Bula do Diovan Amlo

Diovan Amlo^® é utilizado para tratamento da pressão alta.

A pressão arterial elevada aumenta a carga de trabalho do coração e artérias. Se isso persistir por muito tempo, ela pode causar danos nos vasos sanguíneos do cérebro, coração e rins, e pode resultar em acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca ou renal. A pressão alta aumenta os riscos de ataque cardíaco. Reduzindo sua pressão arterial a níveis normais, há uma redução nos riscos de desenvolver esses problemas.

Como o Diovan Amlo funciona?

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A valsartana pertence à classe de medicamentos conhecida como antagonista do receptor de angiotensina II que ajuda a controlar a pressão arterial alta. O anlodipino bloqueia os canais de cálcio nos vasos sanguíneos.

A angiotensina II é uma substância natural produzida pelo corpo que causa redução do calibre dos vasos sanguíneos, assim aumentando a pressão arterial. A valsartana atua bloqueando o efeito da angiotensina II. Como resultado o vaso sanguíneo relaxa e a pressão arterial reduz.

Se você tem qualquer dúvida sobre como Diovan Amlo^® funciona ou porque este medicamento foi prescrito para você, converse com o seu médico.

Não tome Diovan Amlo^®:

Se você já teve uma reação alérgica ou incomum à valsartana, ao besilato de anlodipino ou qualquer outro componente das fórmulas listados no início desta bula.

• Se você está grávida ou planeja engravidar;
• Durante a lactação;
• Se você for alérgico à di-hidropiridinas;
• Se você tem alto nível de açúcar no sangue e tem diabetes mellitus tipo 2 (também chamado de diabetes mellitus não dependente de insulina) enquanto está tomando alisquireno, um medicamento utilizado para diminuir a pressão arterial.

Se qualquer dessas situações se aplicarem a você, avise o seu médico e não tome Diovan Amlo^®.

Se você acha que é alérgico, fale com o seu médico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Diovan Amlo^® deve ser ingerido de preferência pela manhã com o auxílio de um líquido, com ou sem alimentos.

A dose de Diovan Amlo^® recomendada para o tratamento da hipertensão é de 80 mg de valsartana + 5 mg de besilato de anlodipino uma vez ao dia, independentemente de idade, raça ou sexo. Nos pacientes que não apresentarem controle adequado da pressão arterial com a dose diária recomendada, esta pode ser aumentada para Diovan Amlo^® 160 mg de valsartana + 5 mg de besilato de anlodipino uma vez ao dia.

No tratamento da hipertensão associada à angina, a dose inicial usual é de besilato de anlodipino 5 mg + valsartana 80 mg uma vez ao dia. Doses maiores de anlodipino poderão ser necessárias dependendo da resposta individual do paciente.

Populações especiais

Valsartana

Insuficiência hepática

Pacientes com insuficiência hepática de leve a moderada somente devem tomar doses de valsartana acima de 80 mg duas vezes ao dia se o benefício clínico for superior ao risco associado com a exposição aumentada a valsartana.

A segurança e a eficácia de Diovan Amlo^® não estão estabelecidas para o uso em crianças.

Anlodipino

Insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal.

Insuficiência hepática

O anlodipino deve ser utilizado com cautela em paciente com insuficiência hepática.

Idosos

Não é necessário ajuste da dose inicial em paciente idosos.

Interrupção do tratamento

Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Diovan Amlo?

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Se você se esquecer de tomar uma dose, retorne ao seu esquema de tratamento. Não tome a dose dobrada (quatro comprimidos de uma única vez).

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Siga as instruções do seu médico cuidadosamente. Elas podem diferir das informações gerais contidas nesta bula.

Tome cuidado especial com Diovan Amlo^®:

• Se você tem doença do fígado;
• Se você tem doença renal grave ou está fazendo diálise;
• Se você já está tomando um inibidor da ECA, juntamente com um betabloqueador para tratar sua insuficiência cardíaca;
• Se você está tendo vômitos ou diarreia ou está tomando doses elevadas de um diurético (pílula de água);
• Se você está sofrendo de falência cardíaca ou já teve um ataque cardíaco. Siga cuidadosamente as instruções do seu médico quanto à dose inicial. Seu médico também poderá verificar a sua função renal.
• Se você já teve inchaço principalmente na face e na garganta quando tomou outros medicamentos (incluindo inibidores da ECA). Se você apresentou estes sintomas, pare de tomar Diovan Amlo^® e contate seu médico imediatamente. Você não deve tomar Diovan Amlo^® novamente.
• Se você faz tratamento com inibidor da ECA ou alisquireno.

Se algum destes se aplicar a você, avise seu médico antes de tomar Diovan Amlo^®.

Diovan Amlo^® e idosos (65 anos ou mais)

Você também pode usar Diovan Amlo^® se tiver 65 anos ou mais.

