Bula do Donaren Retard

Este medicamento é indicado no tratamento da depressão com ou sem episódios de ansiedade, da dor associada à neuropatia diabética e em dores crônicas associadas a outras condições clínicas.

Donaren^® Retard é um antidepressivo cujo princípio ativo é o cloridrato de trazodona.

A trazodona modifica as concentrações de duas substâncias naturais existentes no cérebro, a serotonina e a noradrenalina, promovendo a melhora dos sintomas associados à depressão.

Depois de uma dose oral única de 150 mg de trazodona de liberação prolongada, a concentração sanguínea máxima é alcançada 4 horas após a administração.

Você não deve usar Donaren^® Retard se apresentar alergia à trazodona ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

Está contraindicado o uso de Donaren^® Retard concomitantemente ou dentro de 14 dias da interrupção do tratamento com medicamentos inibidores da enzima monoamino oxidase (MAO).

Donaren^® Retard não é recomendado para pacientes em fase de recuperação de um infarto do miocárdio.

Durante o tratamento, visite regularmente seu médico e realize os exames laboratoriais solicitados. Informe ao seu médico caso sofra de qualquer problema cardíaco, renal ou doença no fígado.

O cloridrato de trazodona está classificado na categoria C de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação do médico ou cirurgião-dentista.

O produto Donaren^® Retard é apresentado na forma de comprimidos de liberação prolongada de 150 mg.

Adultos

• A posologia recomendada é de 75 - 150 mg ao dia, conforme orientação médica, por via oral, em uma dose única à noite, antes de dormir.

A dose pode ser aumentada para 300 mg ao dia, ou seja, 1 comprimido de 12 em 12 horas.

Em pacientes hospitalizados, a dose pode ser aumentada até 600 mg ao dia, em doses divididas.

Pacientes idosos

• Sugere-se uma dose única de 100 mg ao dia, ou seja, repartir 1 comprimido em 3 partes iguais e tomar 2 partes, por via oral. A dose pode ser aumentada, conforme prescrição médica, dependendo da resposta clínica. Doses superiores a 300 mg ao dia não são recomendadas.

Os comprimidos vincados podem ser divididos em três partes, com o objetivo de permitir um aumento gradual da dose, dependendo da gravidade da doença, do peso, da idade e das condições gerais do paciente.

O cloridrato de trazodona deve ser tomado em jejum ou após uma refeição.

O alívio sintomático pode ser observado durante a primeira semana, com efeitos antidepressivos efetivos em geral evidentes dentro de 2 semanas. Vinte e cinco por cento dos pacientes que respondem bem a trazodona precisam de mais de 2 semanas (até 4 semanas) de administração do medicamento.

Em geral, recomenda-se que o tratamento com medicamentos antidepressivos tenha a duração de vários meses.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Tome Donaren^® Retard exatamente como orientado pelo seu médico. Não interrompa o tratamento por conta própria, pois a interrupção repentina pode causar sintomas que incluem ansiedade, agitação e distúrbio do sono.

Se você esquecer-se de tomar uma dose de Donaren^® Retard, tome a dose esquecida assim que você perceber. Se já estiver próximo ao horário da próxima dose, omita a dose perdida e não dobre a dose para compensar a dose perdida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

A trazodona está associada à ocorrência de ereção peniana prolongada (priapismo). Os pacientes do sexo masculino com ereções prolongadas ou de duração inadequada devem suspender imediatamente o tratamento com o medicamento e consultar o médico.

A trazodona não é recomendada para uso durante a fase inicial de recuperação do infarto do miocárdio.

Gerais

• Donaren^® Retard pode ser tomado em jejum ou após as refeições;
• Embora 75% dos pacientes apresentem melhora em 2 semanas, às vezes é necessário um período superior a 30 dias para produzir efeitos terapêuticos significativos;
• Quando por algum motivo houver a necessidade da suspensão do medicamento, ela deverá ser realizada gradualmente;
• Evite bebidas alcoólicas ou outros medicamentos que reduzam a atenção e provoquem sono (depressores do Sistema Nervoso Central);
• Cuidado ao levantar-se ou sentar-se abruptamente, pode ocorrer tontura;
• Evite atividades para as quais à falta de atenção aumenta o risco de acidentes;
• O risco/benefício do uso de Donaren^® Retard deve ser considerado, em conjunto com o seu médico, em algumas situações clínicas como doenças cardíacas, alcoolismo, comprometimento renal do fígado, dos rins e gravidez.

