Bula do Duo-Travatan

Duo-Travatan^® é indicado para reduzir a alta pressão intraocular (PIO) em pacientes adultos com glaucoma de ângulo aberto ou hipertensão (alta pressão) ocular que não tiveram tratamento efetivo com outros medicamentos. Duo-Travatan^® é prescrito se seu médico considerar apropriado para você e sua condição.

Duo-Travatan^® é a combinação de duas substâncias ativas, travoprosta e timolol. Travoprosta diminui a pressão ocular por meio do aumento da saída do líquido chamado humor aquoso. Timolol reduz a produção do fluido ocular. As duas substâncias trabalham em conjunto para reduzir a pressão ocular.

O início da ação terapêutica de Duo-Travatan^® ocorre aproximadamente 30 minutos após a administração.

Se você tem alguma dúvida de como Duo-Travatan^® funciona ou porque este medicamento está sendo prescrito para você, consulte seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde.

• Se você for alérgico (hipersensibilidade) a travoprosta, timolol ou a qualquer outro componente deste produto. Se você acha que pode ser alérgico, consulte seu médico.
• Se você tem ou teve no passado problemas respiratórios, como asma, bronquite obstrutiva crônica grave (doença pulmonar que pode causar chiado, dificuldade em respirar e/ou tosse longa).
• Se você tiver batimentos cardíacos lentos, insuficiência cardíaca, ou distúrbios do rítmico cardíaco (batimentos cardíacos irregulares).
• Bradicardia sinusal (quando o ritmo do coração, em repouso, é mais lento que o normal), doença do nó sinusal (ampla variedade de anomalias do funcionamento do marcapasso cardíaco natural), incluindo bloqueio sinoatrial (tipo de bloqueio na propagação dos impulsos elétricos no coração), bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau, insuficiência cardíaca manifesta ou choque cardiogênico (incapacidade de o coração bombear uma quantidade adequada de sangue para os órgãos.

Se você apresentar alguma dessas condições, não utilize Duo-Travatan^® e converse com seu médico.

Sempre utilize este medicamento exatamente como seu médico ou farmacêutico prescreveu. Verifique com seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde se você não tiver certeza. Não exceda a dose recomendada pelo seu médico.

A dose usual recomendada é 1 gota no canto interno do(s) olho(s) afetado(s), 1 vez ao dia, de manhã ou à noite.

Duo-Travatan^® deve ser administrado todos os dias no mesmo horário.

Você deve usar este medicamento exclusivamente nos olhos.

Antes de utilizar o medicamento, confira o nome no rótulo, para não haver enganos. Não utilize Duo-Travatan^® caso haja sinais de violação e/ou danificações do frasco.

O medicamento já vem pronto para uso. Não encoste a ponta do frasco nos olhos, nos dedos e nem em outra superfície qualquer, para evitar a contaminação do frasco e do colírio. Se uma gota escorrer do olho, tente novamente.

Feche bem o frasco depois de usar.

A seguinte medida é útil para limitar a quantidade de medicamento que entrará na corrente sanguínea após a aplicação das gotas nos olhos:

• Mantenha a pálpebra fechada e, ao mesmo tempo, pressione o canto interno do olho gentilmente como a ponta do dedo por 2 minutos. Se você estiver fazendo uso de algum outro colírio ou medicamento para os olhos, deixe pelo menos 5 minutos de intervalo entre os medicamentos. As pomadas oftálmicas devem ser administradas por último.

Continue utilizando Duo-Travatan^® pelo tempo que o médico recomendar. Se você tiver dúvidas sobre quanto tempo utilizar, fale com seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se esquecer de utilizar o Duo-Travatan^®, continue com a próxima dose conforme planejado. Não use uma dose dobrada para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Siga cuidadosamente todas as instruções de seu médico. Elas podem diferir das instruções contidas na bula.