Gravidez e amamentação

Não tome Diovan Amlo^® se você estiver grávida ou se planeja ficar grávida. O uso de medicamentos similares tem sido associado com danos graves ao seu bebê. Portanto, é importante verificar imediatamente com o seu médico se você acha que está grávida ou se planeja engravidar.

Seu médico discutirá com você sobre os riscos potenciais de tomar Diovan Amlo^® durante a gravidez.

Não use Diovan Amlo^® durante a amamentação. Avise o seu médico se você está amamentando.

Habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

Assim como muitos outros medicamentos usados no tratamento da pressão arterial alta, Diovan Amlo^® pode, em casos raros, causar tonturas e afetar a habilidade de concentração. Então, antes de dirigir um veículo, operar máquinas, ou realizar outras atividades que requeiram concentração, tenha certeza de que você sabe quais são as suas reações aos efeitos de Diovan Amlo^®.

A eficácia deste medicamento depende da capacidade funcional do paciente.

Valsartana

Como com todos os medicamentos, os pacientes que estão tomando Diovan Amlo^® podem vivenciar os eventos adversos, embora não sejam apresentados por todas as pessoas.

Algumas reações adversas podem ser graves (frequência desconhecida

A frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Você pode ter sintomas de angioedema (uma reação alérgica), tais como:

• Inchaço na face, língua ou garganta;
• Dificuldade em engolir;
• Urticária e dificuldade em respirar.

Se você apresentar algum destes sintomas consulte um médico imediatamente.

Algumas reações adversas são comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Tontura;
• Pressão arterial baixa, com sintomas como tonturas;
• Diminuição da função renal (sinais de insuficiência renal).

Algumas reações adversas são incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Reação alérgica com sintomas como erupções cutâneas, prurido, tontura, inchaço da face, lábios, língua ou garganta, dificuldade em respirar ou engolir (sinais de angioedema) (vide também acima, Algumas reações adversas podem ser graves)
• Perda súbita de consciência;
• Vertigem;
• Grave diminuição da função renal (sinais de insuficiência renal aguda);
• Espasmos musculares, ritmo cardíaco anormal (sinais de hipercalemia);
• Falta de ar, dificuldade para respirar quando deitado, inchaço nos pés ou pernas (sinais de insuficiência cardíaca);
• Dor de cabeça;
• Tosse;
• Dor abdominal;
• Náuseas;
• Diarreia;
• Cansaço;
• Fraqueza.

Eventos adversos também relatados (frequência não conhecida: a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)

• Erupção cutânea, prurido, juntamente com alguns dos seguintes sinais ou sintomas: febre, dor nas articulações, dor muscular, inchaço dos gânglios linfáticos e/ou sintomas de gripe (sinais de doença do soro);
• Manchas vermelhas arroxeadas, febre, prurido (sinais de inflamação dos vasos sanguíneos também chamada de vasculite);
• Sangramento anormal ou hematomas (sinais de trombocitopenia);
• Dores musculares (mialgia);
• Febre, dor de garganta ou úlceras na boca devido a infecções (sintomas de baixo nível de glóbulos brancos, também chamada de neutropenia);
• Diminuição do nível de hemoglobina e diminuição da porcentagem de glóbulos vermelhos no sangue (que pode, em casos graves, levar à anemia);
• Aumento do nível de potássio no sangue (que pode em casos graves, provocar espasmos musculares, ritmo cardíaco anormal);
• Elevação dos valores da função hepática (o que pode indicar danos no fígado), incluindo um aumento de bilirrubina no sangue (que pode, em casos graves, provocar o amarelamento da pele e olhos);
• Aumento do nível de ureia nitrogenada e aumento do nível de creatinina sérica (o que pode indicar alterações na função renal).

A frequência de alguns eventos adversos pode variar dependendo de sua condição. Por exemplo, eventos adversos como tontura e diminuição da função renal ocorreram com menos frequência em pacientes tratados com pressão arterial elevada do que nos pacientes tratados com insuficiência cardíaca ou após um ataque cardíaco recente.

Os seguintes efeitos também foram observados durante os estudos clínicos, sem possibilidade de determinar se eles são causados pelo medicamento ou se possuem outras causas: dor nas costas, alteração da libido, sinusite, insônia, dor nas articulações, faringite, coriza, congestão nasal, inchaço das mãos, tornozelos ou pés, infecções do trato respiratório superior, infecções virais.

Se algum dos eventos adversos se agravar informe ao seu médico.

Se detectar qualquer evento adverso não mencionado nesta bula, informe ao seu médico ou farmacêutico.

