Bula do Estradiol

Comprimido

Estradiol é indicado como terapia hormonal (TH) para o tratamento dos sintomas da deficiência estrogênica, incluindo ondas de calor, suor noturno e secura vaginal, assim como prevenção da perda do conteúdo mineral ósseo em mulheres na pós-menopausa com alto risco de apresentar fraturas.

Estradiol é particularmente indicado para mulheres que removeram o útero (histerectomizadas), que não necessitam de terapia combinada com progestagênio. Para mulheres com útero intacto, deve ser considerada terapia combinada com progestagênio durante pelo menos dez a doze dias em cada ciclo. A experiência de tratamento em mulheres com mais de 65 anos de idade é limitada.

Gel

Terapia de reposição hormonal para sintomas de deficiência estrogênica em mulheres na pós-menopausa.

Prevenção da osteoporose em mulheres na pós-menopausa que apresentam risco elevado de fraturas e para as quais outros medicamentos utilizados na prevenção da osteoporose não são apropriados ou são contraindicados.

A experiência da terapia de reposição hormonal em mulheres com mais de 65 anos de idade está pouco documentada.

Adesivo

Terapia de reposição hormonal para a correção da deficiência de estrogênio e alívio dos sintomas associados, devido a uma menopausa natural ou cirurgicamente induzida, ou seja: distúrbios vasomotores (fogachos), distúrbios urogenitais como atrofia da uretra, distúrbios do sono, irritabilidade. Também a osteoporose decorrente da deficiência estrogênica pode ser evitada. Pacientes com o útero intacto devem receber uma suplementação de progestagênios durante o tratamento.

Ao prescrever unicamente para a prevenção da osteoporose pós-menopausa, medicamentos não estrogênicos devem ser inicialmente considerados. A terapia com Estradiol Hemi-Hidratado pode ser considerada para mulheres com risco significativo de osteoporose.

Informações além da bula: Estradiol

Comprimido

Câncer de mama (antecedente pessoal, diagnóstico ou suspeita). Neoplasia estrógeno dependente diagnosticada ou suspeita (por exemplo, câncer do endométrio). Sangramento genital anormal de causa indeterminada, hiperplasia endometrial não tratada. História atual ou antecedente de distúrbio tromboembólico venoso (trombose venosa profunda - TVP, embolia pulmonar - EP) ou arterial (por exemplo, acidente vascular cerebral – AVC, infarto do miocárdio – IM). Gravidez confirmada ou suspeita. Disfunção ou doença hepática aguda ou histórico, desde que os resultados dos testes da função hepática não tenham retornado ao normal. Hipersensibilidade conhecida ao estradiol ou a qualquer componente da fórmula. Porfiria.

Categoria de risco na gravidez: X.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Gel

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres com:

• Hipersensibilidade conhecida ao ingrediente ativo ou quaisquer dos excipientes do gel;
• Suspeita ou caso diagnosticado de câncer de mama; história de câncer de mama;
• Suspeita ou caso diagnosticado de tumores malignos dependentes de estrogênio (ex., câncer de endométrio);
• Sangramento genital de causa desconhecida;
• Hiperplasia endometrial não tratada;
• Doença tromboembólica ativa ou recente (ex., angina pectoris, infarto do miocárdio);
• História de tromboembolia venosa idiopática ou conhecida (trombose venosa profunda, embolia pulmonar);
• Doença hepática aguda ou história de doença hepática, enquanto os testes de função hepática não retornarem ao normal;
• Porfiria.

Este medicamento é contraindicado para uso por grávidas.

Estradiol não deve ser usado durante a gravidez. Se a mulher engravidar durante o tratamento, o uso do medicamento deve ser interrompido imediatamente. Resultados da maioria dos estudos epidemiológicos não indicaram que o uso inadvertido de estrogênios durante a gravidez apresenta efeitos teratogênicos ou embriotóxicos.

Este medicamento é contraindicado para uso durante a lactação.

Estradiol não deve ser usado durante a lactação.

Adesivo

Absolutas

• Hipersensibilidade conhecida ao estrogênio ou qualquer a excipiente do produto;
• Diagnóstico atual ou passado ou suspeita de câncer de mama;
• Diagnóstico ou suspeita de tumores malignos estrógeno-dependentes (por exemplo, câncer endometrial) ou tumores pré-malignos (por exemplo, hiperplasia endometrial atípica não tratada);
• Sangramento genital não diagnosticado;
• Gravidez ou lactação;
• Doença aguda do fígado ou um histórico de doença hepática, enquanto os testes de função hepática não retornarem ao normal;
• Condições trombofílicas conhecidas;
• Histórico ou diagnóstico de tromboembolismo venoso (trombose venosa profunda, embolia pulmonar) ou histórico da associação destes distúrbios ao uso prévio de estrogênio;
• Doença arterial tromboembólica ativa ou em um passado recente (por exemplo, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio);
• Porfiria;
• Endometriose.

Relativas

O médico deve dar atenção especial às pacientes com os seguintes problemas:

• Doença da vesícula biliar;
• Histórico de prurido recorrente durante a gravidez;
• Hipertensão;
• Pacientes diabéticas requerem uma monitorização por causa de relatos de uma diminuição da tolerância à glicose causada pela administração de estrogênios.

Comprimido

Deve-se utilizar a menor dose efetiva para controle dos sintomas, podendo ser aumentada, a critério médico, se após três meses de tratamento o controle dos sintomas ou a tolerabilidade ao tratamento apresentarem-se insatisfatórios.

Recomenda-se a dose inicial de Estradiol de 1 mg, por via oral, sem interrupção, para redução dos sintomas de deficiência estrogênica. Obtém-se inibição suficiente da perda do conteúdo mineral ósseo com administração diária de 1 comprimido de Estradiol. Nas pacientes histerectomizadas e nas pós-menopáusicas, o tratamento pode ser iniciado a qualquer dia.

Quando a paciente menstrua, deve ser iniciado no quinto dia após o início do sangramento. Deve-se considerar a combinação com progestagênio em pacientes não histerectomizadas, ou seja, naquelas com útero intacto.

No caso de esquecimento de uma dose para pacientes não histerectomizadas, a probabilidade de sangramento de privação e de escape é aumentada.

Esquecimento de dose (dose omitida)

No caso de esquecimento de uma dose, orientar a paciente a tomar assim que possível. Se estiver próxima ao horário da dose seguinte, a dose esquecida deve ser desprezada e deve-se voltar ao esquema normal. Não devem ser tomadas duas doses ao mesmo tempo.

A TH só deve ser iniciada para alívio dos sintomas da pós-menopausa que tem um efeito adverso sobre a qualidade de vida e deve ser continuada apenas pelo tempo em que o benefício no alívio dos sintomas da menopausa superar os riscos associados com o uso de TH.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Gel

Estradiol pode ser aplicado continuamente ou ciclicamente. A dose inicial é, geralmente, de 1,0 g de gel (equivalente a 1,0 mg de estradiol) uma vez por dia. A dose pode ser ajustada individualmente após 2 a 3 ciclos de 0,5 g a 1,5 g por dia, o correspondente a 0,5 mg a 1,5 mg de estradiol.

Nas pacientes com útero intacto, é recomendado combinar o tratamento de Estradiol com um progestagênio, por exemplo, acetato de medroxiprogesterona, noretisterona, acetato de noretisterona ou diidrogesterona por no mínimo de 12 a 14 dias. O progestagênio não é recomendado para mulheres que foram submetidas à histerectomia, a menos que tenha sido diagnosticada endometriose.

Deve-se lavar bem as mãos antes e após a aplicação e evitar contato acidental do gel com os olhos. Estradiol deve ser aplicado na pele limpa e seca. O suor pode alterar a consistência do gel.

Estradiol é administrado em dose única diária e aplicado sobre a pele do abdome ou da coxa (direita ou esquerda), alternando diariamente o local de aplicação. A superfície de aplicação deverá ser uma área de 1 a 2 palmos. Estradiol não deve ser aplicado na região das mamas, no rosto, na pele com irritações ou na área vaginal. Após a aplicação, deixar o gel secar por 2 a 3 minutos e aguardar ao menos 1 hora para molhar a área onde foi aplicado.

As mulheres que não estavam anteriormente sob terapia de reposição hormonal ou aquelas que estão trocando um tratamento contínuo combinado por Estradiol, podem iniciar o tratamento com Estradiol em qualquer dia. As mulheres que estão trocando uma terapia de reposição hormonal sequencial por Estradiol, podem iniciar tratamento com Estradiol depois de completar o último ciclo do tratamento.

No tratamento dos sintomas da pós-menopausa, a dose mínima eficaz deve ser utilizada no início da terapia e durante o tratamento, e a duração do tratamento deve ser a menor possível.

Se a paciente esquecer de aplicar uma dose, ela deve ignorar a dose esquecida e retomar o tratamento normalmente no dia seguinte. O esquecimento das doses pode causar sangramentos inesperados.

Adesivo

Abra a embalagem e retire uma parte da película protetora até a incisão em S, segurando o adesivo pela borda. Enquanto estiver aplicando o adesivo, mantenha o menor contato possível dos dedos com a parte adesiva.

Aplique a parte adesiva imediatamente sobre uma área limpa e seca de pele íntegra e saudável. Estradiol Hemi-Hidratado não deve ser aplicado em local onde tenha sido aplicado creme, loção para o corpo ou talco.

Cada aplicação deve ser feita em um local diferente (mesmo que próximo) do adesivo anterior. Aplique o Estradiol Hemi-Hidratado em uma parte do corpo onde não ocorram muitas dobras da pele na hora dos movimentos, por exemplo: abdome, região lombar, quadril, nádega. Estradiol Hemi-Hidratado nunca deve ser aplicado nas mamas.

Estradiol Hemi-Hidratado pode permanecer no local durante o banho. Se um adesivo se desprender, um novo adesivo deve ser aplicado imediatamente. O Estradiol Hemi-Hidratado não deve ser exposto diretamente à luz solar.

Se a paciente esquecer de trocar por um novo adesivo, o adesivo esquecido deve ser aplicado assim que lembrado. Entretanto, o dia usual para a troca dos adesivos deve ser mantido. O esquecimento de uma dose pode aumentar a probabilidade de sangramentos de escape.

O Estradiol Hemi-Hidratado deve ser aplicado 2 vezes por semana. Cada adesivo utilizado deve ser removido após 3 - 4 dias e um novo adesivo aplicado. Ele pode ser utilizado de forma cíclica ou contínua.

O Estradiol Hemi-Hidratado é mais frequentemente utilizado em um tratamento cíclico com ciclos de 3 semanas seguidos por um período de repouso terapêutico de 7 dias. Durante este período pode ocorrer sangramento vaginal.

O tratamento contínuo com o estradiol pode ser indicado em mulheres histerectomizadas ou no caso de manifestações graves da deficiência de estrogênios durante o período de repouso terapêutico. Nesta forma de tratamento, o uso do adesivo deve ser ininterrupto.

Não existem dados suficientes para orientar os ajustes da dose em pacientes com lesão hepática ou renal grave.

Tratamento concomitante com progestagênios:

• Durante o tratamento cíclico com estradiol o uso associado de progestagênios é recomendado durante os últimos 12 a 14 dias, ou seja, começando nos dias 8 ou 10, do ciclo de 21 dias.
• Durante o tratamento contínuo com estradiol a associação de progestagênios é recomendada durante os últimos 12 a 14 dias consecutivos de cada mês.

Sangramento vaginal pode ocorrer após a parada dos progestagênios durante os 2 tipos de tratamentos recomendados anteriormente.

• Estradiol Hemi-Hidratado 25 mcg tem uma área de superfície de 8 cm² e contém 1,6 mg de estradiol hemi-hidratado, correspondente a um valor de liberação nominal de 25 mcg de estradiol a cada 24 horas.
• Estradiol Hemi-Hidratado 50 mcg tem uma área de superfície de 16 cm² e contém 3,2 mg de estradiol hemi-hidratado, correspondente a um valor de liberação nominal de 50 mcg de estradiol a cada 24 horas.
• Estradiol Hemi-Hidratado 100 mcg tem uma área de superfície de 32 cm² e contém 6,4 mg de estradiol hemi-hidratado, correspondente a um valor de liberação nominal de 100 mcg de estradiol a cada 24 horas.

Cada adesivo libera aproximadamente 6% do conteúdo total de estradiol (aproximadamente 100 mcg, 200 mcg ou 400 mcg para cada uma das três diferentes concentrações de adesivo) durante um período de 4 dias de uso. Mais de 90% do conteúdo de estradiol do adesivo permanece neste até o momento de sua remoção (após 3 ou 4 dias). A quantidade em excesso de princípio ativo é necessária para facilitar o controle da liberação nos 3 ou 4 dias em que o adesivo é utilizado. Não se espera que a taxa de liberação permaneça constante após os 3 ou 4 dias, ou até o conteúdo total do adesivo ser completamente liberado. O tempo total para liberação do conteúdo total do adesivo não foi estudado.

