Bula do Estreva

Estreva^® (estradiol hemi-hidratado) é indicado para o tratamento de deficiência hormonal de mulheres:

• Após a menopausa;
• Que sofreram cirurgia para remoção dos ovários;
• Para aquelas cujos ovários não funcionam plenamente.

A deficiência hormonal se manifesta através de sintomas tais como fogachos (ondas de calor), dor na relação sexual, incontinência urinária, distúrbios do sono, sensação de fraqueza e apatia.

Estreva^® (estradiol hemi-hidratado) consiste de um tipo de terapia de reposição hormonal, sendo utilizado para tratamento dos sintomas da menopausa. Nesta fase da vida os níveis do hormônio estrogênio diminuem, o que pode provocar os sintomas descritos no item "Estreva, para o que é indicado e para o que serve?" desta bula.

Estradiol, o princípio ativo de Estreva^®, é um hormônio natural, idêntico ao produzido pelos ovários.

Através da administração percutânea, Estreva^® corrige a deficiência hormonal, já que substitui a perda de produção do hormônio estrógeno que ocorre em mulheres após a menopausa, e assim alivia os sintomas da deficiência hormonal.

Você deve começar a notar alívio dos sintomas no decorrer das primeiras semanas de tratamento com Estreva^®.

Você não deve utilizar Estreva^® (estradiol hemi-hidratado) nos seguintes casos:

• Histórico ou suspeita de câncer de mama;
• Histórico ou suspeita de tumor maligno estrógeno-dependente (tal como câncer endometrial);
• Histórico ou suspeita de tumor hipofisário (crescimento anormal da hipófise, parte do cérebro que regula o equilíbrio hormonal do corpo);
• Sangramento vaginal de causa desconhecida;
• Hiperplasia endometrial (crescimento excessivamente anormal do endométrio) não tratada;
• Antecedente ou quadro de tromboembolismo venoso (formação de coágulo dentro da veia impedindo a circulação do sangue), tais como trombose venosa profunda (formação de um coágulo sanguíneo em uma veia), embolia pulmonar (formação de um coágulo no pulmão);
• Distúrbios trombofílicos diagnosticados (tais como deficiência de Proteína C, Proteína S ou antitrombina);
• Doença tromboembólica (doença na coagulação do sangue) arterial ativa ou recente (tal como angina (dor no peito), infarto do miocárdio);
• Doença hepática (doença do fígado) aguda ou histórico de doença hepática na qual a função hepática não tenha retornado à normalidade;
• Hipersensibilidade (alergia) conhecida ao estradiol hemi-hidratado ou a qualquer dos componentes da formulação;
• Porfiria (doença genética rara que se manifesta através de problemas na pele e/ou com complicações neurológicas);
• Ostopongiose (doença do ouvido médio, porção interna do tímpano, que pode levar à surdez) e doenças do tecido cognitivo;
• Gravidez.

O tratamento com Estreva^® deve ser cuidadosamente avaliado pelo médico nos seguintes casos:

• Doenças do útero como hiperplasia (crescimento excessivamente anormal do endométrio), mioma e endometriose (crescimento de células que revestem internamente o útero);
• Aumento de prolactina na corrente sanguínea (hormônio que atua sobre as glândulas mamárias, estimulando seu crescimento e a produção de leite), com galactorreia (secreção de leite fora do período de amamentação);
• Colestase (diminuição ou interrupção do fluxo da bile);
• Problemas no funcionamento dos rins.

Este medicamento é contraindicado para uso por homens.

Observar atentamente as instruções de uso, descritas abaixo. 

1. Retire a tampa.
2. Segure a embalagem com uma das mãos, colocando a outra mão abaixo da bomba para recolher o gel.
3. Pressione a bomba para obter cada dose. Ao iniciar a utilização de um frasco, poderão ser necessárias várias pressões na bomba para acionar o dispositivo que permite a liberação do gel. Entre cada movimento de pressão, deixe a bomba retornar à posição inicial.
   
4. A aplicação do gel deve ser feita sobre uma extensa área de pele limpa, como: abdômen, braços, antebraços, coxas e nádegas.
5. Aplicar preferencialmente após o banho, pela manhã ou à noite. Não é necessário fazer massagem após a aplicação. O gel não mancha as roupas, mas é recomendável esperar de1 a 2 minutos antes de se vestir. O gel não deve ser aplicado sobre as mamas ou sobre as mucosas. Lavar as mãos após a aplicação.
   

Posologia do Estreva

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Estreva^® (estradiol hemi-hidratado) é apresentado em um frasco com bomba dosadora. Cada compressão libera 0,5 g de gel (equivalente a 0,5 mg de estradiol). A posologia média é de 1,5 g de gel por dia (três compressões). A posologia será eventualmente readaptada após 2 ou 3 ciclos de tratamento, de acordo com a avaliação do seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Caso se esqueça de realizar uma aplicação de Estreva^® (estradiol hemi-hidratado) em determinado dia, realizá-la o mais rapidamente possível e retomar o esquema posológico originalmente prescrito.

