Enablex 7,5mg, caixa com 56 comprimidos revestidos de liberação prolongada

Enablex^® será prescrito a você somente por um médico. Siga todas as orientações do médico cuidadosamente, mesmo se estas forem diferentes das informações gerais contidas nesta bula.

Não use Enablex^® nos seguintes casos:

• Se você é alérgico (hipersensível) ou teve anteriormente uma reação alérgica ao tomar Enablex^® ou qualquer um dos componentes de Enablex^®;
• Se você tem dificuldades de urinar devido a uma obstrução da bexiga (sinal de retenção urinária);
• Se você tem esvaziamento do estômago lento ou atrasado (sinais de retenção gástrica);
• Se você sofre de pressão alta nos olhos com perda gradual da visão (sinais de glaucoma de ângulo estreito não controlado).

Se qualquer um destes itens se aplica a você, informe ao seu médico antes de tomar Enablex^®.

Se você acha que pode ser alérgico, se informe com seu médico.

Siga cuidadosamente a orientação do seu médico. Não exceda a dose recomendada.

Você deve verificar com seu médico se você tem dúvidas. Se você tem a impressão de que o efeito de Enablex^® é muito forte ou muito fraco, converse com seu médico.

Quanto tomar

Enablex^® é para uso de adultos (≥ 18 anos).

A dose inicial recomendada é de 7,5mg ao dia. Dependendo da sua resposta e tolerabilidade ao Enablex^®, seu médico pode aumentar a dose para 15mg ao dia, a partir de duas semanas do início do tratamento. A dose terapêutica máxima diária recomendada é de 15mg.

Enablex^® deve ser usado com cuidado especial em pacientes com problemas de fígado. Informe ao seu médico se você tem qualquer tipo de problema no fígado. Dependendo da gravidade do problema, seu médico decidirá se você pode tomar Enablex^® e quanto deve tomar.

Pacientes tomando certos medicamentos (ex.: alguns antibióticos, antifúngicos, ou agentes antirretrovirais) não devem tomar mais do que 7,5mg ao dia. Estes medicamentos estão listados, ver "Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Enablex com outros remédios?."

Quando e como tomar Enablex^®

Tome o comprimido de Enablex^® uma vez ao dia com água, aproximadamente na mesma hora todos os dias. O comprimido pode ser tomado com ou sem alimentação e deve ser engolido inteiro, não deve ser mastigado, dividido ou esmagado.

Por quanto tempo tomar Enablex^®

Se você não está vendo um efeito imediato, não pare o tratamento antecipadamente. Sua bexiga precisará de um tempo para se adaptar. Termine o período de tratamento prescrito pelo seu médico.

A duração do tratamento é conforme orientação médica.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se você esquecer de tomar Enablex^®:

Se você se esquecer de tomar uma dose de Enablex^®, comece a tomar Enablex^® de novo no dia seguinte.

Não tome duas doses de Enablex^® no mesmo dia para compensar a dose que você perdeu, por isso pode aumentar a chance de você ter um efeito indesejado.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Tome cuidado com Enablex^® especialmente:

Se você tem:

• Dificuldades na eliminação da urina ou um fluxo de urina fraco;
• Constipação severa;
• Problema gastrintestinal obstrutivo que afeta a passagem e digestão da comida, devido a uma obstrução ou outras causas – seu médico terá informado se você tem isso;
• Algum problema no fígado;
• Se você está recebendo tratamento para pressão alta nos olhos com perda gradual da visão (glaucoma de ângulo estreito tratado).

Se qualquer um destes itens se aplica a você, informe ao seu médico antes de tomar Enablex^®:

• Se você apresentar:
  • Erupção cutânea, prurido, urticária, dificuldade em respirar ou engolir, tonturas (sinais de reação alérgica grave);
  • Inchaço da face, lábios, língua e/ou garganta (sinais de angioedema).

Se tiver algum destes sintomas, pare de tomar Enablex^® e informe ao seu médico imediatamente.

Idosos (maiores de 65 anos)

Enablex^® pode ser usado por pessoas acima de 65 anos. Se você tem mais de 65 anos, receberá a mesma dose de adultos.

