Bula do Demedrox

Demedrox (acetato de medroxiprogesterona) suspensão injetável é indicado como contraceptivo (supressão da ovulação – processo em que o óvulo segue do ovário para o útero, onde pode ser fecundado – prevenindo a gravidez).

Demedrox é um anticoncepcional injetável de ação prolongada, que deve ser administrado em intervalos de 12 a 13 semanas, sendo no máximo a cada 13 semanas (91 dias).

O uso de Demedrox é eficaz para prevenir a gravidez em 99,7% dos casos, tendo uma taxa falha de 0,3%

O acetato de medroxiprogesterona é uma progestina sintética (hormônio progesterona sintético) que inibe a secreção das gonadotrofinas (hormônios produzidos pela hipófise e responsáveis pelo ciclo menstrual), evitando a ovulação (processo em que o óvulo segue do ovário para o útero, onde pode ser fecundado), e reduzindo a espessura do endométrio (camada que recobre internamente o útero). Como resultado, há uma atividade contraceptiva.

Demedrox é contraindicado para:

• Pacientes grávidas ou com suspeita de gravidez como teste para diagnóstico de gravidez;
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao acetato de medroxiprogesterona ou a qualquer componente da fórmula;
• A pacientes com sangramento vaginal de causa não diagnosticada;
• Pacientes com suspeita de neoplasia mamária ou neoplasia mamária comprovada;
• A pacientes com disfunção hepática (alteração da função do fígado) grave;
• Pacientes com tromboflebite ativa ou história atual ou pregressa de distúrbios tromboembólicos ou cerebrovasculares;
• Pacientes com história de aborto retido.

Demedrox injetável não é indicado antes da menarca (primeira menstruação).

Este medicamento é contraindicado para uso por homens.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas o que possam ficar grávidas durante o tratamento.

A ampola e a seringa preenchida de Demedrox devem ser vigorosamente agitados antes do uso, para garantir que a dose a ser administrada represente uma suspensão uniforme.

Demedrox deve ser aplicado por via intramuscular (dentro do músculo). A solução de Demedrox não deve ser aplicada simultaneamente (na mesma seringa) com qualquer outro fármaco.

Posologia recomendada para anticoncepção

• 150 mg por via intramuscular profunda nos músculos do glúteo (nádegas) ou deltoide (parte superior do braço) a cada 12 a 13 semanas. O intervalo máximo entre as aplicações deve ser de 13 semanas (91 dias).

Demedrox não deve ser usado durante a gestação; para descartar esse risco, é importante que a injeção seja aplicada durante os 5 primeiros dias após o início de um ciclo menstrual normal; ou nos 5 primeiros dias pós-parto se você não estiver amamentando a criança ao seio. Caso você esteja amamentando, a administração de Demedrox deve ser realizada somente a partir da 6ª semana pós-parto.

Quando Demedrox for utilizado em substituição de outros métodos contraceptivos, deve ser aplicado de maneira a garantir a cobertura contraceptiva baseada no mecanismo de ação dos métodos (exemplo: pacientes trocando o contraceptivo oral devem receber a primeira injeção dentro do período de 7 dias após a tomada do último comprimido ativo do contraceptivo oral).

Uso em crianças

Demedrox não é indicado antes da menarca (primeira menstruação).

Instruções especiais para o uso da seringa preenchida

Agitar vigorosamente para homogeneizar a suspensão. Remover o protetor da seringa, e encaixar cuidadosamente a agulha. Remover o protetor da agulha e aplicar a injeção. A seringa preenchida destina-se a uso único.

Incompatibilidades

As formas injetáveis não devem ser misturadas com qualquer outro agente.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Demedrox deve ser administrado por via intramuscular, em intervalos de 12 a 13 semanas, sendo no máximo a cada 13 semanas (91 dias).

Se passados mais de 91 dias da última aplicação, você deve excluir gravidez através de um teste no sangue antes de realizar uma nova aplicação de Demedrox.

Antes do término das 13 semanas, procure seu médico para programar a data correta da nova aplicação. Este medicamento tem uma grande eficácia anticoncepcional, desde que usado rigorosamente segundo a orientação de seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

No caso de perdas sanguíneas vaginais inesperadas durante o tratamento com Demedrox 150 mg, aconselha-se investigação diagnóstica. Avise o seu médico se ocorrer este fato.

Este medicamento pode agravar os estados de depressão, diabetes e retenção de líquidos.

Informe ao seu médico se você tem ou teve depressão.

Informe ao seu médico se você tem diabetes e/ou hipertensão (aumento da pressão sanguínea).

Este medicamento pode alterar os resultados de alguns exames laboratoriais e do colo do útero. Se realizar exames laboratoriais, informe ao médico patologista que está em tratamento com Demedrox.

Se ocorrer perda completa ou parcial súbita de visão ou no caso de instalação súbita de proptose (protrusão anormal do globo ocular), diplopia (visão dupla) ou enxaqueca (dor de cabeça), a medicação não deve ser readministrada até realização de exames.

Antes de tomar Demedrox, informe também ao seu médico se você tem:

• Fatores de risco para os ossos fracos (osteoporose) tais como a doença óssea, uso de álcool ou fumar regularmente, anorexia nervosa, ou uma forte história familiar de osteoporose;
• Período menstrual irregular ou mais leve do que o habitual;
• Câncer de mama agora ou no passado, ou pensa que tem câncer de mama;
• História familiar de câncer de mama;
• Mamograma anormal (raio X do peito), doença fibrocística da mama, nódulos de mama ou nódulos, ou sangramento de seus mamilos;
• Já teve meningioma (um tumor geralmente benigno que se forma nas camadas do tecido que cobrem o cérebro e a medula espinhal);
• Problemas nos rins;
• Pressão arterial elevada;
• Teve um derrame;
• Teve coágulos de sangue em seus braços, pernas ou pulmões; enxaquecas;
• Asma;
• Epilepsia (convulsões ou ataques);
• Quaisquer outras condições médicas.

O uso de estrogênios conjugados em combinação com medroxiprogesterona pode aumentar o risco de provável demência em mulheres na pós-menopausa com 65 anos ou mais e não deve ser utilizado.

Pode ocorrer aumento do risco de ataque cardíaco, derrame, TVP (Trombose Venosa Profunda), embolia pulmonar e câncer de mama invasivo em mulheres na pós-menopausa (50 a 79 anos de idade) na terapia com estrogênio e progesterona. Interromper imediatamente quando há suspeita.

Pode ocorrer gravidez ectópica (gravidez fora do útero) em mulheres que engravidam enquanto estiverem usando acetato de medroxiprogesterona. A gravidez ectópica é uma emergência médica que, muitas vezes requer cirurgia. Uma gravidez ectópica pode causar hemorragias internas, infertilidade e até mesmo a morte.

O uso de Demedrox pode exacerbar (agravar) os sinais e sintomas das seguintes patologias:

• Asma, lúpus eritematoso, epilepsia e porfiria.