Não realizar dose / aplicação dupla para compensar a dose esquecida.

Caso o medicamento não seja aplicado por vários dias, poderá ocorrer sangramento vaginal irregular.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Transferência potencial de estradiol

Se nenhuma precaução for tomada, o gel de estradiol pode ser transferido para outras pessoas por contato pele a pele.

Potencial transferência de estradiol para crianças

Houve relatos de desenvolvimento da mama ou outras alterações sexuais em crianças após exposição não intencional ao gel de estradiol. Na maioria dos casos, a condição foi resolvida com a remoção da exposição ao estradiol.

Você deve:

• Evitar que outras pessoas, especialmente crianças, entrem em contato com a área exposta da pele e cobrir o local de aplicação com roupas, se necessário. Em caso de contato, a pele da criança deve ser lavada com água e sabão o mais rápido possível.
• Consultar um médico em caso de sinais e sintomas (desenvolvimento da mama ou outras alterações sexuais) em uma criança que possa ter sido acidentalmente exposta ao gel de estradiol.

Se você apresentar alguma das seguintes condições, informe seu médico antes de iniciar o tratamento com Estreva^® (estradiol hemi-hidratado), pois ele poderá querer tomar alguns cuidados especiais:

• Leiomioma (tumores fibroides uterinos) ou endometriose (doença inflamatória provocada por células do endométrio);
• Fatores de risco para distúrbios tromboembólicos (formação de coágulos sanguíneos, em curso, recentes ou que deixaram sequelas);
• Fatores de risco para tumores malignos estrógeno-dependentes, tal como hereditariedade de 1º grau para câncer de mama;
• Hipertensão (pressão alta);
• Distúrbios hepáticos (distúrbios do fígado), tais como adenoma hepático (neoplasia do fígado);
• Diabetes mellitus com ou sem envolvimento vascular (doença metabólica caracterizada por um aumento anormal do açúcar ou glicose no sangue);
• Colelitíase (formação de pedras na vesícula);
• Enxaqueca ou cefaleia severa (dor de cabeça intensa);
• Lúpus eritematoso sistêmico (doença inflamatória autoimune);
• Histórico de hiperplasia endometrial (crescimento excessivamente anormal do endométrio);
• Epilepsia; 
• Asma (transtorno brônquico associado com a obstrução das vias aéreas, caracterizado por falta de ar e chiado);
• Otosclerose (doença do ouvido médio, porção interna do tímpano, que pode levar à surdez).

Caso você apresente alguma das condições abaixo durante o tratamento com Estreva^® informe seu médico imediatamente, pois pode ser necessário interromper o tratamento:

• Icterícia (coloração amarelada da pele e das mucosas devido à impregnação dos tecidos por pigmentos biliares) ou deterioração da função hepática (deterioração da função do fígado);
• Aumento significativo da pressão sanguínea;
• Novo início de cefaleia do tipo enxaqueca (dor de cabeça intensa);
• Gravidez.

Em mulheres que ainda possuem útero, normalmente o tratamento com Estreva^® deve ser associado a um medicamento do tipo progestágeno, por um mínimo de 12 dias ao mês, de forma sequencial ou contínua, a fim de diminuir o risco de hiperplasia (crescimento excessivamente anormal do endométrio) e câncer endometrial.

Sangramento intermitente e sangramento vaginal podem ocorrer durante os primeiros meses de tratamento com Estreva^®. Caso ocorram após algum tempo após o início do tratamento ou caso persistam após a descontinuação do tratamento, informe o seu médico imediatamente, pois a razão deve ser devidamente investigada.

Informe imediatamente o seu médico caso apresente qualquer dos sintomas:

• Inchaço doloroso da perna, dor repentina do peito e dispneia (dificuldade para respirar), já que podem estar associados a quadro de tromboembolismo venoso (formação de coagulo dentro da veia impedindo a circulação do sangue).

O tratamento com Estreva^® pode requerer aumento da dose de medicamentos utilizados para reposição de hormônios da tireoide. 

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

Deve-se levar em conta que as pacientes idosas são geralmente mais susceptíveis às reações adversas e que, apesar de Estreva^® ser um estrógeno natural, o risco de doenças tromboembólicas relacionadas à utilização de estrógenos sintéticos torna-se acentuado com a idade. O medicamento destina-se ao uso exclusivamente em adultos.

Gravidez e Lactação

O uso de Estreva^® é contraindicado durante a gravidez. O tratamento deve ser suspendido imediatamente no caso de suspeita ou confirmação de gravidez.

Você não deve utilizar Estreva^® se estiver amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Não foram observados efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Estreva^® contém o excipiente propilenoglicol em sua formulação, que pode causar irritação cutânea (irritação na pele).

Como todos os medicamentos, Estreva^® (estradiol hemi-hidratado) pode causar reações adversas, embora nem todas as pessoas as apresentem.

As reações adversas possíveis durante o tratamento com Estreva^® são descritas abaixo.