Crianças e adolescentes (menores de 18 anos)

Nenhum estudo foi realizado em crianças. Dessa forma, até que se tenham mais informações disponíveis, o Enablex^® não é recomendado para ser usado em crianças.

Gravidez

Se você está grávida ou acha que está grávida, informe ao seu médico, Enablex^® não deve ser usado durante a gravidez, a menos que seja claramente necessário.

Seu médico irá discutir com você os riscos potenciais de tomar Enablex^® durante a gravidez.

Enablex^® não deve ser utilizado durante a gravidez e a amamentação, exceto sob orientação médica. Informe ao seu médico se ocorrer gravidez ou iniciar amamentação durante o uso deste medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Se você está amamentando, peça orientação do seu médico. Enablex^® deve ser tomado com cuidado durante a amamentação.

Efeitos na habilidade de dirigir e/ou operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas. Entretanto, pacientes tomando Enablex^®, podem apresentar tontura ou visão borrada. Se você tiver um desses sintomas enquanto estiver tomando o Enablex^®, consulte o seu médico para modificação da dose ou para considerar um tratamento alternativo. Você não deve dirigir e/ou operar máquinas se você for afetado por esses sintomas.

Como com todos os medicamentos, pacientes tomando Enablex^® podem apresentar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os apresentem. Os efeitos colaterais produzidos enquanto Enablex^® é tomado são geralmente leves ou moderados e temporários.

As reações adversas dos ensaios clínicos realizados com Enablex^® com doses de 7,5mg e 15mg de estão listados de acordo com classes de sistemas de órgãos. Dentro de cada classe de sistemas de órgãos, as reações adversas estão classificadas por frequência, com as reações mais frequentes primeiro.

Definição das frequências:

• Muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Pouco comum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Raro (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Muito raro (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento), incluindo relatos isolados.

A maioria das reações adversas a medicamentos (RAMs) foram de leves a moderadas e não resultaram em interrupção do tratamento para a maioria dos pacientes.

Reações adversas observadas em estudos clínicos

Infecções e infestações
Incomum	Infecção do sistema urinário
Distúrbios psiquiátricos
Incomum	Insônia, pensamentos anormais
Distúrbios do sistema nervoso
Comum	Dor de cabeça
Incomum	Tontura, disgeusia (alteração do paladar), sonolência
Distúrbios oculares
Comum	Olhos secos
Incomum	Deficiência visual
Distúrbios vasculares
Incomum	Hipertensão (pressão arterial alta)
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino
Comum	Ressecamento nasal
Incomum	Dispneia (dificuldade de respirar), tosse, rinite (irritação e inflamação da mucosa nasal)
Distúrbios gastrointestinais
Muito comum	Constipação (prisão de ventre), boca seca
Comum	Dor abdominal, náusea (enjoo), dispepsia (desconforto na parte superior do abdome)
Incomum	Flatulência, diarreia, ulceração (lesão) na boca
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
Comum	Rash (erupção na pele), pele seca, prurido (coceira), hiperidrose (transpiração excessiva)
Distúrbio renal e urinário
Incomum	Retenção urinária, distúrbios do sistema urinário, dor na bexiga
Distúrbios no sistema reprodutor e mamário
Incomum	Disfunção erétil (dificuldade em manter ereção do pênis), vaginite (inflamação da mucosa da vagina)
Distúrbios gerais e condições no local de administração
Incomum	Edema perianal (inchaço na região do ânus), astenia (perda ou diminuição da força física), edema da face e edema (inchaço)
Investigações
Incomum	Aumento nos níveis de enzimas do fígado aspartato aminotransferase (AST ou TGO) e/ou alanina aminotransferase (ALT ou TGP)
Lesões, envenenamento e complicações processuais
Incomum	Lesão acidental

As reações adversas a seguir foram identificadas baseadas em relatos espontâneos após a comercialização do medicamento. A frequência é classificada como desconhecida.

• Reações de hipersensibilidade (alergia) generalizadas;
• Angioedema (inchaço indolor sob a pele), com ou sem obstrução das vias aéreas.

Se você sentir qualquer um destes efeitos colaterais, pare de tomar Enablex^® e informe ao seu médico imediatamente.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Comprimidos de liberação prolongada com 7,5mg ou 15mg

Caixas com 14 ou 28 comprimidos.