Dos métodos anticoncepcionais, apenas a abstinência sexual é 100% eficaz; veja abaixo a eficácia dos métodos anticoncepcionais.

Tabela – Expectativa mais baixa e taxas típicas de falha, expressas como percentual de mulheres que engravidam acidentalmente no primeiro ano de uso contínuo de métodos anticoncepcionais:

Fonte: Trussel et al. A guide to interpreting contraceptive efficacy studies. Obstet. Gynecol. 1990; 76:558-67.

* Bula de Norplant.
Menor expectativa: quando o método é usado exatamente como indicado.
Taxa típica: inclui aquelas que não seguem exatamente as recomendações.

O médico deve estar alerta para a possibilidade de ocorrer gravidez ectópica (fora do útero) nas pacientes tratadas com Demedrox que engravidarem ou se queixarem de dor abdominal intensa.

O exame físico preliminar da paciente e seu acompanhamento devem incluir uma avaliação adequada da mama e de órgãos pélvicos, bem como o teste de Papanicolau.

O uso de Demedrox pode mascarar o aparecimento do climatério.

Devido à sua ação prolongada e à consequente dificuldade em prever o tempo de sangramento após a injeção, Demedrox não é recomendado para tratamento de amenorreia secundária ou sangramento uterino funcional. Nessas condições recomenda-se a terapia por via oral.

Este medicamento pode interromper a menstruação por período prolongado e/ou causar sangramentos intermenstruais severos.

Advertências e precauções especiais

A perda da densidade mineral óssea (osteoporose, doença que causa fraqueza dos ossos) pode ocorrer em mulheres na pré-menopausa (período entre a primeira e a última menstruação) que utilizam acetato de medroxiprogesterona injetável por longo-prazo. Mulheres com fatores de risco para osteoporose [uso crônico de álcool e/ou tabaco e/ou outros medicamentos que possam causar osteoporose – por exemplo, anticonvulsivantes e corticoides; mulheres com baixo índice de massa corpórea – relação entre peso e altura – e/ou portadoras de distúrbios alimentares; doenças do metabolismo ósseo (produção e destruição do osso); e história familiar de osteoporose] devem evitar o uso de Demedrox a menos que na avaliação do seu médico os benefícios do tratamento superem os riscos de osteoporose. Comunique ao seu médico se você tem qualquer tipo de alteração citada.

É recomendado que todas as pacientes tenham uma ingestão adequada de cálcio e vitamina D.

Na maioria das mulheres que utilizam Demedrox, observa-se uma modificação do seu padrão de sangramento menstrual (por ex.: sangramento irregular ou imprevisível, raramente, sangramento contínuo ou abundante).

No início do tratamento pode ocorrer hemorragia ou sangramentos pequenos entre as menstruações.

Quando as mulheres continuam a usar Demedrox, poucas apresentam sangramento irregular e muitas apresentam amenorreia (ausência da menstruação) por até 18 meses ou até por períodos mais longos, sem necessitar de outra terapia.

Não se relaciona ao uso de Demedrox sangramentos persistentes ou em grande intensidade. No caso de sangramento persistente ou grave, procure imediatamente o seu médico.

Demedrox possui efeito contraceptivo prolongado. O tempo médio da concepção (para pacientes com capacidade para tal) após a suspensão do medicamento é de 10 meses, com uma variação de 4 a 31 meses, independentemente da duração do uso.

Pacientes em terapia com Demedrox apresentaram tendência de aumento de peso durante o tratamento.

Demedrox não protege contra infecções conhecidas como doenças sexualmente transmissíveis (DSTs), inclusive infecções pelo HIV (AIDS).

Os benefícios das opções contraceptivas e seus riscos devem ser avaliados individualmente para cada mulher.

O uso de Demedrox é eficaz para prevenir a gravidez em 99,7% dos casos, tendo uma taxa falha de 0,3%.

Uso durante a gravidez

Demedrox é contraindicado a mulheres grávidas. Se você está em amenorreia (sem ciclos menstruais) é aconselhável fazer um teste para descartar a gravidez antes de iniciar o uso deste fármaco. O uso de Demedrox acidentalmente durante a gestação pode alterar o desenvolvimento dos órgãos sexuais do bebê e reduzir o seu crescimento, aumentando o risco da criança ter baixo peso ao nascer, o que pode acarretar complicações e maior risco de morte.

Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez.

Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após seu término.

Uso durante a lactação (amamentação)

Apesar de Demedrox e seus metabólitos serem excretados no leite materno, não há evidência sugerindo que esse fato determine qualquer dano ao bebê, podendo ser usado durante a lactação. A administração de Demedrox deve ser realizada somente a partir da 6ª semana pós-parto.

Informe ao seu médico se estiver amamentando.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

Os efeitos de Demedrox na habilidade de dirigir e operar máquinas não foram sistematicamente avaliados.

Este medicamento não protege contra as doenças transmitidas por relações sexuais, inclusive a AIDS.

Para essa proteção é recomendado que você ou seu parceiro use preservativo (camisinha) em cada relação sexual.

• Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): nervosismo, dor de cabeça, dor abdominal, desconforto abdominal, aumento de peso, redução de peso.
• Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): depressão, redução da libido, tontura, náusea (enjoo), distensão abdominal (aumento do volume), alopecia (perda de cabelo), acne (espinhas), rash (erupção cutânea), dor nas costas, corrimento vaginal, sensibilidade das mamas, retenção de fluido, astenia (fraqueza).
• Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): hipersensibilidade (reação alérgica) a medicamentos, insônia, convulsão, sonolência, fogachos (ondas de calor no corpo), distúrbios do fígado, hirsutismo (crescimento anormal de pelos), urticária (erupção na pele, geralmente de origem alérgica, que causa coceira), prurido (coceira), sangramento uterino disfuncional (irregular, aumento, redução, spotting), galactorreia (secreção anormal de leite pelas mamas), dor pélvica (dor na região abaixo do abdômen).
• Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): reações anafiláticas (reação alérgica grave), reações anafilactoides (outro tipo de reação alérgica grave), angioedema (urticária grave com inchaço nas partes mais profundas da pele), anovulação (ausência de ovulação) prolongada, anorgasmia (ausência de orgasmo), embolismo (obstrução de um vaso), trombose (formação de trombo), icterícia (coloração amarelada da pele e mucosas por acúmulo de pigmentos biliares), lipodistrofia adquirida (diminuição da gordura do corpo), artralgia (dor nas articulações), espasmos (contrações) musculares, vaginite (inflamação na vagina), amenorreia (ausência de menstruação), dor nas mamas, pirexia (febre), fadiga (cansaço), reação no local da injeção, atrofia persistente no local da injeção (alteração da pele e/ou músculo onde foi aplicada a medicação), nódulos/protuberância no local da injeção, dor/sensibilidade no local da injeção, redução da densidade óssea (perda de cálcio dos ossos), diminuição da tolerância à glicose (alteração da glicose).