Anlodipino

Leucopenia, trombocitopenia, reações alérgicas, hiperglicemia, insônia, alterações do humor incluindo ansiedade, tontura, dor de cabeça, sonolência, tremor, hipoestesia, disgeusia, parestesia, síncope, hipertonia, neuropatia periférica, diplopia, comprometimento visual, zumbido, palpitações, arritmia, fibrilação atrial, taquicardia ventricular, infarto do miocárdio, rubor, hipotensão, vasculite, dispneia, rinite, tosse, dor abdominal, náusea, vômitos, dispepsia, boca seca, constipação, diarreia, pancreatite, gastrite, hiperplasia gengival, hepatite, icterícia, alopecia, hiper-hidrose, prurido, erupção cutânea (rash), púrpura, descoloração da pele, fotossensibilidade, angioedema, urticária, eritema multiforme, Síndrome de Stevens-Johnson, dor nas costas, espasmos musculares, mialgia, artralgia, distúrbios da micção, noctúria, polaciúria, ginecomastia, edema, Fadiga, astenia, dor, mal-estar, dor no peito, redução do peso, aumento do peso, aumento das enzimas hepáticas (a maioria compatível com colestase).

Informações adicionais da combinação

Em estudos clínicos duplo-cegos, ativos ou placebos controlados finalizados, a incidência de edema periférico foi estatisticamente menor em pacientes tratados com a combinação (5,8%) do que em pacientes tratados com anlodipino em monoterapia (9%).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

Cada comprimido revestido contém:

80 mg ou 160 mg de valsartana.

Excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, dióxido de silício, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro preto (somente no comprimido de 160 mg).

Cada comprimido contém:

5 mg de anlodipino na forma de besilato de anlodipino.

Excipientes: celulose microcristalina, hidrogeno fosfato de cálcio anidro, estearato de magnésio, amidoglicolato de sódio.

Apresentação do Diovan Amlo

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Diovan Amlo^® 80 mg ou 160 mg de valsartana + 5 mg de besilato de anlodipino – 28 comprimidos revestidos de valsartana + 28 comprimidos de besilato de anlodipino (blíster calendário).

Via oral.

Uso adulto.

Se você tomar acidentalmente muitos comprimidos de Diovan Amlo^®, informe ao seu médico.

Você pode apresentar tonturas graves e/ou desmaio, informe ao seu médico o mais rápido possível.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Tomando Diovan Amlo^® com alimentos ou bebidas

Você pode tomar Diovan Amlo^® com ou sem alimentos.

Ingestão concomitante com outros medicamentos

Avise seu médico ou farmacêutico se você está tomando ou tomou recentemente outro medicamento, incluindo medicamentos obtidos sem prescrição. Pode ser necessário alterar a dose, tomar outras precauções ou, em outros casos, parar de tomar um dos medicamentos. Isso se aplica a medicamentos prescritos ou não por um médico, especialmente:

• Medicamentos usados para diminuir a pressão arterial, principalmente diuréticos (pílulas de água), inibidores da ECA ou alisquireno.
• Medicamentos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos do sal que contenham potássio. Seu médico pode verificar a quantidade do potássio no seu sangue periodicamente.
• Certos tipos de analgésicos chamados de anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) ou inibidores seletivos da ciclo-oxigenase 2 (Inibidores da COX 2). Seu médico também pode verificar a sua função renal.
• Lítio, um medicamento usado para tratar alguns tipos de doenças psiquiátricas.
• Alguns antibióticos (grupo das rifampicinas), medicamentos utilizados para proteger contra rejeição em transplantes (ciclosporina) ou medicamentos antirretrovirais utilizados para tratar infecções por HIV/AIDS (ritonavir). Estes medicamentos podem aumentar o efeito da valsartana.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Suco de toranja

A exposição do anlodipino pode ser aumentada quando coadministrado com suco de toranja devido à inibição da CYP3A4. No entanto, a coadministração de 240 mL de suco de toranja com uma dose oral única de 10 mg de anlodipino em 20 voluntários saudáveis, não demonstrou qualquer efeito significativo na farmacocinética do anlodipino.

Resultados de Eficácia

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Mais de 1.400 pacientes hipertensos receberam Valsartana + Besilato de Anlodipino uma vez ao dia em dois estudos clínicos placebo-controlados. O efeito anti-hipertensivo de uma dose única da combinação persistiu por 24 horas.

A Valsartana + Besilato de Anlodipino (valsartana/besilato de anlodipino) foi estudado em pacientes hipertensos com pressão arterial diastólica ≥ 95 mmHg e < 110 mmHg em dois estudos clínicos placebo-controlados. No primeiro estudo (pressão arterial inicial de 153/99 mmHg), a Valsartana + Besilato de Anlodipino em doses de 80/5 mg, 160/5 mg e 320/5 mg reduziu a pressão arterial em 20 – 23/14 – 16 mmHg comparado a 7/7 mmHg do placebo. No segundo estudo (pressão arterial inicial de 157/99 mmHg), a Valsartana + Besilato de Anlodipino em doses de 160/10 mg e 320/10 mg reduziu a pressão arterial em 28/18 – 19 mmHg comparado a 13/9 mmHg do placebo.

