Bula do Cotellic

Cotellic^®, em combinação com vemurafenibe, é indicado para o tratamento de melanoma (doença maligna nas células da pele que produzem o pigmento chamado melanina) que não pode ser retirado ou que apresenta metástases e que apresenta um tipo de mutação chamado BRAF V600.

Cotellic^® inibe a ação de algumas enzimas no tumor, diminuindo a multiplicação e o tempo de vida de suas células, além de reduzir a formação de vasos sanguíneos que alimentam o tumor e permitem a migração de células do tumor para o restante do corpo. A combinação de Cotellic^® e vemurafenibe possui ação mais potente que vemurafenibe apenas.

O tempo mediano observado para resposta ao tratamento com Cotellic^® em combinação com vemurafenibe foi de 1,38 mês (variação de 1,2 a 6,2).

Cotellic^® não deve ser utilizado se você tiver alergia conhecida a cobimetinibe ou às substâncias usadas na fabricação do comprimido revestido.

O tratamento com Cotellic^® deverá ser orientado somente por um profissional da saúde com experiência no tratamento de pacientes com câncer.

Pacientes tratados com Cotellic^® em combinação com vemurafenibe precisam ter seu estado tumoral de melanoma positivo para mutação BRAF V600 confirmado por teste validado.

Consulte as informações descritas na(s) bula(s) de medicamento(s) usado(s) em combinação.

Dose padrão

A dose recomendada de Cotellic^® é de 60 mg (três comprimidos de 20 mg), uma vez ao dia.

Cotellic^® é administrado em ciclos de 28 dias. Cada dose de Cotellic^® é constituída por três comprimidos de 20 mg (totalizando 60 mg) e deve ser administrada uma vez ao dia durante 21 dias consecutivos (dias 1 a 21 – período de tratamento), seguidos por uma pausa de sete dias no tratamento com Cotellic^® (dias 22 a 28 – pausa do tratamento).

Cotellic^® pode ser ingerido com ou sem alimentos e os comprimidos devem ser engolidos inteiros, com água.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Duração de tratamento

O tratamento com Cotellic^® deve continuar até que o paciente não obtenha mais benefícios ou até o surgimento de efeitos colaterais insuportáveis.

Vômitos

Em caso de vômitos depois da administração de Cotellic^®, o paciente não deve tomar uma dose adicional de Cotellic^® naquele dia, e o tratamento deve ser mantido como prescrito no dia seguinte.

As doses de Cotellic^® podem ser modificadas pelo médico, que considerará a segurança do paciente e sua tolerância ao tratamento.

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com 65 anos de idade ou mais, para pacientes com insuficiência renal leve a moderada, e para pacientes com insuficiência hepática.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se uma dose planejada de Cotellic^® for perdida, pode ser administrada até 12 horas antes da dose seguinte, para manter o esquema de dose de uma vez ao dia.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Consulte também as informações descritas na bula de vemurafenibe, que é usado em combinação com Cotellic^®.

Pacientes devem ter resultado positivo em teste validado para a mutação BRAF V600 antes de iniciar o tratamento com Cotellic^® em combinação com vemurafenibe.

Há dados limitados em pacientes que utilizavam Cotellic^® em combinação com vemurafenibe que progrediram após tratamento anterior com inibidor BRAF. Como a eficácia da combinação será menor nesses pacientes, é necessária cautela quando Cotellic^® for administrado nessa população, considerando o risco-benefício do tratamento e doença. Não foram avaliadas a eficácia e a segurança de Cotellic^® em combinação com vemurafenibe em pacientes com melanoma positivo para mutações BRAF V600 que apresentam metástase cerebral.

Hemorragia, incluindo grandes hemorragias definidas como sangramento sintomático em uma área ou órgão crítico, pode ocorrer com Cotellic^®.

Deve ser utilizado com cautela caso você apresente fatores de risco adicionais para hemorragia, como metástases cerebrais e o uso de medicações que aumentam o risco de hemorragia (por exemplo: heparina, clopidogrel e ácido acetilsalicílico). Informe seu médico caso apresente fatores de risco adicionais para hemorragia ou faça uso de algum desses medicamentos.