Fale com seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde antes de utilizar Duo-Travatan^® se você tem ou teve:

• Doença cardíaca coronariana (sintomas podem incluir dor ou aperto no peito, falta de ar ou sufocamento), insuficiência cardíaca, pressão arterial baixa, distúrbios da frequência cardíaca, como frequência cardíaca lenta;
• Problemas respiratórios, asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica;
• Problemas na circulação sanguínea (como a doença de Raynaud ou síndrome de Raynaud);
• Diabetes, já que timolol pode mascarar sintomas de baixo açúcar no sangue;
• Hiperatividade da glândula tireoidiana, já que timolol pode mascarar sinais e sintomas;
• Miastenia grave (fraqueza muscular crônica);
• Se você tiver alguma reação alérgica grave (erupção cutânea, vermelhidão e/ou prurido nos olhos) enquanto estiver utilizando Duo-Travatan^®, seja qual for a causa, o tratamento usual para tal reação (adrenalina) pode não ser tão eficaz. Então, ao receber qualquer outro tratamento, informe o médico que você está fazendo uso de Duo-Travatan^®;
• Duo-Travatan^® pode alterar a cor de sua íris (a parte colorida de seu olho). Esta alteração pode ser permanente. Também pode ocorrer uma alteração da pele ao redor do olho;
• Duo-Travatan^® pode aumentar o comprimento, espessura, pigmentação e/ou número de seus cílios;
• Se você já realizou cirurgia de catarata, fale com seu médico antes de usar Duo-Travatan^®;
• Se você está com alguma inflamação ocular ou já teve no passado, fale com seu médico antes de usar Duo-Travatan^®;
• Alteração da pálpebra ou nos tecidos ao redor dos olhos foram observadas com travoprosta e medicamentos similares;
• Fale com seu médico antes de anestesia cirúrgica que você faz uso de Duo-Travatan^®, pois isso poderá alterar o efeito de alguns medicamentos utilizados durante a anestesia;
• Se você tem uma doença na superfície do seu olho (córnea), fale com seu médico, pois Duo-Travatan^® pode causar olhos secos.

Crianças e adolescentes (menores de 18 anos)

Duo-Travatan^® não pode ser utilizado em menores de 18 anos (crianças e adolescentes).

Pacientes com doenças no fígado ou rins

É improvável que pacientes com doenças no fígado ou rins necessitem de ajuste da dose com Duo-Travatan^®

Idosos (65 anos de idade ou acima)

Nenhuma diferença de segurança ou eficácia foi observada entre idosos e outros pacientes adultos.

Gerais

Como outros agentes oftálmicos aplicados topicamente, travoprosta e timolol são absorvidos sistemicamente (pelo organismo). Devido ao componente beta-adrenérgico no timolol oftálmico, os mesmos tipos de doenças cardiovasculares, pulmonares e outras reações adversas podem ocorrer como observado com bloqueadores beta-adrenérgicos sistêmicos.

Distúrbios cardíacos (do coração)

Caso você tenha doenças cardiovasculares (por exemplo, doença coronária cardíaca, angina de Prinzmetal e insuficiência cardíaca) e hipotensão (pressão baixa), a terapia com betabloqueadores deve ser criticamente avaliada e a terapia com outras substâncias ativas deve ser considerada. Caso você tenha doenças cardiovasculares deve ser observado em relação a sinais de deterioração dessas doenças e de reações adversas.

Distúrbios vasculares (nos vasos sanguíneos)

Se você apresenta graves distúrbios/doenças circulatórias periféricas (ou seja, as formas graves da doença de Raynaud ou síndrome de Raynaud), você deve ser tratado com precaução.

Distúrbios respiratórios

Reações respiratórias, incluindo morte devido a broncoespasmo (contração dos brônquios) em pacientes com asma têm sido relatadas após a administração de alguns betabloqueadores oftálmicos.

Hipoglicemia (diminuição da taxa de açúcar no sangue) / diabetes

Os betabloqueadores devem ser administrados com precaução caso você esteja sujeito a hipoglicemia espontânea ou caso você tenha diabetes lábil, uma vez que os beta-bloqueadores podem mascarar os sinais e sintomas da hipoglicemia aguda.

Hipertireoidismo (produção excessiva de hormônio pela glândula tireoide)

Os betabloqueadores podem também mascarar os sinais do hipertireoidismo.

Fraqueza muscular

Agentes bloqueadores beta-adrenérgicos têm sido relatados por potencializar a fraqueza muscular consistente com certos sintomas miastênicos (por exemplo, diplopia – visão dupla, ptose – queda - e fraqueza generalizada).