Comum (pode afetar até 1 em 10 pessoas):

• Metrorragia (sangramento anormal do útero), hemorragia uterina, alteração da sensibilidade mamária, mastalgia (dor nas mamas), aumento da mama, secreção mamária, leucorreia (corrimento vaginal);
• Alterações de peso (perda ou ganho);
• Aumento de triglicérides (gordura no sangue);
• Náusea (enjoo), distensão abdominal;
• Cefaleia (dor de cabeça intensa);
• Sensação de peso, artralgia (dor nas articulações), câimbras nas pernas;
• Depressão;
• Alopecia (queda de cabelo).

Incomum (pode afetar até 1 em 100 pessoas):

• Neoplasma benigno de mama, alteração do fluxo menstrual, alteração do ectrópio cervical;
• Vômito, dor abdominal;
• Dor musculoesquelética;
• Alteração na libido, distúrbios de humor;
• Prurido (coceira), melasma (manchas escuras, de coloração castanho a marrom), hirsutismo (aumento de pelos), rash (erupção cutânea);
• Tromboflebite (flebite que evoluiu com a formação de um coágulo na veia impedindo a circulação do sangue), trombose venosa (formação de um coágulo sanguíneo em uma veia, geralmente das pernas);
• Embolia pulmonar (formação de um coágulo no pulmão);
• Aumento de peso;
• Edema periférico, fadiga (cansaço), edema;
• Vaginite (inflamação na vagina), incluindo candidíase vaginal;
• Hipersensibilidade (alergia);
• Intolerância a lentes de contato;
• Doença da vesícula biliar;
• Vertigem (tontutra), cefaleia (dor de cabeça), enxaqueca (dor de cabeça intensa) e ansiedade;
• Palpitações (distúrbio do ritmo cardíaco).

No período pós-comercialização foram relatados casos de reações alérgicas e dermatite de contato (irritação na pele) no local de aplicação do medicamento.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento ao consumidor.

Gel 0,1%

Embalagem contendo 1 frasco de 50 g de peso líquido de gel em frasco dosador.

Uso percutâneo. 

Uso adulto.

Cada 0,5 g de Estreva^® (estradiol hemi-hidratado) contém:

0,5162 mg de estradiol hemi-hidratado (equivalente a 0,5 mg de estradiol).

Excipientes: álcool etílico, éter monoetílico de dietilenoglicol, edetato dissódico, carbômer, propilenoglicol, trolamina, água purificada.

Cada pressão na bomba dosadora libera 0,5 g de gel.

Doses excessivas são improváveis quando da administração percutânea de Estreva^® (estradiol hemi-hidratado). Mastalgia (dor nas mamas), inchaço abdominal, ansiedade e irritabilidade podem ocorrer em alguns casos.

No caso de utilização de doses muito acima das preconizadas recomenda-se o acompanhamento e tratamento sintomático, caso necessário.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

A ação do Estreva^® não é alterada pela ingestão de alimentos ou bebidas.

O uso simultâneo com protetores solares pode afetar a absorção do Estreva^®.

O tratamento concomitante com medicamentos anticonvulsivantes (fenobarbital, fenitoína, carbamazepina) e agentes anti-infecciosos (rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz) pode afetar a ação do Estreva^®.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a saúde.

Resultados de Eficácia

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Comprimido

Sintomas vasomotores

O estudo KLIM/PD/8/USA comparou a eficácia de diferentes doses de 17 beta-estradiol (E2) no alívio dos sintomas vasomotores em mulheres na pós-menopausa. Tratou-se de estudo multicêntrico, duplo-cego, placebo-controlado, com 333 mulheres na pós menopausa, idade entre 40 e 60 anos, com fogachos moderados a intensos (> 56 fogachos/semana) e que foram randomizadas para tratamento com E2 0,25 mg (n=68), E2 0,5 mg (n=64), E2 1 mg (n=67) ou E2 2 mg (n=68) por via oral ou placebo durante 12 semanas de tratamento. Foram analisadas as variações do número de fogachos moderados a intensos, assim como o Escore Ponderado de Fogacho Semanal (EPFS) entre o período basal e as semanas 4, 8 e 12 de tratamento. Na 12ª semana de tratamento, todas as doses de E2, exceto 0,25 mg, foram significativamente superiores ao placebo na diminuição da frequência e intensidade dos fogachos (p<0,001). O presente estudo constatou que a redução dos sintomas vasomotores com doses de E2 variando de 0,25 mg a 2 mg seguiu uma curva de resposta linear dose-dependende. Ficou demonstrada a eficácia da dose de 1 mg de E2 sem a administração concomitante de NETA (acetato de noretisterona) no alívio dos sintomas vasomotores (Notelovitz et al, 2000 p.726-31).