No caso de Estradiol Hemi-Hidratado, mesmo os adesivos já utilizados devem ser eliminados e mantidos fora do alcance das crianças e animais de estimação. Os adesivos transdérmicos não devem ser descartados no vaso sanitário.

Uso em crianças

Estradiol Hemi-Hidratado não está indicado para crianças.

Este medicamento não deve ser cortado.

Comprimido

Experiência clínica

Em estudos clínicos, menos de 10% dos pacientes apresentaram reações adversas medicamentosas. As reações adversas mais frequentemente relatadas são sensibilidade mamária/dor mamária, dor abdominal, edema e dor de cabeça.

As reações adversas listadas abaixo podem ocorrer durante o tratamento:

Reação muito comum ≥ 1/10; Reação comum ≥ 1/100 e < 1/10; Reação incomum ≥ 1/1.000 e < 1/100; Reação rara ≥ 1/10.000 e < 1/1.000.

Distúrbios psiquiátricos

• Reação comum: depressão.

Distúrbios do sistema nervoso

• Reação comum: dor de cabeça.
• Reação rara: enxaqueca.

Distúrbios oculares

• Reação incomum: visão anormal (não especificada).

Distúrbios vasculares

• Reação incomum: embolia venosa (não especificada).
• Reação rara: trombose venosa.

Distúrbios gastrintestinais

• Reações comuns: dor abdominal ou náusea.
• Reações incomuns: dispepsia, vômito, flatulência ou inchaço.

Distúrbios hepatobiliares

• Reação incomum: colelitíase.

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

• Reação comum: desordens teciduais.
• Reações incomuns: reações cutâneas, rash ou urticária.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

• Reação comum: cãibras nas pernas.

Distúrbios do sistema reprodutivo e mamário

• Reações comuns: sensibilidade mamária, aumento das mamas ou dor mamária.

Distúrbios gerais e condições no local da administração

• Reação comum: edema.

Laboratoriais

• Reação comum: ganho de peso.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino

• Reação rara: asma.

Foram relatados câncer de mama, distúrbios tromboembólicos, e alterações na função hepática.

Outras reações adversas observadas em estudos foram, vômito, febre e hemoglobina alterada.

No início do tratamento, podem ocorrer reações como edema, náusea e sensibilidade das mamas. Esses efeitos, normalmente, tendem a desaparecer com a continuidade do tratamento. Também foram relatadas mais raramente outras reações adversas, como asma, colelitíase, enxaqueca, alopecia e trombose venosa.

As seguintes reações adversas foram observadas durante a terapêutica hormonal estrogênica (THE):

Sistema urogenital

• Reações comuns: sensibilidade, aumento ou dor nas mamas.
• Reação incomum: candidíase vaginal.
• Reações muito raras: hiperplasia endometrial ou aumento no tamanho de fibroma uterino em mulheres não histerectomizadas; risco de desenvolvimento de câncer endometrial; sangramento vaginal irregular.

Sistema musculoesquelético

• Reações comuns: câimbras nas pernas.

Pele e anexos

• Reações incomuns: urticária, cloasma, prurido, rash cutâneo.
• Muito raras: alopecia, eritema multiforme, eritema nodoso.

Sistema metabólico

• Reação comum: edema.

Sistema gastrintestinal

• Reações comuns: náuseas, dor abdominal.
• Reações incomuns: dispepsia, vômitos, flatulência.
• Reação muito rara: diarreia.

Sistema nervoso central

• Reações comuns: cefaleia, depressão.
• Reação incomum: provável demência.
• Reação rara: epilepsia.
• Reações muito raras: tontura, derrame cerebral, piora do quadro de enxaqueca.

Sistema cardiovascular

• Reação incomum: embolismo venoso.
• Reação rara: infarto do miocárdio.
• Reação muito rara: aumento da pressão sanguínea.

Sistema hepatobiliar

• Reação incomum: colelitíase.

Visuais

• Reação incomum: visão anormal.

Sistema respiratório

• Reação rara: piora no quadro de asma.

Outras reações adversas foram relatadas em associação com outros tratamentos com estrogênio

• Deficiência cardíaca congestiva; irritação na bexiga; púrpura vascular; insônia.

Outras reações reportadas com a TH

• Alterações de libido; aumento de peso; exacerbação de diabetes mellitus; hipercalcemia severa em pacientes com câncer de mama e metástase óssea; intolerância ao carboidrato; maior efeito sobre a coagulação sanguínea; exacerbação de lúpus eritematoso sistêmico; osteoartrite; cognição debilitada; exacerbação de endometriose pré-existente; leucorreia; leiomiomatose pulmonar.

Uma recente meta-análise publicada em agosto de 2019, com 108.647 mulheres com câncer de mama, mostrou que o risco aumentado de câncer de mama em mulheres tratadas com TH sistêmica persiste por mais de 10 anos após a descontinuação da TH. O estudo incluiu o acompanhamento de longo prazo de usuárias atuais de TH, mulheres que não usaram TH e mulheres que descontinuaram a TH, principalmente no início dos anos 2000.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Gel

As reações adversas são, geralmente, leves e, raramente, levam à descontinuação do tratamento.

Se ocorrerem reações adversas, na maioria dos casos ocorrerão durante os primeiros meses de tratamento e serão transitórias.

A reação adversa mais comum relacionada ao tratamento com Estradiol é sensibilidade mamária, que ocorre em 4,7% das pacientes.

Sistema	Comuns (> 1/100, < 1/10)	Incomuns (> 1/1.000, < 1/100)	Raras (> 1/10.000, < 1/1.000)
Metabólico e nutricional	Edema, aumento de peso	-	-
Distúrbios psiquiátricos	-	Alterações da libido e do humor	-
Distúrbios do sistema nervoso	Cefaleia	Enxaqueca	-
Distúrbios vasculares	-	-	Hipertensão, tromboembolia venosa
Distúrbios gastrintestinais	Náusea, vômito, cólicas estomacais	-	-
Distúrbios hepatobiliares	-	-	Alterações na função hepática e ducto biliar
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo	-	-	Exantema
Distúrbios do sistema reprodutor e das mamas	Sensibilidade/dor mamária, sangramento inesperado ou spotting	-	-
Distúrbios gerais ou condições do local de administração	Irritação da pele	-	-

Câncer de mama

Muitos estudos epidemiológicos e um estudo randomizado controlado com placebo, o WHI, indicaram que a terapia de reposição hormonal prolongada aumenta o risco de câncer de mama em mulheres em tratamento ou recentemente tratadas.

O risco relativo (RR) de câncer de mama associado com a terapia de reposição hormonal com estrogênio isolado foi estimado em níveis semelhantes no estudo MWS e na re análise de 51 estudos epidemiológicos, nos quais mais de 80% das pacientes utilizaram terapia de reposição hormonal com estrogênio isolado. No estudo MWS a estimativa foi de 1,30 (intervalo de confiança de 95%: 1,21-1,40) e na reanálise, 1,35 (intervalo de confiança de 95%: 1,21-1,49).

Diversos estudos epidemiológicos indicaram que o tratamento combinado de estrogênio progestagênio aumenta o risco de desenvolver câncer de mama quando comparado ao tratamento com estrogênio isolado.

No estudo MWS, o risco de câncer de mama associado com diferentes tipos de tratamento combinado de estrogênio-progestagênio foi maior (RR = 2,00; intervalo de confiança de 95%: 1,88 - 2,12) do que com o uso de estrogênio (RR = 1,30; intervalo de confiança de 95%: 1,21 – 1,40) ou tibolona isolada (RR = 1,45; intervalo de confiança de 95%: 1,25 – 1,68), quando comparado ao risco apresentado por mulheres que nunca utilizaram terapia de reposição hormonal.

De acordo com o estudo WHI, o risco de câncer de mama em todas as pacientes, após 5,6 anos de tratamento combinado de estrogênioprogestagênio, é estimado em 1,24 (intervalo de confiança de 95%: 1,01 – 1,54), em comparação ao placebo.

Riscos absolutos calculados a partir dos estudos MWS e WHI:

O estudo MWS estimou, a partir da incidência média conhecida de casos de câncer de mama em países desenvolvidos, que:

• Para mulheres não submetidas à terapia de reposição hormonal, espera-se que aproximadamente 32 em cada 1.000 apresentem câncer de mama diagnosticado entre 50 e 64 anos de idade.
• Em usuárias atuais ou recentes de terapia de reposição hormonal com estrogênio isolado, o número de casos adicionais para cada 1.000 usuárias é estimado em:
  • Entre 0 e 3 (melhor estimativa = 1,5) para 5 anos de uso.
  • Entre 3 e 7 (melhor estimativa = 5) para 10 anos de uso.
• Para usuárias atuais ou recentes de terapia de reposição hormonal combinada, o número de casos de câncer de mama adicionais para cada 1.000 usuárias é estimado em:
  • Entre 5 e 7 (melhor estimativa = 6) para 5 anos de uso.
  • Entre 18 e 20 (melhor estimativa = 19) para 10 anos de uso.

O estudo WHI estimou que haverá 8 casos adicionais de câncer de mama invasivo por 10.000 mulheres-ano após 5,6 anos de tratamento combinado de estrogênio-progestagênio (EEC + AMP), em mulheres entre 50 e 79 anos de idade.

De acordo com o estudo, estima-se que no período de 5 anos:

• No grupo tratado com placebo, 16 em 1.000 mulheres terão diagnóstico de câncer de mama invasivo.
• Em usuárias de terapia de reposição hormonal combinada de estrogênio-progestagênio (EEC + AMP), o número de casos adicionais de câncer de mama é estimado entre 0 e 9 (melhor estimativa = 4) em 1.000 mulheres.

O número de casos adicionais de câncer de mama em mulheres que utilizam terapia de reposição hormonal independente da idade de início do uso (entre 45 a 65 anos de idade).

Câncer endometrial

Em mulheres com o útero intacto, o risco de hiperplasia e câncer endometrial aumenta com a duração do uso de estrogênio isolado. Estudos epidemiológicos demonstram que a melhor estimativa do risco de câncer endometrial é de 5 em cada 1.000 mulheres que não utilizam terapia de reposição hormonal e foram diagnosticadas com câncer endometrial entre 50 e 65 anos de idade. Para as mulheres tratadas com estrogênio isolado, o risco de câncer é de 2 a 12 vezes maior, dependendo da duração do tratamento e da dose de estrogênio, quando comparado a mulheres não submetidas à terapia de reposição hormonal.

A combinação de um progestagênio com o tratamento de estrogênio diminui significativamente o risco aumentado de desenvolver câncer endometrial.

Outros eventos adversos relatados em associação com o tratamento de estrogênio-progestagênio

• Tumores dependentes de estrogênio, benignos e malignos, incluindo câncer de endométrio.
• Tromboembolia venosa, isto é, trombose venosa profunda na perna ou área pélvica e embolia pulmonar, ocorrem mais frequentemente em usuárias de terapia de reposição hormonal do que em não-usuárias.
• Infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral.
• Colecistopatia.
• Doenças da pele e do tecido subcutâneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular.
• Provável demência.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Adesivo

Dados de estudos clínicos

A segurança de Estradiol Hemi-Hidratado foi avaliada em 102 indivíduos que participaram de um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo. Reações adversas ao medicamento (RAMs) relatadas por ≥ 1% dos indivíduos tratados com Estradiol Hemi-Hidratado e com incidência maior que em indivíduos tratados com placebo estão apresentadas na Tabela 2.

Tabela 2. Reações Adversas ao Medicamento relatadas por ≥ 1% dos indivíduos tratados com Estradiol Hemi-Hidratado e com incidência maior que em indivíduos tratados com placebo em um estudo clinico, duplo-cego, controlado por placebo

Classe de Sistema/Órgão Reação Adversa	Estradiol Hemi-Hidratado % (n=102)	Placebo % (n=52)
Infecções e Infestações
Candidíase genital	8,8	0
Distúrbios do Sistema Imune
Hipersensibilidade	2,9	1,9
Distúrbios dos Sistema Nervoso
Dor de cabeça	20,6	19,2
Tontura	1,0	0
Distúrbios Cardíacos
Palpitações	1,0	0
Distúrbios Gastrintestinais
Flatulência	4,9	0
Diarreia	1,0	0
Distúrbios do Tecido Cutâneo e Subcutâneo
Prurido	3,9	1,9
Erupção Cutânea	2,9	0
Distúrbios dos Tecidos Musculoesquelético e Conectivo
Mialgia	5,9	0
Artralgia	2,0	0
Distúrbios do Sistema Reprodutivo e nas Mamas
Dor nas mamas	12,7	3,9
Metrorragia	6,9	1,9
Dismenorreia	2,9	0
Distúrbios Gerais e Condições no Local de Administração
Dor	7,8	3,9
Edema periférico	5,9	1,9
Edema generalizado	3,9	1,9
Edema	2,9	0
Investigações
Aumento de peso	3,9	0

Reações adversas ao medicamento não relatadas na Tabela 2 que foram relatadas por ≥ 1% dos indivíduos tratados com Estradiol Hemi-Hidratado (n = 2584) em 15 estudos clínicos, são apresentadas na Tabela 3.