Retinopatia serosa (acúmulo de líquido entre as camadas da retina ou descolamento de retina) foi observada no início do tratamento. A maioria dos efeitos colaterais foi reportada como coriorretinopatia (alteração de retina) ou descolamento de retina e foi resolvida ou melhorada, até ficar sem sintomas, depois da interrupção da medicação ou redução da dose. Se você apresentar alterações visuais que não tinha antes ou piora de alterações que já tinha, recomenda-se avaliação oftalmológica. A retinopatia serosa pode ser tratada a partir da interrupção do tratamento, redução da dose ou descontinuação do tratamento, conforme avaliação de seu médico.

Redução na fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) - coração passa a bombear menor quantidade de sangue para o corpo - foi relatada em pacientes em tratamento com Cotellic^®. Por isso, é necessário monitoramento da FEVE antes do início do tratamento, após o primeiro mês e, pelo menos, a cada três meses ou conforme orientação médica. A redução da FEVE pode ser tratada a partir da interrupção do tratamento, redução da dose ou descontinuação do tratamento, conforme avaliação de seu médico.

Podem ocorrer anormalidades em testes do fígado quando Cotellic^® é usado em combinação com vemurafenibe e quando vemurafenibe é administrado sozinho. Seu médico deverá monitorar os valores dos testes do fígado através de testes de laboratório para função hepática antes de iniciar o tratamento em combinação e mensalmente durante o tratamento ou mais frequentemente, se clinicamente indicado.

Rabdomiólise (lesão no tecido muscular) tem sido relatada em pacientes recebendo Cotellic^®. Uma redução de dose ou descontinuação do tratamento pode ser necessária caso você venha a apresentar rabdomiólise, conforme avaliação do seu médico.

Elevações de creatina fosfoquinase (CPK) também ocorreram em pacientes que receberam Cotellic^® com Zelboraf^® em ensaios clínicos. Seu médico pode solicitar exames para medir os níveis de CPK e creatinina no sangue antes e durante o tratamento, e pode ser necessária uma redução de dose ou interrupção do tratamento caso você apresente essas alterações laboratoriais, conforme avaliação do seu médico.

Não há dados sobre abuso ou dependência de Cotellic^®.

Cotellic^® pode ter pouca influência na habilidade de dirigir e operar máquinas, podendo provocar alterações visuais durante o tratamento.

Até o momento, não há informações de que Cotellic^® (cobimetinibe) possa causar doping. Em caso de dúvida, consulte o seu médico.

Fertilidade

O efeito de cobimetinibe na fertilidade humana é desconhecida. Não foram realizados estudos dedicados a fertilidade em animais com Cotellic^®.

Contracepção

Recomenda-se utilizar duas formas eficazes de contracepção durante o tratamento com Cotellic^® e até, pelo menos, três meses depois da descontinuação do tratamento.

Gravidez

Não é recomendável usar Cotellic^® durante a gravidez. Estudos em animais apresentaram casos de morte de embriões e malformações de grandes vasos sanguíneos e de crânio em fetos.

Parto e trabalho de parto

Não foi estabelecido o uso seguro de Cotellic^® durante o trabalho de parto e o parto.

Amamentação

Não se sabe se Cotellic^® é excretado no leite materno humano. Riscos para recém-nascidos / lactentes não podem ser excluídos. Seu médico deve optar por recomendar o aleitamento materno ou administrar o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia de Cotellic^® em crianças e adolescentes menores de 18 anos ainda não foram estabelecidas.

Uso geriátrico

Não há diferença na exposição de Cotellic^® entre pacientes idosos (> 65 anos) e adultos.

Insuficiência renal

Não se recomenda o ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. A segurança e a eficácia de Cotellic^® não foram estabelecidas em pacientes com insuficiência renal grave.

Insuficiência hepática

Não é recomendado o ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática. Alterações laboratoriais hepáticas podem ocorrer quando Cotellic^® é utilizado em combinação com vemurafenibe.

Os efeitos colaterais descritos a seguir foram identificados em incidência ≥ 5% (todos os graus) ou em incidência ≥ 2% (graus mais graves) dos pacientes em estudos clínicos com Cotellic^® utilizado em combinação com vemurafenibe.

As seguintes categorias de frequência foram usadas:

• Muito comum (> 10%);
• Comum (> 1% a ≤ 10%);
• Incomum (> 0,1% a ≤ 1%);
• Rara (> 0,01% a ≤ 0,1%); e
• Muito rara (≤ 0,01%).

Distúrbios do sangue e sistema linfático

• Reação muito comum: anemia.

Distúrbios oculares

• Reação muito comum: coriorretinopatia (alteração de retina).
• Reações comuns: descolamento de retina, visão turva.