Um estudo grupo-paralelo, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por ativo mostrou normalização da pressão arterial (redução da pressão arterial diastólica em repouso a níveis abaixo de 90 mmHg no final do estudo) em pacientes não controlados adequadamente com valsartana 160 mg em 75% dos pacientes tratados com valsartana/anlodipino 160/10 mg e 62% dos pacientes tratados com valsartana/anlodipino 160/5 mg, comparados a 53% dos pacientes que continuaram o tratamento com valsartana 160 mg. A adição de anlodipino 10 mg e 5 mg produziu uma redução adicional na pressão arterial sistólica/diastólica de 6,0/4,8 mmHg e 3,9/2,9 mmHg, respectivamente, comparado a pacientes que permaneceram apenas com valsartana 160 mg.

Um estudo grupo-paralelo, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por ativo mostrou normalização da pressão arterial (redução da pressão arterial diastólica em repouso a níveis abaixo de 90 mmHg no final do estudo) em pacientes não controlados adequadamente com anlodipino 10 mg em 78% dos pacientes tratados com valsartana/anlodipino 160/10 mg, comparados a 67% dos pacientes que continuaram o tratamento com anlodipino 10 mg. A adição de valsartana 160 mg produziu uma redução adicional na pressão arterial sistólica/diastólica de 2,9/2,1 mmHg comparados a pacientes que permaneceram apenas com anlodipino 10 mg.

A Valsartana + Besilato de Anlodipino também foi estudado em 130 pacientes hipertensos com pressão arterial diastólica ≥ 110 mmHg e < 120 mmHg em um estudo controlado por ativo. Nesse estudo (pressão arterial inicial de 171/113 mmHg), um regime de Valsartana + Besilato de Anlodipino titulado de 160/5 mg a 160/10 mg reduziu a pressão arterial no repouso em 36/29 mmHg comparado a 32/28 mmHg com um regime de lisinopril/hidroclorotiazida titulado de 10 mg/12,5 mg a 20 mg/12,5 mg.

Em outros estudos, a probabilidade de atingir o controle da pressão arterial sistólica ou diastólica foi maior com a combinação inicial da terapia do que com valsartana e anlodipino na monoterapia, em todos os níveis de pressão arterial basal.

Em dois estudos de longa duração de acompanhamento, o efeito de Valsartana + Besilato de Anlodipino foi mantido por mais de um ano. A interrupção abrupta de Valsartana + Besilato de Anlodipino não foi associada com o rápido aumento da pressão arterial. Em pacientes cuja pressão arterial é adequadamente controlada com anlodipino, mas que apresentaram edema inaceitável, a terapia combinada pode atingir o controle da pressão arterial similar com menos edema.

Referências Bibliográficas:

1. A randomized, double-blind, multicenter, multifactorial, placebo-controlled, parallel group study to evaluate the efficacy and safety of valsartan and amlodipine combined and alone in hypertensive patients. Study VAA2201. 15-Jun-05. Module 5, Volume 31, Section 5.3.5.1 pp 1. [1].
2. A randomized, double-blind, multicenter, active-controlled, parallel design trial to evaluate the safety and efficacy of the combination of valsartan and amlodipine 160/5 mg or 160/10 mg versus valsartan 160 mg alone for 8 weeks in hypertensive patients who are not adequately controlled on valsartan 160 mg monotherapy. Study VAA2305. 30-Nov-05. Module 5, Volume 44, Section 5.3.5.1 pp 5724. [2].
3. A randomized, double-blind, multicenter, active-controlled, parallel design trial to evaluate the safety and efficacy of the combination of valsartan and amlodipine 160/10 mg versus amlodipine 10 mg alone for 8 weeks in hypertensive patients who are not adequately controlled on amlodipine 10 mg monotherapy. Study VAA2306. 5-Dec-05. Module 5, Volume 48, Section 5.3.5.1 pp 7742. [3].
4. A randomized, double-blind, multicenter, multifactorial, placebo-controlled, parallel group study to evaluate the efficacy and safety of valsartan (160 mg and 320 mg) and amlodipine (10 mg) combined and alone in hypertensive patients. Study VAA2307. 28-Oct-05. Module 5, Volume 39, Section 5.3.5.1 pp 3651. [4].
5. A randomized, double-blind, multicenter, active-controlled, parallel group study to evaluate the safety and efficacy of valsartan/amlodipine compared to lisinopril/hydrochlorothiazide given once daily for six weeks in patients with severe hypertension. Study VAA2308. 11-Nov-05. Module 5, Volume 43, Section 5.3.5.1 pp 5222. [5].
6. A 52-week open label extension to the randomized, double-blind, multicenter, multifactorial, placebo-controlled, parallel group study to evaluate the efficacy and safety of valsartan and amlodipine combine and alone in hypertensive patients. Study VAA2201. 15-Jun-05. Module 5, Volume 54, Section 5.3.5.2 pp 1. [6].
7. A 54-week open label extension to the randomized, double-blind, multicenter, multifactorial, placebo-controlled, parallel group study to evaluate the efficacy and safety of valsartan and amlodipine combined and alone in hypertensive patients. Study VAA2307. 28-Oct 05. Module 5, Volume 60, Section 5.3.5.2 pp 2682. [7].
8. Exforge. 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS)/Product Information – Initial therapy hypertension. Novartis. 15-Nov-2011[8].