Tabela 3. Reações Adversas ao Medicamento relatadas por ≥ 1% dos indivíduos tratados com Estradiol Hemi-Hidratado em 15 estudos clínicos de Estradiol Hemi-Hidratado

Classe de Sistema/Órgão Reação Adversa	Estradiol Hemi-Hidratado % (n=2584)
Distúrbios Gastrintestinais
Náusea	2,4
Dor abdominal	1,8
Distúrbios Gerais e Condições no Local de Administração
Erupção cutânea no local de aplicação*	20,8#
Prurido no local de aplicação*	19,8#
Eritema no local de aplicação*	8,5#
Reação no local de aplicação	3,3
Edema no local de aplicação*	1,6#

*Sinais/sintomas (registrados como sim/não) em 8 estudos clínicos de Estradiol Hemi-Hidratado.
^# Porcentagens baseadas em n = 1739 em 8 estudos clínicos de Estradiol Hemi-Hidratado.

Reações adversas relatadas por <1% dos indivíduos tratados com Estradiol Hemi-Hidratado (n = 2584) nos dados do estudo clínico anterior são apresentados na Tabela 4.

Tabela 4. Reações Adversas ao Medicamento relatadas por <1% dos indivíduos tratados com Estradiol Hemi-Hidratado em 15 estudos clínicos de Estradiol Hemi-Hidratado

Classe de Sistema/Órgão	Reação Adversa
Neoplasias Benignas, Malignas e Não Especificadas (incluindo cistos e pólipos)	Câncer de mama
Distúrbios do Sistema Nervoso	Epilepsia
Ditúrbios Vasculares	Trombose

Dados de pós-comercialização

As primeiras reações adversas identificadas durante a experiência de pós comercialização com estradiol, a partir de relatos espontâneos estão relacionadas a seguir.

Reação muito rara (<1/10.000, incluindo casos isolados):

• Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos): câncer endometrial;
• Distúrbios psiquiátricos: humor deprimido;
• Distúrbios do sistema nervoso: acidente vascular cerebral, enxaqueca;
• Distúrbios cardíacos: infarto do miocárdio;
• Distúrbios vasculares: trombose venosa profunda;
• Distúrbios respiratório, torácico e do mediastino: embolia pulmonar;
• Distúrbios gastrintestinais: distensão abdominal;
• Distúrbios hepatobiliares: colelitíases;
• Distúrbios dos tecidos cutâneo e subcutâneo: angioedema;
• Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas: aumento das mamas.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Comprimido

O uso concomitante de indutores enzimáticos, especificamente enzimas do citocromo P450, como barbitúricos (ex. fenobarbital), anticonvulsivantes (ex. fenitoína, carbamazepina), anti-infecciosos (ex. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz), entre outros indutores das enzimas hepáticas, aumenta o metabolismo e reduz a ação dos estrogênios. Estudos in vitro e in vivo demonstraram que o 17-betaestradiol é metabolizado parcialmente pelo citocromo P450 3A4 (CYP3A4), sendo assim, indutores do CYP3A4 podem diminuir as concentrações plasmáticas do 17-betaestradiol. Essa diminuição pode reduzir o efeito do estrogênio e levar a alterações no perfil de sangramento uterino.

Inibidores do CYP3A4, tais como cimetidina, eritromicina e cetoconazol, podem aumentar as concentrações plasmáticas do 17-betaestradiol e resultar em efeitos adversos.

Os glicocorticoides podem aumentar a meia-vida dos estrogênios, aumentando seus efeitos e sua toxicidade.

O ritonavir e o nelfinavir, quando usados concomitantemente com hormônios esteroides, apresentam propriedades indutoras, apesar de serem substâncias conhecidas como inibidoras fortes.

O metabolismo dos estrogênios pode ser alterado com o uso de preparações vegetais contendo hipérico (Hypericum perforatum ou erva-de-são-joão). Pacientes em terapia hormonal tratadas concomitantemente com hipérico relataram ondas de calor e sangramento vaginal. O hipérico pode induzir as enzimas microssomais hepáticas, que, teoricamente, podem diminuir a eficácia da terapia hormonal.

A levotiroxina: os estrogênios tendem a aumentar a soroglobulina de ligação à tireoide (TBG), portanto, pacientes sob tratamento com hormônios podem necessitar de aumento de dose.

Clinicamente, o aumento do metabolismo dos estrogênios pode levar à diminuição do efeito e mudanças no perfil de sangramento uterino.

Gel

O tratamento concomitante com drogas que induzem enzimas metabolizadoras de drogas no fígado, particularmente as enzimas do citocromo P450, pode aumentar o metabolismo de estrogênios. Tais drogas incluem anticonvulsivantes (por ex., fenobarbital, fenitoína, carbamazepina) e antinfecciosos (por ex., rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). O ritonavir e nelfinavir, conhecidos como fortes inibidores, apresentam propriedades indutoras quando utilizados concomitantemente com hormônios esteroides. Preparações à base de ervas contendo erva de São João (St John’s Wort ou Hypericum perforatum) podem induzir o metabolismo de estrogênios. O aumento do metabolismo do estrogênio pode reduzir sua eficácia clínica e causar alterações no perfil de sangramento.

Adesivo

Medicamentos que possam provocar a indução de enzimas hepáticas podem alterar a ação dos estrogênios. Exemplos destas drogas são: barbitúricos, hidantoínas, carbamazepina, meprobamato, rifampicina, rifabutina, bosentana e certos inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (como por exemplo, nevirapina e efavirenz).

O ritonavir e nelfinavir apesar de serem conhecidos como inibidores fortes de isoenzimas do citocromo P450, contraditoriamente quando usados concomitantemente com hormônios esteroides apresentam indução destas propriedades.

O metabolismo do fármaco pode ser afetado por preparações à base de Erva de São João (Hypericum perforatum) que induz certas isoenzimas do citocromo P450 no fígado (por exemplo, CYP 3A4), assim como a glicoproteína-P. A indução das isoenzimas do citocromo P450 pode reduzir as concentrações plasmáticas do componente estrogênico do Estradiol Hemi-Hidratado, resultando possivelmente na redução dos efeitos terapêuticos e sangramento não programado. Com a administração transdérmica, o efeito de primeira passagem no fígado é evitado e, assim, estrogênios aplicados por via transdérmica podem ser menos afetados pelos indutores de enzimas do que hormônios orais.

Os contraceptivos orais que contêm estrogênios diminuem significantemente a concentração plasmática da lamotrigina quando coadministrados, devido a indução da glicuronidação da lamotrigina, o que pode reduzir o controle de convulsões. Apesar da potencial interação entre a terapia de reposição hormonal contendo estrogênio e a lamotrigina não ter sido estudada, é esperado que exista interação semelhante, o que pode ocasionar na redução do controle de convulsões em mulheres que tomam os dois medicamentos juntos. Por essa razão, o ajuste da dose da lamotrigina pode ser necessário.

Comprimido

A TH tem sido associada ao risco aumentado de alguns tipos de câncer e de doenças cardiovasculares. Os estrogênios com ou sem progestagênio devem ser prescritos conforme objetivos do tratamento e os riscos para cada paciente nas doses eficazes mais baixas e duração mais curta. Na ausência de dados equivalentes, os riscos da TH devem ser assumidos como semelhantes para todos os estrogênios ou associações de estrogênio com progestagênio. A TH não deve ser iniciada nem mantida para prevenção ou tratamento de doença cardiovascular ou demência. Os riscos e os benefícios da TH devem sempre ser muito bem avaliados, principalmente quanto ao aparecimento de riscos com a continuidade do tratamento.

Este medicamento não é um anticoncepcional. Mulheres em idade fértil que não pretendam engravidar devem usar métodos contraceptivos não hormonais durante o tratamento com este medicamento.

Os comprimidos revestidos de Estradiol contêm lactose monoidratada. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou mal absorção de glicose-galactose, não devem tomar este medicamento.

Condições que necessitam de supervisão

Na ocorrência prévia ou presença de qualquer uma das seguintes condições ou agravamento durante gravidez ou tratamento hormonal anterior, a paciente deve ser estritamente supervisionada. Deve ser considerado que essas condições podem ter recorrência ou agravamento durante a terapia com Estradiol: leiomioma (miomas uterinos) ou endometriose; história ou fatores de risco para desordens tromboembólicas; fatores de risco para tumor estrógeno-dependente; hipertensão; insuficiência cardíaca, distúrbios hepáticos; diabetes mellitus com ou sem envolvimento vascular; colelitíase; enxaqueca ou cefaleia severa; lúpus eritematoso sistêmico; história de hiperplasia endometrial; epilepsia; asma; otosclerose.

Neoplasias malignas

Câncer endometrial:

O uso de estrogênios isolados sem oposição (progestagênio) em mulheres com útero intacto vem sendo associado a aumento do risco de câncer endometrial. O risco de câncer endometrial reportado entre as usuárias de estrogênios é cerca de duas a doze vezes maiores em relação às não usuárias e parece estar correlacionado à duração do tratamento e à dose de estrogênio. A maioria dos estudos não mostra risco aumentado significante associado ao uso de estrogênios em menos de um ano.

O maior risco parece estar associado ao uso prolongado, com riscos aumentados de 15 24 vezes em período de cinco a dez anos ou mais, persistindo no mínimo 8-15 anos após a interrupção da terapia com estrogênio. Não há evidências de que o uso de estrogênios sintéticos resulte em perfil de risco endometrial diferente do observado com estrogênios naturais em doses equivalentes de estrogênio. Em mulheres com útero intacto, demonstrou-se que o acréscimo de um progestagênio à terapia estrogênica reduz o risco de hiperplasia endometrial, que pode ser um precursor do câncer endometrial.

Câncer de mama:

Em alguns estudos, o uso de estrogênios e progestagênios em mulheres pós-menopausadas foi associado a risco aumentado de câncer de mama. O estudo clínico randomizado mais importante que fornece informação a respeito desse assunto é o Women’s Health Initiative (WHI). Os resultados de estudos observacionais são geralmente consistentes com o estudo clínico WHI. Os estudos observacionais também reportaram risco aumentado de câncer de mama durante a terapêutica hormonal estroprogestativa (THEP) e menor risco para a terapêutica hormonal estrogênica (THE). Esses estudos também sugerem que o risco de câncer de mama é maior e torna-se evidente mais cedo com a THEP do que com o uso isolado de estrogênio.

No entanto, esses estudos não demonstraram variação significante no risco de câncer de mama entre os diferentes estrogênios ou entre as formulações das diferentes terapias combinadas com estrogênio + progestagênio, entre as doses ou entre as vias de administração. No estudo WHI com estrogênios conjugados (0,625 mg/d) + acetato de medroxiprogesterona (2,5 mg/d), após seguimento médio de 5,6 anos foi observado aumento no risco relativo de câncer de mama invasivo (RR = 1,24; IC de 95% 1,01-1,53) e o risco absoluto foi 41 versus 33 casos por 10.000 mulheres/ano para estrogênio + progestagênio comparado com placebo, respectivamente. Por sua vez, nas usuárias de estrogênios conjugados (0,625 mg/d) sem oposição com progestagênio, após seguimento médio de 7,1 anos, não foi observado aumento no risco de câncer de mama invasivo (RR = 0,79; IC de 95% 0,61-1,02) e o risco absoluto foi 26 versus 33 casos por 10.000 mulheres/ano para estrogênio isolado comparado com placebo, respectivamente.

No estudo WHI, os casos de câncer de mama invasivo foram maiores e diagnosticados em um estádio mais avançado no grupo de tratamento estrogênio + progestagênio comparado com o grupo placebo. A doença metastática foi rara, sem diferença aparente entre os grupos. Outros fatores prognósticos como subtipo histológico, grau e status de receptor hormonal não foram diferentes entre os grupos.

Foi relatado que o uso de estrogênio associado ao progestagênio aumenta o número de mamografias anormais que requerem avaliações posteriores.