A possibilidade de suicídio em pacientes seriamente deprimidos é inerente à depressão e pode persistir até que ocorra melhora significativa do quadro depressivo. Como uma melhora do quadro depressivo pode levar algumas semanas, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados, especialmente aqueles com história de tentativa de suicídio ou com ideação suicida. Portanto, siga corretamente as doses e horários prescritos pelo seu médico para que a medicação tenha o efeito esperado.

A trazodona pode piorar o quadro psiquiátrico em pacientes com esquizofrenia ou outras desordens psiquiátricas, pensamentos paranoicos podem ser intensificados ou precipitar uma mudança para mania ou hipomania em pacientes com transtorno bipolar. Em todos os casos, a trazodona deve ser descontinuada.

Há relatos sobre a ocorrência de queda na pressão arterial (hipotensão), incluindo a queda da pressão 3 arterial após mudança de postura e desmaios em pacientes em tratamento com cloridrato de trazodona. A administração concomitante de terapia anti-hipertensiva com trazodona pode exigir uma redução da dose do medicamento anti-hipertensivo (medicamentos usados para diminuir a pressão arterial), caso o seu médico ache necessário.

Pouco se sabe sobre a interação entre a trazodona e anestésicos em geral; portanto, antes de cirurgia programada, o tratamento com trazodona deve ser interrompido pelo seu médico pelo tempo que for possível.

Deve-se ter cautela quando o cloridrato de trazodona é usado por pacientes que apresentem batimentos irregulares do coração, visto que medicamentos antidepressivos (incluindo a trazodona) estão associados com a ocorrência e piora desta situação clínica. Logo, se você se encaixa neste grupo de pacientes, avise seu médico, pois você deve ser monitorado cuidadosamente. A trazodona pode provocar diminuição do número de batimentos cardíacos (bradicardia) e diminuição da pressão arterial (hipotensão) acompanhada de eventual taquicardia (aceleração dos batimentos do coração) compensatória, o que exige cuidados no uso em pacientes com doenças cardíacas, especialmente nos que apresentam alterações nos batimentos do coração (arritmias cardíacas).

Deve-se ter cautela ao administrar cloridrato de trazodona a pacientes com epilepsia, hipertireoidismo, alterações urinárias (por aumento da próstata, por exemplo), glaucoma de ângulo fechado e aumento da pressão intraocular. No caso de aparecimento de icterícia (pele e mucosas amareladas), a trazodona deve ser suspensa.

Assim como ocorre com todos os antidepressivos, o uso da trazodona deve ser recomendado pelo médico levando em consideração se os benefícios da terapia superam os riscos potenciais.

Como foi relatada a ocorrência de priapismo em pacientes que receberam cloridrato de trazodona, os pacientes com ereção prolongada ou inapropriada devem interromper imediatamente o tratamento com o medicamento e consultar o médico.

A trazodona pode intensificar o efeito do álcool, de calmantes (barbitúricos) e de medicamentos que diminuem a atenção e causam sono (depressores do sistema nervoso central).

Após um período prolongado de tratamento, a suspensão da trazodona deve ser precedida por uma redução da dose, para minimizar a ocorrência de sintomas de retirada, tais como náusea, dor de cabeça e mal-estar.

Não há evidências de que a trazodona cause dependência.

Deve-se ter precaução ao administrar trazodona, concomitantemente com agentes anticoagulantes e/ou antiplaquetários, em pacientes com tendência hemorrágica.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Os antidepressivos podem diminuir a capacidade mental e/ou física exigidas para o desempenho de tarefas potencialmente perigosas, tais como dirigir veículos ou operar máquinas; caso você exerça atividade que requeira atenção, observe com cuidado o seu estado geral para evitar acidentes.

Atenção diabéticos: Donaren^® Retard contém açúcar.