Sintomas de atrofia vulvovaginal

Um estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico, de grupos paralelos investigou os efeitos do 17 beta-estradiol (E2) sobre a citologia epitelial vaginal e nos sintomas de atrofia vulvovaginal. Cento e quarenta e cinco mulheres na pósmenopausa com idade entre 40 e 60 anos receberem E2 (1mg ou 0,5 mg) ou placebo durante 12 semanas. Os resultados mostraram que ao final do tratamento ambas as doses de E2 foram significativamente superiores ao placebo no aumento da maturação do epitélio vaginal (E2 1 mg vs. placebo, p = 0,001 e E2 0,5 mg vs. placebo, p = 0,004). O percentual de células parabasais, intermediárias e superficiais no grupo E2 1 mg foi 0%, 78,5% e 21,5%; no grupo E2 0,5 mg foi 0,3%, 80,8% e 18,9% e no grupo placebo foi 15,2%, 74,7% e 10,2%, respectivamente. Os resultados mostraram que ambos os regimes de baixa dose foram efetivos na melhora do trofismo vaginal (Notelovitz et al, 2000 p.310-17).

Prevenção da perda óssea

O estudo KLIM/PD/11/USA avaliou a eficácia e a segurança do 17 beta-estradiol (E2) isolado ou associado ao acetato de noretisterona (NETA) em comparação ao placebo na prevenção da perda óssea em mulheres na pós-menopausa. Em estudo multicêntrico de 2 anos, duplo-cego, controlado por placebo, 327 mulheres foram randomizados em sete grupos: placebo, E2 0,25 mg, E2 0,5 mg, E2 1 mg, E2 1 mg + NETA 0,25 mg, E2 1 mg + NETA 0,5 mg, ou E2 2 mg + NETA 1 mg. A densidade mineral óssea (DMO) da coluna lombar e do colo de fêmur foi avaliada pela absorciometria de dupla energia de raios-x (DEXA), na triagem e aos 13, 19 e 26 meses. Marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo (fosfatase óssea alcalina específica e piridinolina e desoxipiridinolina urinárias) foram medidos no início do estudo, e aos 3, 6, 13, 19, e 26 meses. A DMO na coluna lombar diminuiu 2,3% no grupo placebo. Todas as doses de E2 sem oposição, impediram a perda de massa óssea na coluna e no quadril. A dose de 1,0 mg de E2 promoveu aumento significativo na DMO da coluna lombar e no trocânter (2,7% e 2,6%, respectivamente), em comparação ao momento basal. Foram observadas diferenças estatisticamente significativas na variação percentual média da DMO da coluna lombar com todas as doses de E2 isolado em comparação ao placebo: 2,7%, 4,6% e 5,0% para E2 0,25 mg, 0,5 mg e 1 mg, respectivamente. Comparado com placebo, nas mulheres que receberam tratamento ativo foram observadas maiores reduções nos marcadores de reabsorção óssea, evidenciando o efeito anti-reabsortivo do 17 beta-estradiol. (Greenwald et al, 2005)

Referências:

1. Notelovitz M, Lenihan JP Jr, McDermott M, Keber IJ, Nanavati N, Arce JC. Initial 17b estradiol dose for treating vasomotor symptoms. Obstet Gyencol 2000;95:726-31.
2. Notelovitz M, Mattox JH. Suppression of vasomotor and vulvovaginal symptoms with continuous oral 17beta-estradiol. Menopause. 2000 Sep- Oct;7(5):310-7.
3. Greenwald MW, Gluck OS, Lang E, Rakov V. Oral hormone therapy with 17b-estradiol and 17b-estradiol in combination with norethindrone acetate in the prevention of bone loss in early postmenopausal women: dose-dependent effects. Menopause 2005; 12(6): 741-748.

Gel

Alívio dos sintomas resultantes da deficiência de estrogênio

Os sintomas da menopausa foram reduzidos nas primeiras semanas de tratamento.

Prevenção da osteoporose

A deficiência de estrogênio na menopausa aumenta a desintegração óssea e diminui a massa óssea. O efeito do estrogênio sobre a densidade mineral óssea (DMO) depende da dose. A proteção parece ser eficiente conforme o tratamento é continuado. Após a interrupção da terapia de reposição hormonal, a massa óssea diminui como na mulher sem terapia de reposição hormonal.

O estudo WHI (Womens’s Health Initiative) e estudos de meta-análise mostraram que em mulheres sadias, a terapia de reposição hormonal (tanto com estrogênio isolado quanto com tratamento combinado) reduz a incidência de fraturas pélvicas, vertebrais lombares e outras fraturas osteoporóticas. A terapia de reposição hormonal pode também prevenir fraturas ósseas em mulheres com densidade mineral óssea baixa ou osteoporose, embora haja poucas evidências sobre esse efeito.

Referências bibliográficas:

1. Hirvonen E et al. Transdermal oestradiol gel in the treatment of the climacterium: a comparison with oral therapy. Br J of Obstet Gynaecol 1997;104:19-25.
2. Hirvonen E et al. Effects of transdermal oestrogen therapy in postmenopausal women: a comparative study of an oestradiol gel and an oestradiol delivering patch. Br J of Obstet Gynaecol 1997; 104: 16-31.
3. Writing group for the women`s health initiative investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: Principal results from the women`s health intiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321–33.