Uma recente meta-análise publicada em agosto de 2019, com 108.647 mulheres diagnosticadas com câncer de mama, mostrou que o risco aumentado de câncer de mama em mulheres tratadas com TH sistêmica persiste por mais de 10 anos após a descontinuação do tratamento. O estudo incluiu o acompanhamento de longo prazo de usuárias atuais de TH, mulheres que não usaram TH e mulheres que descontinuaram a TH, principalmente no início dos anos 2000. Foram comparados grupos específicos de usuárias de TH versus não usuárias. Durante o acompanhamento prospectivo, 108.647 mulheres na pós-menopausa desenvolveram câncer de mama com idade média de 65 anos (Desvio Padrão 7); 55.575 (51%) usaram TH. Entre as mulheres com informações completas, a duração média da TH foi de 10 anos (Desvio Padrão 6) nas usuárias atuais e 7 anos (Desvio Padrão 6) nas usuárias pregressas; a idade média da menopausa foi 50 anos (Desvio Padrão 5) e a idade média de início da TH foi 50 anos (Desvio Padrão 6). Todo tipo de TH, exceto estrógenos vaginais, foi associado ao aumento de risco de câncer de mama. O aumento de risco de câncer de mama foi maior conforme maior tempo de uso de TH e para combinação estrogênio-progestagênio (THEP) do que para preparações contendo somente estrogênio (THE). Após cessar a TH, algum aumento de risco de câncer de mama persistiu por mais de 10 anos e a sua magnitude depende da duração do uso prévio. Nas usuárias de TH no passado por até 1 ano, não foi demonstrado aumento no risco de câncer de mama.

Tabela 1: Resumo do risco de câncer de mama em usuárias de THEP ou THE por 5 ou 10 anos.

Risco de câncer de mama
-	Risco total até 69 anos (sem uso ou após 5 anos de uso da TH)		Risco total até 69 anos (sem uso ou após 10 anos de uso da TH)
	Casos por 1000 mulheres sem uso de TH	Casos extras por 1000 mulheres que usam TH após 5 anos	Casos por 1000 mulheres sem uso de TH	Casos extras por 1000 mulheres que usam TH após 10 anos
THE	63	+5	63	+11
THEP sequencial	63	+14	63	+29
THEP contínua	63	+20	63	+40

* Adaptado do estudo: Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Type and timing of menopausal hormone therapy and breast cancer risk: individual participant meta-analysis of the worldwide epidemiological evidence (http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31709-X). The Lancet. Published August 29, 2019.

Todas as mulheres devem realizar anualmente exames de mamas com um profissional de saúde e, mensalmente, o autoexame das mamas. Em complementação, as mamografias devem ser programadas com base na idade da paciente, nos fatores de risco e nos resultados das mamografias anteriores.

Câncer de ovário:

O estudo WHI reportou risco relativo para câncer de ovário de 1,58 (IC 95%; 0,77-3,24) após seguimento médio de 5,6 anos com THEP, mas não foi estatisticamente significativo. Em alguns estudos epidemiológicos, o uso de estrogênios isolados, em particular por 10 anos ou mais, foi associado a risco aumentado de câncer ovariano. Outros estudos epidemiológicos não verificaram essas associações.

Risco cardiovascular:

A THE ou THEP está sendo associada ao aumento do risco de eventos cardiovasculares, como IM e AVC bem como tromboembolismo venoso-TEV (TVP e EP). As pacientes com fatores de risco para distúrbios tromboembólicos devem ser observadas com muita atenção.

Doença cardíaca coronariana (DCC):

No subestudo com estrogênios isolados do WHI, não foi relatado efeito sobre DCC (definida como IM não fatal, IM silencioso ou óbito por DCC) em mulheres tratadas com THE em comparação ao grupo placebo. No subestudo com estrogênio-progestagênio do WHI, não foi relatado aumento de efeito, estatisticamente significativo, sobre DCC em mulheres que receberam THEP em comparação ao grupo placebo (39 versus 33 por 10.000 mulheres/ano). Foram demonstrados aumento no risco relativo durante o primeiro ano de uso e tendência em diminuir o risco relativo entre os anos 2 e 5. Em mulheres na pós-menopausa com doença cardíaca estabelecida (n = 2.763, idade média de 66,7 anos) de um estudo clínico controlado de prevenção secundária de doença cardiovascular (Estudo HERS; Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) tratadas com THEP (estrogênios conjugados 0,625 mg/acetato de medroxiprogesterona 2,5 mg por dia), não foi demonstrado benefício cardiovascular.

Durante um seguimento médio de 4,1 anos, o tratamento com THEP não diminuiu a taxa global de eventos de DCC em mulheres na pós-menopausa com doença coronariana estabelecida. Houve mais eventos de DCC no grupo tratado com THEP do que no grupo placebo no primeiro ano, mas não nos anos subsequentes. Depois do estudo HERS original, 2.321 mulheres concordaram em participar de uma extensão desse estudo de forma aberta, denominada HERS II. O seguimento médio no HERS II foi de 2,7 anos, de um total de 6,8 anos de acompanhamento. As taxas de eventos de DCC foram equivalentes nas mulheres do grupo tratado com hormônios e nas do grupo placebo nos estudos HERS e HERS II, e no geral.

AVC:

No subestudo do WHI realizado com estrogênios isolados, foi reportado aumento do risco de AVC, estatisticamente significativo, nas mulheres que receberam 0,625 mg/d de estrogênios conjugados em comparação ao grupo placebo (44 versus 32 por 10.000 mulheres/ano). O aumento de risco foi observado no primeiro ano e se manteve.

Em subestudo do estudo WHI, foi relatado aumento do risco de AVC, estatisticamente significativo, nas mulheres que receberam THEP (estrogênios conjugados 0,625 mg/acetato de medroxiprogesterona 2,5 mg por dia) em comparação ao grupo placebo (31 versus 24 por 10.000 mulheres/ano). O aumento de risco foi observado no primeiro ano e se manteve.

TEV:

No subestudo do WHI realizado com estrogênios conjugados, foi reportado aumento do risco de TEV (TVP e EP) nas mulheres que utilizaram THE (30 versus 22 por 10.000 mulheres/ano), embora apenas o aumento do risco de TVP tenha sido estatisticamente significativo (23 versus 15 por 10.000 mulheres/ano). O aumento no risco de TEV foi demonstrado no primeiro ano e se manteve. Em subestudo do WHI, foi observada uma taxa duas vezes maior de TEV nas mulheres tratadas com THEP em comparação ao grupo placebo (35 versus 17 por 10.000 mulheres/ano). Também foram observados aumentos estatisticamente significativos de risco tanto para TVP (26 versus 13 por 10.000 mulheres/ ano) como para EP (18 versus 8 por 10.000 mulheres/ano). O aumento no risco para TEV foi demonstrado durante o primeiro ano e se manteve. Se possível, a terapêutica estrogênica deve ser interrompida no mínimo 4-6 semanas antes de cirurgias associadas a aumento de risco de tromboembolismo ou durante períodos de imobilização prolongada.

Demência:

No Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), subestudo do WHI, uma população de 2.947 mulheres histerectomizadas entre 65-79 anos de idade foi randomizada para receber 0,625 mg de estrogênios conjugados ou placebo. Na segunda população do WHIMS, uma população de 4.532 mulheres pós-menopausadas entre 65-79 anos de idade foi randomizada para receber THEP (estrogênios conjugados 0,625 mg/acetato de medroxiprogesterona 2,5 mg por dia) ou placebo. No subestudo com THE, após seguimento médio de 5,2 anos, 28 mulheres do grupo com estrogênio isolado e 19 mulheres do grupo placebo foram diagnosticadas com provável demência. O risco relativo de provável demência para o grupo THE versus placebo foi 1,49 (IC de 95%; 0,83-2,66); e o risco absoluto foi de 37 versus 25 casos por 10.000 mulheres/ano. No subestudo de THEP, após seguimento médio de quatro anos, 40 mulheres do grupo THEP e 21 mulheres do grupo placebo foram diagnosticadas com provável demência. O risco relativo de provável demência para o grupo THEP versus placebo foi 2,05 (IC de 95%; 1,21-3,48); e o risco absoluto foi de 45 versus 22 casos por 10.000 mulheres/ano.

Quando os dados das duas populações foram agrupados conforme previsto no protocolo WHIMS, o risco relativo global relatado de demência provável foi 1,76 (IC de 95%; 1,19 2,60). Como esses subestudos foram conduzidos em mulheres de 65 a 79 anos de idade, não se sabe se essas observações se aplicam às mulheres menopausadas mais jovens.

Doença da vesícula biliar

Foi relatado aumento de duas a quatro vezes do risco de doença da vesícula biliar com necessidade de cirurgia em usuárias de terapia hormonal.

Anormalidades visuais

Pacientes recebendo estrogênio relataram trombose vascular retiniana. Se houver perda repentina da visão, parcial ou total, ou início repentino de proptose, diplopia ou enxaqueca, a terapia deverá ser descontinuada até que seja realizada avaliação apropriada. Na confirmação de papiledema ou lesões vasculares retinianas, o tratamento deve ser descontinuado.

Exames físicos

Antes do início ou da continuidade da TH, devem-se avaliar cuidadosamente os antecedentes pessoal e familiar, além da realização de exames ginecológico e geral completos, considerando-se as contraindicações e advertências de uso. Antes do início do tratamento, deve ser excluída a possibilidade de gravidez. Se ocorrer gravidez, o tratamento com Estradiol deverá ser interrompido.

Retenção de líquido

Os estrogênios causam retenção hídrica e as portadoras de afecções que possam ser prejudicadas por esse efeito, como disfunções cardíacas ou renais, devem ser cuidadosamente observadas.

Hipertrigliceridemia

Pacientes com hipertrigliceridemia pré-existente devem ser cuidadosamente observadas por causa de aumentos excessivos de triglicérides plasmáticos (casos raros) evoluindo para pancreatite e outras complicações.

Insuficiência hepática

Pode haver redução do metabolismo de estrogênios/progestagênios em pacientes com alteração da função hepática.

Mulheres com doença hepática aguda ou crônica, ou com histórico de doença hepática em que os testes de função hepática não retornaram ao normal, devem ser monitoradas regularmente com testes de função hepática antes e durante o tratamento com Estradiol.

Antecedentes de icterícia colestática

Pacientes com antecedentes de icterícia colestática associada ao uso anterior de estrogênios ou à gravidez devem ser cuidadosamente observadas e, no caso de recorrência, o medicamento deve ser descontinuado.

Associação de um progestagênio em mulheres não histerectomizadas

Estudos com a adição de um progestagênio por dez ou mais dias em um ciclo de administração de estrogênio ou diariamente com estrogênio em regime contínuo relataram uma incidência reduzida de hiperplasia endometrial em relação ao que seria induzida pelo tratamento com estrogênio isolado. A hiperplasia endometrial pode ser um precursor do câncer endometrial. Embora estudos não tenham demonstrado risco de câncer endometrial após tratamento com a associação estrogênio + progestagênio em comparação ao placebo, existem riscos que podem estar associados ao uso de progestagênios nos esquemas combinados de reposição estrogênica em comparação aos estrogênios isoladamente. Entre esses riscos estão: aumento do risco de câncer de mama; efeitos adversos sobre o metabolismo das lipoproteínas (por exemplo, redução da HDL e aumento da LDL) e intolerância à glicose. A escolha de progestagênio, sua dose e regime pode ser importante para minimizar esses efeitos adversos.

Elevação da pressão arterial

Poucos casos de relato de aumentos consideráveis da pressão arterial durante a terapia estrogênica foram atribuídos às reações idiossincráticas aos estrogênios. Um efeito generalizado da terapia de estrogênio na pressão sanguínea não foi encontrado em estudo randomizado, placebo-controlado. A pressão arterial deve ser monitorizada em intervalos regulares nas pacientes em uso de estrogênios.

Hipocalcemia

Os estrogênios devem ser utilizados com cuidado em pacientes com hipocalcemia grave.

Hipotireoidismo

Pacientes em terapia de reposição de hormônio tireoideano podem necessitar de doses maiores para manutenção dos níveis hormonais tireoideanos (livres) aceitáveis.

Sangramento uterino

Algumas pacientes podem desenvolver sangramento uterino anormal.

Testes laboratoriais

A administração de estrogênio deve ser conduzida, geralmente, pela resposta clínica na menor dose, preferivelmente à monitorização laboratorial, para alívio dos sintomas das indicações em que são observáveis.

Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade

A administração contínua e prolongada de estrogênios sintéticos e naturais em algumas espécies de animais aumentou a incidência de carcinomas de mama, útero, colo, vagina, testículo e fígado.

Mulheres em tratamento anti-hipertensivo ou pacientes com epilepsia, enxaqueca, diabetes, asma ou insuficiência cardíaca devem ser monitorizadas regularmente.

Os sintomas de endometriose podem ser exacerbados. Miomas uterinos pré-existentes podem aumentar de tamanho sob a ação dos estrogênios.

Caso ocorra sangramento irregular após o início da terapia, deve-se fazer diagnóstico por meio de exames complementares para excluir a possibilidade de malignidade.

Pacientes em tratamento prolongado devem ser monitorizadas regularmente.