Via oral.

Uso adulto.

Cada comprimido de 7,5mg contém:

8,929mg de bromidrato de darifenacina (correspondente a 7,5mg de darifenacina base).

Excipientes: fosfato de cálcio hidrogenado anidro, hipromelose, estearato de magnésio, Opadry^® branco (hipromelose, macrogol, talco e dióxido de titânio).

Cada comprimido de 15mg contém:

17,857mg de bromidrato de darifenacina (correspondente a 15mg de darifenacina base).

Excipientes: fosfato de cálcio hidrogenado anidro, hipromelose, estearato de magnésio, Opadry^® branco (hipromelose, macrogol, talco e dióxido de titânio), Opadry^® amarelo (hipromelose, macrogol, talco e dióxido férrico amarelo), Opadry^® vermelho (hipromelose, macrogol, talco e dióxido férrico vermelho).

Se você tomou mais comprimidos do que você deveria, ou se alguém, acidentalmente, tomou seus comprimidos, vá imediatamente ao seu médico ou ao hospital para uma consulta e mostre a embalagem dos comprimidos.

Se você acidentalmente tomou mais comprimidos do que o necessário, fale com seu médico imediatamente. Você pode precisar de cuidados médicos.

A superdose de darifenacina pode potencialmente levar a efeitos antimuscarínicos severos (tais como constipação, boca seca, visão embaçada, perda de memória, taquicardia, etc). Enablex^® foi administrado em ensaios clínicos com doses de até 75mg (cinco vezes a dose terapêutica máxima) e sinais de overdose foram limitadas a visão anormal. O objetivo do tratamento deve ser a reversão dos sintomas antimuscarínicos. O uso de agentes como fisostigmina pode ajudar na reversão destes sintomas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico se você está tomando ou tomou recentemente qualquer outro medicamento.

Lembre-se também daqueles não prescritos por um médico.

Alguns medicamentos podem interagir com Enablex^®, incluindo:

• Alguns antibióticos (ex.: troleandomicina);
• Alguns antifúngicos (ex.:cetoconazol, itraconazol e miconazol);
• Alguns antivirais (ex.:ritonavir);
• Alguns antipsicóticos (ex.:tioridazina);
• Alguns antidepressivos (ex.:imipramina, nefazodona);
• Alguns medicamentos para tratar problemas no coração (ex.: flecainida e digoxina);
• Alguns medicamentos usados para diminuir a produção de ácido no estômago (ex.: cimetidina);
• Outros antimuscarínicos(ex.: tolterodina, oxibutinina).

Certifique-se de informar ao seu médico sobre esses ou quaisquer outros medicamentos.

Tomando Enablex^® com alimentos e bebidas

Enablex^® deve ser engolido com líquido. Você pode tomar Enablex^® com ou sem alimentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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O programa de desenvolvimento da darifenacina demonstrou eficácia reprodutível em casos de bexiga hiperativa, para as doses de 7,5mg e 15mg. A darifenancina demonstrou uma resposta proporcional à dose, clara e significante, na avaliação de eficácia primária, ou seja, nos episódios de incontinência por semana. Adicionalmente, a darifenacina comprovou eficácia na urgência e frequência de micção. Em um estudo, a darifenacina reduziu o despertar noturno devido à hiperatividade da bexiga, em comparação ao placebo. A dose fixa de 15mg foi numericamente superior à tolterodina 2mg, duas vezes ao dia.

Como a dose de 7,5mg apresentou ação rápida e significante, em duas semanas, um estudo foi conduzido para avaliar um regime de dose mais alta nos indivíduos que necessitavam maior eficácia (A 1371047). Este estudo mostrou melhora adicional na eficácia devido a este aumento opcional de dose para 15mg.

Os dados também mostraram que a eficácia alcançada nos estudos pivotais foi mantida por até 1 ano. A relevância da eficácia demonstrada pela darifenacina nas avaliações clínicas primárias e secundárias é embasada por melhoras relatadas pelos pacientes, pela satisfação com o tratamento, pela preferência pelo tratamento e disposição para um novo tratamento, e pela melhora nos parâmetros de qualidade de vida, medidos por vários critérios estabelecidos e validados para incontinência urinária.