Adesivo

A terapia de reposição hormonal compensa de maneira efetiva a falta de estrogênio endógeno na maioria das mulheres pós-menopausadas. A administração transdérmica de estradiol tem se mostrado eficaz no tratamento dos sintomas da menopausa e, em doses de 50 mcg/dia ou mais, na prevenção da perda óssea após a menopausa.^{1, 2, 3, 4, 5}

Em mulheres pós-menopausadas, Estradiol Hemi-Hidratado aumenta os níveis de estradiol para níveis da fase folicular inicial e média, com consequente diminuição significante nos fogachos, melhora do índice de Kupperman e da citologia vaginal.^{1, 6, 7}

Em um estudo prospectivo, duplo-cego, randomizado, controlado com placebo em mulheres pósmenopausadas apresentando oito ou mais episódios de fogacho moderado a grave por dia, o tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado 50 ou Estradiol Hemi-Hidratado 100 resultou em redução estatisticamente significante dos fogachos moderados a graves, assim como de todos os fogachos, em comparação com placebo.⁸ O tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado 100 resultou em 92% de redução na frequência de todos os fogachos, com Estradiol Hemi-Hidratado 50 em redução de 86% na frequência de todos os fogachos e a resposta com placebo foi de 55%. A proporção de pacientes livres de sintomas em 9 a 12 semanas de tratamento foi 38% e 37%, respectivamente para o tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado e 5% para placebo.

Em um estudo prospectivo, duplo-cego, randomizado, controlado com placebo em mulheres pósmenopausadas saudáveis, o tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado 50 ou Estradiol Hemi-Hidratado 100 resultou em aumentos estatisticamente significantes da densidade mineral óssea na coluna lombar, rádio distal e quadril.⁶ A variação média na densidade mineral óssea da coluna lombar após dois anos de tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado 50 foi mais 6,2% versus placebo e mais 4,1% em relação à linha de base. Repetidas análises de variância mostraram mudanças estatisticamente significantes em relação ao placebo no 6º mês de tratamento e em diante. A mudança média na densidade mineral óssea com Estradiol Hemi-Hidratado 100 foi mais 7,4% versus placebo e 5,3% em relação à linha de base.⁸

Referências

1. RWJPRI Clinical and statistical report. A Randomized, placebo-controlled, double blind, comparative trial to evaluate the efficacy and safety of a transdermal estrogen HRT for the prevention of postmenopausal osteoporosis. (Protocol CC 2567-T-136) Doc ID 458492:1. Department Number MR-97808.
2. Lufkin EG, Wahner HW, O’Fallon WM, et al. Treatment of postmenopausal osteoporosis with transdermal estrogen. Annals of Internal Medicine, 117:1, 1-9.
3. Stevenson JC, Cust MP, Gangar KF, Hillard TC, et al. Effects of transdermal versus oral hormone replacement therapy on bone density in spine and proximal femur in postmenopausal women. Lancet 1990; 336: 265-9.
4. Hillard TC, Whiteroft SJ, March MS, Ellerington MC, et al. Long-term effects of transdermal and oral hormone replacement therapy on postmenopausal bone loss. Osteoporosis Int. 1994; 4:341-8.
5. Ribot C, Tremollieres F, Pouilles JM, et al. Preventive effects of transdermal administration of 17 b-estradiol on postmenopausal bone loss: a 2-year prospective study. Obstetrics & Gynecology. 1990; Vol. 75, No. 4(S) 4.
6. Balfour JA, Heel RC. Transdermal estradiol: A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in the treatment of menopausal complaints. Drugs 1990; 40:561-582.
7. Kiel DP, Felson DT, Anderson JJ, et al. Hip fracture and the use of estrogens in postmenopausal women: the Framingham study. N Engl J Med 1987; 317:1169-74.
8. Grady D, Rubin, Petitti, Fox, et al. Hormone therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women. Ann Intern Med 1992; 117: 1016-37.

Características Farmacológicas

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Comprimido

Propriedades farmacológicas

A substância ativa de Estradiol é o 17-betaestradiol, que é química e biologicamente idêntico ao 17-betaestradiol endógeno humano. O 17-beta-estradiol induz e mantém as características sexuais primárias e secundárias. O efeito biológico do 17-betaestradiol ocorre através de receptores estrogênicos específicos. O complexo receptor-esteroide liga-se ao DNA celular e induz a síntese de proteínas específicas. O estradiol exerce influência sobre processos metabólicos, por exemplo, redução dos níveis de lipoproteína de baixa densidade (LDL) e aumento dos níveis de lipoproteína de alta densidade (HDL) e de triglicérides.

O 17-betaestradiol suprime as gonadotrofinas hormônio folículo-estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH). Os estrogênios aliviam os sintomas da deficiência estrogênica na mulher na pós-menopausa e previnem a perda óssea decorrente da menopausa ou da ovariectomia. O alívio dos sintomas da menopausa é atingido durante as primeiras semanas de tratamento e o efeito dos estrogênios sobre a densidade mineral óssea é dose-dependente. O estudo WHI e estudos de meta-análise demonstraram que o uso corrente de TH isolada ou combinada com um progestagênio, administrada predominantemente em mulheres saudáveis, reduz o risco de fraturas no quadril, nas vértebras e outras fraturas osteoporóticas.