Caso ocorra icterícia, cefaleia intensa (do tipo enxaqueca), distúrbios visuais, distúrbios circulatórios venosos ou hipertensão, deve-se suspender imediatamente o tratamento e informar ao médico.

Estradiol não tem efeito contraceptivo.

Gravidez e lactação

É contraindicado o uso de Estradiol durante a gravidez. Na ocorrência de gravidez, o tratamento deve ser imediatamente interrompido. A paciente não deve amamentar durante o tratamento com Estradiol.

Este medicamento causa malformação do bebê durante a gravidez.

Uso em idosos

É limitada a experiência de tratamento com Estradiol em mulheres com mais de 65 anos.

Gel

A terapia de reposição hormonal deve ser utilizada apenas para o tratamento dos sintomas da pós-menopausa que reduzem a qualidade de vida. A relação risco/benefício de ambas as indicações deve ser cuidadosamente avaliada pelo menos anualmente e a terapia de reposição hormonal deve ser continuada apenas enquanto os benefícios superarem os riscos.

Exames médicos e de acompanhamento

Antes de iniciar ou reiniciar a terapia de reposição hormonal, deve ser obtido um histórico pessoal e familiar completo. Deve ser feito também um exame médico cuidadoso (incluindo mamas e órgãos genitais internos). Devem ser consideradas as contraindicações, precauções e advertências para o uso.

Durante o tratamento, as pacientes devem ser submetidas a exames médicos regulares, em frequência e natureza adaptadas às necessidades clínicas requeridas por cada paciente.

A paciente deve ser orientada sobre o tipo de alterações das mamas que devem ser relatadas ao médico ou enfermeira. Os exames, incluindo mamografia, serão realizados de acordo com o programa de triagem vigente ou conforme a necessidade clínica de cada paciente.

Condições que requerem monitoração

A condição da paciente durante o tratamento deve ser monitorada particularmente com cuidado se ela tem ou teve alguma das seguintes condições, ou se a doença tiver piorado durante o tratamento atual ou terapia de reposição hormonal anterior.

Em casos raros, essas condições, em particular, podem ocorrer novamente ou piorar durante o tratamento com Estradiol:

• Leiomioma (neoplasia do músculo uterino) ou endometriose;
• Fator de risco para tumores dependentes de estrogênio, tal como câncer de mama em parente próxima;
• História de doença tromboembólica ou existência de seus fatores de risco;
• Hipertensão;
• Insuficiência hepática (tal como adenoma hepático);
• Colelitíase;
• Diabetes mellitus, com ou sem alterações vasculares;
• Enxaqueca ou cefaleia (grave);
• Lúpus eritematoso sistêmico;
• História de hiperplasia endometrial;
• Epilepsia;
• Asma;
• Otosclerose.

Razões para interrupção imediata do tratamento

O tratamento deve ser descontinuado se ocorrer qualquer contraindicação na paciente, bem como nas seguintes condições:

• Icterícia ou insuficiência hepática;
• Aumento significativo da pressão arterial;
• Novo episódio de cefaleia do tipo enxaqueca;
• Gravidez.

Hiperplasia endometrial

O risco de hiperplasia e câncer endometrial aumenta se a paciente for tratada apenas com estrogênio por longos períodos e pode ser significativamente reduzido pela suplementação do tratamento com progestagênio por, pelo menos, 12 dias nas mulheres com útero intacto.

Durante os primeiros meses de tratamento podem ocorrer sangramentos inesperados e spotting. A causa do sangramento deve ser investigada se o sangramento ou spotting ocorrer algum tempo depois do início do tratamento, ou se continuar após sua interrupção. Se necessário, deve ser feita biópsia do endométrio para excluir malignidade.

O tratamento estrogênico não suplementado com progestagênio pode causar alterações pré-malignas ou malignas nos endometriomas. Por isso, a suplementação do tratamento estrogênico com progestagênio deve ser considerada em pacientes submetidas à histerectomia devido à endometriose, particularmente se a paciente apresenta endometriomas.

Câncer de mama

Um estudo randomizado e controlado, o Women’s Health Initiative (WHI), e estudos epidemiológicos, tais como o Million Women Study (MWS) indicaram que mulheres recebendo terapia de reposição hormonal durante vários anos apresentam aumento do risco de câncer de mama.

Em todos os tratamentos de reposição hormonal ocorre aumento do risco dentro de poucos anos após o início do tratamento e o risco aumenta com a continuação do mesmo, mas retorna ao nível de referência dentro de 5 anos após a sua descontinuação.

No estudo MWS, o risco relativo de câncer de mama aumentou quando a terapia de reposição hormonal com estrogênio equino conjugado (EEC) ou estradiol (E2) foi suplementada com progestagênio cíclico ou contínuo (independentemente do tipo). Não foram observadas diferenças entre os métodos de administração.

O estudo WHI foi realizado com tratamento combinado contínuo com estrogênio equino conjugado e acetato de medroxiprogesterona (EEC + AMP). Em comparação ao tratamento com placebo, os tumores do câncer de mama encontrados no estudo apresentaram tamanho um pouco maior e com desenvolvimento mais frequente de metástases nos gânglios linfáticos.

A terapia de reposição hormonal – particularmente o tratamento combinado de estrogênio com progestagênio – aumenta a densidade do tecido glandular mamário, o que pode dificultar o diagnóstico radiológico de câncer de mama.

Tromboembolia venosa

A terapia de reposição hormonal está associada com o aumento do risco de desenvolvimento de tromboembolia venosa (TEV), ou trombose venosa profunda e/ou embolia pulmonar. Um estudo randomizado e estudos epidemiológicos demonstraram um aumento de 2 a 3 vezes no risco de desenvolver tromboembolia venosa em mulheres sob terapia de reposição hormonal em comparação com as que não estão sob tratamento.

Estima-se que, entre mulheres na faixa de idade entre 50 a 59 anos sem terapia de reposição hormonal, 3 mulheres por 1.000, e entre mulheres na faixa entre 60 a 69 anos, 8 mulheres por 1.000, desenvolvam TEV dentro do período de acompanhamento de 5 anos. Nas pacientes sob terapia de reposição hormonal, o risco de TEV aumenta de 2 para 6 (melhor estimava = 4) em 1.000, nas mulheres na faixa de 50-59 anos, e, de 5 para 15 (melhor estimava = 9) em 1.000, nas mulheres na faixa de 60-69 anos. A incidência de TEV é mais provável durante o primeiro ano de terapia de reposição hormonal.

Os fatores de risco geralmente conhecidos de tromboembolia venosa incluem antecedentes pessoais e familiares de tromboembolia, obesidade grave (IMC > 30 kg/m²) e lúpus eritematoso sistêmico (LES). Não existe consenso quanto à associação de varizes à tromboembolia venosa.

Pacientes com histórico de tromboembolia venosa ou com condição trombofílica conhecida, apresentam aumento do risco de tromboembolia venosa. A terapia de reposição hormonal aumenta esse risco.

Para excluir qualquer suscetibilidade trombofílica, é necessário que se determine, a partir do histórico da paciente, a ocorrência de tromboembolias na paciente ou na família, ou a incidência de abortos espontâneos repetidos. Em tais pacientes, a terapia de reposição hormonal deve ser considerada contraindicada até que um diagnóstico definitivo tenha sido feito ou tenha sido iniciado tratamento com anticoagulantes. A relação risco/benefício da terapia de reposição hormonal deve ser cuidadosamente avaliada ao se planejar o tratamento para pacientes que estão utilizando anticoagulantes.

O risco de tromboembolia venosa pode aumentar temporariamente em caso de imobilização prolongada devido a um grande trauma ou cirurgia. Como em todos os casos pós-cirúrgicos, as medidas profiláticas pós-operatórias para evitar tromboembolia venosa são especialmente importantes. Quando uma cirurgia eletiva, especialmente abdominal ou ortopédica nos membros inferiores, for seguida por imobilização prolongada, deverá ser considerada a interrupção temporária da terapia de reposição hormonal, se possível 4-6 semanas antes da cirurgia. O tratamento não deve ser retomado até que a paciente esteja se movimentando normalmente.

Se houver o desenvolvimento de tromboembolia venosa após o início do tratamento, o uso de Estradiol deverá ser descontinuado. As pacientes devem ser aconselhadas a contatar seu médico imediatamente caso desenvolvam quaisquer sintomas de tromboembolia (tais como edema doloroso nas pernas, dor torácica aguda, dispneia).

Doença arterial coronariana (DAC)

Estudos randomizados não forneceram evidências de que o tratamento contínuo combinando de estrogênios conjugados e acetato de medroxiprogesterona (AMP) reduziria a incidência de doença cardiovascular. Dois grandes estudos clínicos [WHI e HERS (Estudo sobre o Coração e a Reposição Estrogênio/Progestagênio)] demonstraram um possível aumento no risco de desenvolver doença cardiovascular no primeiro ano de uso e nenhum benefício global do tratamento. Há poucos estudos randomizados, controlados, realizados com outros produtos para terapia de reposição hormonal investigando a incidência ou mortalidade cardiovascular. Portanto, é incerto se esses achados também se estendem aos demais produtos de terapia de reposição hormonal.

Acidente vascular cerebral (AVC)

Um grande estudo clínico randomizado (estudo WHI) descobriu, como resultado secundário, que o risco de AVC isquêmico aumenta em mulheres saudáveis durante o tratamento contínuo combinado de estrogênios conjugados com AMP. Para mulheres que não estão usando terapia de reposição hormonal, estima-se que o número de casos de AVC que ocorrerão num período de 5 anos é de aproximadamente 3 em 1000 mulheres com idade entre 50 a 59 anos, e 11 em 1000 mulheres com idade entre 60 a 69 anos. Estima-se que, para mulheres com idade entre 50 a 59 anos que usam estrogênios conjugados e AMP durante 5 anos, o risco de AVC aumenta de 0 para 3 (melhor estimativa = 1) em 1000 mulheres. O risco correspondente em mulheres com idade entre 60 a 69 anos aumenta de 1 para 9 (melhor estimativa = 4). É desconhecido se o aumento do risco se aplica a outros produtos de terapia de reposição hormonal.

Câncer de ovário

De acordo com alguns estudos epidemiológicos, a terapia de reposição hormonal prolongada (no mínimo 5 a 10 anos) com estrogênio em mulheres histerectomizadas, está associada com um aumento no risco de câncer de ovário. É incerto se a terapia de reposição hormonal combinada prolongada confere um risco diferente daquele apresentado por terapia de reposição contendo apenas estrogênio.

Outras condições

Os estrogênios podem causar retenção hídrica razão pela qual pacientes com disfunção cardíaca ou renal devem ser cuidadosamente monitoradas. Em pacientes com insuficiência renal grave (fase final), a concentração do princípio ativo de Estradiol no sangue pode aumentar e a condição de tais pacientes também deve ser cuidadosamente monitorada.

Pacientes com hipertrigliceridemia devem ser cuidadosamente monitoradas durante a terapia de reposição hormonal. Nessas pacientes, raramente foi relatado o aumento significativo dos triglicérides plasmáticos induzido por estrogênios, que pode levar à pancreatite.

O tratamento com estrogênios aumenta a quantidade de globulina transportadora de tiroxina (TBG) no sangue, levando ao aumento na concentração de tiroxina ligada à TBG (T4) e tri-iodotironina (T3) e suas concentrações gerais. Concentrações elevadas de outras proteínas transportadoras, por ex., globulina transportadora de corticosteroide (CBG) e globulina transportadora de hormônios sexuais (SHBG), podem também ocorrer, levando ao aumento da quantidade de corticosteroides e hormônios sexuais ligados a essas proteínas na circulação. A quantidade de hormônios livres, biologicamente ativos, permanece inalterada. As concentrações de outras proteínas plasmáticas podem aumentar (substrato angiotensinogênio/renina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).

Pacientes idosas

Não existe evidência de melhora das funções cognitivas durante terapia de reposição hormonal. De acordo com o estudo WHI, há um aumento no risco de provável demência em mulheres com mais de 65 anos de idade em tratamento contínuo combinado de estrogênios equinos conjugados e AMP. É desconhecido se o aumento do risco se aplica a mulheres pós-menopáusicas mais jovens ou a outros produtos para terapia de reposição hormonal.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas

Estradiol não é conhecido por apresentar qualquer efeito sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas.

Adesivo

Até o presente momento, os resultados de estudos epidemiológicos sugerem um aumento do risco relativo de câncer de mama em mulheres na menopausa recebendo terapia de reposição hormonal a longo prazo. Assim, uma avaliação cuidadosa do risco/benefício deve ser realizada antes de iniciar o tratamento a longo prazo.

Evidências relacionadas ao risco associado com a terapia de reposição hormonal (TRH) no tratamento de menopausa prematura são limitadas. No entanto, devido ao baixo nível de risco absoluto em mulheres jovens, o balanço dos benefícios e riscos para estas mulheres pode ser mais favorável do que em mulheres mais velhas.