Na experiência pós-comercialização foram relatados casos raros de osteoporose, incluindo fraturas por pacientes utilizando acetato de medroxiprogesterona.

O uso de Demedrox pode causar aumento do risco de câncer de mama, formação de coágulos sanguíneos nos braços, pernas, pulmões e olhos, acidente vascular cerebral (AVC), perda da visão ou outros problemas oculares e convulsões.

Efeito sobre os ossos

• As mulheres que usam Demedrox injetável podem ter significativa perda da densidade mineral óssea. A perda óssea é maior com o aumento da duração do uso e pode não ser completamente reversível. Não se sabe se o uso de Demedrox injetável durante a adolescência ou início da idade adulta, um período crítico do crescimento ósseo, reduzirá o pico de massa óssea e aumentará o risco de fratura por osteoporose mais tarde na vida.

Contate um serviço de saúde imediatamente se você tiver:

• Dor aguda no peito, tosse com sangue, ou falta de ar súbita (indicando um possível coágulo no pulmão), súbita dor de cabeça grave ou vômitos, tonturas ou desmaios, problemas de visão ou da fala, fraqueza ou dormência em um braço ou perna (indicando um possível acidente vascular cerebral), dor ou inchaço na panturrilha (indicando um possível coágulo na perna), intenso sangramento vaginal incomum, dor ou sensibilidade na área abdominal inferior, dor persistente, pus ou sangramento no local da injeção, amarelecimento dos olhos ou da pele, urticária ou dificuldade para respirar.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Suspensão injetável 150 mg/mL

• Embalagem contendo 1 ampola de 1 mL.
• Embalagem contendo 1 seringa preenchida de 1 mL.

Uso intramuscular.

Uso adulto.

Cada mL contém:

150 mg de acetato de medroxiprogesterona.

Excipientes: polissorbato 80, macrogol 4000, cloreto de sódio, propilparabeno, metilparabeno, hidróxido de sódio, ácido clorídrico e água para injetáveis.

O tratamento de superdose deve ser sintomático e de suporte.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico sobre todos os medicamentos que toma, incluindo os medicamentos sob prescrição e sem prescrição, vitaminas e suplementos de ervas. Demedrox pode interagir com outros medicamentos causando sérios efeitos colaterais. Às vezes pode haver necessidade de alterar as doses de outros medicamentos enquanto estiver usando Demedrox.

Informe especialmente ao seu médico se você toma:

• Um medicamento sedativo (provoca sono);
• Bosentan;
• Medicamentos para convulsões;
• Griseofulvina;
• Antibiótico;
• Medicamentos para HIV (AIDS);
• Aminoglutetimida;
• Erva de São João.

É muito importante informar ao seu médico caso esteja usando outros medicamentos antes do início ou durante o tratamento com Demedrox. O médico precisa avaliar se as medicações reagem entre si alterando a sua ação, ou da outra; isso se chama interação medicamentosa e pode acontecer se Demedrox for usado junto com aminoglutetimida (medicamento usado no tratamento da Síndrome de Cushing), podendo reduzir o efeito desta outra medicação.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Comprimidos

Os agentes progestacionais têm sido utilizados para indução de sangramento por deprivação com sucesso em mulheres com oligomenorreia ou amenorreia secundária. O agente mais utilizado para esse propósito é o Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos. Tratamentos curtos de Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos via oral produzem sangramento por deprivação em 93% das mulheres amenorreicas. ¹

Em estudo prospectivo e randomizado, realizado em pacientes com sangramento uterino disfuncional, o Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos levou a cessação do sangramento em 76% das pacientes, com média de tempo para cessação de sangramento de 3 dias.² Em estudo de revisão, os progestágenos orais, entre eles o Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos, demonstraram 87% de redução do sangramento uterino disfuncional.³ Em outro estudo em pacientes com sangramento uterino disfuncional, o uso de Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos 10 mg em duas tomadas diárias demonstrou redução média de perda de sangue de 57,7% após 3 meses de uso.⁴

Na terapia hormonal em oposição aos efeitos endometriais do estrogênio em mulheres menopausadas não histerectomizadas, como complemento à terapia estrogênica, alguns estudos demonstram a eficácia do Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos. Woodruff & Pickar, em nome do Grupo de Estudo da Menopausa, demonstraram que pacientes que usaram associação de acetato medroxiprogesterona e estrogênios conjugados tiveram incidência de hiperplasia endometrial significantemente menor que as mulheres tratadas com estrogênios conjugados isoladamente.⁵ Outro estudo, incluindo 596 pacientes menopausadas acompanhadas por 3 anos, demonstrou que a associação de Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos continua ou cíclica ao estrogênio conjugado protegeu o endométrio de alterações hiperplásicas em relação à terapia estrogênica isolada.⁶

Referências Bibliográficas

1. Battino S, Ben-Ami M, Geslevich Y, Weiner E, Shalev E. Factors associated with withdrawal bleeding after administration of oral dydrogesterone or medroxyprogesterone acetate in women with secondary amenorrhea. Gynecol Obstet Invest. 1996;42:113–6.
2. Munro MG, et al. Oral medroxyprogesterone acetate and combination oral contraceptives for acute uterine bleeding: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2006; 108(4):924-9.
3. Matteson KA, et al. Non-surgical management of heavy menstrual bleeding: a systematic review. Obstet Gynecol. 2013:121(3):632-43.
4. Kriplani A, et al. Role of tranexamic acid in management of dysfunctional uterine bleeding in comparison with medroxyprogesterone acetate. J Obstet Gynaecol 2006; 26(7):673-8.
5. Woodruff JD, Pickar JH for the Menopause Study Group. Incidence of endometrial hyperplasia in postmenopausal women taking conjugated estrogens (Premarin) with medroxyprogesterone acetate or conjugated estrogens alone. Am J Obstet Gynecol 1994; 170(5):1213-23.
6. The Writing Group for the PEPI Trial. Effects of hormone replacement therapy on endometrial histology in postmenopausal women. The postmenopausal estrogen/progestin interventions (PEPI) trial. JAMA 1996; 275(5):370-5

Suspensão Injetável 150 mg/mL

Dados de Eficácia

Em estudo multicêntrico conduzido pela Organização Mundial da Saúde, nenhuma gravidez foi observada entre 607 mulheres tratadas (452 paciente-ano) com esse método (WHO Task Force on Long-Acting Systeic Agents for Fertility Regulation 1986). Outro estudo demonstrou taxas de falha de 0 a 0,7% de mulheres que apresentaram gravidez acidental durante 1 ano de uso. Agrupando esses resultados, a falha no “uso típico” do método é estimada em torno de 0,3% (Trussell & Kost 1987), que é comparável à eficácia contraceptiva dos implantes subdérmicos ou da laqueadura tubárea.

