Bula do Espiramicina + Metronidazol

É indicado como coadjuvante nas cirurgias periodontais, tais como: cirurgias de gengiva e operações a retalho, nas afecções agudas na boca (abcessos gengivais), localizadas ou generalizadas, acompanhadas de fenômenos infecciosos:

• Estomatites;
• Gengivites;
• Periodontites.

É contraindicado nos casos de hipersensibilidade aos derivados imidazólicos (dentre eles, o metronidazol) e/ou espiramicina ou em associação com dissulfiram.

Este medicamento é contraindicado para crianças menores de 6 anos.

Recomenda-se que os comprimidos sejam deglutidos sem mastigar e com líquido suficiente (aproximadamente ½ a 1 copo).

A posologia recomendada é de 4 a 6 comprimidos por dia, durante 5 a 10 dias. A dose diária poderá ser fracionada em 3 ou 4 tomadas, de preferência às refeições.

Não há estudos dos efeitos de Espiramicina + Metronidazol administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente pela via oral.

Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.

Conduta necessária caso haja esquecimento de administração

Caso o paciente esqueça de tomar uma dose, deve tomá-la assim que possível, no entanto, se estiver próximo do horário da dose seguinte esperar por este horário. Nunca tome duas doses ao mesmo tempo.

• Reação muito comum (> 1/10);
• Reação comum (> 1/100 e ≤ 1/10);
• Reação incomum (> 1/1.000 e ≤ 1/100);
• Reação rara (> 1/10.000 e ≤ 1.000);
• Reação muito rara (≤ 1/10.000).

Espiramicina + Metronidazol geralmente é bem tolerado pelo organismo, porém dependendo da sensibilidade de cada paciente, poderá ocorrer

Distúrbios gastrintestinais

• Dor epigástrica, náusea, vômito, diarreia e casos muito raros de colite pseudomembranosa, dor abdominal;
• Mucosite oral, alterações no paladar incluindo sensação de boca seca, gosto metálico, anorexia;
• Casos reversíveis de pancreatite;
• Descoloração da língua/sensação de língua áspera (devido ao crescimento de fungos, por exemplo).

Distúrbios no sistema imune

• Casos muito raros de angioedema, glossite, estomatite, excepcionalmente choque anafilático;
• Raramente, e relacionada com a duração do tratamento: vertigem, fenômenos de incoordenação e polineurites sensitivomotoras;
• Casos isolados de vasculite, incluindo púrpura de Henoch-Schonlein;
• Coloração marrom-avermelhada na urina devido à presença de pigmentos solúveis derivados do metabolismo do medicamento.

Em altas doses ou com tratamento prolongado pode ocorrer o aparecimento de

• Leucopenia que pode causar aumento de temperatura associada à amigdalite. Caso isto ocorra, procure orientação médica;
• Alterações sensoriais, que tem sempre diminuído com a interrupção do tratamento.

Distúrbio no sistema nervoso

• Neuropatia sensorial periférica;
• Dores de cabeça, convulsões, tontura;
• Casos ocasionais de parestesia transitória;
• Disgeusia transitória;
• Relatos de encefalopatia (por exemplo, confusão) e síndrome cerebelar subaguda (por exemplo, ataxia, disartria, alteração da marcha, nistagmo e tremor), que podem ser resolvidos com a descontinuação da droga;
• Meningite asséptica.

Distúrbios psiquiátricos

• Alterações psicóticas incluindo confusão e alucinações;
• Humor depressivo.

Distúrbios visuais

• Alterações visuais transitórias como diplopia e miopia, visão borrada, diminuição da acuidade visual, alteração na visualização de cores;
• Neuropatia óptica, neurite.

Distúrbios hepatobiliar

• Foram relatados casos de aumento das enzimas hepáticas (AST, ALT, fosfatase alcalina), hepatite colestática ou mista e lesão hepatocelular, algumas vezes com icterícia;
• Foram relatados casos de falência hepática necessitando de transplante hepático em pacientes tratados com metronidazol em associação com outras drogas antibióticas.

Distúrbios no sangue e sistema linfático

• Foram relatados casos de agranulocitose, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia e hemólise aguda.

