó atrioventricular. O resultado, dependendo do tipo de arritmia, é a restauração do ritmo sinusal e/ou normalização da frequência ventricular. Frequências cardíacas normais não são afetadas ou sofrem pequena redução.

Farmacocinética

O Cloridrato de Verapamil é uma mistura racêmica que contém porções iguais de R-enantiômeros e S-enantiômeros.

O Cloridrato de Verapamil é extensivamente metabolizado. O norverapamil é um dos 12 metabólitos identificados na urina que possui 10% a 20% da ação farmacológica e faz parte de 6% do fármaco excretado na urina. As concentrações de norverapamil e Cloridrato de Verapamil no estado de equilíbrio são similares. O estado de equilíbrio estável após múltiplas doses diárias é alcançado após 3 a 4 dias.

Absorção

Mais de 90% da dose de cloridrato de Cloridrato de Verapamil é rapidamente absorvido pelo intestino delgado após a administração oral. A disponibilidade sistêmica média do composto inalterado depois de uma única dose oral é de aproximadamente 23%, devido a uma extensa metabolização hepática de primeira passagem. A biodisponibilidade é aproximadamente duas vezes mais alta com administrações repetidas. Os níveis plasmáticos de pico do Cloridrato de Verapamil são alcançados uma a duas horas após a administração do comprimido revestido.

O pico plasmático de norverapamil é alcançado aproximadamente 1 hora após administração da dose. A presença de alimentos não afeta a biodisponibilidade de Cloridrato de Verapamil.

Distribuição

O Cloridrato de Verapamil é altamente distribuído através dos tecidos do corpo, o volume de distribuição varia de 1,8 – 6,8 L/Kg em indivíduos saudáveis. A ligação de Cloridrato de Cloridrato de Verapamil com proteínas plasmáticas é de aproximadamente 90 %.

Metabolização

Cloridrato de Verapamil é altamente metabolizado. Estudos in vitro indicaram que o fármaco é metabolizado pelo citocromo P 450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18.

Em homens saudáveis, o Cloridrato de Verapamil administrado por via oral, sofre extenso metabolismo no fígado, sendo identificados 12 metabólitos, a maior parte deles só vestígios. Os principais metabólitos foram identificados como diferentes produtos N e O-dealquilados do Cloridrato de Verapamil.

Desses metabólitos, apenas norverapamil possui algum efeito farmacológico, aproximadamente 20% do componente principal foi observado em estudos com cachorros.

Eliminação

A meia-vida de eliminação é de 3 a 7 horas. O cloridrato de Cloridrato de Verapamil e seus metabólitos são eliminados principalmente por via renal. Somente 3 a 4% são eliminados sob a forma inalterada. Cerca de 50% da dose é eliminada via renal em 24 horas e 70% em cinco dias. Até 16% da dose é eliminada nas fezes. O clearance total de verapamil é tão alto quanto o fluxo sanguíneo hepático, aproximadamente 1 L/h/Kg (variação: 0,7 – 1,3 L/h/Kg).

Populações Especiais

Pediátrico

Informação limitada de pacientes pediátricos está disponível. A concentração plasmática de estado de equilíbrio parece ser menor na população pediátrica após ingestão oral da dose, quando comparado com a população adulta.

Idosos

A idade pode afetar a farmacocinética do Cloridrato de Verapamil em pacientes hipertensos. A meia-vida de eliminação pode ser prolongada em pacientes idosos. O efeito anti-hipertensivo do Cloridrato de Verapamil não tem relação com a idade.

Insuficiência Renal

A função renal não tem efeito sobre a farmacocinética de Cloridrato de Verapamil conforme demonstrado em estudos comparativos em pacientes com insuficiência renal avançada e indivíduos saudáveis. Apesar disso, recomenda-se administração cautelosa de Cloridrato de Verapamil em pacientes com insuficiência renal. O Cloridrato de Verapamil não são significativamente removidos por hemodiálise.

Insuficiência hepática

A meia-vida de Cloridrato de Verapamil é prolongada em pacientes com alteração da função hepática com menor clearance e maior volume de distribuição. O Cloridrato de Verapamil nessa população deve ser usado com cuidado.