Referências Bibliográficas

Kaunitz AM, Rosenfield A. Injectable contraception with depot medroxiprogesterone acetate. Current Status. Drugs 1993;45(6):857-865.

Suspensão Injetável 160 mg/mL

Estudos de Contracepção

Em três estudos clínicos não foram detectadas gestações entre 2.042 mulheres usando Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL, administrado por via subcutânea, por até 1 ano. A taxa de gravidez pelo Índice Pearl em mulheres com menos 36 anos no início do estudo, com base em ciclos em que elas não utilizaram outros métodos contraceptivos, foi de 0 gestação por 100 mulheres-ano de uso (acima do intervalo de confiança 95% = 0,25).

As taxas de gravidez para vários métodos contraceptivos foram tipicamente reportadas apenas para o primeiro ano de uso e são mostradas na Tabela 1.

Tabela 1 – Porcentagem de mulheres que tiveram uma gravidez indesejada durante o primeiro ano de uso típico e o primeiro ano de uso perfeito de contraceptivos e a porcentagem de uso contínuo no final do primeiro ano: Estados Unidos

Contraceptivos orais de emergência (pílula do dia seguinte): tratamento iniciado dentro de 72 horas após a relação sexual sem proteção reduz o risco de gravidez em pelo menos 75%.⁹
Método de amenorreia lactacional: método altamente eficaz e temporário de contracepção.¹⁰

Fonte: Hatcher et al., 1998.
¹ Entre os casais típicos que iniciarem o uso de um método (não necessariamente pela primeira vez), a porcentagem que experimenta uma gravidez acidental durante o primeiro ano se eles não pararem o uso para qualquer outra razão.
² Entre casais que iniciarem o uso de um método (não necessariamente pela primeira vez) e que utilizam perfeitamente (de forma consistente e correta), a porcentagem que experimenta uma gravidez acidental durante o primeiro ano se eles não pararem o uso para qualquer outra razão.
³ Entre casais que tentam evitar a gravidez, a porcentagem que continuam a usar um método por 1 ano.
⁴ As porcentagens que ficam grávidas nas colunas (2) e (3) são baseadas em dados de populações nas quais contraceptivos não são utilizados e de mulheres que deixam de usar contraceptivos para engravidar. Entre tais populações, aproximadamente 89% engravidam dentro de 1 ano. Esta estimativa foi reduzida ligeiramente (para 85%) para representar as porcentagens que ficaram grávidas dentro de 1 ano entre mulheres que agora dependem de métodos contraceptivos reversíveis se elas não abandonarem completamente os contraceptivos.
⁵ Espumas, cremes, gel, óvulos e ”filme vaginal”.
⁶ Método de muco cervical (ovulação) complementado por calendário (“tabelinha”) na fase pré-ovulação e temperatura corporal basal na fase pós-ovulatória.
⁷ Com creme ou gel espermicida.
⁸ Sem espermicidas.
⁹ O esquema de tratamento é uma dose dentro de 72 horas após a relação sexual desprotegida e uma segunda dose 12 horas após a primeira dose.
¹⁰ Entretanto, para manter uma proteção eficaz contra gravidez, outro método contraceptivo deve ser usado assim que a menstruação for retomada, a frequência e a duração da amamentação for reduzida, mamadeiras forem introduzidas, ou o bebê atinja 6 meses de vida.

Referências Bibliográficas

Trussell J. Contraceptive efficacy. In Hatcher RA, Trussell J, Stewart F, Cates W, Stewart GK, Kowel D, Guest F, Contraceptive Technology: 17th Revised Edition. New York, NY: Irvington Publishers, 1998.
Trussell, J., & Vaughan, B. (1999). Contraceptive failure, method-related discontinuation and resumption of use: results from the 1995 National Survey of Family Growth. Family planning perspectives, 64-93.

Estudos de Endometriose

A eficácia do Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL, administrado por via subcutânea, na redução da dor associada à endometriose em mulheres com sinais e sintomas de endometriose foi demonstrada em dois estudos controlados por comparador ativo. Cada estudo avaliou a redução da dor associada à endometriose em 6 meses de tratamento e a recorrência dos sintomas por 12 meses pós-tratamento. Pacientes tratadas com Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL, administrado por via subcutânea, por 6 meses receberam uma dose de 104 mg a cada 3 meses (2 injeções), enquanto mulheres tratadas com microesferas de leuprolida por 6 meses receberam uma dose de 11,25 mg a cada 3 meses (2 injeções) ou 3,75 mg a cada mês (6 injeções). O Estudo 268 foi conduzido nos EUA e no Canadá e incluiu 274 pacientes (136 no grupo do Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL de aplicação subcutânea e 138 no grupo da leuprolida). O Estudo 270 foi conduzido na América do Sul, Europa e Ásia, e incluiu 299 pacientes (153 no grupo de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL, administrado por via subcutânea, e 146 no grupo da leuprolida).

A redução da dor foi avaliada utilizando escala Biberoglu e Behrman modificada, que compreende três sintomas reportados por pacientes (dismenorreia, dispareunia, e dor pélvica não relacionada à menstruação) e dois sinais avaliados durante o exame pélvico (sensibilidade e enduração pélvicas). Para cada categoria, resposta favorável foi definida como melhora de pelo menos 1 unidade (a gravidade foi classificada em uma escala de 0 a 3) com relação à pontuação referente ao nível basal (vide Figura 1).

Figura 1 – Porcentagem de respondedores ao final do tratamento (Mês 6 ou última avaliação se tardio) nos Estudos 268 e 270

Resposta favorável = redução da gravidade do sintoma ou sinal de ≥ 1 ponto na escala de 0 a 3, quando comparado ao nível basal.

Adicionalmente, as pontuações de cada uma das cinco categorias foram combinadas, sendo o total (score combinado) considerado uma medida global da melhora geral da doença. Para pacientes com score de nível basal para cada uma das cinco categorias, uma diminuição média de quatro pontos em relação ao nível basal foi considerada uma melhora clinicamente significativa. Em ambos os estudos, para ambos os grupos de tratamento, as alterações médias obtidas no score combinado atingiram os critérios de melhora definidos no protocolo.

Nos estudos clínicos, o tratamento com Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL, administrado por via subcutânea, foi limitado a seis meses. Dados sobre benefícios obtidos com a permanência do tratamento por maior tempo não estão disponíveis.

Pacientes relataram diariamente a ocorrência e a gravidade de fogachos (sensação de ondas de calor) 28,6% das pacientes em tratamento com Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL, administrado por via subcutânea, relataram sentir fogachos (sensação de ondas de calor) moderados ou graves no período basal, 36,2% no Mês 3, e 26,7% no Mês 6 de tratamento. Das pacientes em tratamento com leuprolida, 32,8% relataram sentir fogachos (sensação de ondas de calor) moderados ou graves no período basal, 74,2% no Mês 3, e 68,5% no Mês 6 de tratamento.