Outros agentes betabloqueadores

O efeito sobe a pressão intraocular (dentro do olho) ou os efeitos conhecidos dos betabloqueadores sistêmicos podem ser potencializados quando timolol é administrado a pacientes que já recebem um agente betabloqueador por via sistêmica. A resposta destes pacientes deve ser cuidadosamente observada. A utilização de dois agentes bloqueadores beta-adrenérgicos tópicos não é recomendada.

Edema macular (ocorre quando depósitos de fluidos e proteínas se acumulam na mácula do olho, uma região da retina, tornando-a mais espessa e inchada. Isso pode prejudicar a visão) tem sido relatado durante o tratamento com análogos da prostaglandina F2a. A travoprosta deve ser utilizada com precaução caso você seja afácico (falta do cristalino no olho), pseudofácicos com danos na cápsula posterior ou anterior do cristalino, ou com fatores de risco conhecidos para edema macular.

Duo-Travatan^® Solução Oftálmica deve ser usado com precaução caso você apresente inflamação intraocular ativa, bem como fatores de risco com predisposição para uveíte (inflamação da úvea - parte do olho).

Alterações periorbital e na pálpebra incluindo o aprofundamento dos sulcos palpebrais foram observadas com análogos de prostaglandinas.

Alterações graduais nos cílios, tais como aumento do comprimento, espessura e pigmentação.

Descolamento da coroide foi relatado com a administração de terapia supressora de humor aquoso (por exemplo, timolol, acetazolamida) após procedimentos de filtração.

Anestesia cirúrgica

Em caso de cirurgia, o anestesista deve ser informado sobre o uso de Duo-Travatan^®.

Gravidez e lactação

Se você está grávida ou amamentando, ou acha que poderá está grávida, ou está planejando ter um bebê, informe ao seu médico ou farmacêutico antes de utilizar este medicamento.

Duo-Travatan^® não é recomendado durante a gravidez ou amamentação. Duo-Travatan^® pode passar para o leite materno. Se estiver amamentando, consulte o seu médico ou farmacêutico ou profissional de saúde antes de usar Duo-Travatan^®.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

Turvação transitória da visão ou outros distúrbios visuais podem afetar a capacidade de dirigir ou operar máquinas. Se a visão turvar após a instilação, você deve esperar até que a visão normalize antes de dirigir ou operar máquinas.

Este medicamento pode causar doping.

Como todos os medicamentos, pacientes que tratados com Duo-Travatan^® podem apresentar efeitos adversos, embora nem todos apresentem.

Se você apresentar algum desses efeitos, informe seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde.

As seguintes reações adversas foram reportadas durante estudos clínicos com Duo-Travatan^® solução oftálmica e são classificadas de acordo com a seguinte convenção:

• Muito comum (≥ 1/10);
• Comum (≥ 1/100 a < 1/10);
• Incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100);
• Rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000);
• Muito rara (< 1/10.000).

Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Efeitos oculares: vermelhidão nos olhos.

Comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Efeitos oculares: inflamação com dano na superfície do olho, visão turva, olho seco, dor nos olhos, coceira ocular, desconforto ocular, irritação ocular.

Incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Efeitos oculares: inflamação na superfície do olho, inflamação na íris, inflamação da conjuntiva, inflamação ocular, inflamação das pálpebras, sensibilidade à luz, visão reduzida, olhos cansados, inchaço dos olhos, aumento na produção da lágrima, vermelhidão na pálpebra, crescimento de cílios;
• Efeitos gerais: alergia, tonturas, dor de cabeça, diminuição da frequência cardíaca, aumento da pressão sanguínea, diminuição da pressão sanguínea, falta de ar, inflamação na pele, crescimento excessivo do cabelo, escurecimento da pele (ao redor do olho).

Raros (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Efeitos oculares: erosão na córnea, inflamação das glândulas nas pálpebras, crescimento anormal dos cílios, posição anormal dos cílios, rompimento de vaso sanguíneo ocular, crostas nas pálpebras;
• Efeitos gerais: dificuldade em respirar, distúrbios da voz, tosse, irritação na garganta, urticária, descoloração na pele.

Frequência desconhecida (não é possível estimar a frequência a partir dos dados disponíveis)

• Efeitos oculares: inchaço da retina, queda da pálpebra, olhos afundados (olhos aparecem inseridos), alteração na cor da íris (parte colorida do olho);
• Efeitos gerais: ver, sentir ou ouvir coisas que não existem (alucinação), depressão, dor torácica, palpitação, inchaço nos membros inferiores, alteração do paladar, asma, erupção cutânea e queda de cabelo.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

Duo-Travatan^® solução oftálmica estéril

Embalagem contendo 2,5 mL ou 5 mL.