Referências Bibliográficas:

1. Darifenacin hydrobromide. Nonclinical overview. Pfizer. 12 May 03. Module 2, volume 1, section 2.4. [25].
2. Darifenacin hydrobromide. Pharmacology written summary. Pfizer. 15 Nov 02. Module 2, Volume 2, Section 2.6.2.[26].
3. The radioligand binding affinity of danifenacin. (UK-88,525) for the human cloned muscarinic receptor subtypes M1, M2, M3, M4 and M5 using [3H]-NMS. Study Code Nº. UK88525-DI/004/96. Pfizer. Global Research & Development. 28 Jan 02. Module 4, Volume 1, section 4.2.1.1 [27].
4. Darifenacin hydrobromide. Summary of clinical efficacy. Pfizer. 12 May 03. Module 2, Volume 5, section 2.7.3 [1].
5. A multicentre double-blind placebo controlled parallel group study of the novel M3.Muscarinic antagonista Darifenacin (UK-88,525) ON cystometric parameters and urinary symptoms in patients with urge incontinence and detrusor instability. Protocol 137-302. Pfizer. 14 Feb 01. Module 5, Volume 68, section 5.3.5.1[28].
6. A multicentre double-blind placebo controlled parallel group multiple dose study of the novel M3 muscarinic receptor antagonista darifenacin on cystometric parameters and urinary symptoms in patients with urge incontinence and detrusor instability. Study Report 137-304. Pfizer. 13 Jul 00. Module 5, Volume 69, Section 5.3.5.1 [29] 7.A Phase 2ª, multicenter, open, pilot study to investigate the efficacy, safety and clinical usefulness of controlled release (CR) darifenacin (7,5mg, 15mg and 30mg)in patients with detrusor instability or detrusor hyperreflexia. Protocol JP-95-601. Pfizer. 17 Oct 02. Module 5, Volume 102, Section 5.3.5.2 [30].
8. darifenacin hydrobromide. Clinical overview. Pfizer. 12 May 03. Module 2, Volume 1, Section 2.5 [2].
9. darifenacin hydrobromide. Summary of clinical safety. Pfizer. 12 May 03. Module 2, Volume 6, Section 2.7.4 [22].
10. Summary of clinical pharmacology studies. Pfizer. 12 May 03. Module 2, Volume 3, section 2.7.2 [5].
11.Summary of clinical pharmacology studies. Appendix F: Metaanalysis of heart rate data. Pfizer. 15 Nov 02. Module 2, Volume 4, Section 2.7.2 [31].
12.A single-blind, placebo controlled, parallel group study to investigate the pharmacokinetics and farmacodynamics of single and multiple oral doses of UK-88,525 solution at three dose levels in healthy volunteers. Pfizer Protocol 137-202. Interphase Clinical Research Unit. St. Mary´s hospital. Isle of wight, UK and Royal Surrey County Hospital. Surrey, UK.25 March 02. Module 5, Volume 22, section 5.3.3.1 [32].
13. A randomized, double-blind, double dummy, four-way cross-over study to compare single doses of darifenacin (UK-88,525) (10mg and 20mg), placebo and hyoscine (0,6mg) in the prophylaxis of motion sickness. Protocol 137-217. Pfizer. 01 Oct 01. Module 5, Volume 52, Section 5.3.4.1 [33].
14. A randomized, double-blind, double dummy, four-way cross-over study to compare single doses of darifenacin (UK-88,525) (10mg and 20mg), placebo and hydrobromide (0,6mg) in the prophylaxis of motion sickness. Protocol 137-217. Pfizer 01 Oct 01. Module 5, Volume 52, Section 5.3.4.1.[34].
15. A double-blind placebo controlled study of the effects of up to 2 weeks dosing with novel M3 muscarinic receptor antagonista darifenacin and oxybutynin on cognitive function, urodynamics and symptoms in erderly subjects with urge incontinenc. Protocol 137-101. Pfizer. 14 Jun 01. Module 5, Volume 60, section 5.3.4.2 [35].
16. A double-blind, placebo, controlled trial of darifenacin as a cognitive enhancer in the erderly. Protocol 137-102. Pfizer. 18-Jan02. Module 5, Volume 62, Section 5.3.4.2.[36].
17. An exploratory cross-over study of the quantitative effects of darifenacin on CNS glucose metabolismo during cognitive testing. Protocol 137-103. Pfizer. 27 Mar 02. Module 5, Volume 63, Section 5.3.4.2 [37].
18. A randomized, double-blind, placebo controlled, single dose, crossover study to compare the effects of darifenacin and oxybutynin with placebo on cognitive function in healthy elderly subjects. Protocol A1371018. Pfizer. 27 Mar 02. Module 5, Volume 67, Section 5.3.4.2.[38].
19. A double-blind, three-way cross-over study to determine the total and segmental colonic transit and pharmacokinetics of 7.5mg and 15mg controlled-release darifenacin versus placebo in subjects with irritable bowel syndrome. Protocol 137-676. Pfizer. 03-Jan02. Module 5, Volume 65, section 5.3.4.2 [39].
20. A population pharmacokinetic and pharmacodynamic analysis of darifenacin phase ½ data. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 21 Aug 02. Module 5, Volume 48, Section 5.3.3.5 [40] (dados em arquivo).
21. Expert Statement – Update to the basic Prescribing Information (sections 4.1, 4.2, 4.4, 4.5, 4.7, 4.8, 4.9, 5.1, 5.2, 5.3, 6.1 and 6.4). Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 05 Apr 06. [67] (dados em arquivo).
22. A phase 3 multicentre, duble-blind, randomized, placebo controlled, dose response study of darifenacin patients with overactive bladder (Urge urinary incontinence). Protocol A1371002. Pfizer. UK. 18 Feb 02. Module 5, Volume 83, Section 5.3.5.1. [41].
23. A phase 3b multicentre, double-blind, randomized, placebo controlled, parallel group study of darifenacin in subjects with overactive bladder (Urge urinary incontinence). Protocol A1371002. Pfizer. 05 Nov 02. Module 5, Volume 95, Section 5.3.5.1 [42].
24. An open, multicentre, twelve month, tailore dose study of darifenacin in the tratment of detrusor instability or hyperreflexia and urge incontinence. Protocol 137-311. Pfizer, UK. 03 Sep 01. Module 5, Volume 100, Section 5.3.5.2 [43].
25. A double blind, parallel group, placebo and active controlled, multiple-dose study to evaluate the effects of darifenacin on cardiac safety profile in poor and extensive CYP2D6 substrate metabolisers. Study No DAR328A 2302. Novartis. 26 may 04. [66] (dados em arquivo).