Propriedades farmacocinéticas

O princípio ativo de Estradiol é o 17-betaestradiol micronizado, que é rapidamente e eficientemente absorvido após administração oral, no trato gastrintestinal, atingindo o pico da concentração plasmática em aproximadamente cinco horas. A meia-vida do 17 betaestradiol é de aproximadamente 15 horas. O 17-betaestradiol liga-se às proteínas plasmáticas a uma taxa maior do que 90% e a sua concentração plasmática, no estado de equilíbrio, está entre 70 pg/mL e 100 pg/mL. O 17-betaestradiol aumenta a síntese celular de cromatina, de RNA e de algumas proteínas nos tecidos-alvo. O metabolismo principal do estradiol se dá no fígado e intestino, mas também em órgãosalvo, e envolve a formação de metabólitos menos ativos ou inativos, incluindo a estrona, que é posteriormente convertida a estriol. Os estrogênios são excretados com a bile, onde são hidrolisados e reabsorvidos (circulação êntero-hepática), sendo eliminados principalmente na urina (> 90%) como glicuronídeos (forma biologicamente inativa) e sulfatos conjugados ou nas fezes (< 10%) na grande maioria como não conjugados. Estrogênios também são secretados no leite materno.

Gel

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: estrogênios naturais semissintéticos, cógido ATC: G03CA03.

O valerato de estradiol é um 17ß-estradiol sintético, que é quimicamente e biologicamente idêntico ao estradiol natural.

É usado para repor a produção reduzida de estrogênio na mulher na pós-menopausa e aliviar os sintomas da menopausa. Os estrogênios previnem a osteoporose na pós-menopausa e após anexectomia.

Propriedades farmacocinéticas

Estradiol é um gel de estradiol de base alcoólica. Quando aplicado na pele, o álcool evapora rapidamente e o estradiol é absorvido através da pele passando para a circulação. As flutuações nas concentrações plasmáticas de estrogênio são menos pronunciadas após o tratamento estrogênico percutâneo porque o estrogênio é armazenado na pele, de onde é gradualmente liberado para a circulação. Além disso, a administração percutânea de estradiol evita o metabolismo de primeira passagem pelo fígado.

Após a administração percutânea de Estradiol nas doses de 0,5; 1,0 e 1,5 mg de estradiol, as concentrações de estrogênio no plasma foram as seguintes:

Dose de Estradiol	Cmax (pmol/L)	Cmédia (pmol/L)	Cmin (pmol/L)
0,5 mg	143	75	92
1,0 mg	247	124	101
1,5 mg	582	210	152

Durante o tratamento com Estradiol, a razão estradiol/estrona permanece no nível de 0,4-0,7, enquanto que, durante o tratamento por via oral, essa razão geralmente é reduzida para menos que 0,2. A biodisponibilidade de Estradiol no estado de equilíbrio é de 82%, comparada com a dose oral equivalente de valerato de estradiol. Por outro lado, o metabolismo e a excreção do estradiol percutâneo são similares aos apresentados pelos estrogênios naturais.

Dados de segurança pré-clínicos

O estradiol é um hormônio sexual natural feminino bem definido clinicamente. Testes de irritação da pele em coelhos e cobaias demonstraram que Estradiol, muito raramente, causa irritação branda, que pode ser reduzida alterando-se diariamente o local de aplicação. Em estudos clínicos, a irritação da pele foi um evento muito raro.

Adesivo

Propriedades Farmacocinéticas

Em geral, os estrogênios são rapidamente absorvidos a partir do trato gastrintestinal e através da pele e mucosas. A absorção digestiva é imediata e completa. A absorção transdérmica dos estrogênios é suficiente para provocar um efeito sistêmico.

A inativação dos estrogênios é feita principalmente pelo fígado. Consequentemente, a limitada eficácia oral dos estrogênios é relacionada ao metabolismo de primeira passagem hepática e não a uma má absorção.

Certa proporção de estrogênio é excretada na bile e então reabsorvida no intestino. Durante esta circulação entero-hepática, o estradiol é rapidamente oxidado em estrona, farmacologicamente menos ativa, a qual pode, ao seu turno, ser hidrolisada para formar o estriol (também menos ativo farmacologicamente que o estradiol). O estradiol circula no sangue em associação com a globulina transportadora dos hormônios sexuais e da albumina.

Com o Estradiol Hemi-Hidratado, as concentrações séricas fisiológicas do estradiol são atingidas cerca de quatro horas após a aplicação sobre a pele. A partir de 10 horas os níveis séricos de estradiol permanecem estáveis e a níveis fisiológicos durante a duração da aplicação (3 - 4 dias).

Vinte e quatro horas após a remoção do adesivo transdérmico as concentrações de estradiol retornam aos níveis basais.