Referências Bibliográficas

Schlaff, W. D., Carson, S. A., Luciano, A., Ross, D., & Bergqvist, A. (2006). Subcutaneous injection of depot medroxyprogesterone acetate compared with leuprolide acetate in the treatment of endometriosis-associated pain. Fertility and sterility, 85(2), 314-325.
Crosignani, P. G., Luciano, A., Ray, A., & Bergqvist, A. (2006). Subcutaneous depot medroxyprogesterone acetate versus leuprolide acetate in the treatment of endometriosis-associated pain. Human Reproduction, 21(1), 248-256.

Características Farmacológicas

Comprimidos

Propriedades Farmacodinâmicas

O Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos (acetato de 17a-hidroxi-6a-metilprogesterona) é um derivado da progesterona.

Mecanismo de Ação

O Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos é uma progestina sintética (estruturalmente relacionado ao hormônio progesterona endógeno) que demonstrou possuir várias ações farmacológicas sobre o sistema endócrino:

• Inibição das gonadotrofinas pituitárias (FSH e LH);
• Diminuição dos níveis sanguíneos de ACTH e de hidrocortisona;
• Diminuição da testosterona circulante;
• Diminuição dos níveis de estrogênio circulante (como resultado da inibição de FSH e indução enzimática de redutase hepática, resultando em aumento do clearance de testosterona e consequente redução de conversão de androgênios para estrogênios).

Todas essas ações resultam em um número de efeitos farmacológicos descritos abaixo:

O Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos administrado oralmente ou parenteralmente em mulheres nas doses recomendadas com estrogênio endógeno adequado, transforma endométrio proliferativo em secretor. Efeitos androgênicos e anabólicos foram percebidos, mas o fármaco é aparentemente destituído de atividade estrogênica significativa, dados disponíveis indicam que isto não ocorre quando a dosagem oral geralmente recomendada é administrada como dose única diária.

Estudos Clínicos

Estudo Women’s Health Initiative Study – WHI

O estudo WHI estrogênio equino conjugado (0,625 mg)/Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos (2,5 mg) incluiu 16.608 mulheres na pós-menopausa com idades entre 50-79 anos, com útero intacto na fase basal do estudo, para avaliar os riscos e benefícios da terapia combinada comparada com placebo na prevenção de certas doenças crônicas. O objetivo principal foi a incidência de doenças coronárias (infarto do miocárdio não fatal e doença coronária fatal), com câncer de mama invasivo como o principal resultado adverso estudado. O estudo foi interrompido previamente após um acompanhamento médio de 5,2 anos (planejado para 8,5 anos) porque, de acordo com os procedimentos para interrupção, o risco aumentado de câncer de mama e eventos cardiovasculares excederam os benefícios especificados incluídos no “índice global”.

O tratamento com a associação estrogênio equino conjugado/Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos relatou uma redução significativa em fraturas osteoporóticas (23%) e totais (24%).

Estudo Million Women Study – (Million Women Study – MWS)

O MWS foi um estudo coorte prospectivo que inscreveu 1.084.110 mulheres no Reino Unido com idades entre 50-64 anos das quais 828.923 com menopausa por tempo definido foram incluídas na análise principal de risco de câncer de mama em relação ao tratamento hormonal. No total, 50% da população do estudo usou tratamento hormonal em algum momento. As pacientes com uso mais frequente de tratamento hormonal no início do estudo relataram o uso de preparações contendo estrogênio isolado (41%) ou associação de estrogênio/progesterona (50%). A duração média do acompanhamento foi de 2,6 anos para análises de incidência de câncer e 4,1 anos para análises de mortalidade.

Estudo Heart and Estrogen/progestin Replacement – HERS

Estudos HERS e HERS II foram dois estudos prospectivos de prevenção cardíaca secundária, randomizados sobre os efeitos em longo prazo de esquema contínuo oral combinado de estrogênio equino conjugado (0,625 mg)/Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos (2,5 mg) em mulheres na pós-menopausa com doença coronária. 2.763 mulheres na pós-menopausa com idade média de 66,7 anos e com útero intacto foram inscritas neste estudo. A duração média do acompanhamento foi de 4,1 anos para HERS e 2,7 anos adicionais (num total de 6,8 anos) para HERS II.

Estudo Women’s Health Initiative Memory Study – WHIMS

O estudo WHIMS, um subestudo do WHI, incluiu 4.532 mulheres predominantemente saudáveis e na pós- -menopausa com idades entre 65 a 79 anos para avaliar os efeitos de estrogênio equino conjugado (0,625 mg)/Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos (2,5 mg) ou estrogênio equino conjugado (0,625 mg) isolado sobre a incidência de demência provável comparada com placebo. A duração média do acompanhamento foi de 4,05 anos para estrogênio equino conjugado/Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos oral é rapidamente absorvido com concentração máxima obtida entre 2 a 4 horas. A meia-vida de Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos oral é de aproximadamente 17 horas. Ele é 90% ligado às proteínas e é principalmente excretado na urina.

Efeito dos Alimentos

A administração com alimentos aumenta a biodisponibilidade do Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos. A dose oral de 10 mg de Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos, administrado imediatamente antes ou após uma refeição, aumentou a Concentração sérica máxima (C_max) de Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos (51 e 77%, respectivamente) e área sob a curva (ASC, 18 e 33%, respectivamente). A meia-vida de Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos não foi alterada com alimentos.

Distribuição

Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos é aproximadamente 90% ligado às proteínas, principalmente à albumina; nenhuma ligação de Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos ocorre com hormônios sexuais ligados à globulina. A não ligação de Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos modula respostas farmacológicas.

Metabolismo

Após doses orais, Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos é amplamente metabolizado no fígado via anel A e/ou por hidroxilação da cadeia lateral, com conjugação subsequente e eliminação na urina. Pelo menos 16 metabólitos do Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos foram identificados. Em um estudo programado para avaliar o metabolismo do Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos, os resultados sugerem que o citocromo P450 3A4 humano está envolvido principalmente no metabolismo total do Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos nos microssomos do fígado humano.

Eliminação

A maioria dos metabólitos do Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos é excretada na urina como glicuronídeos conjugados com somente uma pequena quantidade excretada como sulfatos. A dose percentual média excretada durante 24 horas na urina dos pacientes com fígado esteatótico como Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos intacto após uma dose de 10 mg ou 100 mg foi de 7,3% e 6,4%, respectivamente. A meia- -vida de eliminação de Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos oral é de 12 a 17 horas.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Carcinogênese, Mutagênese e Alterações da Fertilidade

Administração intramuscular em longo-prazo de Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos mostrou produzir tumores mamários em cães da raça beagle. Não há evidência de efeitos carcinogênicos associados com a administração oral de Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos em ratos e camundongos. O Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos não foi mutagênico numa série de ensaios de toxicidade genética in vitro ou in vivo. O Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos em altas doses é um fármaco antifertilidade e poder-se-ia esperar que altas doses causassem alterações na fertilidade até a interrupção do tratamento.