Distúrbios na pele e tecido subcutâneo

• Rash, rubor, urticária, prurido;
• Erupções pustulosas;
• Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica;
• Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), Necrólise Epidérmica Tóxica (NET) e Pustulose Exantemática Generalizada Aguda (PEGA).

Distúrbios cardíacos

• Prolongamento QT no eletrocardiograma, arritmia ventricular, taquicardia ventricular, torsade de pointes, que podem resultar em parada cardíaca.

Distúrbios gerais

• Febre.

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Dissulfiram

Foram relatadas reações psicóticas em pacientes utilizando concomitantemente metronidazol e dissulfiram.

Terapia com anticoagulante oral (tipo varfarina)

Potencialização do efeito anticoagulante e aumento do risco hemorrágico. Em caso de administração concomitante, deve-se monitorizar o tempo de protrombina com maior frequência e realizar ajuste posológico da terapia anticoagulante durante o tratamento com metronidazol.

Lítio

Os níveis no plasma de lítio podem ser aumentados pelo metronidazol. Deve-se, portanto, monitorizar as concentrações plasmáticas de lítio, creatinina e eletrólitos em pacientes recebendo tratamento com lítio, enquanto durar o tratamento com metronidazol.

Ciclosporina

Risco de aumento dos níveis no plasma de ciclosporina. Os níveis plasmáticos de ciclosporina e creatinina devem ser rigorosamente monitorizados quando a administração concomitante é necessária.

Fenitoína ou fenobarbital

Aumento da eliminação de metronidazol, resultando em níveis no plasma reduzidos. 5-fluorouracil: O uso concomitante com metronidazol aumenta a sua toxicidade.

Bussulfano

Os níveis no plasma de bussulfano podem ser aumentados pelo metronidazol, o que pode levar a uma severa toxicidade do bussulfano.

Levodopa

Inibição da absorção da carbidopa com diminuição dos níveis plasmáticos de levodopa. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorizados, devendo-se realizar ajuste posológico da levodopa quando necessário.

Medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT

A espiramicina, como outros macrolídeos, deve ser usada com precaução em pacientes medicados com fármacos conhecidos por prolongar o intervalo QT (ex antiarrítmicos classe IA e III, antidepressivos tricíclicos, alguns antiinfecciosos, alguns antipsicóticos).

Interferência em exames de laboratório

Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência de Espiramicina + Metronidazol em exames de laboratório.

Foram relatados casos muito raros de hemólise aguda em pacientes com deficiência de glicose 6-fosfato desidrogenase, portanto, o uso de espiramicina nestes pacientes não é recomendado.

Evitar a utilização de Espiramicina + Metronidazol em pacientes com antecedentes de discrasia sanguínea.

Caso o tratamento, por razões especiais, necessite de uma duração maior do que a geralmente recomendada, devese realizar testes hematológicos regularmente, principalmente contagem de leucócitos, monitorar o aparecimento de reações adversas, como neuropatia central ou periférica, por exemplo: parestesia, ataxia, tontura e convulsões. O tratamento com Espiramicina + Metronidazol deve ser interrompido em caso de vertigem, incoordenação ou confusão mental.

Prolongamento do intervalo QT

Casos de prolongamento do intervalo QT foram relatados em pacientes que tomam macrolídeos, incluindo espiramicina.

O cuidado deve ser tomado ao usar espiramicina, em pacientes com fatores de risco conhecidos para o prolongamento do intervalo QT, tais como

• Desequilíbrio eletrolítico não corrigido (por exemplo, hipocalemia, hipomagnesemia);
• Síndrome congênita do QT longo;
• Doença cardíaca (por exemplo, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, bradicardia);
• Uso concomitante de drogas que são conhecidas por prolongar o intervalo QT (ex antiarrítmicos de classe IA e III, antidepressivos tricíclicos, alguns antiinfecciosos, alguns antipsicóticos).

Os doentes idosos, recém-nascidos e as mulheres podem ser mais sensíveis aos efeitos de prolongamento do QTc.

Reações adversas cutâneas severas (SCARs)

Casos de reações adversas cutâneas severas, incluindo síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), Necrólise Epidérmica Tóxica (NET) e Pustulose Exantemática Generalizada Aguda (PEGA) foram relatados com o uso de espiramicina.