Propriedades Farmacodinâmicas

O estradiol é um hormônio estrogênico natural. Ele é formado nos folículos ovarianos sob a influência da hipófise. Na mulher ele estimula os órgãos reprodutivos acessórios e provoca o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários da puberdade. Ele também é responsável pelas modificações no endométrio durante a primeira metade do ciclo menstrual.

O estradiol é rápida e completamente absorvido a partir do trato gastrintestinal e através da pele e mucosas. O metabolismo é fundamentalmente hepático. A excreção dos metabólitos menos ativos, principalmente estrona e estriol, se faz pela via urinária.

Estradiol Hemi-Hidratado libera estradiol na circulação, pela via transdérmica, em quantidades fisiológicas. Nas mulheres na menopausa, Estradiol Hemi-Hidratado eleva os níveis de estradiol até os níveis encontrados nas etapas inicial e intermediária da fase folicular. A via transdérmica evita o efeito da primeira passagem hepática que ocorre quando da administração oral de estrogênios. Ao contrário do que acontece com os estrogênios orais, a estimulação da síntese de proteínas hepáticas é amplamente evitada e, consequentemente, não existe uma ação sobre os níveis circulantes do substrato da renina e das globulinas transportadoras dos hormônios tireoideanos, hormônios sexuais e cortisol. Os fatores de coagulação também parecem não ser afetados. O estradiol transdérmico não altera os níveis circulantes de renina.

Foi demonstrado que a administração de estradiol por via transdérmica a longo prazo (2 anos) resulta em um aumento da densidade mineral óssea, enquanto que uma diminuição significativa é observada em mulheres não tratadas. Também foi observada uma diminuição dos níveis de osteocalcina, da relação cálcio/creatinina urinária e da hidroxiprolina.

Outros estudos mostram que pequenas doses de estradiol, administradas pela via transdérmica em associação com progestogênios, são suficientes para prevenir a reabsorção óssea da menopausa. O estradiol exerce uma ação direta sobre os osteoblastos através de seus receptores e ao mesmo tempo, inibe a reabsorção óssea.

Estudos com o estradiol têm mostrado uma diminuição significativa dos fogachos, uma melhora do índice de Kupperman e da citologia vaginal.

A tolerância local do estradiol tem sido muito boa. A matriz adesiva utilizada tem um baixo índice de irritabilidade.

Sintomas vasomotores

O uso contínuo de Estradiol Hemi-Hidratado para o tratamento de sintomas vasomotores foi avaliado em um estudo Fase III, randomizado, duplo-cego, controlados por placebo (N93-012). Mulheres pós-menopáusicas foram tratadas com Estradiol Hemi-Hidratado 50 mcg (n=51), Estradiol Hemi-Hidratado 100 mcg ( n=51) ou placebo (n=52) por três ciclos de 28 dias. Progestágeno foi administrado àquelas mulheres não histerectomizadas por ao menos 12 dias ao final do estudo.

Os sintomas vasomotores (fogachos, incluindo sudorese noturna) foram registrados diariamente no prontuário do indivíduo. A incidência de fogacho foi avaliada ao final de cada ciclo de 28 dias, durante os três ciclos. O maior decréscimo mensal na incidência média de fogachos foi observado durante o primeiro ciclo de tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado (de 12 para 5,9 fogachos por dia no grupo tratado com 50 mcg e de 12,8 para 4,5 fogachos por dia no grupo tratado com 100 mcg) (Tabela 1).

Tabela 1: Número de fogachos por dia (Estudo N93-012)

Ciclo	Estradiol Hemi-Hidratado				Placebo
	50 mcg		100 mcg
	Fogachos por dia
	Valor	Mudança em relação à linha de base	Valor	Mudança em relação à linha de base	Valor	Mudança em relação à linha de base
Linha de Base
n	51	--	51	--	52	--
Média (DP)	12,0 (4,4)		12,8 (6,7)		12,5 (4,3)
Ciclo 1
n	51	51	50	50	52	52
Média (DP)	5,9 (4,2)	-6,1 (4,5)	4,5 (4,5)	-8,2 (4,8)	8,4 (4,8)	-4,1 (3,6)
Ciclo 2
n	47	47	45	45	44	44
Média (DP)	2,4 (3,7)	-9,7 (5,4)*	1,4 (2,5)	-11,6 (5,7)*	6,9 (4,6)	-5,7 (3,2)
Ciclo 3
n	45	45	43	43	40	40
Média (DP)	1,6 (2,4)	-10,6 (5,0)*	1,1 (2,0)	-11,9 (6,2)	5,5 (3,7)	-6,4 (3,5)

n: número de indivíduos com dados.
DP: desvio padrão.

Mudança em relação à linha de base estatisticamente diferente do placebo, p <0,001.

O número médio de fogachos por dia está apresentado por ciclo na Figura 1.

Figura 1: Número médio de fogachos por dia (Estudo N93-012)

BL: linha de base.

O uso cíclico de Estradiol Hemi-Hidratado (3 semanas de uso seguidas pelo período de intervalo de 7 dias) para o tratamento de sintomas vasomotores foi avaliado em um estudo aberto Fase III (CC 2567-T-123).