O cloridrato de trazodona está classificado na categoria C de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação do médico ou cirurgião-dentista.

Insuficiência renal e hepática

A trazodona deve ser usada com cautela em pacientes com insuficiência renal ou hepática.

Amamentação

Você não deve usar Donaren^® Retard se estiver amamentando.

Geriatria

Se você tem mais do que 65 anos, talvez precise de um ajuste na dose diária de Donaren^® Retard, conforme a orientação do seu médico.

Casos de comportamentos e pensamentos suicidas foram relatados durante o tratamento com trazodona ou logo após interrupção do tratamento.

Os sintomas citados abaixo, alguns dos quais comumente relatados em casos de depressão não tratada, também foram registrados em pacientes recebendo tratamento com trazodona.

Conforme abaixo apresenta as principais reações adversas que podem surgir com o uso do Donaren^® Retard. Caso apresente alguma reação indesejável fale com seu médico.

• Distúrbios do sangue e do sistema linfático: Discrasias sanguíneas (incluindo agranulocitose, trombocitopenia, eosinofilia, leucopenia e anemia);
• Distúrbios do sistema imunológico: Reações alérgicas;
• Distúrbios endócrinos: Síndrome da secreção inapropriada do hormônio antidiurético;
• Distúrbios do metabolismo e da nutrição: Hiponatremia, perda de peso, anorexia, aumento de apetite;
• Perturbações psiquiátricas: Pensamento e/ou comportamento suicida, estado confusional, insônia, desorientação, mania, ansiedade, nervosismo, agitação (muito ocasionalmente exacerbação que leva ao delírio), ilusão, reações agressivas, alucinação, pesadelos, diminuição da libido, síndrome de retirada medicamento;
• Distúrbios do sistema nervoso: Síndrome serotoninérgica, convulsão, síndrome neuroléptica maligna, tontura, vertigem, dor de cabeça, sonolência, cansaço, diminuição da atenção, tremor, visão borrada, distúrbios de memória, mioclonia, afasia de expressão, parestesia, distonia e alteração do paladar;
• Distúrbios do sistema cardíaco: Arritmias cardíacas (incluindo Torsade de Pointes, palpitações, extra-sístoles ventriculares, dísticos ventriculares, taquicardia ventricular), bradicardia, taquicardia, alterações no ECG (prolongamento do segmento QT);
• Distúrbios do sistema vascular: Hipotensão ortostática, hipertensão, síncope;
• Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: Dispneia, congestão nasal;
• Distúrbios gastrointestinais: Náusea, vômito, boca seca, constipação, diarreia, dispepsia, dor de estômago, gastroenterite, aumento da salivação, íleo paralítico;
• Distúrbios hepatobiliares: Alterações da função hepática (icterícia, lesão hepatocelular), colestase intra-hepática;
• Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: Rash cutâneo, urticária, hiperidrose;
• Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos: Dor nos membros, dorsalgia, mialgia, artralgia;
• Distúrbios renais e urinários: Alteração da micção, incontinência urinária e retenção urinária;
• Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas: Priapismo;
• Perturbações gerais e alterações no local de administração: Fraqueza, edema, sintomas tipo-gripe, fadiga, dor torácica, febre;
• Investigações: Elevação das enzimas hepáticas.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento. 

Comprimidos de Liberação Prolongada 150mg

Caixas com 5 e 30 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido de liberação prolongada contém:

Excipientes: sacarose, povidona, cera de carnaúba e estearato de magnésio.

Sinais e Sintomas

Sintomas de superdosagem:

• Sonolência, diminuição da coordenação muscular, náusea ou vômito.
• As consequências da superdosagem em pacientes que ingerem cloridrato de trazodona e outra droga concomitantemente (por exemplo, álcool + hidrato de cloral + diazepan; amobarbital; clordiazepóxido; ou meprobamato) podem ser muito graves ou fatais.

As reações mais graves relatadas ocorridas apenas com superdosagem de trazodona foram ereção prolongada, coma, aumento da frequência cardíaca, pressão baixa, redução das concentrações de sódio no sangue, convulsões, parada respiratória e alterações no eletrocardiograma. As reações mais frequentes foram sonolência e vômitos. A superdosagem pode causar um aumento na incidência ou gravidade de quaisquer das reações adversas relatadas.