Características Farmacológicas

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Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico: bloqueador dos receptores da angiotensina II (valsartana) em combinação com derivados da di-hidropiridina (anlodipino).
Código ATC: C09DB01.

A Valsartana + Besilato de Anlodipino combina dois fármacos anti-hipertensivos com mecanismos complementares para controlar a pressão arterial em pacientes com hipertensão arterial essencial:

• O anlodipino, da classe dos antagonistas de cálcio, e a valsartana, da classe dos bloqueadores dos receptores da angiotensina II (Ang II). A combinação desses fármacos tem um efeito anti-hipertensivo aditivo, reduzindo a pressão arterial em um nível maior do que ambos os componentes isolados.

Anlodipino

O anlodipino, componente da Valsartana + Besilato de Anlodipino, inibe a entrada transmembrana de íons cálcio para dentro do músculo cardíaco e dos músculos lisos vasculares. O mecanismo de ação anti-hipertensiva do anlodipino é devido ao efeito relaxante direto sobre os músculos lisos vasculares, causando uma redução na resistência vascular periférica e redução na pressão arterial. Dados experimentais sugerem que o anlodipino se liga a ambos os sítios de ligação, di-hidropiridina e não di-hidropiridina. O processo de contração do músculo cardíaco e dos músculos lisos vasculares é dependente do movimento extracelular de íons cálcio para dentro dessas células, através de canais de íons específicos.

Após a administração de doses terapêuticas a pacientes com hipertensão, o anlodipino produz uma vasodilatação resultando na redução da pressão arterial em posição tanto de decúbito quanto ortostática. Essas reduções na pressão arterial não são acompanhadas por uma alteração significativa nas concentrações plasmáticas de catecolamina ou na frequência cardíaca em doses crônicas.

A concentração plasmática se correlaciona com o efeito tanto em pacientes jovens quanto em idosos.

Em pacientes hipertensos com função renal normal, as doses terapêuticas do anlodipino resultam na redução da resistência vascular renal e na elevação da taxa de filtração glomerular e no fluxo plasmático renal efetivo sem alteração na fração de filtração ou proteinúria.

Assim como outros bloqueadores de canais de cálcio, medidas hemodinâmicas da função cardíaca em repouso e durante o exercício (ou caminhada), em pacientes com função ventricular normal tratados com anlodipino, demonstraram geralmente um pequeno aumento no índice cardíaco sem influência significativa no dP/dt ou no volume ou na pressão diastólica final do ventrículo esquerdo. Em estudos hemodinâmicos, o anlodipino não foi associado a efeitos inotrópicos negativos quando administrado a animais e humanos na faixa de dose terapêutica, mesmo quando coadministrado com betabloqueadores a humanos.

O anlodipino não altera a função do nó sinoatrial ou a condução atrioventricular em humanos ou animais. Em estudos clínicos nos quais foi administrado o anlodipino em combinação com betabloqueadores a pacientes tanto com hipertensão ou angina, não foi observado efeito adverso nos parâmetros eletrocardiográficos.

O anlodipino demonstrou efeitos clínicos benéficos em pacientes com angina crônica estável, angina vasoespástica e doença arterial coronariana documentada por angiografia.

Valsartana

A valsartana é um potente e específico antagonista dos receptores de angiotensina II ativo por via oral. Ela atua seletivamente no receptor subtipo AT1, responsável pelas conhecidas ações da angiotensina II. Os níveis plasmáticos aumentados de angiotensina II após bloqueio do receptor AT1 pela valsartana podem estimular o receptor AT2 nãobloqueado, o que parece contrabalançar o efeito do receptor AT1. A valsartana não apresenta atividade agonista parcial sobre os receptores AT1 e possui afinidade muito maior (aproximadamente 20.000 vezes) aos receptores AT1 do que aos receptores AT2.

A valsartana não inibe a ECA, também conhecida como cininase II, que converte angiotensina I a angiotensina II e degrada a bradicinina. Uma vez que não existe efeito sobre a ECA e nenhuma potencialização da bradicinina ou da substância P, é improvável que os antagonistas de angiotensina II estejam associados à tosse. Em estudos clínicos em que a valsartana foi comparada aos inibidores da ECA, a incidência de tosse seca foi significativamente menor (P <0,05) em pacientes tratados com valsartana do que naqueles tratados com inibidores da ECA (2,6% versus 7,9%, respectivamente). Em um estudo clínico em pacientes com história de tosse seca durante terapia com inibidores da ECA, 19,5% dos pacientes que recebiam valsartana e 19,0% daqueles que recebiam um diurético tiazídico apresentaram episódios de tosse, comparados a 68,5% daqueles tratados com inibidores da ECA (P <0,05). A valsartana não se liga ou bloqueia outros receptores hormonais ou canais de íons, importantes na regulação cardiovascular.