Suspensão Injetável 150 mg/mL

Propriedades Farmacodinâmicas

O Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL (acetato de 17a-hidroxi-6a-metilprogesterona) é um derivado da progesterona.

Mecanismo de Ação

O Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL é uma progestina sintética (estruturalmente relacionado ao hormônio progesterona endógeno) que demonstrou possuir várias ações farmacológicas sobre o sistema endócrino:

• Inibição das gonadotrofinas pituitárias (FSH e LH);
• Diminuição dos níveis sanguíneos de ACTH e de hidrocortisona;
• Diminuição da testosterona circulante;
• Diminuição dos níveis de estrogênio circulante (como resultado da inibição de FSH e indução enzimática de redutase hepática, resultando em aumento do clearance de testosterona e consequente redução de conversão de androgênios para estrogênios).

Todas essas ações resultam no efeito farmacológico descrito abaixo:

Quando o Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL é administrado por via parenteral à paciente na posologia recomendada, inibe a secreção das gonadotrofinas, que, por sua vez, evitam a maturação do folículo e a ovulação e, causam espessamento do muco cervical que inibe a entrada de esperma no útero. Como resultado, há uma atividade contraceptiva.

Estudos Clínicos - Estudos de Densidade Mineral Óssea

Alterações da Densidade Mineral Óssea em Mulheres Adultas

Em um estudo clínico controlado não randomizado comparando mulheres adultas usando o contraceptivo Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL injetável (150 mg IM) por até 5 anos com mulheres que escolheram não usar nenhuma contracepção hormonal, 42 usuárias de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL concluíram 5 anos de tratamento e forneceram pelo menos uma medição de seguimento da densidade mineral óssea após a interrupção do Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL. Entre as usuárias de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL, a densidade mineral óssea diminuiu durante os dois primeiros anos de uso, com pequenos declínios nos anos subsequentes. Foram observadas alterações médias na densidade mineral óssea da coluna lombar de -2,86%, -4,11%, -4,89%, -4,93% e -5,38% após 1, 2, 3, 4 e 5 anos, respectivamente. As reduções médias na densidade mineral óssea do fêmur total e colo femoral foram semelhantes. Não houve nenhuma alteração significativa na densidade mineral óssea das mulheres do grupo controle durante o mesmo período de tempo.

Recuperação da densidade mineral óssea em mulheres adultas após o tratamento

Na mesma população de estudo, houve recuperação parcial da densidade mineral óssea em relação aos valores basais durante o período de 2 anos após a interrupção do uso de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL injetável (150 mg IM).

Após 5 anos de tratamento com Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL injetável (150 mg IM), a alteração percentual média na densidade mineral óssea em relação aos valores basais foi de -5,4%, -5,2% e -6,1% na coluna, quadril total e colo femoral, respectivamente, enquanto as mulheres do grupo controle não tratadas, durante o mesmo intervalo de tempo, apresentaram alterações médias em relação aos valores basais de +/- 0,5% ou menos nos mesmos sítios esqueléticos. Dois anos após interromper as injeções de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL, a densidade mineral óssea aumentou em todos os 3 sítios esqueléticos, mas os déficits permaneceram: -3,1%, - 1,3% e -5,4% na coluna, quadril total e colo femoral, respectivamente. No mesmo ponto de tempo, as mulheres do grupo controle apresentaram alterações médias em relação aos valores basais de densidade mineral óssea de 0,5%, 0,9% e -0,1% na coluna, quadril total e colo femoral, respectivamente.

Alterações da Densidade Mineral Óssea em Adolescentes do sexo feminino (12-18 anos de idade)

O efeito do uso de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL injetável (150 mg IM) na densidade mineral óssea por até 240 semanas (4,6 anos) foi avaliado em um estudo clínico aberto não comparativo de 159 adolescentes do sexo feminino (12-18 anos de idade) que escolheram iniciar o tratamento com Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL; 114 das 159 participantes utilizaram Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL de forma contínua (4 injeções durante cada período de 60 semanas) e tiveram a densidade mineral óssea medida na 60ª semana. A densidade mineral óssea diminuiu durante os dois primeiros anos de uso com pouca alteração nos anos subsequentes. Depois de 60 semanas de uso de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL, as alterações percentuais médias na densidade mineral óssea em relação aos valores basais foram de -2,5%, -2,8% e -3,0% na coluna, quadril total e colo femoral, respectivamente. Um total de 73 participantes continuou a usar Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL por 120 semanas; as alterações percentuais médias na densidade mineral óssea em relação aos valores basais foram de - 2,7%, -5,4% e -5,3% na coluna, quadril total e colo femoral, respectivamente. Um total de 28 participantes continuou a usar Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL por 240 semanas; as alterações percentuais médias na densidade mineral óssea em relação aos valores basais foram de -2,1%, -6,4% e -5,4% na coluna, quadril total e colo femoral, respectivamente.

Recuperação da densidade mineral óssea após o tratamento em adolescentes

No mesmo estudo, 98 participantes adolescentes receberam pelo menos 1 injeção de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL e forneceram pelo menos uma medição de seguimento da densidade mineral óssea após interromper o uso do Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL, com o tratamento de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL durando até 240 semanas (equivalente a 20 injeções de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL) e o seguimento póstratamento estendendo-se por até 240 semanas após a última injeção de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL. O número médio de injeções recebidas durante a fase de tratamento foi 9. No momento da última injeção de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL, as alterações percentuais da densidade mineral óssea em relação aos valores basais foram de -2,7%, -4,1% e -3,9% na coluna, quadril total e colo femoral, respectivamente. Ao longo do tempo, esses déficits médios na densidade mineral óssea foram completamente recuperados após a descontinuação do Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL. A recuperação total exigiu 1 ano na coluna lombar, 4,6 anos no quadril total e 3,4 anos no colo femoral. O tratamento de longa duração e o fumo foram associados à recuperação mais lenta. 

Relação entre a incidência de fraturas com o uso ou o não uso de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL injetável (150 mg IM) por mulheres em idade reprodutiva

Um estudo de coorte retrospectivo para avaliar a associação entre o Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL injetável e a incidência de fraturas ósseas foi conduzido em 312.395 mulheres que utilizam contraceptivos no Reino Unido.

As taxas de incidência de fratura foram comparadas antes e depois do início do uso de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL e também entre usuárias de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL e mulheres que utilizavam outros contraceptivos sem histórico de uso de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL. Entre as mulheres que utilizavam Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL, o uso de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL não foi associado a um aumento no risco de fraturas (razão da taxa de incidentes = 1,01, IC de 95% 0,92-1,11, comparando o período de seguimento do estudo com até 2 anos de observação antes do uso do Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL). No entanto, as usuárias de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL de fato apresentaram mais fraturas do que não usuárias, não apenas após o primeiro uso do contraceptivo (RTI = 1,23, IC de 95% 1,16-1,30), mas também antes do primeiro contraceptivo (RTI = 1,28, IC de 95% 1,07-1,53).