Via tópica ocular.

Uso adulto.

Cada ml (36 gotas) contém:

0,04 mg de travoprosta e 6,8 mg de maleato de timolol (equivalente a 5 mg de maleato base), ou seja, 1,12 µg de travoprosta e 0,140 mg de timolol base por gota.

Veículo constituído de: manitol, óleo de rícino hidrogenado etoxilado, propilenoglicol, cloreto de sódio, ácido bórico, hidróxido de sódio e/ou ácido clorídrico, cloreto de polidrônio como conservante e água purificada q.s.p.1 mL.

Os possíveis sintomas de uma superdosagem incluem diminuição da frequência cardíaca, pressão arterial diminuída, insuficiência cardíaca e dificuldade em respirar. Em caso de ingestão acidental, entre em contato com um médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Duo-Travatan^® pode ser afetado por outros medicamentos que você esteja fazendo uso.

Fale com seu médico se você está utilizando ou pretende utilizar:

• Medicamentos para reduzir a pressão arterial, para controlar a frequência cardíaca, tratar a insuficiência cardíaca ou aqueles que estimulam o sistema nervoso parassimpático. Isto pode levar à diminuição da pressão arterial ou frequência cardíaca;
• Medicamentos que afetam o metabolismo de Duo-Travatan^® incluindo quinidina (usado para tratar doenças cardíacas e alguns tipos de malária), ou antidepressivos conhecidos como fluoxetina e paroxetina. Isto pode levar um maior efeito sistêmico de bloqueio beta, incluindo diminuição da frequência cardíaca ou depressão;
• A dilatação da pupila foi relatada ocasionalmente quando usado concomitantemente com adrenalina (epinefrina);
• Da mesma forma, Duo-Travatan^® ® pode afetar o tratamento com outros medicamentos. Outros produtos da mesma classe deste medicamento podem diminuir a resposta à adrenalina para tratamento de reações alérgicas graves.

Fale com seu médico ou farmacêutico se você estiver usando ou tiver usado recentemente, ou irá utilizar outros medicamentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Efeitos clínicos

Em um estudo clínico de 12 meses, em pacientes com glaucoma de ângulo aberto ou hipertensão ocular e pressões intraoculares basais médias de 25 a 27 mmHg, o efeito médio de redução da PIO quando Travoprosta + Maleato de Timolol foi administrado uma vez ao dia, pela manhã, foi de 8 a 10 mmHg. A não- inferioridade do Travoprosta + Maleato de Timolol em comparação com latanoprosta 50 µg/mL + timolol 5 mg/mL na redução média da PIO foi demonstrada em todos os pontos temporais em todas as visitas.¹

Em um estudo clínico de 3 meses, em pacientes com glaucoma de ângulo aberto ou hipertensão ocular e pressões intraoculares basais médias de 27 a 30 mmHg, o efeito redutor da PIO média gerado por Travoprosta + Maleato de Timolol¹ , aplicado uma vez por dia, pela manhã, foi até 2 mmHg maior que Travoprosta + Maleato de Timolol² (solução oftálmica de travoprosta 0,004%), aplicado uma vez por dia à noite, e 2 a 3 mmHg maior que a solução oftálmica de timolol 0,5%, aplicada 2 vezes por dia. O efeito redutor máximo da PIO gerado por Travoprosta + Maleato de Timolol foi observado às 8:00 h da manhã (24 horas após a aplicação) foi observada em relação ao travoprosta em todas as visitas ao longo do estudo.

Em dois estudos clínicos controlados de 3 meses em pacientes com glaucoma de ângulo aberto ou hipertensão ocular e pressões intraoculares basais médias de 23 a 26 mmHg, o efeito redutor da PIO média gerado pelo Travoprosta + Maleato de Timolol, aplicado uma vez por dia pela manhã, foi de 7 a 9 mmHg. As reduções médias da PIO foram similares àquelas alcançadas pela terapia concomitante de solução oftálmica de travoprosta 0,004%, aplicado uma vez por dia à noite e a solução oftálmica de timolol 0,5% aplicada uma vez por dia pela manhã.³

Os critérios de inclusão foram similares entre os estudos, com a exceção dos critérios de PIO de entrada e resposta a prévio tratamento da PIO. O desenvolvimento clínico de Travoprosta + Maleato de Timolol incluiu tanto os pacientes sem tratamento e pacientes em terapia. Capacidade insuficiente de resposta à monoterapia não foi um critério de inclusão.