Distúrbios gastrintestinais

• Reações muito comuns: diarreia, náuseas e vômitos.

Distúrbios gerais e condições de administração

• Reação muito comum: febre.
• Reação comum: calafrios.

Investigações

• Reação comum: redução da fração de ejeção (coração passa a bombear menor quantidade de sangue para o corpo).

Distúrbios do metabolismo e nutrição

• Reações comuns: desidratação e hiponatremia (redução de sódio).

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas

• Reação comum: carcinoma basocelular (câncer de pele).

Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo

• Reação muito comum: fotossensibilidade (quando aparecem reações na pele ao se expor à luz), erupção maculopapular (erupção com manchas e calombos), dermatite acneiforme (inflamação da pele do tipo acne).

Distúrbios vasculares

• Reação muito comum: hipertensão (pressão alta).

Os efeitos colaterais a seguir foram reportados com menos de 5% de incidência no estudo clínico de Cotellic^® utilizado em combinação com vemurafenibe:

Distúrbios oculares

• Comum: diminuição da visão.

Distúrbios gerais e condições no local de administração

• Muito comum: edema periférico.

Distúrbios do metabolismo e nutrição

• Comum: hiperglicemia (aumento do açúcar no sangue) e hipofosfatemia (redução do fosfato).

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

• Comum: pneumonite (inflamação do pulmão).

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

• Muito comum: erupção, prurido (coceira) e pele seca.

Distúrbios vasculares

• Comum: Hemorragia cerebral, hemorragia do trato digestório, hemorragia do sistema reprodutivo e hematúria (sangue na urina).

Outros efeitos colaterais

• Fotossensibilidade, carcinoma espinocelular cutâneo (câncer de pele), queratoacantoma (lesões redondas, endurecidas, muitas vezes com uma ferida no centro) e hiperqueratose (pele endurecida) também foram efeitos colaterais observados nos estudos clínicos de Cotellic^® utilizado em combinação com vemurafenibe.
• Alterações laboratoriais em testes de funcionamento do fígado foram relatadas em pacientes em tratamento com Cotellic^®, como aumento de fosfatase alcalina (ALP), alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), gama-glutamiltransferase (GGT), bilirrubina e creatina fosfoquinase sérica (CPK).

Experiência pós-comercialização

Tabela 1: Reações adversas observadas no acompanhamento pós-comercialização

Reação Adversa	Frequência
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
Rabdomiólise (lesão no tecido muscular)	Desconhecido

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimido revestido de 20 mg

Em caixa que contém 63 comprimidos.

Via oral.

Uso adulto.

Inibidor seletivo das quinases tirosina-treonina MEK1 e MEK2.

Princípio ativo: 22,20 mg de hemifumarato de cobimetinibe (equivalente a 20 mg de cobimetinibe).

Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, água purificada.

Não há nenhuma experiência com ingestão excessiva de Cotellic^®. Se houver suspeita de excesso de dose, o medicamento deve ser suspenso, e o paciente deve procurar orientação médica. Não existe antídoto específico para doses elevadas de Cotellic^®.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

A administração concomitante de Cotellic^® com forte inibidor da enzima CYP3A4 (por exemplo: itraconazol, cetoconazol, claritromicina, atazanavir, nefazodona, saquinavir, telitromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir e voriconazol) ou indutor da CYP3A4 (por exemplo: fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina e fenobarbital) pode alterar as concentrações de Cotellic^®. Portanto, a administração concomitante de indutores e inibidores potentes da CYP3A não é recomendada. Deve-se ter cuidado quando cobimetinibe for coadministrado com indutores e inibidores moderados de CYP3A.

Cotellic^® pode ser coadministrado com medicações que sejam substratos de CYP3A (por exemplo: midazolam, medicamento utilizado para induzir o sono) e CYP2D6 (por exemplo: dextrometorfano, medicamento utilizado para combater a tosse).

Cotellic^® pode ser usado juntamente com antiácidos sem que sua ação seja alterada.

Não há evidência de nenhuma interação significativa entre Cotellic^® e vemurafenibe em pacientes com melanoma que não pode ser retirado ou que apresenta metástases.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Estudo GO28141

O estudo GO28141 é um estudo Fase III, multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado com placebo para avaliar a segurança e a eficácia de Hemifumarato De Cobimetinibe em combinação com vemurafenibe, quando comparado com vemurafenibe mais placebo, em pacientes previamente não tratados com melanoma positivo para mutação BRAF V600 localmente avançado irressecável (estágio IIIc) ou metastático (estágio IV). Esse estudo não incluiu pacientes que progrediram após tratamento com um inibidor BRAF ou MEK.