Condições que necessitam de acompanhamento

Se qualquer das seguintes condições estiver presente, já ocorreram anteriormente, e/ou tenham sido agravadas durante a gravidez ou tratamento hormonal anterior, a paciente deve ser supervisionada de perto.

Deve-se levar em consideração que estas condições podem ocorrer ou serem agravadas durante o tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado, particularmente:

• Leiomioma (mioma uterino) ou endometriose;
• Fatores de risco para distúrbios tromboembólicos;
• Fatores de risco para tumores dependentes de estrogênio, por exemplo, parente de primeiro grau com câncer de mama;
• Hipertensão;
• Distúrbios hepáticos (por exemplo, adenoma de fígado);
• Diabetes mellitus;
• Colelitíase;
• Enxaqueca ou cefaleia intensa;
• Lúpus eritematoso sistêmico;
• Histórico de hiperplasia endometrial;
• Epilepsia;
• Mastopatia.

Condições que requerem monitoramento enquanto em tratamento com estrogênio:

• Estrogênio pode causar retenção de fluidos. Disfunções renais ou cardíacas devem ser observadas cuidadosamente;
• Distúrbios ou comprometimento leve da função hepática;
• Histórico de icterícia colestática;
• Hipertrigliceridemia pré-existente. Casos raros de grandes aumentos de triglicérides plasmáticos levando à pancreatite têm sido reportados com terapia de estrogênio nesta condição;
• O uso prolongado de estrogênio influencia o metabolismo do cálcio e fósforo. O uso de estrogênio deve ser feito com cautela em pacientes com doenças ósseas metabólicas associadas à hipercalcemia e em pacientes com lesão ou insuficiência renal.

Razões para suspensão imediata do tratamento

O tratamento deve ser descontinuado no caso em que uma contraindicação é descoberta e nas seguintes situações:

• Icterícia ou deterioração da função hepática;
• Aumento significativo na pressão arterial;
• Início de dor de cabeça do tipo enxaqueca;
• Gravidez.

Hiperplasia endometrial

Os riscos de hiperplasia endometrial e carcinoma aumentam com a administração prolongada apenas de estrogênio isolado em mulheres com útero. Acredita-se que o tratamento com estrogênio isolado de 1 a 5 anos em mulheres com útero pode aumentar o risco de câncer endometrial em 3 vezes (a partir do risco de vida na linha de base de cerca de 3% para uma mulher com 50 anos de idade), com efeitos persistindo por muitos anos após o término do tratamento com estrogênio. Para reduzir, mas não eliminar o risco, é recomendado que um progestogênio seja administrado ao mesmo tempo por 12 a 14 dias por ciclo em mulheres não-histerectomizadas. Embora o tratamento com progestagênio por pelo menos 10 dias por ciclo reduza o risco de hiperplasia endometrial, o que pode ser um precursor do câncer endometrial, 12 a 14 dias por ciclo é recomendado para maximizar a proteção endometrial. Tal regime sequencial de estrogênio/estrogênio-progestagênio resulta em sangramento cíclico na maioria das mulheres.

Para mulheres com um útero que não podem tolerar ou usar um progestagênio, o tratamento com estrogênio sem oposição pode ser considerado, mas o monitoramento a longo prazo é recomendado, com vigilância endometrial, que pode incluir biópsias a serem conduzidas anualmente ou antes se sangramento de escape ocorrer.

Sangramentos de escape podem ocorrer durante os primeiros meses de tratamento. Se os sangramentos de escape aparecerem após algum tempo de tratamento, ou continuarem após o tratamento ter sido descontinuado, a razão deve ser investigada, o que pode incluir biópsia endometrial para excluir malignidade endometrial.

Estimulação com estrogênio sem oposição pode levar a transformação maligna ou pré-maligna nos focos residuais de endometriose. Portanto, a adição de uma terapia de reposição de progestagênio para estrogênio deve ser considerada em mulheres que foram submetidas a histerectomia devido à endometriose, especialmente se é conhecido que elas apresentam endometriose residual.

Para adesivos > 50 mcg/dia, a segurança endometrial dos progestagênios adicionados não foi demonstrada.

Câncer de mama

A evidência global sugere um aumento no risco de câncer de mama em mulheres que administram estrogênio-progestagênio combinados e possivelmente terapia de reposição hormonal com estrogênio isolado, que depende da duração do tratamento.

Tratamento combinado de estrogênio-progestagênio:

O estudo clínico randomizado e controlado por placebo Women`s Health Initiative (WHI), e estudos epidemiológicos são consistentes ao encontrar um aumento do risco de câncer de mama em mulheres em tratamento com estrogênio-progestagênio combinados para TRH, que se torna aparente após cerca de 3 anos.

Tratamento com estrogênio isolado:

O estudo WHI não encontrou aumento no risco de câncer de mama em mulheres histerectomizadas usando TRH com estrogênio isolado. Estudos observacionais relataram, principalmente, um pequeno aumento no risco de ter diagnosticado câncer de mama, que é menor que o encontrado em pacientes que utilizam combinações de estrogênio-progestagênio.

O excesso de risco se torna aparente dentro de poucos anos de uso, mas retorna à linha de base dentro de poucos anos (no máximo cinco) após o término do tratamento.

A TRH, especialmente tratamento com estrogênio-progestagênio combinados, aumenta a densidade das imagens mamográficas que podem adversamente afetar a detecção radiológica do câncer de mama.

Câncer de ovário

Câncer de ovário é muito mais raro que câncer de mama. As evidências epidemiológicas de uma ampla meta-análise sugerem um risco aumentado em mulheres que utilizam estrogênio isoladamente ou estrogênio-progestagênio combinados para TRH, que se manifesta no prazo de 5 anos de uso e diminui ao longo do tempo após a interrupção. Uma meta-análise de 52 estudos epidemiológicos relatou um risco aumentado de câncer de ovário em mulheres que fazem atualmente TRH em comparação com mulheres que nunca fizeram TRH (RR 1,43;IC 95% 1,31-1,56). Em mulheres com idade entre 50 a 54 que não estão fazendo TRH, cerca de 2 mulheres em 2.000 serão diagnosticadas com câncer de ovário ao longo de um período de 5 anos. Para as mulheres com idade entre 50 a 54 anos, fazendo TRH a 5 anos, resulta em cerca de 1 caso extra por 2.000 usuárias, ou cerca de 3 casos por 2.000 no grupo tratado. Alguns outros estudos, incluindo o estudo WHI, sugerem que o uso de TRHs combinadas podem estar associado a um risco semelhante ou ligeiramente menor.

Tromboembolismo venoso

A TRH está associada a um risco relativamente maior de desenvolvimento de tromboembolismo venoso (TEV), ou seja, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar.

Um estudo clínico controlado randomizado e estudos epidemiológicos encontraram um risco de 2 a 3 vezes maior para usuárias comparado com não-usuárias. Para não usuárias, estima-se que o número de casos de TEV que irão ocorrer em um período de 5 anos é cerca de 3 por 1000 mulheres com idade entre 50 – 59 anos e 8 por 1000 mulheres com idade entre 60 - 69 anos. Estima-se que em mulheres saudáveis em uso de TRH por 5 anos, o número de casos adicionais de TEV no período de 5 anos estará entre 2 e 6 (melhor estimativa = 4) por 1000 mulheres com idade entre 50 – 59 anos e entre 5 e 15 (melhor estimativa = 9) por 1000 mulheres com idade entre 60 – 69 anos. A ocorrência de tal evento é mais provável no primeiro ano de TRH do que posteriormente.

Geralmente, os fatores de risco reconhecidos para TEV incluem uma história pessoal ou familiar, obesidade grave (IMC > 30 kg/m²) e lupus eritematoso sistêmico (LES). Não há um consenso sobre o possível papel de varizes em TEV.

Pacientes com um histórico de TEV ou estados trombofílicos conhecidos, têm um risco aumentado de TEV. A TRH pode aumentar este risco. Histórico pessoal ou familiar forte de tromboembolismo recorrente ou abortos espontâneos recorrentes devem ser investigados para excluir uma predisposição trombofílica. Até que uma avaliação completa dos fatores trombofílicos sejam realizados ou tratamento anticoagulante seja iniciado, o uso de TRH em tais pacientes deve ser considerado como contraindicado. Estas mulheres já em tratamento com anticoagulantes requerem uma consideração cuidadosa do risco-benefício do uso de TRH.

O risco de TEV pode ser temporariamente aumentado com imobilização prolongada, trauma maior ou cirurgia maior. Como em todos os pacientes pós-operatórios, atenção minuciosa deve ser dada para medidas profiláticas para prevenir TEV após cirurgia. Onde a imobilização prolongada é passível de seguir a cirurgia eletiva, particularmente cirurgia abdominal e ortopédica para membros inferiores, considerações devem ser feitas para suspender temporariamente a TRH de quatro a seis semanas antes, se possível. O tratamento não deve ser recomeçado até que a mulher esteja completamente mobilizada. Se o TEV se desenvolver após o início do tratamento, Estradiol Hemi-Hidratado deve ser descontinuado.

Pacientes devem ser avisadas a contatar seus médicos imediatamente quando estiverem cientes de um potencial sintoma tromboembólico (por exemplo, inchaço doloroso de uma perna, dor súbita no peito, dispneia).

Doença arterial coronariana (DAC)

Estrogênio isolado:

Dados de estudos controlados e randomizados não encontraram aumento no risco de DAC em mulheres histerectomizadas em tratamento com estrogênio isolado. Há evidência emergente de que a iniciação do tratamento com estrogênio isolado em menopausa precoce pode reduzir o risco de DAC.

Tratamento com estrogênio-progestagênio combinados:

O risco relativo de DAC durante a TRH com estrogênio-progestagênio combinados é levemente aumentado. O risco absoluto de DAC é fortemente dependente da idade. O número de casos adicionais de DAC devido ao uso de estrogênioprogestagênio é muito baixo em mulheres saudáveis perto da menopausa, mas irá aumentar com a idade mais avançada.

Acidente Vascular Cerebral (AVC)

Um grande estudo clínico randomizado [Women`s Health Initiative (WHI)] encontrou, como um resultado secundário, um risco aumentado de AVC em mulheres saudáveis durante o tratamento contínuo com estrogênios conjugados combinados e acetato de medroxiprogesterona (AMP). Para mulheres que não usam TRH, é estimado que o número de casos de AVC que irão ocorrer após um período de 5 anos é cerca de 3 por 1000 mulheres com idade entre 50 – 59 anos e 11 por 1000 em mulheres com idade entre 60 – 69 anos. É estimado que para mulheres que usam estrogênios conjugados e AMP por 5 anos, o número de casos adicionais estará entre 1 e 9 (melhor estimativa = 4) por 1000 usuárias com idade entre 60 – 69 anos. Não se sabe se o risco aumentado também se estende para outros produtos para TRH.

Tratamento com estrogênio-progestagênio combinados e com estrogênio isolado estão associados a um aumento de até 1,5 vezes no risco de AVC isquêmico. O risco relativo não se altera com a idade ou tempo desde a menopausa. Entretanto, como o risco de AVC na linha de base é fortemente dependente da idade, o risco global de AVC em mulheres que usam TRH irá aumentar com a idade.

Demência

O uso de TRH não melhora a função cognitiva. Há evidências de risco aumentado de possível demência em mulheres que iniciaram o uso contínuo de TRH com estrogênio combinado ou isolado após os 65 anos de idade.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

No uso normal, Estradiol Hemi-Hidratado não apresenta nenhum efeito sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Gravidez (Categoria X) e Amamentação

Estradiol Hemi-Hidratado é contraindicado durante a gravidez e a amamentação.

Se ocorrer gravidez durante a medicação com Estradiol Hemi-Hidratado, o tratamento deve ser suspendido imediatamente.

Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Resultados de Eficácia

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Comprimido

Sintomas vasomotores

O estudo KLIM/PD/8/USA comparou a eficácia de diferentes doses de 17 beta-estradiol (E2) no alívio dos sintomas vasomotores em mulheres na pós-menopausa. Tratou-se de estudo multicêntrico, duplo-cego, placebo-controlado, com 333 mulheres na pós menopausa, idade entre 40 e 60 anos, com fogachos moderados a intensos (> 56 fogachos/semana) e que foram randomizadas para tratamento com E2 0,25 mg (n=68), E2 0,5 mg (n=64), E2 1 mg (n=67) ou E2 2 mg (n=68) por via oral ou placebo durante 12 semanas de tratamento. Foram analisadas as variações do número de fogachos moderados a intensos, assim como o Escore Ponderado de Fogacho Semanal (EPFS) entre o período basal e as semanas 4, 8 e 12 de tratamento. Na 12ª semana de tratamento, todas as doses de E2, exceto 0,25 mg, foram significativamente superiores ao placebo na diminuição da frequência e intensidade dos fogachos (p<0,001). O presente estudo constatou que a redução dos sintomas vasomotores com doses de E2 variando de 0,25 mg a 2 mg seguiu uma curva de resposta linear dose-dependende. Ficou demonstrada a eficácia da dose de 1 mg de E2 sem a administração concomitante de NETA (acetato de noretisterona) no alívio dos sintomas vasomotores (Notelovitz et al, 2000 p.726-31).