Dados de segurança pré-clínico

Dados de segurança pré-clínicos para travoprosta e timolol não revelaram riscos especiais para os humanos, baseados nos estudos convencionais de toxicidade de dose única, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, carcinogenicidade e estudos tópicos de irritação ocular. Estudos de irritação ocular também foram realizados com travoprosta e timolol, e não foram observados efeitos adversos, com exceção da fenda palpebral aumentada e aumento da pigmentação da íris em macacos, o que é consistente com a administração tópica ocular de prostaglandinas em humanos.

Os estudos de fertilidade em ratos tratados com travoprosta, por via subcutânea, resultaram em reduções significativas no número de corpos lúteos, fetos viáveis e aumento da perda precoce pós-implantação, bem como taxa de reabsorção a 10 microgramas/Hg/dia (34 vezes MROHD baseado em BSA).

O nível de ausência de efeito foi estabelecido em 3 microgramas/Kg/dia (10 vezes o MROHD baseado em BSA). Por outro lado, os estudos de fertilidade com timolol em ratos não mostraram efeitos em doses orais até 150 mg/Kg/dia (4.050 vezes MROHD baseado em BSA).

Dados em Animais

Travoprosta

A administração ocular tópica de travoprosta em macacos em concentrações de até 0,012% no olho direito, duas vezes diariamente por um ano não resultou em toxicidade sistêmica.

Estudos de toxicidade reprodutiva com travoprosta foram realizados em ratos, camundongos e coelhos por via sistêmica. Os resultados estão relacionados com a atividade agonista do receptor FP no útero, com morte embrionária precoce, perda pós-implantação, fetotoxicidade. Em ratos fêmeas grávidas, administração sistêmica de travoprosta em doses maiores de 200 vezes a dose clínica durante o período de organogênese resultou em um aumento da incidência de malformações. Os baixos níveis de radioatividade foram medidos no líquido amniótico e tecidos fetais de ratas grávidas administrados ^H3Travoprosta. Estudos de reprodução e desenvolvimento demonstraram um potente efeito sobre a perda fetal com uma elevada taxa observada em ratos e camundongos (180 pg/mL e 30 pg plasma/mL, respectivamente), com exposições 1,2-6 vezes a exposição clínica (até 25 pg/mL).²

Foi realizado um estudo embriofetal em camundongas prenhas recebendo travoprosta uma vez ao dia por injeção subcutânea durante o período de organogênese. Com 1 micrograma/kg/dia (1,7 vezes a dose ocular máxima recomendada em humano (DOMRH) com base na exposição sistêmica), a travoprosta causou perda pós-implantação e diminuição do peso fetal. O Nível de Efeito Adverso Não Observado (NOEL) para toxicidade embriofetal foi de 0,3 microgramas/kg/dia (0,5 vezes o DOMRH, com base na exposição sistêmica). O NOEL materno foi de 1 micrograma/kg/dia.

Foi realizado um estudo embriofetal em ratas prenhas recebendo travoprosta uma vez ao dia por injeção subcutânea durante o período de organogênese. Com 10 microgramas/kg/dia (34 vezes a dose ocular máxima recomendada em humano (DOMRH) com base na exposição sistêmica), a travoprosta foi teratogênica em ratos, como evidenciado por um aumento na incidência de malformações esqueléticas, bem como malformações externas e viscerais, incluindo esternebra fundido, cabeça abaulada e hidrocefalia. A travoprosta causou perda pós-implantação com 10 microgramas/kg/dia. O NOEL para perda pós-implantação foi de 3 microgramas/kg/dia (10 vezes a dose ocular máxima recomendada em humano (DOMRH) com base na exposição sistêmica).