Tratamento

Não há um antídoto específico para a trazodona. O tratamento deve ser sintomático e de suporte no caso de hipotensão ou sedação excessiva. Todo paciente com suspeita de ter ingerido uma superdosagem de trazodona deve sofrer lavagem estomacal.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interações medicamentos-medicamentos

Deve-se evitar a administração do medicamento concomitante à terapia por eletrochoque pela ausência de estudos clínicos nessa área.

Foram raramente relatadas alterações nas funções anticoagulantes com aumento do risco de sangramento em pacientes que receberam anticoagulante e/ou antiplaquetário (medicamentos para reduzir a coagulação sanguínea) associado à trazodona. A trazodona na dose de 175 mg/dia modera o efeito da heparina.

O uso concomitante com álcool ou medicamentos que causam sono (outros depressores do sistema nervoso central) pode causar depressão excessiva do sistema nervoso central e diminuição importante da atenção.

O uso concomitante de anti-hipertensivos (medicamentos usados para diminuir a pressão arterial) pode causar queda importante da pressão (hipotensão grave).

Há relatos da ocorrência de aumento nas concentrações de digoxina e fenitoína no sangue de pacientes que recebem trazodona juntamente com um desses medicamentos. Foi descrito um caso de possível intoxicação por digoxina precipitada pela trazodona em um paciente idoso, portanto sugere-se especial cuidado nestes casos.

Se você utiliza algum dos medicamentos citados acima, fale com seu médico para que ele ajuste a dose do Donaren^® Retard se necessário.

Os inibidores da MAO podem aumentar os eventos adversos dos antidepressivos inibidores de recaptação da serotonina, como a trazodona. Se os inibidores de MAO forem suspensos um pouco antes ou forem administrados concomitantemente à trazodona, a terapia deve ser iniciada com cautela aumentando-se gradualmente a dosagem até que se obtenha a reação esperada. Portanto se você faz uso de algum destes medicamentos, informe o seu médico.

O uso do medicamento buprenorfina / opioides (medicamentos para tratar dependência de opioides / dor intensa) pode aumantar os possíveis efeitos colaterais do medicamento Donaren^® Retard.

Interações medicamentos-substâncias químicas

Abstenha-se de bebidas alcoólicas durante o tratamento. A trazodona pode intensificar o efeito do álcool, de barbitúricos e de outros depressores do sistema nervoso central.

Interações medicamentos-exame laboratorial

Ocasionalmente foram observadas diminuições nas contagens de glóbulos brancos e neutrófilos no sangue em pacientes que receberam cloridrato de trazodona que, em geral, não exigiram a suspensão do medicamento; contudo, o tratamento deve ser suspenso se os números dessas células ficarem abaixo dos valores normais. Contagens de glóbulos brancos totais são recomendadas para pacientes que apresentem febre e dor de garganta (ou outros sinais de infecção) durante a terapia.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Comprimido Revestido

Em vários estudos clínicos comparativos realizados nos anos 1980, a eficácia do Cloridrato de Trazodona (100 - 400 mg) administrada durante 4 a 6 semanas foi comparável a de antidepressivos tricíclicos como amitriptilina e imipramina; em um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo em pacientes geriátricos com depressão unipolar, a eficácia do Cloridrato de Trazodona foi superior a do placebo e comparável a da imipramina após 4 semanas de tratamento (Gerner R et al. Treatment of geriatric depression with trazodone, imipramine, and placebo: a double-blind study. J Clin Psychiatry. 1980; 41(6):216–20). Um estudo duplo-cego e randomizado também avaliou o Cloridrato de Trazodona em pacientes geriátricos com depressão e observou melhoras significantes nos escores Hamilton Rating Scale forDepression (HAM-D) e Geriatric Depression Scale (GDS), que foram semelhantes aos resultados observados nos pacientes tratados com amitriptilina e mianserina (Altamura AC et al. Clinical activity and tolerability of trazodone, mianserin, and amitriptyline in elderly subjects with major depression: a controlled multicenter trial. Clin Neuropharmacol. 1989;12(Suppl 1): S25–33 (S4–7)).