Além disso, as fraturas nos sítios ósseos específicos característicos de fraturas por fragilidade osteoporótica (coluna, quadril, pélvis) não foram mais frequentes entre usuárias de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL em comparação com não usuárias (RTI = 0,95, IC de 95% 0,74-1,23), nem houve nenhuma evidência de que o uso mais prolongado do Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL (2 anos ou mais) confere maior risco de fratura em comparação com menos de 2 anos de uso.

Esses dados demonstram que usuárias de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL têm um perfil de risco de fratura inerentemente diferente de não usuárias por razões não relacionadas ao uso do Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL.

O seguimento máximo nesse estudo foi de 15 anos e, portanto, não é possível determinar os possíveis efeitos do Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL que possam se estender além dos 15 anos de seguimento.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após administração intramuscular, o Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL é lentamente liberado, resultando em um nível baixo mas persistente na circulação. Imediatamente após uma injeção intramuscular de 150 mg/mL de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL, as concentrações séricas foram de 1,7 ± 0,3 nmol/L. Duas semanas mais tarde, os níveis foram de 6,8 ± 0,8 nmol/L. O tempo médio para o pico é de aproximadamente 4 a 20 dias após uma dose intramuscular. Os níveis séricos de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL são reduzidos gradualmente e permanecem relativamente constantes por volta de 1 ng/mL por 2-3 meses. Os níveis na circulação podem ser detectados por 7 a 9 meses após uma injeção intramuscular.

Distribuição

Aproximadamente 90 a 95% do Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL estão ligados às proteínas. O volume de distribuição relatado é de 20 ± 3 litros. O Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL atravessa a barreira hematoencefálica e a barreira placentária. Baixos níveis de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL foram detectados no leite de mulheres lactantes que receberam 150 mg de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL por via intramuscular.

Metabolismo

O Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL é metabolizado no fígado.

Eliminação

A meia-vida de eliminação após uma injeção intramuscular única é de cerca de 6 semanas. O Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL é excretado principalmente nas fezes, via secreção biliar. Aproximadamente 30% de uma dose intramuscular é excretado na urina após 4 dias.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Carcinogênese, Mutagênese e Alterações da Fertilidade

Administração intramuscular a longo-prazo de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL mostrou produzir tumores mamários em cães da raça beagle. Não há evidência de efeitos carcinogênicos associados com a administração oral de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL em ratos e camundongos. O Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL não foi mutagênico numa série de ensaios de toxicidade genética in vitro ou in vivo. O Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL em altas doses é um fármaco antifertilidade e, em casos de altas doses, pode-se esperar diminuição da fertilidade até que o tratamento termine.

Suspensão Injetável 160 mg/mL

Propriedades Farmacodinâmicas

O Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL (acetato de 17a-hidroxi-6a-metilprogesterona) é um derivado da progesterona.

Mecanismo de Ação

O Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL é uma progestina sintética (estruturalmente relacionado ao hormônio progesterona endógeno) que demonstrou possuir várias ações farmacológicas sobre o sistema endócrino:

• Inibição das gonadotrofinas pituitárias (FSH e LH);
• Diminuição dos níveis sanguíneos de ACTH e de hidrocortisona;
• Diminuição da testosterona circulante;
• Diminuição dos níveis de estrogênio circulante (como resultado da inibição de FSH e indução enzimática de redutase hepática, resultando em aumento do clearance de testosterona e consequente redução de conversão de androgênios para estrogênios).

Todas essas ações resultam em um número de efeitos farmacológicos descritos abaixo:

Contracepção

Quando o Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL é administrado por via parenteral à paciente na posologia recomendada, inibe a secreção das gonadotrofinas, que, por sua vez, evitam a maturação do folículo e a ovulação e, causam espessamento do muco cervical que inibe a entrada de esperma no útero.

Endometriose

A supressão das concentrações séricas de estradiol e a possível ação direta do Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL nas lesões da endometriose parecem ser responsáveis pelo efeito terapêutico sobre a dor associada à endometriose.

Estudos Clínicos - Estudos de Densidade Mineral Óssea

Alterações da densidade mineral óssea em mulheres adultas

Em um estudo clínico controlado não randomizado comparando mulheres adultas usando o contraceptivo Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL injetável (150 mg IM) por até 5 anos com mulheres que escolheram não usar nenhuma contracepção hormonal, 42 usuárias de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL concluíram 5 anos de tratamento e forneceram pelo menos uma medição de seguimento da densidade mineral óssea após a interrupção do Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL. Entre as usuárias de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL, a densidade mineral óssea diminuiu durante os dois primeiros anos de uso, com pequenos declínios nos anos subsequentes. Foram observadas alterações médias na densidade mineral óssea da coluna lombar de -2,86%, -4,11%, -4,89%, -4,93% e -5,38% após 1, 2, 3, 4 e 5 anos, respectivamente. As reduções médias na densidade mineral óssea do fêmur total e colo femoral foram semelhantes. Não houve nenhuma alteração significativa na densidade mineral óssea das mulheres do grupo controle durante o mesmo período de tempo.

Recuperação da densidade mineral óssea em mulheres adultas após o tratamento

Na mesma população de estudo houve recuperação parcial da densidade mineral óssea em relação aos valores basais durante o período de 2 anos após a interrupção do uso de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL injetável (150 mg IM).

Após 5 anos de tratamento com Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL injetável (150 mg IM), a alteração percentual média na densidade mineral óssea em relação aos valores basais foi de -5,4%, -5,2% e -6,1% na coluna, fêmur total e colo femoral, respectivamente, enquanto as mulheres do grupo controle não tratadas, durante o mesmo intervalo de tempo, apresentaram alterações médias em relação aos valores basais de +/- 0,5% ou menos nos mesmos sítios esqueléticos. Dois anos após interromper as injeções de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL, a densidade mineral óssea média aumentou em todos os 3 sítios esqueléticos, mas os déficits permaneceram: - 3,1%, -1,3% e -5,4% na coluna, fêmur total e colo femoral, respectivamente. No mesmo ponto de tempo, as mulheres do grupo controle apresentaram alterações médias em relação aos valores basais de densidade mineral óssea de 0,5%, 0,9% e -0,1% na coluna, fêmur total e colo femoral, respectivamente.

Alterações da densidade mineral óssea em adolescentes do sexo feminino (12-18 anos de idade)

O efeito do uso de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL injetável (150 mg IM) na densidade mineral óssea por até 240 semanas (4,6 anos) foi avaliado em um estudo clínico aberto não comparativo de 159 adolescentes do sexo feminino (12-18 anos de idade) que escolheram iniciar o tratamento com Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL; 114 das 159 participantes utilizaram Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL de forma contínua (4 injeções durante cada período de 60 semanas) e tiveram a densidade mineral óssea medida na 60ª semana. A densidade mineral óssea diminuiu durante os dois primeiros anos de uso com pouca alteração nos anos subsequentes. Depois de 60 semanas de uso de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL, as alterações percentuais médias na densidade mineral óssea em relação aos valores basais foram de -2,5%, -2,8% e -3,0% na coluna, fêmur total e colo femoral, respectivamente. Um total de 73 participantes continuou a usar Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL por 120 semanas; as alterações percentuais médias na densidade mineral óssea em relação aos valores basais foram de - 2,7%, -5,4% e -5,3% na coluna, fêmur total e colo femoral, respectivamente. Um total de 28 participantes continuou a usar Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL por 240 semanas; as alterações percentuais médias na densidade mineral óssea em relação aos valores basais foram de -2,1%, -6,4% e -5,4% na coluna, fêmur total e colo femoral, respectivamente.