As características basais incluíram: 58% dos pacientes eram do sexo masculino, a mediana da idade foi de 55 anos (intervalo de 23 a 88 anos), 60% apresentavam melanoma metastático estágio M1c, e a proporção de pacientes com lactato desidrogenase (LDH) elevada foi de 46,3% no braço com Hemifumarato De Cobimetinibe mais vemurafenibe e 43,0% no braço com placebo mais vemurafenibe.

com placebo mais vemurafenibe. Depois da confirmação de uma mutação BRAF V600 usando o teste de mutação cobas 4800 BRAF V600, 495 pacientes com melanoma localmente avançado irressecável ou metastático foram randomizados para receber:

• Placebo, uma vez por dia, nos dias 1 – 21 de cada ciclo de tratamento de 28 dias, e 960 mg de vemurafenibe, duas vezes por dia, nos dias 1 – 28; ou
• Hemifumarato De Cobimetinibe , 60 mg, uma vez por dia, nos dias 1 – 21 de cada ciclo de tratamento de 28 dias, e 960 mg de vemurafenibe, duas vezes por dia, nos dias 1 – 28.

A sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada pelo investigador (Inv) foi o desfecho primário. Desfechos secundários de eficácia incluíram sobrevida global (SG), taxa de resposta objetiva, duração da resposta e SLP, avaliados por um comitê independente de revisão (CIR).

Os resultados de eficácia estão resumidos na tabela a seguir.

Tabela 1: Resultados de eficácia do estudo GO28141

	Hemifumarato De Cobimetinibe + vemurafenibe N = 247	Placebo + vemurafenibe N = 24
Desfecho primário SLP (Inv)a
Mediana (estimativa KM - meses) IC 95%	9,9 (9,0; NE)	6,2 (5,6; 7,4)
Razão de risco (IC 95%)	0,51 (0,39; 0,68) (valor de p < 0,0001)
Desfechos-chave secundários SLP (CIR)b, c
Mediana (estimativa KM - meses) IC 95%	11,3 (8,5; NE)	6,0 (5,6; 7,5)
Razão de risco (IC 95%)	0,60 (0,45; 0,79) (valor de p = 0,0003)
SG
Razão de risco (IC 95%)c	0,65 (0,42; 1,00) (valor de p = 0,0463e )
Sobrevida global (SG) aos 9 meses (estimativa KM) %	81,1 (74,7; 87,5)	72,5 (65,2; 79,8)
Taxa de resposta objetivaa	167 (67,6%)	111 (44,8%)
IC 95% para taxa de resposta objetivad	(61,4%; 73,4%)	(38,5%; 51,2%)
Diferença em taxa de resposta objetiva% (95% CIf )	22,85 (14,13; 31,58) (valor de p < 0,0001)
Melhor resposta global
Resposta completa	25 (10,1%)	11 (4,4%)
Resposta parcial	142 (57,5%)	100 (40,3%)
Doença estável	49 (19,8%)	105 (42,3%)
Duração de resposta
Duração mediana de resposta (meses)	NE	7,3
IC 95% para mediana	9,3: NE	5,8:NE

^a Avaliado e confirmado pelo investigador (Inv) usando RECIST v1.1.
^b Avaliado e confirmado por um comitê independente de revisão (CIR) que utilizou RECIST v1.1.
^c Análise estratificada por região geográfica e classificação de metástases (estágio da doença).
^d Utilizando-se o método de Clopper-Pearson.
^e Não cruzou o limite predeterminado para significância (valor de p < 0,0000037).
^f Usando método Hauck-Anderson. NE = não passível de avaliação.

Figura 1: Curvas de Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressão (Inv) – População com intenção de tratamento

Figura 2: Curvas de Kaplan-Meier de sobrevida global – População com intenção de tratamento

Figura 3: Plotagem de Forest para razões de risco da análise de subgrupo de sobrevida livre de progressão – População com intenção de tratamento

Adicionalmente, a mediana da SLP de 12,3 meses (IC 95% 9,5; 13,4) foi observada no braço Hemifumarato De Cobimetinibe mais vemurafenibe comparado com 7,2 meses (IC 95% 5,6; 7,5) no braço placebo mais vemurafenibe [razão de risco 0,58 (0,46; 0,72)] em uma análise post hoc. A mediana de acompanhamento de pacientes foi de 14,2 meses.