Características Farmacológicas

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Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico: antiespasmódico urinário. ATC código G04B D10.

A darifenacina é um potente antagonista seletivo muscarínico M3, que apresenta seletividade 9 a 59 vezes maior pelo receptor M3 em relação aos receptores M1, M2, M4 e M5 humanos. O receptor M3 é o principal subtipo que controla a contração do músculo detrusor da bexiga urinária.

Estudos cistométricos realizados com darifenacina em pacientes com contrações involuntárias da bexiga mostraram, após o tratamento com darifenacina, capacidade da bexiga aumentada, como demonstrado por um aumento do limiar volumétrico para contrações instáveis e frequência diminuída de contrações instáveis do detrusor. Estes dados são consistentes com as observações clínicas de que a darifenacina aumenta a capacidade da bexiga e diminui a urgência e a frequência da incontinência e da micção.

De acordo com o perfil de seletividade, a incidência de reações adversas relacionadas ao sistema nervoso central, em todas as doses, foi similar a do placebo. A incidência de reações adversas cardiovasculares, como taquicardia, foi menor do que 1% em todas as doses e não aumentou com a dose. Como é esperado desta classe de drogas, foram observados trânsito do cólon prolongado e fluxo salivar diminuído, de forma dependente das dose.

A tabela a seguir mostra os resultados de eficácia primária e secundária, após 12 semanas, para darifenacina 7,5mg e 15mg em dose fixa de uma vez ao dia.