Sintomas de atrofia vulvovaginal

Um estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico, de grupos paralelos investigou os efeitos do 17 beta-estradiol (E2) sobre a citologia epitelial vaginal e nos sintomas de atrofia vulvovaginal. Cento e quarenta e cinco mulheres na pósmenopausa com idade entre 40 e 60 anos receberem E2 (1mg ou 0,5 mg) ou placebo durante 12 semanas. Os resultados mostraram que ao final do tratamento ambas as doses de E2 foram significativamente superiores ao placebo no aumento da maturação do epitélio vaginal (E2 1 mg vs. placebo, p = 0,001 e E2 0,5 mg vs. placebo, p = 0,004). O percentual de células parabasais, intermediárias e superficiais no grupo E2 1 mg foi 0%, 78,5% e 21,5%; no grupo E2 0,5 mg foi 0,3%, 80,8% e 18,9% e no grupo placebo foi 15,2%, 74,7% e 10,2%, respectivamente. Os resultados mostraram que ambos os regimes de baixa dose foram efetivos na melhora do trofismo vaginal (Notelovitz et al, 2000 p.310-17).

Prevenção da perda óssea

O estudo KLIM/PD/11/USA avaliou a eficácia e a segurança do 17 beta-estradiol (E2) isolado ou associado ao acetato de noretisterona (NETA) em comparação ao placebo na prevenção da perda óssea em mulheres na pós-menopausa. Em estudo multicêntrico de 2 anos, duplo-cego, controlado por placebo, 327 mulheres foram randomizados em sete grupos: placebo, E2 0,25 mg, E2 0,5 mg, E2 1 mg, E2 1 mg + NETA 0,25 mg, E2 1 mg + NETA 0,5 mg, ou E2 2 mg + NETA 1 mg. A densidade mineral óssea (DMO) da coluna lombar e do colo de fêmur foi avaliada pela absorciometria de dupla energia de raios-x (DEXA), na triagem e aos 13, 19 e 26 meses. Marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo (fosfatase óssea alcalina específica e piridinolina e desoxipiridinolina urinárias) foram medidos no início do estudo, e aos 3, 6, 13, 19, e 26 meses. A DMO na coluna lombar diminuiu 2,3% no grupo placebo. Todas as doses de E2 sem oposição, impediram a perda de massa óssea na coluna e no quadril. A dose de 1,0 mg de E2 promoveu aumento significativo na DMO da coluna lombar e no trocânter (2,7% e 2,6%, respectivamente), em comparação ao momento basal. Foram observadas diferenças estatisticamente significativas na variação percentual média da DMO da coluna lombar com todas as doses de E2 isolado em comparação ao placebo: 2,7%, 4,6% e 5,0% para E2 0,25 mg, 0,5 mg e 1 mg, respectivamente. Comparado com placebo, nas mulheres que receberam tratamento ativo foram observadas maiores reduções nos marcadores de reabsorção óssea, evidenciando o efeito anti-reabsortivo do 17 beta-estradiol. (Greenwald et al, 2005)

Referências:

1. Notelovitz M, Lenihan JP Jr, McDermott M, Keber IJ, Nanavati N, Arce JC. Initial 17b estradiol dose for treating vasomotor symptoms. Obstet Gyencol 2000;95:726-31.
2. Notelovitz M, Mattox JH. Suppression of vasomotor and vulvovaginal symptoms with continuous oral 17beta-estradiol. Menopause. 2000 Sep- Oct;7(5):310-7.
3. Greenwald MW, Gluck OS, Lang E, Rakov V. Oral hormone therapy with 17b-estradiol and 17b-estradiol in combination with norethindrone acetate in the prevention of bone loss in early postmenopausal women: dose-dependent effects. Menopause 2005; 12(6): 741-748.

Gel

Alívio dos sintomas resultantes da deficiência de estrogênio

Os sintomas da menopausa foram reduzidos nas primeiras semanas de tratamento.

Prevenção da osteoporose

A deficiência de estrogênio na menopausa aumenta a desintegração óssea e diminui a massa óssea. O efeito do estrogênio sobre a densidade mineral óssea (DMO) depende da dose. A proteção parece ser eficiente conforme o tratamento é continuado. Após a interrupção da terapia de reposição hormonal, a massa óssea diminui como na mulher sem terapia de reposição hormonal.

O estudo WHI (Womens’s Health Initiative) e estudos de meta-análise mostraram que em mulheres sadias, a terapia de reposição hormonal (tanto com estrogênio isolado quanto com tratamento combinado) reduz a incidência de fraturas pélvicas, vertebrais lombares e outras fraturas osteoporóticas. A terapia de reposição hormonal pode também prevenir fraturas ósseas em mulheres com densidade mineral óssea baixa ou osteoporose, embora haja poucas evidências sobre esse efeito.

Referências bibliográficas:

1. Hirvonen E et al. Transdermal oestradiol gel in the treatment of the climacterium: a comparison with oral therapy. Br J of Obstet Gynaecol 1997;104:19-25.
2. Hirvonen E et al. Effects of transdermal oestrogen therapy in postmenopausal women: a comparative study of an oestradiol gel and an oestradiol delivering patch. Br J of Obstet Gynaecol 1997; 104: 16-31.
3. Writing group for the women`s health initiative investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: Principal results from the women`s health intiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321–33.

Adesivo

A terapia de reposição hormonal compensa de maneira efetiva a falta de estrogênio endógeno na maioria das mulheres pós-menopausadas. A administração transdérmica de estradiol tem se mostrado eficaz no tratamento dos sintomas da menopausa e, em doses de 50 mcg/dia ou mais, na prevenção da perda óssea após a menopausa.^{1, 2, 3, 4, 5}

Em mulheres pós-menopausadas, Estradiol Hemi-Hidratado aumenta os níveis de estradiol para níveis da fase folicular inicial e média, com consequente diminuição significante nos fogachos, melhora do índice de Kupperman e da citologia vaginal.^{1, 6, 7}

Em um estudo prospectivo, duplo-cego, randomizado, controlado com placebo em mulheres pósmenopausadas apresentando oito ou mais episódios de fogacho moderado a grave por dia, o tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado 50 ou Estradiol Hemi-Hidratado 100 resultou em redução estatisticamente significante dos fogachos moderados a graves, assim como de todos os fogachos, em comparação com placebo.⁸ O tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado 100 resultou em 92% de redução na frequência de todos os fogachos, com Estradiol Hemi-Hidratado 50 em redução de 86% na frequência de todos os fogachos e a resposta com placebo foi de 55%. A proporção de pacientes livres de sintomas em 9 a 12 semanas de tratamento foi 38% e 37%, respectivamente para o tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado e 5% para placebo.

Em um estudo prospectivo, duplo-cego, randomizado, controlado com placebo em mulheres pósmenopausadas saudáveis, o tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado 50 ou Estradiol Hemi-Hidratado 100 resultou em aumentos estatisticamente significantes da densidade mineral óssea na coluna lombar, rádio distal e quadril.⁶ A variação média na densidade mineral óssea da coluna lombar após dois anos de tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado 50 foi mais 6,2% versus placebo e mais 4,1% em relação à linha de base. Repetidas análises de variância mostraram mudanças estatisticamente significantes em relação ao placebo no 6º mês de tratamento e em diante. A mudança média na densidade mineral óssea com Estradiol Hemi-Hidratado 100 foi mais 7,4% versus placebo e 5,3% em relação à linha de base.⁸

Referências

1. RWJPRI Clinical and statistical report. A Randomized, placebo-controlled, double blind, comparative trial to evaluate the efficacy and safety of a transdermal estrogen HRT for the prevention of postmenopausal osteoporosis. (Protocol CC 2567-T-136) Doc ID 458492:1. Department Number MR-97808.
2. Lufkin EG, Wahner HW, O’Fallon WM, et al. Treatment of postmenopausal osteoporosis with transdermal estrogen. Annals of Internal Medicine, 117:1, 1-9.
3. Stevenson JC, Cust MP, Gangar KF, Hillard TC, et al. Effects of transdermal versus oral hormone replacement therapy on bone density in spine and proximal femur in postmenopausal women. Lancet 1990; 336: 265-9.
4. Hillard TC, Whiteroft SJ, March MS, Ellerington MC, et al. Long-term effects of transdermal and oral hormone replacement therapy on postmenopausal bone loss. Osteoporosis Int. 1994; 4:341-8.
5. Ribot C, Tremollieres F, Pouilles JM, et al. Preventive effects of transdermal administration of 17 b-estradiol on postmenopausal bone loss: a 2-year prospective study. Obstetrics & Gynecology. 1990; Vol. 75, No. 4(S) 4.
6. Balfour JA, Heel RC. Transdermal estradiol: A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in the treatment of menopausal complaints. Drugs 1990; 40:561-582.
7. Kiel DP, Felson DT, Anderson JJ, et al. Hip fracture and the use of estrogens in postmenopausal women: the Framingham study. N Engl J Med 1987; 317:1169-74.
8. Grady D, Rubin, Petitti, Fox, et al. Hormone therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women. Ann Intern Med 1992; 117: 1016-37.

Características Farmacológicas

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Comprimido

Propriedades farmacológicas

A substância ativa de Estradiol é o 17-betaestradiol, que é química e biologicamente idêntico ao 17-betaestradiol endógeno humano. O 17-beta-estradiol induz e mantém as características sexuais primárias e secundárias. O efeito biológico do 17-betaestradiol ocorre através de receptores estrogênicos específicos. O complexo receptor-esteroide liga-se ao DNA celular e induz a síntese de proteínas específicas. O estradiol exerce influência sobre processos metabólicos, por exemplo, redução dos níveis de lipoproteína de baixa densidade (LDL) e aumento dos níveis de lipoproteína de alta densidade (HDL) e de triglicérides.

O 17-betaestradiol suprime as gonadotrofinas hormônio folículo-estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH). Os estrogênios aliviam os sintomas da deficiência estrogênica na mulher na pós-menopausa e previnem a perda óssea decorrente da menopausa ou da ovariectomia. O alívio dos sintomas da menopausa é atingido durante as primeiras semanas de tratamento e o efeito dos estrogênios sobre a densidade mineral óssea é dose-dependente. O estudo WHI e estudos de meta-análise demonstraram que o uso corrente de TH isolada ou combinada com um progestagênio, administrada predominantemente em mulheres saudáveis, reduz o risco de fraturas no quadril, nas vértebras e outras fraturas osteoporóticas.

Propriedades farmacocinéticas

O princípio ativo de Estradiol é o 17-betaestradiol micronizado, que é rapidamente e eficientemente absorvido após administração oral, no trato gastrintestinal, atingindo o pico da concentração plasmática em aproximadamente cinco horas. A meia-vida do 17 betaestradiol é de aproximadamente 15 horas. O 17-betaestradiol liga-se às proteínas plasmáticas a uma taxa maior do que 90% e a sua concentração plasmática, no estado de equilíbrio, está entre 70 pg/mL e 100 pg/mL. O 17-betaestradiol aumenta a síntese celular de cromatina, de RNA e de algumas proteínas nos tecidos-alvo. O metabolismo principal do estradiol se dá no fígado e intestino, mas também em órgãosalvo, e envolve a formação de metabólitos menos ativos ou inativos, incluindo a estrona, que é posteriormente convertida a estriol. Os estrogênios são excretados com a bile, onde são hidrolisados e reabsorvidos (circulação êntero-hepática), sendo eliminados principalmente na urina (> 90%) como glicuronídeos (forma biologicamente inativa) e sulfatos conjugados ou nas fezes (< 10%) na grande maioria como não conjugados. Estrogênios também são secretados no leite materno.

Gel

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: estrogênios naturais semissintéticos, cógido ATC: G03CA03.

O valerato de estradiol é um 17ß-estradiol sintético, que é quimicamente e biologicamente idêntico ao estradiol natural.

É usado para repor a produção reduzida de estrogênio na mulher na pós-menopausa e aliviar os sintomas da menopausa. Os estrogênios previnem a osteoporose na pós-menopausa e após anexectomia.

Propriedades farmacocinéticas

Estradiol é um gel de estradiol de base alcoólica. Quando aplicado na pele, o álcool evapora rapidamente e o estradiol é absorvido através da pele passando para a circulação. As flutuações nas concentrações plasmáticas de estrogênio são menos pronunciadas após o tratamento estrogênico percutâneo porque o estrogênio é armazenado na pele, de onde é gradualmente liberado para a circulação. Além disso, a administração percutânea de estradiol evita o metabolismo de primeira passagem pelo fígado.