A situação geral de saúde / qualidade de vida relacionada à saúde, gravidade dos sintomas e interferência funcional dos sintomas de acordo com relato do paciente foram medidas para cada braço de tratamento por intermédio do questionário EORTC QLQ-C30. Todos os domínios de função (cognitivo, emocional, social, funcional e físico) e a maioria dos sintomas (perda de apetite, obstipação, insônia, náuseas e vômitos, dispneia, dor, fadiga) não demonstraram alteração clinicamente significativa (aumento ou redução > 10 pontos em relação ao valor basal) e foram similares entre os dois braços de tratamento.

Pacientes no braço com Hemifumarato De Cobimetinibe mais vemurafenibe apresentaram piora significativa de diarreia em relação ao valor basal apenas no dia 15 do ciclo 1 e dia 15 do ciclo 2, conforme avaliado pelo EORTC QLQ-C30, mas não em momentos subsequentes.

Estudo NO25395

A eficácia de Hemifumarato De Cobimetinibe foi avaliada no estudo Fase Ib, NO25395, que foi desenhado para avaliar segurança, tolerabilidade, farmacocinética e eficácia de Hemifumarato De Cobimetinibe , quando adicionado a vemurafenibe para tratamento de pacientes com melanoma positivo para mutação BRAF V600 (conforme detecção pelo teste de mutação cobas 4800 BRAF V600) irressecável ou metastático.

Esse estudo incluiu 129 pacientes tratados com Hemifumarato De Cobimetinibe e vemurafenibe: 63 não receberam tratamento prévio com inibidor BRAF (BRAFi) e 66 pacientes tinham progredido anteriormente durante terapia prévia com vemurafenibe.

Na população de pacientes sem tratamento prévio com inibidor BRAF (n = 63), 20 pacientes (32%) tinham recebido terapia sistêmica prévia.

Os resultados da população sem tratamento prévio com BRAFi do estudo NO25395 foram em geral compatíveis com os do estudo GO28141. Os pacientes sem tratamento prévio com BRAFi (n = 63) atingiram taxa de resposta objetiva de 87%, incluindo uma resposta completa em 10% dos pacientes. A duração mediana de resposta foi de 12,5 meses.

A mediana de SLP para pacientes sem tratamento prévio com BRAFi foi de 13,7 meses, com um tempo mediano de acompanhamento de 12,7 meses.

Entre os pacientes que haviam apresentado progressão prévia ao vemurafenibe (n = 66), a taxa de resposta objetiva foi de 15%. A duração mediana de resposta foi de 6,7 meses. A mediana de SLP para pacientes que tinham progredido com vemurafenibe foi de 2,8 meses.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A via da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK) / quinase regulada por sinal extracelular (MEK) é uma via de sinalização chave que regula a proliferação celular, regulação do ciclo celular, sobrevida da célula, angiogênese e migração celular.

Hemifumarato De Cobimetinibe é um inibidor alostérico altamente seletivo disponível por via oral que bloqueia a MEK1/2. Foi demonstrada elevada potência inibitória em ensaios bioquímicos e de base celular, bem como ampla atividade antitumoral in vivo em modelos de xenoenxerto de tumor, incluindo aqueles com mutação para BRAF e KRAS.

Em estudos bioquímicos e estruturais, Hemifumarato De Cobimetinibe demonstrou interagir com MEK de forma menos suscetível às alterações conformacionais dinâmicas observadas com o estado de fosforilação de MEK.

Como resultado, Hemifumarato De Cobimetinibe mantém afinidade de ligação e atividade inibitória quando MEK se torna fosforilada. Por causa desse mecanismo de inibição alostérico distinto, Hemifumarato De Cobimetinibe demonstrou atividade mais potente em linhagens de células cancerosas e tumores com níveis elevados de MEK fosforilada, como se observa frequentemente em tumores com mutação BRAF.

Em estudos pré-clínicos, o tratamento de células cancerosas e tumores com desregulação MAPK com Hemifumarato De Cobimetinibe resultou na inibição de fosforilação de ERK1/2, os únicos substratos conhecidos de MEK1/2. A mediação funcional da via MAPK é dependente da atividade ERK1/2 que fosforila alvos de proteína no citoplasma e no núcleo que induzem a progressão do ciclo celular, proliferação, sobrevida e migração celulares. Hemifumarato De Cobimetinibe , portanto, opõe-se à atividade pró-mitogênica e oncogênica induzida pela via MAPK por meio da inibição do nó de sinalização MEK 1/2.