Tabela 1 – Análise dos resultados coletados dos três estudos clínicos Fase III com doses fixas de 7,5mg e 15mg de Bromidrato de Darifenacina

	N	Média basal	Alteração em relação à média basal	Diferença da média em relação ao placebo	IC 95%	Valor p
N° de episódios de incontinência por semana
Placebo (Estudos 1002 & 1041)	271	16,6	- 7,0	--	--	--
Darifenacina 7,5 mg	335	16,0	- 8,8	-2,0*	(- 3.6, - 0.7)	0,004
Placebo (Estudos 1002, 1001 & 1041)	384	16,6	- 7,5	--	--	--
Darifenacina 15 mg	330	16,9	- 10,6	-3,2*	(- 4.5,-2.0)	< 0,001
N° de episódios de urgência por dia
Placebo (Estudos 1002 & 1041)	271	8,2	- 1,0	--	--	--
Darifenacina 7,5 mg	335	8,0	- 2,0	-0,8*	(- 1.3,- 0.4)	< 0,001
Placebo (Estudos 1002, 1001 & 1041)	384	8,4	- 1,2	--	--	--
Darifenacina 15 mg	330	8,4	- 2,3	-0,9*	(- 1.3, - 0.5)	< 0,001
N° de micções por dia
Placebo (Estudos 1002 & 1041)	271	10,1	- 0,9	--	--	--
Darifenacina 7,5 mg	335	10,2	- 1,6	0,8*	(- 1.1, -0.4)	< 0,001
Placebo (Estudos 1002, 1001 & 1041)	385	10,2	- 1,0	--	--	--
Darifenacina 15 mg	330	10,6	- 1,9	0,8*	(- 1.1, -0.4)	< 0,001
Volume de urina eliminado (mL)
Placebo (Estudos 1002 & 1041)	255	162	8	--	--	--
Darifenacina 7,5 mg	322	161	15	10*	(3,17)	0,007
Placebo (Estudos 1002, 1001 & 1041)	366	157	6	--	--	--
Darifenacina 15 mg	320	155	27	20*	(14,27)	< 0,001
N° de episódios de incontinência por semana resultando em troca de roupas ou uso de fralda
Placebo (Estudos 1002 & 1041)	270	7,4	- 2,0	--	--	--
Darifenacina 7,5 mg	333	8,1	- 4,0	-1,8*	(- 2.8, -0.9)	< 0,001
Placebo (Estudos 1002, 1001 & 1041)	378	7,2	- 2,7	--	--	--
Darifenacina 15 mg	324	8,0	- 4,8	-2,0*	(- 3.0, - 1.1)	< 0,001

*A diferença entre a darifenacina e o placebo foi estatisticamente significativa (p< 0,05, teste de Wilcoxon estratificado).

Pode-se esperar um efeito do tratamento dentro de duas semanas. Em duas semanas, tanto 7,5mg quanto 15mg de darifenacina produziram melhoras estatisticamente significativas no número de episódios de incontinência por semana, comparado ao placebo, que foram mantidas durante o período de tratamento.

Em um estudo clinico de 12 meses de duração, a melhora no número de episódios de incontinência por semana, em relação ao basal, manteve-se. A melhora, em relação ao basal, nos parâmetros secundários de eficácia, número de micções por dia, episódios de urgência por dia e volume médio de urina eliminada, também foi mantida.

Numa avaliação de qualidade de vida, a darifenacina (7,5 e 15mg) foi associada com melhoras estatística e clinicamente significativas, comparada ao placebo, no impacto de incontinência, nas limitações funcionais e sociais, e no domínio das medidas de gravidade, conforme definido pelo King´s Heath Questionnaire (KHQ). A darifenacina 15mg também foi associada com melhora no domínio das emoções KHQ.

Eletrofisiologia

O efeito no intervalo QT/QTc de um tratamento de seis dias com 15mg e 75mg de Bromidrato de Darifenacina foi avaliado em estudo dose-múltipla, duplo-cego, randomizado, placebo e ativo-controlado (moxifloxacino 400mg) com braços paralelos com 179 adultos sadios (44% homens, 56% mulheres) com idade de 18 a 65 anos. Desses voluntários, 18% eram metabolizadores fracos e 82% metabolizadores fortes. O intervalo QT foi medido durante um período de 24 horas, antes da dose e no estado de equilíbrio.