A administração de valsartana a pacientes com hipertensão ocasiona a redução da pressão arterial sem alterar a frequência cardíaca.

Na maioria dos pacientes, após a administração de uma dose oral única, o início da atividade anti-hipertensiva ocorre em até duas horas e o pico de redução da pressão arterial é atingido em 4 – 6 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste por 24 horas após a administração. Durante administrações repetidas, a redução máxima da pressão arterial com qualquer dose é, geralmente, atingida em 2 – 4 semanas e se sustenta durante a terapia de longo prazo. A retirada abrupta da valsartana não foi associada com hipertensão rebote ou outro efeito clínico adverso.

Em pacientes com insuficiência cardíaca crônica (classe NYHA II-IV), a valsartana demonstrou redução significativa de hospitalização em pacientes com insuficiência cardíaca crônica (NYHA classes II – IV). Os benefícios foram maiores em pacientes que não recebiam um inibidor da ECA e nem um betabloqueador. Em pacientes pós IM a valsartana também demonstrou redução da mortalidade cardiovascular em pacientes clinicamente estáveis com insuficiência ou disfunção do ventrículo esquerdo após o infarto do miocárdio.

Farmacocinética

Linearidade

A valsartana e o anlodipino mostram uma farmacocinética linear.

Anlodipino

Absorção

Após a administração oral de doses terapêuticas de anlodipino em monoterapia, picos de concentrações plasmáticas de anlodipino são atingidos em 6 – 12 horas. A biodisponibilidade absoluta foi calculada entre 64% e 80%. A biodisponibilidade do anlodipino não é afetada pela ingestão de alimentos.

Distribuição

O volume de distribuição é aproximadamente 21 L/kg. Estudos in vitro com anlodipino mostraram que, aproximadamente 97,5% do fármaco circulante se liga às proteínas plasmáticas. O anlodipino atravessa a placenta e é excretado no leite materno.

Biotransformação

O anlodipino é extensivamente (aproximadamente 90%) metabolizado pelo fígado a metabólitos inativos.

Eliminação

A eliminação do anlodipino do plasma é bifásica com uma meia-vida terminal de eliminação de aproximadamente 30 a 50 horas. Os níveis plasmáticos no estado de equilíbrio são alcançados após administração contínua por 7 – 8 dias. Dez por cento do anlodipino original e 60% dos metabólitos do anlodipino são excretados na urina.

Valsartana

Absorção

Após a administração oral de valsartana em monoterapia, os picos de concentrações plasmáticas de valsartana são atingidos em 2 – 4 horas. A biodisponibilidade absoluta média é de 23%. Os alimentos reduzem a exposição (medida pela ASC) à valsartana a aproximadamente 40% e o pico de concentração plasmática (Cmáx) a aproximadamente 50%, embora a partir de 8 horas as concentrações plasmáticas de valsartana após doseamento sejam similares entre o grupo alimentado e o grupo em jejum. Essa redução na ASC, entretanto, não é acompanhada de uma diminuição clinicamente significativa no efeito terapêutico e a valsartana pode, então, ser administrada com ou sem alimentos.

Distribuição

O volume de distribuição no estado de equilíbrio após administração intravenosa é aproximadamente 17 litros, indicando que a valsartana não é extensivamente distribuída nos tecidos. A valsartana possui alta taxa de ligação às proteínas séricas (94 – 97%), principalmente à albumina sérica.

Biotransformação

A valsartana não é transformada em grande extensão uma vez que, somente aproximadamente 20% da dose é recuperada como metabólito. Um hidróxi-metabólito foi identificado no plasma em concentrações baixas (menos de 10% da ASC da valsartana). Esse metabólito é farmacologicamente inativo.

Eliminação

A valsartana apresenta um declínio cinético multiexponencial (t1/2 < 1 h e t1/2 aproximadamente 9 h). A valsartana é eliminada inalterada principalmente nas fezes (aproximadamente 83% da dose) e na urina (aproximadamente 13%) principalmente como fármaco inalterado. Após administração intravenosa, a depuração plasmática da valsartana é cerca de 2 L/h e a depuração renal é 0,62 L/h (aproximadamente 30% da depuração total). A meia-vida da valsartana é 6 horas.

Valsartana/anlodipino

Após a administração oral de Valsartana + Besilato de Anlodipino, os picos de concentração da valsartana e do anlodipino são atingidos em 3 e 6 – 8 horas, respectivamente. A taxa e extensão da absorção de Valsartana + Besilato de Anlodipino são equivalentes à biodisponibilidade da valsartana e anlodipino quando administrados em comprimidos individuais.

Populações especiais

Pacientes pediátricos

Não há dados farmacocinéticos disponíveis na população pediátrica.

Pacientes geriátricos

O tempo para alcançar o pico de concentração plasmática de anlodipino é similar em pacientes idosos e jovens. Em pacientes idosos, a depuração do anlodipino tende a declinar, causando aumento na ASC e meia-vida de eliminação.