Os pacientes devem ser advertidos sobre os sinais e sintomas e cuidadosamente monitorados para reações cutâneas. Se os sintomas ou sinais de SSJ, NET (por exemplo, erupção cutânea progressiva, muitas vezes com bolhas ou lesões mucosas) ou PEGA estão presentes, o tratamento com espiramicina deve ser interrompido.

O paciente não deve ingerir bebidas alcoólicas ou medicamentos que contenham álcool em sua formulação durante e no mínimo 1 dia após o tratamento com metronidazol, devido à possibilidade de efeito antabuse e para prevenir o possível aparecimento de náusea.

Espiramicina + Metronidazol pode provocar escurecimento da urina devido aos metabólitos de metronidazol.

Gravidez e lactação

A segurança da espiramicina durante a gravidez não foi estabelecida em estudos clínicos controlados. Entretanto, vem sendo utilizada com segurança há muitos anos durante a gravidez.

O uso de metronidazol durante a gravidez deve ser cuidadosamente avaliado visto que atravessa a barreira placentária e seus efeitos sobre a organogênese fetal humana ainda são desconhecidos.

A espiramicina e o metronidazol sãoexcretados no leite materno, portanto, o seu uso em lactantes não é recomendado.

Categoria de risco na gravidez C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Populações especiais

Não há advertências e recomendações especiais sobre o uso adequado desse medicamento em pacientes idosos. Espiramicina + Metronidazol deve ser administrado com cautela em pacientes com encefalopatia hepática.

Espiramicina + Metronidazol deve ser utilizado com cautela em pacientes com doença severa, ativa ou crônica, do sistema nervoso central e periférico, devido ao risco de agravamento do quadro neurológico.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Os pacientes devem ser alertados sobre a possibilidade de confusão, tontura, alucinações, convulsões ou alterações visuais e aconselhados a não dirigir veículos ou operar máquinas caso estes sintomas ocorram.

Carcinogenicidade

O metronidazol mostrou ser carcinogênico em camundongos e ratos. Contudo, estudos semelhantes em hamsters mostraram resultados negativos e estudos epidemiológicos em humanos não mostraram qualquer evidência de aumento do risco carcinogênico em humanos.

Mutagenicidade

O metronidazol mostrou ser mutagênico em bactérias in vitro. Em estudos conduzidos em células de mamíferos in vitro, assim como em roedores ou humanos in vivo, houve evidência inadequada de efeito mutagênico do metronidazol, com alguns estudos reportando efeitos mutagênicos enquanto outros não.

Portanto, o uso de Espiramicina + Metronidazol em tratamento com duração prolongada deve ser cuidadosamente avaliado.

Atenção diabéticos: contém dextrina 0,9 mg/comprimido.

Atenção portadores de Doença Celíaca ou Síndrome Celíaca: contém Glúten.

Resultados de eficácia

Rotzetter et al. estudaram em 12 voluntários sadios a farmacocinética da associação Espiramicina + Metronidazol no fluido gengival saliva e sangue e demonstrou que a concentração no fluido gengival da associação Espiramicina + Metronidazol apresentou níveis mais que suficientes para inibir o crescimento de bactérias periodontopáticas, além do que essa concentração elevada persiste por um longo periodo de tempo, o que sugere um elevado potencial deste composto no tratamento de casos graves de periodontite. 

Quee et al. demonstraram a eficácia da associação Espiramicina + Metronidazol em um estudo clínico duplo-cego, paralelo, placebo controlado onde 56 pacientes com periodontite avançada foram tratados com a associação proposta ou placebo por 2 semanas. O grupo tratado com a associação Espiramicina + Metronidazol demonstrou melhora clínica significativa no parâmetro avaliado e redução na proporção de espiroquetas após 14 dias de tratamento em relação ao grupo placebo.

Sixou et al. avaliaram a flora pericoronal do 3^o. molar e identificaram que há um predomínio de bactérias anaeróbias, sendo que a associação Espiramicina + Metronidazol mostrou-se efetiva contra essa bactérias.

Franchini et al. avaliaram o uso da associação Espiramicina + Metronidazol na prática clínica com pacientes apresentando infecção bucodental. Tanto os casos de gengivites, periodontites e abcessos periapicais responderam bem à administração da associação por 5 dias. 