Recuperação da densidade mineral óssea após o tratamento em adolescentes

No mesmo estudo, 98 participantes adolescentes receberam pelo menos 1 injeção de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL e forneceram pelo menos uma medição de seguimento da densidade mineral óssea após interromper o uso do Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL, com o tratamento de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL durando até 240 semanas (equivalente a 20 injeções de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL) e o seguimento póstratamento estendendo-se por até 240 semanas após a última injeção de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL. O número médio de injeções recebidas durante a fase de tratamento foi 9. No momento da última injeção de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL, as alterações percentuais da densidade mineral óssea em relação aos valores basais foram de -2,7%, -4,1% e -3,9% na coluna, fêmur total e colo femoral, respectivamente. Ao longo do tempo, esses déficits médios na densidade mineral óssea foram completamente recuperados após a descontinuação do Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL. A recuperação total exigiu 1 ano na coluna lombar, 4,6 anos no fêmur total e 3,4 anos no colo femoral. O tratamento de longa duração e o fumo foram associados à recuperação mais lenta.

Relação entre a incidência de fraturas com o uso ou o não uso de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL injetável (150 mg IM) por mulheres em idade reprodutiva

Um estudo de coorte retrospectivo para avaliar a associação entre o Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL injetável e a incidência de fraturas ósseas foi conduzido em 312.395 mulheres que utilizam contraceptivos no Reino Unido. As taxas de incidência de fratura foram comparadas antes e depois do início do uso de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL e também entre usuárias de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL e mulheres que utilizavam outros contraceptivos sem histórico de uso de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL. Entre as mulheres que utilizavam Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL, o uso de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL não foi associado a um aumento no risco de fraturas (razão da taxa de incidentes = 1,01, IC de 95% 0,92-1,11, comparando o período de seguimento do estudo com até 2 anos de observação antes do uso do Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL. No entanto, as usuárias de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL de fato apresentaram mais fraturas do que não usuárias, não apenas após o primeiro uso do contraceptivo (RTI = 1,23, IC de 95% 1,16-1,30), mas também antes do primeiro contraceptivo (RTI = 1,28, IC de 95% 1,07-1,53).

Além disso, as fraturas nos sítios ósseos específicos característicos de fraturas por fragilidade osteoporótica (coluna, quadril, pélvis) não foram mais frequentes entre usuárias de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL em comparação com não usuárias (RTI = 0,95, IC de 95% 0,74-1,23), nem houve nenhuma evidência de que o uso mais prolongado do Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL (2 anos ou mais) confere maior risco de fratura em comparação com menos de 2 anos de uso.

Esses dados demonstram que usuárias de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL têm um perfil de risco de fratura inerentemente diferente de não usuárias por razões não relacionadas ao uso do Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL.

O seguimento máximo nesse estudo foi de 15 anos e, portanto, não é possível determinar os possíveis efeitos do Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL que possam se estender além dos 15 anos de seguimento.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A absorção do Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL, administrado por via subcutânea, para atingir níveis terapêuticos é relativamente imediata. A média da T_máx é atingida em aproximadamente uma semana após a injeção. O pico das concentrações de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL (C_máx) varia, geralmente, de 0,5 a 3,0 ng/mL com uma média de C_máx de 1,5 ng/mL após uma única injeção subcutânea.

Efeito no local da injeção

O Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL subcutâneo foi administrado na parte anterior da coxa ou no abdômen para avaliar os efeitos do perfil concentração-tempo de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL. Concentrações de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL de vale (C_min; Dia 91) foram semelhantes nos dois locais, sugerindo que o local de injeção não afeta negativamente o efeito contraceptivo.

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas com Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL é em média 86%. A ligação ocorre principalmente com a albumina sérica, não ocorre ligação com SHBG (Globulina de ligação aos Hormônios Sexuais).

Metabolismo

O Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL é extensivamente metabolizado pelo fígado.

Eliminação

Concentrações residuais de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL no final do intervalo de dose (3 meses) deAcetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL subcutânea são geralmente abaixo de 0,5 ng/mL, o que é consistente com a meia-vida terminal aparente de ~40 dias após a administração subcutânea. A maioria dos metabólitos de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL é excretada na urina como conjugados glucoronídeos com uma pequena parte excretada em forma de sulfatos.

Populações Especiais

Raça

Não há diferenças aparentes na farmacocinética e/ou farmacodinâmica de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mLapós administração subcutânea entre as mulheres das etnias estudadas. A farmacocinética/dinâmica do Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL em mulheres asiáticas foi avaliada em um estudo separado.

Efeito do peso corpóreo

Nenhum ajuste de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL subcutâneo é necessário com base no peso corpóreo. O efeito do peso corpóreo na farmacocinética do Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL foi avaliado em um subconjunto de mulheres (n = 42, índice de massa corpórea (IMC) variando de 18,2 a 46,0 kg/m²). Os valores da AUC_0-91 para o Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL foram de 68,5, 74,8 e 61,8 ng – dia/mL em mulheres com categoria de IMC ≤ 25 kg/m² , > 25 à ≤ 30 kg/m² , e > 30 kg/m² , respectivamente. A média da C_máx de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL foi de 1,65 ng/mL em mulheres com IMC ≤ 25 kg/m2 , 1,76 ng/mL em mulheres com IMC > 25 à ≤ 30 kg/m² , e 1,40 ng/mL em mulheres com IMC > 30 kg/m² , respectivamente. A média de concentrações de vale de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL (C_min) e as meias-vidas são comparáveis entre os 3 grupos de IMC.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Carcinogênese, Mutagênese e Alterações da Fertilidade

Administração intramuscular a longo-prazo de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL mostrou produzir tumores mamários em cães da raça beagles. Não há evidência de efeitos carcinogênicos associados com a administração oral de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL em ratos e camundongos. O Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL não foi mutagênico numa série de ensaios de toxicidade genética in vitro ou in vivo. O Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL em altas doses é um fármaco antifertilidade e, em casos de altas doses, pode-se esperar diminuição da fertilidade até que o tratamento termine.

Manter o produto em sua embalagem original e conservar em temperatura ambiente (entre 15° a 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Atenção! Para a apresentação ampola, armazenar na posição vertical para facilitar a ressuspensão do produto.

Aspecto físico

Suspensão branca homogênea.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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Registrado por:
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