A exposição sistêmica à valsartana é levemente elevada em idosos quando comparada a jovens, mas isso não apresentou nenhum significado clínico.

Pacientes com comprometimento renal

A farmacocinética do anlodipino não é significativamente influenciada pelo comprometimento renal. Não há correlação aparente entre a função renal (medida pela depuração da creatinina) e exposição (medida pela ASC) à valsartana em pacientes com graus diferentes de comprometimento renal. Pacientes com comprometimento renal de leve a moderado podem, então, receber a dose inicial usual.

Pacientes com comprometimento hepático

Pacientes com comprometimento hepático reduziram a depuração do anlodipino resultando em um aumento na ASC de aproximadamente 40 – 60%. Em média, em pacientes com doença hepática crônica, leve a moderada, a exposição (medida pelos valores de ASC) à valsartana é duas vezes àquela encontrada em voluntários sadios (pareados por idade, sexo e peso). Deve-se ter cautela em pacientes com doenças hepáticas.

Dados de segurança pré-clínicos

Valsartana/anlodipino

Em uma variedade de estudos de segurança pré-clínicos conduzidos em muitas espécies de animais com valsartana/anlodipino, não foram encontrados achados que pudessem excluir o uso de doses terapêuticas de valsartana/anlodipino em humanos. Estudos em animais com duração de 13 semanas foram conduzidos com essa combinação em ratos e saguis, assim como estudos em ratos para investigar o desenvolvimento de toxicidade embrionária e fetal.

Em um estudo de 13 semanas de duração de toxicidade oral em ratos, inflamações glandulares da mucosa estomacal relacionadas à valsartana/anlodipino foram observadas em machos em doses ≥ 48/3 mg/kg/dia e em fêmeas em doses de ≥ 120/7,5 mg/kg/dia. Nenhum efeito foi observado no estudo de 13 semanas em macacos saguis em nenhuma dose, embora inflamações do intestino grosso tenham sido observadas em doses elevadas em saguis (nenhum efeito em doses ≤ 80/5 mg/kg/dia). As reações adversas gastrintestinais observadas em estudos clínicos com Valsartana + Besilato de Anlodipino não foram mais frequentes com a combinação do que com as respectivas monoterapias.

A combinação de valsartana/anlodipino não foi testada para mutagenicidade, clastogenicidade, carciogenicidade e potencial reprodutivo já que não havia evidência de qualquer interação entre os dois compostos.

Anlodipino

Os dados de segurança para o anlodipino foram bem estabelecidos tanto nos estudos clínicos quanto nos estudos não-clínicos. Não foram observados achados relevantes nos estudos de carcinogenicidade e mutagenicidade.

Não há efeitos na fertilidade de ratos tratados com anlodipino (machos por 64 dias e fêmeas 14 dias antes do acasalamento) nas doses até 10 mg/kg/dia (8 vezes a dose máxima recomendada para humanos de 10 mg em uma base de mg/m² , baseada em pacientes com peso de 50 kg).

O anlodipino foi testado individualmente para mutagenicidade, clastogenicidade, potencial reprodutivo e carcinogenicidade com resultados negativos.

Valsartana

Dados pré-clínicos não revelaram riscos especiais para humanos, baseados em estudos convencionais de segurança farmacológica, genotoxicidade, potencial carcinogênico e efeitos na fertilidade.

Segurança farmacológica e toxicidade de longo prazo

Em uma variedade de estudos de segurança pré-clínicos, conduzidos em diversas espécies de animais, não houve achados que pudessem excluir o uso de doses terapêuticas de valsartana em humanos. Nos estudos de segurança pré-clínicos, altas doses de valsartana (200 a 600 mg/kg/dia de peso corporal) causaram, em ratos, uma redução nos parâmetros dos glóbulos vermelhos (eritrócitos, hemoglobina e hematócrito) e evidência de alterações na hemodinâmica renal (nitrogênio na ureia levemente aumentado no sangue e hiperplasia tubular renal e basofilia nos machos).

Estas doses em ratos (200 e 600 mg/kg/dia) são aproximadamente 6 e 18 vezes a dose máxima recomendada para humanos em uma base mg/m² (os cálculos pressupõem uma dose oral de 320 mg/dia em um paciente de 60 kg). Em macacos saguis, em doses comparáveis, as alterações foram semelhantes, embora mais graves particularmente nos rins, onde as alterações evoluíram para nefropatia incluindo aumento de nitrogênio na ureia e creatinina. Hipertrofia das células justaglomerulares renais também foi observada em ambas as espécies. Todas as alterações foram consideradas como sendo causadas pela ação farmacológica da valsartana, que produz hipotensão prolongada, particularmente em macacos saguis. Para doses terapêuticas de valsartana em humanos, a hipertrofia das células justaglomerulares renais não parece ter nenhuma relevância.