Foram realizados estudos de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos recebendo travoprosta uma vez ao dia injeção subcutânea durante o período de organogênese e lactação. Em doses ≥ 0,12 microgramas/kg/dia (0,4 vezes a dose ocular máxima recomendada em humano (DOMRH) com base na exposição sistêmica), foram observados desfechos adversos na gravidez (letalidade embrionária, aborto, parto prematuro), baixo peso ao nascer e atrasos no desenvolvimento da prole F1. O NOEL para resultados adversos na gravidez, baixo peso ao nascer e atraso no desenvolvimento foi de 0,1 microgramas/kg/dia (0,3 vezes a dose ocular máxima recomendada em humano (DOMRH) com base na exposição sistêmica). O NOEL para o desenvolvimento da prole F2 foi de 0,36 microgramas/kg/dia (1,2 vezes a dose ocular máxima recomendada em humano (DOMRH) com base na exposição sistêmica).

Um estudo em ratos lactantes demonstrou que a travoprosta radiomarcada e/ou seus metabólitos foram excretados no leite após administração subcutânea com maiores concentrações de travoprosta e/ou metabólitos observados 6 horas após a dose com uma proporção leite/plasma de 11.

Timolol

Os dados não clínicos não revelaram riscos especiais para o ser humano baseados em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, carcinogênico potencial. Estudos de toxicidade reprodutiva com timolol revelaram atraso na ossificação fetal em ratos, sem efeitos adversos sobre o desenvolvimento pós-natal (7.000 vezes a dose clínica) e aumento da reabsorção fetal em coelhos (14.000 vezes a dose clínica).⁴

Os estudos de teratogenicidade com timolol em camundongos, ratos e coelhos com doses orais de até 50 mg/kg/dia (675 a 7.000 vezes a dose ocular máxima recomendada em humano (DOMRH) com base na exposição sistêmica) não demonstraram evidências de malformações fetais. Embora a ossificação fetal tardia tenha sido observada nessa dose em ratos, não houve efeitos adversos no desenvolvimento pós-natal da prole. Doses de 1.000 mg/kg/dia (13.500 vezes a DOMRH com base na exposição sistêmica) foram tóxicas para a mãe em camundongos e resultaram em um número aumentado de reabsorções fetais. Também foram observadas reabsorções fetais aumentadas em coelhos com 100 mg/kg/dia ou 5.400 vezes a DOMRH com base na exposição sistêmica e sem toxicidade materna aparente.

Referências bibliográficas:

1. Barnabey HS et al. The Safety and Efficacy of Travoprost 0.004%/ Timolol 0.5% Fixed Combination Ophthalmic Solution. Am J Ophthalmol 2005. 140;1-7.
2. Parrish RK et al. A Comparison of Latanoprost, Bimatoprost, and Travoprost in Patients With Elevated Intraocular Pressure: A 12-week, Randomized, Masked-evaluator Multicenter Study. Am J Ophthalmol 2003. 135;688-703.
3. Orme M et al. Mixed treatment comparison and meta-regression of the efficacy and safety of prostaglandin analogues and comparators for primary openangle glaucoma and ocular hypertension. Curr Med Res & Opin 2010. 26(3);511-528.
4. Yilmaz SG et al. The efficacy and safety of bimatoprost/timolol maleate, latanoprost/timolol maleate, and travoprost/timolol maleate fixed combinations on 24-h IOP. Int Ophthalmol 2018. 38;1425-1431.

Características Farmacológicas

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Grupo farmacoterapêutico: medicamentos oftalmológicos, antiglaucomatoso e mióticos.
ATC código: S01ED51.

Mecanismo de ação

Travoprosta + Maleato de Timolol contém dois componentes ativos, travoprosta e maleato de timolol, que reduzem a pressão intraocular por mecanismos de ação complementares e o efeito combinado resulta numa redução adicional da PIO em comparação com qualquer composto sozinho.

Travoprosta, um análogo de prostaglandina F2alfa, é um agonista altamente seletivo do receptor prostanóide FP, que reduz a pressão intraocular pelo aumento do escoamento do humor aquoso pela malha trabecular e via uveoescleral. A redução da pressão intraocular inicia-se dentro de aproximadamente 2 horas após a administração e o efeito máximo é atingido após 12 horas. Uma redução significativa da pressão intraocular pode ser mantida por períodos que excedem 24 horas com uma única dose. Timolol é um agente beta-adrenérgico não seletivo, que não apresenta atividade simpatomimética intrínseca, depressora miocárdica direta ou anestésica local (estabilizadora de membrana) significativas. Estudos tonográficos e fluorfotométricos no homem indicam que sua ação predominante está relacionada à formação reduzida de humor aquoso e um leve aumento na facilidade do escoamento.