Um estudo clínico duplo-cego comparou a eficácia do Cloridrato de Trazodona (dose média sustentada de 250 mg/dia) com a da fluoxetina (dose média sustentada de 20 mg/dia) em pacientes com depressão. As porcentagens de pacientes responsivos (redução de 50% em relação ao basal no escore HAM-D) foram de 68,9% e 62,3%, respectivamente, nos grupos recebendo Cloridrato de Trazodona e fluoxetina (Beasley CM Jr et al. Fluoxetine versus trazodone: efficacy and activating-sedating effects. J Clin Psychiatty 52(7):294-299, 1991).

A eficácia do Cloridrato de Trazodona (dose de 150 – 400 mg/dia após a fase de titulação) também foi comparada àquela da venlafaxina (dose de 75 a 200 mg) em um estudo duplo-cego, randomizado e placebo controlado que incluiu 225 pacientes com depressão. Os dois medicamentos foram significantemente mais efetivos que o placebo de acordo com as modificações no escore HAM-D. A venlafaxina produziu uma melhora maior dos transtornos cognitivos e dos fatores de retardo na escala de HAM-D, enquanto o Cloridrato de Trazodona foi mais efetiva na melhora dos distúrbios do sono. Neste estudo, a venlafaxina apresentou maior probabilidade de levar à náusea, enquanto o Cloridrato de Trazodona esteve associada à maioria dos relatos de tontura e sonolência (Cunningham LA et al. A comparison of venlafaxine, trazodone, and placebo in major depression. J Clin Psychopharmacol. 1994;14(2):99–106).

O Cloridrato de Trazodona foi comparada à bupropiona em um estudo duplo-cego e randomizado que incluiu pacientes com depressão moderada à grave. Após 6 semanas, a eficácia global de acordo com os escores HAM-D e Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) foi semelhante entre os dois medicamentos, no entanto, melhoras nos dois escores no 7 dia de tratamento foram significantemente maiores com o Cloridrato de Trazodona graças aos efeitos benéficos desta sobre o sono. Ao final do tratamento, 46% e 58% dos pacientes foram considerados melhores/muito melhores nos grupos recebendo Cloridrato de Trazodona e bupropiona, respectivamente (Weisler RH et al. Comparison of bupropion and trazodone for the treatment of major depression. J Clin Psychopharmacol. 1994;14(3):170–9).

A eficácia de baixas doses de Cloridrato de Trazodona (50 ou 100 mg/dia) no tratamento da dor associada à polineuropatia simétrica distal diabética foi avaliada em 31 pacientes adultos em um estudo de curta duração. Após 2 semanas de tratamento, 19 pacientes (61,3%) experimentaram alívio sintomático e 7 (22,6%) experimentaram melhora completa da dor. Embora 8 pacientes (25,8%) tenham descontinuado o tratamento devido a eventos adversos, esses foram de intensidade leve (vertigem, cefaleia e insônia) (Wilson RC. The use of low-dose trazodone in the treatment of painful diabetic neuropathy. J Am Podiatr Med Assoc. 1999; 89(9):468-71).

Comprimido de Liberação Prolongada

Trezentos e quarenta e sete pacientes com depressão foram randomizados para receber um comprimido de Cloridrato de Trazodona de liberação prolongada (150 mg) à noite ou um comprimido de Cloridrato de Trazodona de liberação imediata (150 mg) à noite por um período de 6 semanas. As avaliações de eficácia, tolerabilidade e adesão ao tratamento foram feitas no início do estudo e depois de 1, 2, 4 e 6 semanas de tratamento.

Setenta e sete pacientes retiraram-se do estudo, dos quais 44 eram do grupo do Cloridrato de Trazodona de liberação imediata e 33 eram do grupo do Cloridrato de Trazodona de liberação prolongada. Não foram observadas diferenças significantes entre os dois grupos de tratamento nas medidas de eficácia (Moon CA et al. Efficacy and tolerability of controlled-release trazodone in depression: a large multicentre study in general practice. Curr Med Res Opin 1990 12(3): 160-8).