Após a administração percutânea de Estradiol nas doses de 0,5; 1,0 e 1,5 mg de estradiol, as concentrações de estrogênio no plasma foram as seguintes:

Dose de Estradiol	Cmax (pmol/L)	Cmédia (pmol/L)	Cmin (pmol/L)
0,5 mg	143	75	92
1,0 mg	247	124	101
1,5 mg	582	210	152

Durante o tratamento com Estradiol, a razão estradiol/estrona permanece no nível de 0,4-0,7, enquanto que, durante o tratamento por via oral, essa razão geralmente é reduzida para menos que 0,2. A biodisponibilidade de Estradiol no estado de equilíbrio é de 82%, comparada com a dose oral equivalente de valerato de estradiol. Por outro lado, o metabolismo e a excreção do estradiol percutâneo são similares aos apresentados pelos estrogênios naturais.

Dados de segurança pré-clínicos

O estradiol é um hormônio sexual natural feminino bem definido clinicamente. Testes de irritação da pele em coelhos e cobaias demonstraram que Estradiol, muito raramente, causa irritação branda, que pode ser reduzida alterando-se diariamente o local de aplicação. Em estudos clínicos, a irritação da pele foi um evento muito raro.

Adesivo

Propriedades Farmacocinéticas

Em geral, os estrogênios são rapidamente absorvidos a partir do trato gastrintestinal e através da pele e mucosas. A absorção digestiva é imediata e completa. A absorção transdérmica dos estrogênios é suficiente para provocar um efeito sistêmico.

A inativação dos estrogênios é feita principalmente pelo fígado. Consequentemente, a limitada eficácia oral dos estrogênios é relacionada ao metabolismo de primeira passagem hepática e não a uma má absorção.

Certa proporção de estrogênio é excretada na bile e então reabsorvida no intestino. Durante esta circulação entero-hepática, o estradiol é rapidamente oxidado em estrona, farmacologicamente menos ativa, a qual pode, ao seu turno, ser hidrolisada para formar o estriol (também menos ativo farmacologicamente que o estradiol). O estradiol circula no sangue em associação com a globulina transportadora dos hormônios sexuais e da albumina.

Com o Estradiol Hemi-Hidratado, as concentrações séricas fisiológicas do estradiol são atingidas cerca de quatro horas após a aplicação sobre a pele. A partir de 10 horas os níveis séricos de estradiol permanecem estáveis e a níveis fisiológicos durante a duração da aplicação (3 - 4 dias).

Vinte e quatro horas após a remoção do adesivo transdérmico as concentrações de estradiol retornam aos níveis basais.

Propriedades Farmacodinâmicas

O estradiol é um hormônio estrogênico natural. Ele é formado nos folículos ovarianos sob a influência da hipófise. Na mulher ele estimula os órgãos reprodutivos acessórios e provoca o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários da puberdade. Ele também é responsável pelas modificações no endométrio durante a primeira metade do ciclo menstrual.

O estradiol é rápida e completamente absorvido a partir do trato gastrintestinal e através da pele e mucosas. O metabolismo é fundamentalmente hepático. A excreção dos metabólitos menos ativos, principalmente estrona e estriol, se faz pela via urinária.

Estradiol Hemi-Hidratado libera estradiol na circulação, pela via transdérmica, em quantidades fisiológicas. Nas mulheres na menopausa, Estradiol Hemi-Hidratado eleva os níveis de estradiol até os níveis encontrados nas etapas inicial e intermediária da fase folicular. A via transdérmica evita o efeito da primeira passagem hepática que ocorre quando da administração oral de estrogênios. Ao contrário do que acontece com os estrogênios orais, a estimulação da síntese de proteínas hepáticas é amplamente evitada e, consequentemente, não existe uma ação sobre os níveis circulantes do substrato da renina e das globulinas transportadoras dos hormônios tireoideanos, hormônios sexuais e cortisol. Os fatores de coagulação também parecem não ser afetados. O estradiol transdérmico não altera os níveis circulantes de renina.

Foi demonstrado que a administração de estradiol por via transdérmica a longo prazo (2 anos) resulta em um aumento da densidade mineral óssea, enquanto que uma diminuição significativa é observada em mulheres não tratadas. Também foi observada uma diminuição dos níveis de osteocalcina, da relação cálcio/creatinina urinária e da hidroxiprolina.

Outros estudos mostram que pequenas doses de estradiol, administradas pela via transdérmica em associação com progestogênios, são suficientes para prevenir a reabsorção óssea da menopausa. O estradiol exerce uma ação direta sobre os osteoblastos através de seus receptores e ao mesmo tempo, inibe a reabsorção óssea.

Estudos com o estradiol têm mostrado uma diminuição significativa dos fogachos, uma melhora do índice de Kupperman e da citologia vaginal.

A tolerância local do estradiol tem sido muito boa. A matriz adesiva utilizada tem um baixo índice de irritabilidade.

Sintomas vasomotores

O uso contínuo de Estradiol Hemi-Hidratado para o tratamento de sintomas vasomotores foi avaliado em um estudo Fase III, randomizado, duplo-cego, controlados por placebo (N93-012). Mulheres pós-menopáusicas foram tratadas com Estradiol Hemi-Hidratado 50 mcg (n=51), Estradiol Hemi-Hidratado 100 mcg ( n=51) ou placebo (n=52) por três ciclos de 28 dias. Progestágeno foi administrado àquelas mulheres não histerectomizadas por ao menos 12 dias ao final do estudo.

Os sintomas vasomotores (fogachos, incluindo sudorese noturna) foram registrados diariamente no prontuário do indivíduo. A incidência de fogacho foi avaliada ao final de cada ciclo de 28 dias, durante os três ciclos. O maior decréscimo mensal na incidência média de fogachos foi observado durante o primeiro ciclo de tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado (de 12 para 5,9 fogachos por dia no grupo tratado com 50 mcg e de 12,8 para 4,5 fogachos por dia no grupo tratado com 100 mcg) (Tabela 1).

Tabela 1: Número de fogachos por dia (Estudo N93-012)

Ciclo	Estradiol Hemi-Hidratado				Placebo
	50 mcg		100 mcg
	Fogachos por dia
	Valor	Mudança em relação à linha de base	Valor	Mudança em relação à linha de base	Valor	Mudança em relação à linha de base
Linha de Base
n	51	--	51	--	52	--
Média (DP)	12,0 (4,4)		12,8 (6,7)		12,5 (4,3)
Ciclo 1
n	51	51	50	50	52	52
Média (DP)	5,9 (4,2)	-6,1 (4,5)	4,5 (4,5)	-8,2 (4,8)	8,4 (4,8)	-4,1 (3,6)
Ciclo 2
n	47	47	45	45	44	44
Média (DP)	2,4 (3,7)	-9,7 (5,4)*	1,4 (2,5)	-11,6 (5,7)*	6,9 (4,6)	-5,7 (3,2)
Ciclo 3
n	45	45	43	43	40	40
Média (DP)	1,6 (2,4)	-10,6 (5,0)*	1,1 (2,0)	-11,9 (6,2)	5,5 (3,7)	-6,4 (3,5)

n: número de indivíduos com dados.
DP: desvio padrão.

Mudança em relação à linha de base estatisticamente diferente do placebo, p <0,001.

O número médio de fogachos por dia está apresentado por ciclo na Figura 1.

Figura 1: Número médio de fogachos por dia (Estudo N93-012)

BL: linha de base.

O uso cíclico de Estradiol Hemi-Hidratado (3 semanas de uso seguidas pelo período de intervalo de 7 dias) para o tratamento de sintomas vasomotores foi avaliado em um estudo aberto Fase III (CC 2567-T-123).

Mulheres pós-menopausadas foram tratadas com ciclos de Estradiol Hemi-Hidratado 50 mcg por seis ciclos de 28 dias (n=94). A critério do investigador, foram prescritos 0,35 mg/dia de noretisterona via oral. O maior decréscimo mensal na incidência média de fogachos foi observado durante o primeiro ciclo de tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado (de 9,1 para 2,3 fogachos por dia).

O número médio de fogachos por dia está apresentado por ciclo na Figura 2.

Figura 2: Número médio de fogachos por dia (Estudo CC 2567-T-123)

BL: linha de base.

Atrofia urogenital

O uso contínuo de Estradiol Hemi-Hidratado para o tratamento de atrofia urogenital foi avaliado em um estudo Fase III, randomizado, duplo-cego, controlados por placebo (N93-012). Mulheres pós-menopáusicas foram tratadas com Estradiol Hemi-Hidratado 50 mcg (n=51), Estradiol Hemi-Hidratado 100 mcg ( n=51) ou placebo (n=52). A citologia vaginal foi avaliada antes do início do tratamento e após 12 semanas. Estradiol Hemi-Hidratado 50 mcg e 100 mcg induziram a regeneração do epitélio urogenital pós-menopáusico atrofiado na semana 12. Pontos anteriores não foram investigados.

Prevenção de osteoporose

O uso contínuo de Estradiol Hemi-Hidratado para a prevenção de osteoporose foi avaliado em um estudo Fase IIIb, randomizado, duplo-cego, controlados por placebo (CC 2567-T-136). Mulheres pós-menopáusicas e histerectomizadas foram tratadas com Estradiol Hemi-Hidratado 50 mcg (n=54), Estradiol Hemi-Hidratado 100 mcg (n=53) ou placebo (n=53) por 24 meses. Todos os indivíduos receberam 500 mg/dia de cálcio.

A densidade mineral óssea foi medida a cada 6 meses. As alterações em relação à linha de base na densidade mineral óssea da coluna lombar (variação primária) foi estatística e significativamente diferente do placebo para ambos os grupos de doses de Estradiol Hemi-Hidratado, a partir do 6º mês, p <0,05.

A porcentagem de alteração em relação à linha de base da densidade mineral óssea da coluna lombar é apresentada na Figura 3.

Figura 3: Densidade mineral óssea da coluna lombar: % de mudança em relação à linha de base (±SEM) (Estudo CC 2567-T-136)

BMD: Densidade mineral óssea.
E-100: Estradiol Hemi-Hidratado 100 mcg.
E-50: Estradiol Hemi-Hidratado 50 mcg.
SEM: Média de erro padrão.

Estudos pré-clínicos

O estradiol é um estrogênio natural em seres humanos e em animais. O etinilestradiol (EE), um estrogênio sintético amplamente utilizado, é muito semelhante ao estradiol em termos de ação estrogênica, mas mais potente e, portanto, potencialmente mais tóxico que o estradiol. Estudos de toxicidade aguda de EE foram realizados em camundongos, ratos e cães. Os valores de DL50 em ratos foram calculados como 5,3 g/kg para machos e 3,2 g/kg para fêmeas. No cão, após doses únicas de até 5,0 g/kg não foi observada mortalidade. As doses representam aproximadamente 50.000 a 78.000 vezes a dose clínica projetada. Em estudos crônicos e de carcinogenicidade de estrogênios em roedores, uma exacerbação dos efeitos farmacológicos é observada. Em estudos de toxicidade com administração crônica, as diferenças entre as espécies em relação à regulação hormonal e metabolismo são cruciais. Portanto, a extrapolação de estudos em animais para a situação em humanos requer uma consideração cuidadosa das diferenças de espécies. O estradiol não induziu aberrações cromossômicas em células da medula óssea de camundongos tratados in vivo. Nucleotídeos não usuais foram encontrados no DNA do rim de hamsteres tratados. Ele induziu micronúcleo, mas não aneuploidia, aberrações cromossômicas ou troca de cromátides irmãs em células humanas in vitro. Em células de roedores ele induziu o aneuploidia e síntese não programada de DNA, mas não mutagenicidade e não induziu quebras nas bandas de DNA ou trocas de cromátides irmãs. Ele não foi mutagênico para bactérias. Há vários estudos que mostram os efeitos embriotóxicos da estrona em ratos e camundongos e redução dose-dependente da fertilidade em ratos. Estes efeitos estão relacionados de forma evidente com a ação hormonal.

Os estudos de toxicidade foram realizados com Estradiol Hemi-Hidratado e envolveram estudos de irritação cutânea subcrônica em coelhos e testes de sensibilização cutânea em porquinhos-da-índia.

Os estudos mostram que o adesivo de estradiol transdérmico é um irritante e que o estradiol contribui para a irritação. É reconhecido que os estudos em coelhos são mais que preditivos da irritação da pele que ocorre em humanos.

O teste de sensibilização cutânea mostra que Estradiol Hemi-Hidratado não é um sensibilizante da pele.

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Deficiência Estrogênica, Fogacho, Menopausa, Osteoporose, Pós-Menopausa, Reposição Hormonal