Mulheres pós-menopausadas foram tratadas com ciclos de Estradiol Hemi-Hidratado 50 mcg por seis ciclos de 28 dias (n=94). A critério do investigador, foram prescritos 0,35 mg/dia de noretisterona via oral. O maior decréscimo mensal na incidência média de fogachos foi observado durante o primeiro ciclo de tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado (de 9,1 para 2,3 fogachos por dia).

O número médio de fogachos por dia está apresentado por ciclo na Figura 2.

Figura 2: Número médio de fogachos por dia (Estudo CC 2567-T-123)

BL: linha de base.

Atrofia urogenital

O uso contínuo de Estradiol Hemi-Hidratado para o tratamento de atrofia urogenital foi avaliado em um estudo Fase III, randomizado, duplo-cego, controlados por placebo (N93-012). Mulheres pós-menopáusicas foram tratadas com Estradiol Hemi-Hidratado 50 mcg (n=51), Estradiol Hemi-Hidratado 100 mcg ( n=51) ou placebo (n=52). A citologia vaginal foi avaliada antes do início do tratamento e após 12 semanas. Estradiol Hemi-Hidratado 50 mcg e 100 mcg induziram a regeneração do epitélio urogenital pós-menopáusico atrofiado na semana 12. Pontos anteriores não foram investigados.

Prevenção de osteoporose

O uso contínuo de Estradiol Hemi-Hidratado para a prevenção de osteoporose foi avaliado em um estudo Fase IIIb, randomizado, duplo-cego, controlados por placebo (CC 2567-T-136). Mulheres pós-menopáusicas e histerectomizadas foram tratadas com Estradiol Hemi-Hidratado 50 mcg (n=54), Estradiol Hemi-Hidratado 100 mcg (n=53) ou placebo (n=53) por 24 meses. Todos os indivíduos receberam 500 mg/dia de cálcio.

A densidade mineral óssea foi medida a cada 6 meses. As alterações em relação à linha de base na densidade mineral óssea da coluna lombar (variação primária) foi estatística e significativamente diferente do placebo para ambos os grupos de doses de Estradiol Hemi-Hidratado, a partir do 6º mês, p <0,05.

A porcentagem de alteração em relação à linha de base da densidade mineral óssea da coluna lombar é apresentada na Figura 3.

Figura 3: Densidade mineral óssea da coluna lombar: % de mudança em relação à linha de base (±SEM) (Estudo CC 2567-T-136)

BMD: Densidade mineral óssea.
E-100: Estradiol Hemi-Hidratado 100 mcg.
E-50: Estradiol Hemi-Hidratado 50 mcg.
SEM: Média de erro padrão.

Estudos pré-clínicos

O estradiol é um estrogênio natural em seres humanos e em animais. O etinilestradiol (EE), um estrogênio sintético amplamente utilizado, é muito semelhante ao estradiol em termos de ação estrogênica, mas mais potente e, portanto, potencialmente mais tóxico que o estradiol. Estudos de toxicidade aguda de EE foram realizados em camundongos, ratos e cães. Os valores de DL50 em ratos foram calculados como 5,3 g/kg para machos e 3,2 g/kg para fêmeas. No cão, após doses únicas de até 5,0 g/kg não foi observada mortalidade. As doses representam aproximadamente 50.000 a 78.000 vezes a dose clínica projetada. Em estudos crônicos e de carcinogenicidade de estrogênios em roedores, uma exacerbação dos efeitos farmacológicos é observada. Em estudos de toxicidade com administração crônica, as diferenças entre as espécies em relação à regulação hormonal e metabolismo são cruciais. Portanto, a extrapolação de estudos em animais para a situação em humanos requer uma consideração cuidadosa das diferenças de espécies. O estradiol não induziu aberrações cromossômicas em células da medula óssea de camundongos tratados in vivo. Nucleotídeos não usuais foram encontrados no DNA do rim de hamsteres tratados. Ele induziu micronúcleo, mas não aneuploidia, aberrações cromossômicas ou troca de cromátides irmãs em células humanas in vitro. Em células de roedores ele induziu o aneuploidia e síntese não programada de DNA, mas não mutagenicidade e não induziu quebras nas bandas de DNA ou trocas de cromátides irmãs. Ele não foi mutagênico para bactérias. Há vários estudos que mostram os efeitos embriotóxicos da estrona em ratos e camundongos e redução dose-dependente da fertilidade em ratos. Estes efeitos estão relacionados de forma evidente com a ação hormonal.

Os estudos de toxicidade foram realizados com Estradiol Hemi-Hidratado e envolveram estudos de irritação cutânea subcrônica em coelhos e testes de sensibilização cutânea em porquinhos-da-índia.

Os estudos mostram que o adesivo de estradiol transdérmico é um irritante e que o estradiol contribui para a irritação. É reconhecido que os estudos em coelhos são mais que preditivos da irritação da pele que ocorre em humanos.

O teste de sensibilização cutânea mostra que Estradiol Hemi-Hidratado não é um sensibilizante da pele.

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