Um estudo aberto, multicêntrico, realizado em 80 centros de estudos na Áustria incluiu 549 pacientes com depressão que utilizaram o Cloridrato de Trazodona de liberação prolongada, durante um período de 6 semanas. Os resultados, com base no escore Clinical Global Impression (CGI), mostraram melhora importante em 78,3% dos pacientes, enquanto apenas 3,6% permaneceram inalterados ou pioraram. Também houve melhora significante no escore de Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D), que passou de 21 para 14 após duas semanas e normalizou após 6 semanas (Saletu-Zyhlarz GM, et al. Confirmation of the neurophysiologically predicted therapeutic effects of trazodone on its target symptoms depression, anxiety and insomnia by postmarketing clinical studies with a controlled-release formulation in depressed outpatients Neuropsychobiology 2003 48(4): 194-208).

Características Farmacológicas

Comprimido Revestido

Modo de Ação

O Cloridrato de Trazodona é um derivado da triazolopiridina que difere quimicamente dos demais antidepressivos disponíveis. Embora o Cloridrato de Trazodona apresente certa semelhança com os benzodiazepínicos, fenotiazidas e antidepressivos tricíclicos, seu perfil farmacológico difere desta classe de drogas.

O mecanismo de ação antidepressiva do Cloridrato de Trazodona no homem ainda não está completamente elucidado. Estudos em animais demonstraram inibição seletiva da recaptação da serotonina no cérebro e outras ações farmacológicas em receptores adrenérgicos.

Em animais, o Cloridrato de Trazodona inibe seletivamente a recaptação da serotonina pelos sinaptossomas do cérebro e potencializa as alterações do comportamento induzidas pelo precursor de serotonina, o 5- hidroxitriptofano. o Cloridrato de Trazodona não é um inibidor da enzima monoamino oxidase (MAO) e, ao contrário de drogas do tipo anfetaminas, não estimula o sistema nervoso central (SNC).

A atividade anticolinérgica do Cloridrato de Trazodona é menor do que a apresentada pelos antidepressivos tricíclicos em estudos animais, e este fato foi confirmado em estudos clínicos em pacientes deprimidos. Cloridrato de Trazodona é indicado para o tratamento da depressão. A eficácia do Cloridrato de Trazodona foi demonstrada tanto em pacientes hospitalizados quanto em pacientes tratados ambulatorialmente, e em pacientes deprimidos com ou sem ansiedade.

Farmacocinética

O Cloridrato de Trazodona é bem absorvida após a administração oral. Sua absorção pode ser aumentada quando administrada com alimentos. Quando o Cloridrato de Trazodona é tomada logo após a ingestão de alimentos, pode haver um aumento na quantidade da droga absorvida, uma diminuição da concentração plasmática máxima (C_max) e prolongamento do tempo para atingir a C_max (T_max). A C_max é atingida aproximadamente 1 hora após a administração quando o Cloridrato de Trazodona é ingerido com estômago vazio e 2 horas após a administração quando ele é ingerido com alimentos. A taxa de ligação protéica é alta (89-95%).

A biotransformação é hepática, extensa, sendo a excreção renal (75%) e biliar (20%). o Cloridrato de Trazodona é um substrato para CYP3A4 e esta é a principal isoforma envolvida na produção do metabólito mCPP.

A eliminação do Cloridrato de Trazodona é bifásica, consistindo de uma fase inicial (meia-vida de 3 a 6 horas), seguida de uma fase mais lenta (meia-vida de 5 a 9 horas), e não é afetada pela presença ou ausência de alimento. Visto que a depuração do Cloridrato de Trazodona é bastante variável, em alguns pacientes, a droga poderá se acumular no plasma.

Os pacientes que respondem ao tratamento com Cloridrato de Trazodona, um terço dos pacientes hospitalizados e metade dos pacientes ambulatoriais, apresentam uma reação terapêutica significativa ao final da primeira semana de tratamento. Três quartos de todos os pacientes que apresentam resposta positiva ao tratamento apresentam um efeito terapêutico significativo ao final da segunda semana. Em geral, são necessárias de 2 a 4 semanas para uma reação terapêutica significativa para um quarto dos pacientes que respondem ao tratamento.