Toxicidade reprodutiva

Em um estudo de toxicidade em ratos a valsartana não teve reações adversas sobre o desempenho reprodutivo de ratos machos ou fêmeas em doses orais de até 200 mg/kg/dia, aproximadamente 6 vezes a dose humana máxima recomendada em mg/m² (os cálculos assumem uma dose oral de 320 mg/dia e um paciente de 60 kg).

Mutagenicidade

A valsartana foi isenta de potencial mutagênico em estudos de genotoxicidade, quer ao nível de gene ou cromossomo quando investigada em vários padrões in vitro e in vivo.

Carcinogenicidade

Não houve evidência de carcinogenicidade quando a valsartana foi administrada na dieta a camundongos e ratos por 2 anos em doses de até 160 e 200 mg/kg/dia, respectivamente.

Considerações Clínicas

Risco materno e/ou embrionário/fetal associado à doença

• A hipertensão na gravidez aumenta o risco materno de pré-eclâmpsia, diabetes gestacional, parto prematuro e complicações do parto (por exemplo, necessidade de cesariana e hemorragia pós-parto). A hipertensão aumenta o risco fetal para restrição do crescimento intrauterino e morte intrauterina.

Risco fetal/neonatal

• Oligodrâmnio em gestantes que usam drogas que afetam o sistema renina-angiotensina no segundo e terceiro trimestres da gravidez pode resultar em: redução da função renal fetal levando a anúria e insuficiência renal, hipoplasia pulmonar fetal, deformações esqueléticas, incluindo hipoplasia craniana, hipotensão e morte. Em caso de exposição acidental à terapia BRA, deve ser considerada uma monitorização fetal apropriada.

Os bebês cujas mães utilizaram a terapia BRA no primeiro trimestre devem ser observados de perto para a hipotensão.

Dados animais

Valsartana e anlodipino

Em um estudo de desenvolvimento oral embriofetal em ratos com níveis de dose de 80/5 mg/kg/dia de valsartana/anlodipino, 160/10 mg/kg/dia de valsartana/anlodipino e 320/20 mg/kg/dia valsartana/anlodipino, efeitos maternos e fetais relacionados ao tratamento (retardo do desenvolvimento e alterações notadas na presença de toxicidade materna significativa) foram percebidos com as altas doses combinadas. O nível de efeito adverso não observado (NEANO) para os efeitos embriofetal foram 160/10 mg/kg/dia de valsartana/anlodipino. Estas doses são, respectivamente, 4,3 e 2,7 vezes a exposição sistêmica em humanos recebendo a dose máxima recomendada para humanos (DMRH) (320/10 mg/60 kg).

Valsartana

Em estudos de desenvolvimento embriofetal em camundongos, ratos e coelhos, observou-se fetotoxicidade associada à toxicidade materna em ratos com doses de valsartana de 600 mg/kg/dia, aproximadamente 18 vezes a dose humana máxima recomendada em mg/m² (os cálculos pressupõem uma dose oral de 320 mg/dia e um paciente de 60 kg) e em coelhos com doses de 10 mg/kg/dia aproximadamente 0,6 vezes a dose humana máxima recomendada em mg/m² (os cálculos assumem uma dose oral de 320 mg/dia e um paciente de 60 kg). Não houve evidência de toxicidade materna ou fetotoxicidade em camundongos até um nível de dose de 600 mg/kg/dia, aproximadamente 9 vezes a dose humana máxima recomendada em mg/m² (os cálculos assumem uma dose oral de 320 mg/dia e um paciente de 60 kg).

Anlodipino

Não foram encontradas evidências de teratogenicidade ou toxicidade embriofetal quando ratas e coelhas prenhas foram tratadas oralmente com maleato de anlodipino em doses de até 10 mg/kg/dia durante os respectivos períodos de organogênese. No entanto, o tamanho da ninhada foi significantemente reduzido (para aproximadamente 50%) e o número de morte intrauterina foi aumentado significativamente (aproximadamente 5 vezes). O anlodipino demonstrou prolongar ambos, o período de gestação e a duração do parto em ratas nesta dose.

O produto deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

O comprimido revestido de valsartana 80 mg

É vermelho claro, com formato de amêndoa.

O comprimido revestido de valsartana 160 mg

É laranja acinzentado, com formato de amêndoa.

O comprimido de anlodipino

É branco ou quase branco, ovalóide e com sulco de partição de um lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS – 1.0068.0943

Farm. Resp.:
Virginia da Silva Giraldi
CRF-SP 15.779

Importado por:
Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90
São Paulo - SP
CNPJ: 56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira

Valsartana:

Fabricado por:
Novartis Pharma Stein AG, Stein, Schaffhausen, Suíça ou Novartis Farmacéutica S.A., Barberà del Valles, Barcelona, Espanha

Besilato de anlodipino:

Fabricado por:
Lek Pharmaceuticals d.d., Ljubljana, Eslovênia.

Embalado por:
Novartis Biociências S.A. - Taboão da Serra, SP.

^® = Marca registrada de Novartis AG, Basileia, Suíça.

Venda sob prescrição médica.