Ao atingir simultaneamente BRAF e MEK, a combinação de vemurafenibe e Hemifumarato De Cobimetinibe inibe a reativação da via MAPK por meio de MEK1/2, o que resulta na inibição mais potente da sinalização, maior apoptose de células tumorais e melhores respostas tumorais em modelos pré-clínicos, quando se compara com vemurafenibe apenas.

Propriedades Farmacocinéticas

As propriedades farmacocinéticas para cobimetinibe foram determinadas em pacientes com câncer e indivíduos saudáveis em estudos de Fase I.

No protocolo NO25395 (n=129), o tempo até a resposta foi avaliado em pacientes com resposta confirmada.

Avaliações tumorais foram realizadas a cada 6 semanas durante o tratamento no estudo. Entre os 65 pacientes com resposta confirmada tratados com cobimetinibe em combinação com vemurafenibe, o tempo mediano até a resposta foi de 1,38 mês (variação: 1,2 a 6,2), consistente com tempo da primeira avaliação tumoral pós-basal.

Absorção

Após administração oral de 60 mg em pacientes com câncer, cobimetinibe apresentou taxa de absorção moderada, com uma mediana de Tmáx de 2,4 horas. As médias de C_máx e ASC0-24h, em estado de equilíbrio, foram de 273 ng/mL e 4.340 ng.h/mL, respectivamente. A média da razão de acúmulo em estado de equilíbrio foi de, aproximadamente, 2,4 vezes.

Cobimetinibe tem farmacocinética linear no intervalo de doses de, aproximadamente, 3,5 mg a 100 mg.

A biodisponibilidade absoluta de cobimetinibe foi de 45,9% (IC 90%: 39,7%; 53,1%) em indivíduos saudáveis. Um estudo de equilíbrio de massa em humanos foi conduzido em indivíduos saudáveis e mostrou que cobimetinibe foi extensivamente metabolizado e eliminado nas fezes. A fração absorvida foi de, aproximadamente, 88%, indicando elevada absorção e metabolismo de primeira passagem.

A farmacocinética do cobimetinibe não se alterou quando foi administrado após alimentação (refeição rica em gordura), em comparação com jejum em indivíduos saudáveis. Como o alimento não altera a farmacocinética do cobimetinibe, ele pode ser administrado com ou sem alimentos.

Distribuição

Cobimetinibe é 94,8% ligado a proteínas plasmáticas humanas in vitro. Não se observou ligação preferencial a eritrócitos humanos (razão de sangue para plasma 0,93).

O volume de distribuição foi de 1.050 L em indivíduos saudáveis que receberam dose intravenosa (IV) de 2 mg. O volume aparente de distribuição foi de 806 L em pacientes com câncer baseado em análise de farmacocinética populacional.

Metabolismo

Cobimetinibe e seus metabólitos foram caracterizados em estudo de equilíbrio de massa em indivíduos saudáveis.

Em média, 94% da dose foi recuperada dentro de 17 dias. Cobimetinibe foi extensivamente metabolizado e eliminado nas fezes. Nenhum metabólito foi predominante isoladamente.

A oxidação por CYP3A e glicoronidação por UGT2B7 parecem ser as principais vias de metabolismo de cobimetinibe. Cobimetinibe é a porção predominante no plasma. Não se observou nenhum metabólito oxidativo com mais que 10% da radiatividade circulante total nem metabólitos humanos específicos no plasma.

O fármaco inalterado nas fezes e na urina representou 6,6% e 1,6% da dose administrada, respectivamente, o que indica que cobimetinibe é primariamente metabolizado com pouca eliminação renal.

Eliminação

Após administração IV de uma dose de 2 mg de cobimetinibe, a depuração plasmática média foi de 10,7 L/h. A média de depuração aparente após a administração oral de 60 mg em pacientes com câncer foi de 13,8 L/h.

A média da meia-vida de eliminação após administração oral de cobimetinibe foi de 43,6 horas (intervalo: 23,1 a 69,6 horas).