Comprimido de Liberação Prolongada

Farmacodinâmica

O Cloridrato de Trazodona é um derivado da triazolopiridina que difere quimicamente dos demais antidepressivos disponíveis. Embora o Cloridrato de Trazodona apresente certa semelhança com os benzodiazepínicos, fenotiazidas e antidepressivos tricíclicos, seu perfil farmacológico difere desta classe de drogas.

O mecanismo de ação antidepressiva do Cloridrato de Trazodona no homem ainda não está completamente elucidado.

Estudos em animais demonstraram inibição seletiva da recaptação da serotonina no cérebro e outras ações farmacológicas em receptores adrenérgicos.

Em animais, o Cloridrato de Trazodona inibe seletivamente a recaptação da serotonina pelos sinaptossomas do cérebro e potencializa as alterações do comportamento induzidas pelo precursor de serotonina, o 5- hidroxitriptofano. o Cloridrato de Trazodona não é um inibidor da enzima monoamino oxidase (MAO) e, ao contrário de drogas do tipo anfetaminas, não estimula o sistema nervoso central (SNC).

A atividade anticolinérgica do Cloridrato de Trazodona é menor do que a apresentada pelos antidepressivos tricíclicos em estudos animais e, este fato foi confirmado em estudos clínicos em pacientes deprimidos.

Cloridrato de Trazodona é indicado para o tratamento da depressão. A eficácia do Cloridrato de Trazodona foi demonstrada tanto em pacientes hospitalizados quanto em pacientes tratados ambulatorialmente, e em pacientes deprimidos com ou sem ansiedade.

Farmacocinética

Depois da administração de uma dose única de 75 mg do Cloridrato de Trazodona de liberação prolongada, uma concentração plasmática máxima (C_max) de aproximadamente 0,7 μg /mL é alcançada com um tempo para a C_max (T_max) de 4 horas e uma área sob a curva (ASC) de aproximadamente 8 μg/mL/h. Depois de uma dose oral única de 150 mg de Cloridrato de Trazodona de liberação prolongada, a C_max de aproximadamente 1,2 μg/mL é alcançada com um T_max de 4 horas. A meia-vida é de aproximadamente 12 horas e a ASC é de aproximadamente 18 μg/mL/h.

A biotransformação é hepática, extensa, sendo a excreção renal (75%) e biliar (20%).

Transporte e Metabolismo

In vitro, o Cloridrato de Trazodona é 89% a 95% ligada às proteínas plasmáticas nas concentrações terapêuticas. O volume de distribuição (Vd) após a administração intravenosa de 25 mg de Cloridrato de Trazodona variou de 0,9 l/kg a 1,5 l/kg, mostrando diferenças relacionadas à faixa etária e ao sexo: valores maiores foram observados nos idosos em relação aos jovens e em mulheres em relação aos homens.

O Cloridrato de Trazodona (20 ng/mL) foi detectada no líquido céfalo-raquidiano de pacientes psiquiátricos depois da administração da droga, e o metabólito m-clorofenil-piperazina (mCPP) não foi detectado.

O Cloridrato de Trazodona é amplamente metabolizada no fígado por hidroxilação, alquilação e N-oxidação. O metabólito mCPP é formado pela N-alquilação do nitrogênio piperazinil. A transformação do Cloridrato de Trazodona em seu metabólito mCPP foi estudada in vitro usando preparações microssomais do fígado humano e enzimas do citocromo P450 humano.

O metabolismo do Cloridrato de Trazodona para se transformar em seu metabólito, mCPP, foi estudado in vitro usando preparações microssomais do fígado humano e enzimas do citocromo P450 humano expressa CDMA.

A cinética da formação de mCPP foi determinada e três experimentos in vitro foram realizados para identificar a enzima P450 envolvida. Apenas incubações com citocromo P4503A4 (CY3A4) resultaram na formação de mCPP, indicando que o Cloridrato de Trazodona é um substrato para CYP3A4 e que esta é a principal isoforma envolvida na produção de mCPP.