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Espiramicina + Metronidazol é um anti-infeccioso específico em estomatologia, composto pela associação de espiramicina e de metronidazol, cujas propriedades terapêuticas decorrem de certas características particulares de seus componentes. Devido à elevada eliminação da espiramicina pelas glândulas salivares, a mesma atinge importantes e prolongadas concentrações na saliva, tendo, portanto, relevante ação em patologias estomatológicas.

Seu espectro antibacteriano abrange

Espécies habitualmente sensíveis (CMI < 2 mg/L)

Estreptococos, estafilococos meticilina-sensíveis, Rhodococcus equi, Branhamella catarrhalis, Bordetella pertussis, Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni, Corynebacterium diphteriae, Moraxella, Mycoplasma pneumoniae, Coxiella burnetti, Chlamydiae, Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi, leptospiras, Propionibacterium acnes, Actinomyces, Eubacterium, Porphyromonas, Mobiluncus, Mycoplasma hominis e Toxoplasma gondii;

Espécies moderadamente sensíveis

Neisseria gonorrhoeae, Vibrio, Ureaplasma urealyticum, Legionella pneumophila.

Espécies infreqüentemente sensíveis

Streptococcus pneumoniae, Enterococcus, Campylobacter coli, Peptostreptococcus, Clostridium perfringens.

Espécies resistentes (CMI > 4 μg/mL)

Estafilococos meticilina-resistentes, enterobactérias, Pseudomonas, Acinetobacter, Nocardia, Fusobacterium, Bacteroides fragilis, Haemophilus influenza e H. parainfluenza.

Como para uma determinada espécie não foi estabelecida a sensibilidade constante das cepas, somente um estudo da cepa in vitro poderá confirmar se ela é sensível, intermediária ou resistente.

O metronidazol, mais conhecido por sua atividade sobre algumas espécies de protozoários flagelados, revelou in vitro e in vivo, notável ação sobre certos germes (clostridios, espiroquetas, fusiformes), responsáveis por numerosas afecções estomatológicas.

Em pacientes com insuficiência na função renal, praticamente não ocorre eliminação do fármaco ativo inalterado pela via renal.

Espécies habitualmente sensíveis (mais do que 90% das cepas da espécie são sensíveis)

Peptostreptococcus, Clostridium perfringens, Clostridium difficile, Clostridium sp, Bacteroides sp, Bacteroides fragilis, Prevotella, Fusobacterium, Veillonella.

Espécies com sensibilidade variável

A porcentagem de resistência adquirida é variável. A sensibilidade é imprevisível na ausência de antibiograma. Bifidobacterium, Eubacterium.

Espécies habitualmente resistentes (pelo menos 50% das cepas da espécie são resistentes)

Propionibacterium, Actinomyces, Mobiluncus.

Atividade antiparasitária

Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis, Giardia intestinalis.

Propriedades farmacocinéticas

A espiramicina atinge seu pico plasmático em 2 a 4 horas após administração oral, sendo o pico de concentração de 1 mcg/mL após este período. Possui biodisponibilidade oral de 36%, sendo incompletamente absorvida pelo trato gastrintestinal. Ligação a proteínas de 17% e volume de distribuição de 400 L. A metabolização da espiramicina é hepática e 4 a 20% tem excreção urinária. Após uso oral, a meia-vida de eliminação é de 4 a 8 horas.

O metronidazol atinge seu pico plasmático em 1 a 2 horas após uso oral. Sua biodisponibilidade oral é de 100% e sua ligação às proteínas é de 20%. O volume de distribuição é de 0,25 a 0,95 litros/Kg. A metabolização do metronidazol é hepática e sua excreção renal é de 60 a 80%. A meia vida de eliminação é de 6 a 14 horas.

Não há interações significativas na administração concomitante entre alimentos e Espiramicina + Metronidazol.

Álcool

Bebidas alcoólicas e medicamentos contendo álcool não devem ser ingeridos durante o tratamento com metronidazol e, no mínimo, 1 dia após o mesmo, devido à possibilidade de reação do tipo dissulfiram (efeito antabuse), com aparecimento de rubor, vômito e taquicardia.

Abscesso, Estomatite, Gengivite Ulcerativa, Periodontite