O início da ação terapêutica de Travoprosta + Maleato de Timolol ocorre aproximadamente 30 minutos após a administração.

Propriedades farmacodinâmicas

Travoprosta aumentou significativamente o fluxo sanguíneo do nervo óptico em coelhos, após 7 dias de administração tópica ocular (1,4 microgramas uma vez por dia).

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Travoprosta e timolol são absorvidos através da córnea, onde a travoprosta sofre rápida hidrólise do éster para o ácido livre ativo. Após a aplicação tópica ocular de Travoprosta + Maleato de Timolol solução oftálmica, uma vez por dia, em indivíduos saudáveis, durante 5 dias, as concentrações plasmáticas de ácido livre de travoprosta foram abaixo do limite de quantificação do ensaio de 0,010 ng/mL na maioria das amostras. As concentrações de ácido livre quantificáveis foram observáveis em alguns casos dentro de uma hora pós-dose, variando de 0,010 a 0,030 ng/mL. A Cmax estacionária de timolol foi de 1,34 ng/mL e o Tmax foi de aproximadamente de 0,69 horas após aplicação tópica ocular de Travoprosta + Maleato de Timolol. O tempo de meia-vida de eliminação de timolol é de aproximadamente 4 horas.

Distribuição

Travoprosta ácido livre pode ser medida no humor aquoso durante as primeiras horas nos animais e no plasma humano somente durante 1 hora após a aplicação tópica ocular de Travoprosta + Maleato de Timolol solução oftálmica. Timolol pode ser medido no humor aquoso após aplicação tópica ocular de timolol e no plasma por até 12 horas após a aplicação tópica ocular de Travoprosta + Maleato de Timolol solução oftálmica.

Metabolismo

O metabolismo é a principal via de eliminação de travoprosta e o ácido livre ativo. As vias metabólicas sistêmicas são similares às da prostaglandina endógena F2_alfa, que se caracterizam pela redução da ligação dupla 13 a 14, oxidação do 15-hidroxil e clivagens beta-oxidativas da cadeia lateral superior. Nos humanos, timolol é primeiramente metabolizado pelo CYP2D6 por duas rotas envolvendo oxidação por abertura do anel da morfolina. Uma rota produz uma cadeia lateral de etanolamina no anel tiadiazol e a outra uma cadeia lateral no nitrogênio da morfolina e uma segunda cadeia lateral similar com um grupo carbonil adjacente ao nitrogênio. Não ocorre metabolismo do timolol no olho. O T1/2 de eliminação terminal aparente do timolol no plasma é de aproximadamente 4 horas após a aplicação tópica ocular de Travoprosta + Maleato de Timolol solução oftálmica.

Excreção

Travoprosta ácido livre e seus metabólitos são excretados principalmente pelos rins, menos de 2% da dose tópica ocular de travoprosta foi recuperada na urina como ácido livre. Timolol e seus metabólitos são principalmente excretados pelos rins. Aproximadamente 20% de uma dose de timolol é excretada intacta na urina e o restante é excretada na urina como metabólitos.

Linearidade / não linearidade

Tanto o travoprosta quanto o timolol exibem farmacocinética linear após administração tópica, isoladamente ou em combinação.

Farmacogenômica

Concentrações plasmáticas mais elevadas foram detectadas nos metabolizadores fracos de CYP2D6 (PMs) em comparação com metabolizadores extensos (EMms). Resultados semelhantes foram obtidos após a administração de timolol oftálmico.

O medicamento Duo-Travatan^® deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC).

Após aberto, a apresentação 5 mL é válida por 120 dias e 2,5 mL são válidas por 30 dias.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

O medicamento Duo-Travatan^® é uma solução incolor a amarelo claro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S.: 1.0068.1104

Farm. Resp.:
Flavia Regina Pegorer
CRF-SP 18.150

Fabricado por:
Alcon Laboratories, Inc.,
Texas, EUA.

Importado por:
Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90
São Paulo - SP
CNPJ: 56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira

^® = Marca Novartis AG, Basileia, Suíça.

Uso sob prescrição médica.

Venda sob prescrição médica.