De acordo com estes achados, a possibilidade das interações droga-droga com o Cloridrato de Trazodona e outros substratos, indutores e/ou inibidores do CYP3A4, foi confirmada. Uma vez que os níveis de CYP3A4 variam de 5 a 20 vezes entre indivíduos e porque CYP3A4 é inibida e induzida por muitas drogas comumente usadas e por compostos ambientais, é importante estar consciente que o Cloridrato de Trazodona é um substrato do CYP3A4 e consequentemente, está sujeita a muitos fatores que podem alterar sua concentração plasmática.

A significância clínica deste potencial de interação foi notado com a carbamazepina, um indutor da CYP3A4 que diminui as concentrações plasmáticas de Cloridrato de Trazodona e de mCPP. Por outro lado, quando o Cloridrato de Trazodona é o competidor da enzima contra outras drogas com pequeno índice terapêutico, como a terfenadina, poderá haver significante interação clínica.

Excreção

A meia-vida de eliminação terminal do Cloridrato de Trazodona em voluntários sadios variou de 9,1 a 10,79 horas.

A eliminação do Cloridrato de Trazodona é bifásica, consistindo de uma fase inicial (meia-vida de 1 hora), seguida de uma fase mais lenta (meia-vida de 13 horas). A excreção é predominantemente renal (70 – 75% dentro de 72 horas). Menos que 1% da dose é excretada inalterada na urina e fezes. A excreção no leite materno foi estudada em seis mulheres lactantes seguido da administração oral de um comprimido único de 50 mg de Cloridrato de Trazodona.

A proporção leite/plasma de Cloridrato de Trazodona baseado na ASC no plasma e no leite foi pequena: 0,142 0,045 (média desvio padrão). Supondo que os bebês beberiam 500 mL/12 h, eles seriam expostos a menos que 0,005 mg/kg, em comparação a 0,77 mg/kg nas mães. Concluiu-se que a exposição de bebês o Cloridrato de Trazodona, via amamentação, é muito pequena.

De qualquer maneira, o uso durante a gravidez e a lactação deverá ser limitado para casos selecionados e apenas depois de avaliação médica da relação risco benefício.

Farmacocinética em populações especiais

Idosos

As características farmacocinéticas de uma dose oral única de 100 mg de Cloridrato de Trazodona foram comparadas em 12 jovens (idade média 24 anos) e 10 idosos (idade média 69,5 anos) voluntários.

A C_max do Cloridrato de Trazodona foi similar em ambos os grupos, e os valores alcançaram de 900 a 2.300 ng/mL, com uma média de 1.600 ng/mL. A maioria dos indivíduos alcançou a C_max entre 20 e 120 minutos. A meiavida de eliminação terminal do Cloridrato de Trazodona foi significantemente prolongada (6,4 versus 11,6 horas, p<0.05) e a ASC da concentração-tempo plasmático foi significantemente maior (10,1 versus 18,0, p<0.01) nos idosos. Aparentemente o clearance oral foi significantemente diminuído (10,8 versus 6,3, p<0.01) nos idosos.

Diferenças similares foram igualmente detectadas após a administração de 25 mg de Cloridrato de Trazodona intravenosa. Em adição, uma ampla variação interindividual no clearance foi observada.

A diferença nas características farmacocinéticas do Cloridrato de Trazodona, entre jovens e idosos, pode estar relacionada a uma redução da atividade hepática de metabolismo da droga relacionada à idade ou a uma diferença na distribuição regional. O clearance e a excreção da droga são mais lentos nos idosos. A redução no tamanho do fígado e no número de células hepáticas funcionais, juntamente com a redução do fluxo sanguíneo no fígado, são provavelmente responsáveis pela significante redução observada no clearance oral de muitas drogas, bem como o Cloridrato de Trazodona.

Donaren^® Retard deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC), protegido da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Os comprimidos de Donaren^® Retard são oblongos, biconvexos, brancos ou amarelados, com duplo vinco em ambos os lados.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. M.S.: Nº 1.0118.0601

Farmacêutico Responsável:
Rodrigo de Morais Vaz
CRF-SP nº 39.282

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