A dose de 75mg de Bromidrato de Darifenacina foi escolhida porque resulta numa exposição similar àquela observada nos metabolizadores fracos de CYP2D6 quando a maior dose recomendada de darifenacina é administrada (15mg) na presença de um potente inibidor CYP3A4. Nas doses estudadas, o Bromidrato de Darifenacina não provocou, em nenhum momento durante o estado de equilíbrio, o prolongamento do intervalo QT/QTc, enquanto o tratamento com moxifloxacino resultou em um aumento médio do QTcF inicial de cerca de 7,0 mseg quando comparado ao placebo. Nesse estudo, as doses de darifenacina 15mg e 75mg demonstraram uma alteração nos batimentos cardíacos de 3,1 e 1,3 bpm, respectivamente, quando comparadas com o placebo. Entretanto, nos estudos clínicos de Fase II/III, a alteração da mediana do batimento cardíaco após o tratamento com Bromidrato de Darifenacina não foi diferente da do placebo.

Farmacocinética

Absorção

A biodisponibilidade média oral da darifenacina no estado de equilíbrio é estimada em 15% e 19% para os comprimidos de 7,5 e 15mg, respectivamente. A darifenacina é rápida e completamente absorvida após administração oral (>98%), embora a disponibilidade oral seja limitada pelo metabolismo de primeira passagem. Os níveis plasmáticos máximos são alcançados 7 horas após a administração dos comprimidos de liberação prolongada e os níveis plasmáticos no estado de equilíbrio são alcançados no sexto dia de administração. No estado de equilíbrio, as flutuações pico-vale das concentrações de darifenacina são pequenas (picos durante a flutuação: 0,87 para 7,5mg e 0,76 para 15mg) mantendo, portanto, níveis plasmáticos terapêuticos durante o intervalo de dose. Alimentos não afetam a farmacocinética da darifenacina durante a administração de doses múltiplas dos comprimidos de liberação prolongada.

Distribuição

A darifenacina é uma base lipofílica e 98% dela se liga a pronteínas plasmáticas (primariamente à alfa-1 glicoproteína-ácida). O volume de distribuição no estado de equilíbrio (Vss) é estimado em 163 litros.

Metabolismo

A darifenacina é intensamente metabolizada pelo fígado após administração oral. O metabolismo é mediado pelas enzimas do citocromo P450: CYP2D6 e CYP3A4.

As três principais vias metabólicas são as seguintes:

• Monoidroxilação do anel diibenzofurano;
• Abertura do anel diibenzofurano;
• N-desalquilação de nitrogênio da pirrolidina.

Os produtos iniciais das vias de hidroxilação e N-desalquilação são os principais metabólitos circulantes, mas nenhum contribui significativamente para o efeito clínico da darifenacina.

Variabilidade no metabolismo

Algumas pessoas têm deficiência na atividade da enzima CYP2D6 (aproximadamente 7% da população caucasiana). Assim, o metabolismo da darifenacina nestes metabolizadores fracos será mediado principalmente pela via CYP3A4. Indivíduos com atividade normal da CYP2D6 são denominados metabolizadores fortes. As taxas da darifenacina (metabolizadores fracos: metabolizadores fortes) para Cmáx e AUC após 15mg de darifenacina uma vez ao dia no estado de equilíbrio foram 1,9 e 1,7, respectivamente. A análise de farmacocinética populacional dos dados da Fase 3 indicou que, na média, a exposição no estado de equilíbrio é 66% maior em metabolizadores fracos do que em metabolizadores fortes. Entretanto, há uma sobreposição considerável entre as faixas de exposição observadas nestas duas populações e a experiência clínica confirma que não há necessidade de uma dose especial para metabolizadores fracos.

Excreção

Após administração de uma dose oral de solução de darifenacina ¹⁴C a voluntários saudáveis, aproximadamente 60% da radioatividade foi recuperada na urina e 40% nas fezes. Apenas uma pequena porcentagem da dose foi excretada como darifenacina inalterada (3%). A depuração da darifenacina estimada é de 40 litros/hora para metabolizadores fortes e de 32 litros/hora para metabolizadores fracos. A meia-vida de eliminação da darifenacina seguida de administração crônica é aproximadamente 13-19 horas.