Farmacocinética em populações especiais

Com base em uma análise farmacocinética populacional, gênero, raça, etnia, ECOG basal, comprometimento renal leve ou moderado não afetou a farmacocinética de cobimetinibe. Idade e peso basais foram identificados como covariáveis estatisticamente significativas para a depuração e o volume de distribuição de cobimetinibe, respectivamente. No entanto, a análise de sensibilidade sugere que nenhuma dessas covariáveis tiveram um impacto clinicamente significativo sobre a exposição em estado de equilíbrio.

Gênero

O gênero não tem efeito na exposição de cobimetinibe com base em análise farmacocinética populacional que incluiu 210 mulheres e 277 homens.

Idosos

A idade não tem efeito na exposição de cobimetinibe com base em análise farmacocinética populacional, que inclui 133 pacientes com 65 anos ou mais.

Comprometimento renal

Com base em dados pré-clínicos e no estudo de equilíbrio de massa humano, cobimetinibe é principalmente metabolizado, com eliminação renal mínima. Não foi conduzido nenhum estudo formal de farmacocinética em pacientes com insuficiência renal.

Uma análise farmacocinética populacional que utilizou dados de 151 pacientes com insuficiência renal leve (depuração de creatinina de 60 a menos do que 90 mL/min), 48 pacientes com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina de 30 a menos do que 60 mL/min) e 286 pacientes com função renal normal (depuração de creatinina maior ou igual a 90 mL/min) mostrou que a depuração de creatinina não tem influência significativa na exposição de cobimetinibe.

A insuficiência renal leve a moderada não influencia a exposição de cobimetinibe com base na análise de farmacocinética populacional. A potencial necessidade de um ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal grave não pode ser determinada por causa dos dados limitados.

Insuficiência hepática

Não foram conduzidos estudos farmacocinéticos de Hemifumarato De Cobimetinibe em pacientes com insuficiência hepática.

Segurança pré-clínica

Carcinogenicidade

Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com Hemifumarato De Cobimetinibe .

Mutagenicidade

Estudos padrão de genotoxicidade com cobimetinibe foram todos negativos.

Comprometimento da fertilidade

Não foram realizados estudos em animais dedicados à fertilidade com Hemifumarato De Cobimetinibe.

Nos estudos de toxicologia, foram observadas alterações degenerativas em tecidos reprodutivos, que incluem aumento de apoptose / necrose de corpo lúteo e vesícula seminal, epidídimo e células do epitélio vaginal em ratos e células epiteliais do epidídimo em cães. O efeito de cobimetinibe sobre a fertilidade humana é desconhecido.

Teratogenicidade

Quando administrado a ratas prenhes cobimetinibe causou embrioletalidade e malformações fetais dos grandes vasos e do crânio, em exposições sistêmicas aproximadamente 0,9 a 1,4 vez a exposição ASC plasmática clínica humana.

Outros

Prolongamento QT:

Não foi observado nenhum efeito clínico aditivo na prolongação do intervalo QT quando os pacientes são tratados com Hemifumarato De Cobimetinibe em combinação com vemurafenibe. In vitro, cobimetinibe resultou na inibição moderada do canal de íons hERG (IC50 = 0,5 μM [266 ng/mL]), o que é, aproximadamente, 18 vezes maior que as concentrações plasmáticas máximas (C_máx) na dose de 60 mg (C_máx não ligado = 14 ng/mL [0,03 μM]).

Avaliação de toxicidade geral:

Estudos de toxicidade em ratos e cães identificaram alterações degenerativas geralmente reversíveis em medula óssea, trato gastrintestinal, pele, timo, glândula adrenal, fígado, baço, nódulos linfáticos, rins, coração, ovário e vagina em exposição plasmática abaixo dos níveis de eficácia clínica.

Estudos não clínicos não revelaram nenhum outro risco especial para humanos, com base em estudos convencionais de farmacologia de segurança e genotoxicidade.

Cotellic^® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida

O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.

Características do medicamento

Os comprimidos revestidos de Cotellic^® são redondos, de coloração branca, com “COB” gravado em um dos lados.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações a seguir. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, por favor, informe ao seu médico.

MS – 1.0100.0662

Farm. Resp.:
Liana Gomes de Oliveira
CRF-SP n° 32.252

Fabricado na Suíça por:
F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basileia

Embalado por:
Delpharm Milano S.R.L., Segrate, Itália

Importado por:
Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.
Rua Dr. Rubens Gomes Bueno, 691
CEP 04730-903 - São Paulo - SP
CNPJ: 33.009.945/0001-23

SAC
0800 7720 289

Venda sob prescrição médica.