Raça

O efeito da raça sobre a farmacocinética do Bromidrato de Darifenacina não foi completamente caracterizado.

Gênero

Nenhuma dosagem especial é necessária com base no gênero. Uma análise de farmacocinética dos dados da população de pacientes indicou que a exposição à darifenacina foi 23% menor em homens que em mulheres. Nos estudos clínicos, os perfis de segurança e eficácia não foram afetados pelo gênero.

Pacientes geriátricos

Não há necessidade de doses especiais para idosos. Uma análise de farmacocinética dos dados da população de pacientes indicou uma tendência de diminuição da depuração com a idade (19% por década baseada na análise farmacocinética populacional dos dados de Fase III de pacientes de 60-89 anos de idade). Os perfis de segurança e eficácia não foram afetados pela idade.

Pacientes pediátrico

A farmacocinética da darifenacina não foi estabelecida na população pediátrica.

Insuficiência renal

Não há necessidade de doses especiais para pacientes com insuficiência renal. Um pequeno estudo (n=24) de indivíduos com diferentes graus de insuficiência renal (depuração de creatinina entre 10 e 136mL/min), recebendo 15mg de darifenacina uma vez ao dia, até o estado de equilíbrio, não demonstrou relação entre a função renal e a depuração de darifenacina.

Insuficiência hepática

A farmacocinética da darifenacina foi investigada em indivíduos com insuficiência hepática leve (Child Pugh A) ou moderada (Child Pugh B), recebendo 15mg de darifenacina uma vez ao dia até o estado de equilíbrio. A insuficiência hepática leve não teve efeito na farmacocinética da darifenacina. Entretanto, a ligação da darifenacina às proteínas foi afetada pela insuficiência hepática moderada. Após o ajuste para ligação das proteínas plasmáticas, a exposição à darifenacina não-ligada foi estimada como sendo quatro a sete vezes maior em indivíduos com insuficiência hepática do que em indivíduos com função hepática normal.

Dados de segurança pré-clinicos

Dados pré-clínicos não revelam risco especial para seres humanos com base em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade na reprodução.

Estudos de carcinogenicidade com darifenacina foram conduzidos em camundongos e ratos. Não houve evidência de carcinogenicidade relacionada à droga em um estudo de 24 meses em camundongos, com doses de até 100mg/kg/dia ou aproximadamente, 32 vezes a AUC0-24h livre estimada em humanos alcançada com 15mg, que é a dose máxima recomendada em humanos (DMRH) (AUC na DMRH). O mesmo ocorreu em um estudo de 24 meses em ratos, com doses de até 15mg/kg/dia, aproximadamente 12 vezes a AUC em fêmeas e aproximadamente 8 vezes a AUC na DMRH em ratos machos.

A darifenacina não foi mutagênica em ensaios de mutação bacteriana (teste de Ames) e ensaio de ovário de hamster Chinês e, não foi clastogênica em ensaio de linfócito humano e ensaio citogenético de medula óssea de camundongo in vivo.

Não foram encontradas evidências de efeitos na fertilidade de ratos (machos ou fêmeas) tratados com doses orais de até 50mg/kg/dia. As exposições neste estudo correspondem a aproximadamente 78 vezes a AUC na DMRH.

A darifenacina não foi teratogênica em ratos e coelhos com doses de até 50 e 30mg/kg/dia, respectivamente. Na dose de 50mg/kg em ratos houve um atraso na ossificação da vértebra sacral e caudal, que não foi observada com doses mais baixas de 3 a 10 mg/kg.

A exposição neste estudo, na dose de 50mg/kg, corresponde a aproximadamente 59 vezes a AUC na DMRH. Na dose de 30mg/kg em coelhos, a darifenacina aumentou a perda pós-implantação, mas não em doses mais baixas testadas (3 a 10mg/kg). Neste estudo, a exposição à droga não ligada em níveis de 30mg/kg corresponde a aproximadamente 28 vezes a AUC na DMRH.

O produto deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 a 30°C).

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Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Os comprimidos de liberação prolongada de 7,5mg de Enablex^® são redondos e de cor branca e os comprimidos de liberação prolongada de 15mg de Enablex^® são redondos e cor pêssego.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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