Bula do Eutropin

Eutropin^® é indicado no tratamento de longo prazo de crianças com distúrbios do crescimento devido às seguintes condições: crianças com nanismo devido a secreção insuficiente do hormônio de crescimento, Síndrome de Turner, (uma condição genética que afeta o desenvolvimento de mulheres).

Eutropin^® contém somatropina, hormônio do crescimento humano biossintético, obtido por técnicas de DNA recombinante, cuja molécula é composta de resíduos de 191 aminoácidos na mesma sequência do hormônio do crescimento produzido pela glândula hipófise humana. A função da somatropina é de aumentar a taxa de crescimento por estimulação da síntese proteica e de outros processos metabólicos.

Apesar de uma dose de somatropina de 0,035 mg por Kg de peso corporal, injetada por via subcutânea, resultar em valores de concentração sanguínea máxima, que variam de 13 a 35 ng/mL, num tempo máximo, respectivamente, de 3 a 6 horas, os efeitos terapêuticos do hormônio só se observam ao longo de vários meses de tratamento regular, em aplicações semanais, que variam de 3 a 7.

Este medicamento está contraindicado nas situações abaixo descritas:

• Hipersensibilidade à somatropina ou a qualquer componente da fórmula do produto.
• Pacientes com diabetes mellitus (em caso de dúvida quanto à presença de diabetes mellitus, consulte o seu médico).
• Em situações onde haja qualquer evidência de tumores malignos.
• Pacientes com epífises (locais dos ossos onde se dá o crescimento) consolidadas.
• Baixa estatura devido a tumor cerebral que induza a hipopituitarismo e hipossecreção de hormônio do crescimento.
• Pacientes com doença aguda crítica devido a complicações decorrentes de cirurgias abdominais, cardíacas ou traumatismo múltiplo acidental.

Grávidas:

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Locais recomendados para injeção SC

Modo de aplicar

• Faça a prega cutânea, com os dedos indicador e polegar, pinçando o local escolhido. Em seguida, introduza a agulha perpendicularmente (90°), soltando a prega após a injeção.

Siga a orientação do seu médico para a aplicação e preparo deste medicamento.

Após a reconstituição do pó com o diluente específico (utilizar somente o diluente que acompanha o produto), devem-se realizar movimentos giratórios lentos para completar a diluição. Não agitar o frasco abruptamente. Após a reconstituição, o frasco-ampola de Eutropin^® de 4UI terá 1mL e o de 15 UI, 1,5mL.

Não agitar a solução, pois isto pode causar a desnaturação do hormônio do crescimento.

Poderá ser utilizado por via subcutânea ou intramuscular de acordo com a orientação médica.

A dose e o esquema de administração devem ser individualizados e somente estabelecidos pelo médico.

O local da injeção subcutânea deve variar da região braquial à femoral e abdominal, não devendo se repetir o mesmo local em intervalos curtos. A dose semanal de Eutropin^® deve ser dividida em 3 ou mais injeções semanais, por via subcutânea, devendo-se variar o local de aplicação para evitar a ocorrência de lipoatrofia.

Em geral, os pacientes pediátricos com deficiência de secreção do hormônio do crescimento, a dosagem recomendada é de 0,5-0,6UI (0,17-0,21 mg)/Kg de peso corporal por semana ou 12UI/m² de superfície corpórea por semana. A dose semanal deve ser dividida em 3 a 6 injeções subcutâneas.

Na síndrome de Turner pode ser utilizada a dose de 1 UI (0,33mg)/Kg/semana. A dosagem semanal é dividida em 5 a 7 injeções.

Caso haja preferência pela via intramuscular, a dose indicada é de 0,14 UI (0,05mg) a 0,2 UI (0,07mg)/kg, três vezes por semana.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você esquecer de tomar uma dose, tome-a o mais breve possível. Pule a dose esquecida, caso ela esteja muito próxima da dose seguinte. Não dobre a dose.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou do seu médico.

Eutropin deve ser cuidadosamente administrado nos seguintes casos:

• Pacientes com doenças no coração e nos rins.
• Pacientes com diabetes da maturidade com início na juventude (MODY) ou com histórico familiar de diabetes mellitus.
• O Eutropin^® deve ser administrado com cautela em pacientes com não dependência de insulina de diabetes mellitus, por causa da ação diabetogênica do hormônio do crescimento, a qual pode gerar hipoglicemia e cetose.
• Pacientes com deficiência em hormônio do crescimento secundário, por lesão intracraniana, devem ser examinados frequentemente. Deve-se suspender o tratamento se houver qualquer evidência de crescimento de tumor.
• Quando a deficiência do hormônio ocorrer após a doença maligna intracraniana, deve-se examinar periodicamente a possibilidade do reaparecimento da doença.
• Os anticorpos contra o hormônio do crescimento devem ser determinados periodicamente.
• No tratamento sucessivo com Eutropin^®, o anticorpo para o hormônio do crescimento humano pode ser formado e o efeito do hormônio do crescimento também pode ser diminuído. Deste modo, Eutropin^® deve ser descontinuado nesses casos e deve ser instituída terapêutica médica apropriada.
• Hipotireoidismo pode inibir o efeito de Eutropin^®. Pacientes com hipotireoidismo devem ser examinados quanto à função da tireoide periodicamente.
• O hormônio do crescimento humano pode gerar quadro de resistência à insulina, portanto, testes regulares de urina devem ser realizados em todos os pacientes.
• A terapia de adrenocorticosteroideconcomitante pode inibir o efeito do crescimento promovido por Eutropin^®.
• Pacientes com deficiência de ACTH coexistente devem ajustar cuidadosamente a dose de Eutropin^® a fim de evitar um efeito inibitório no crescimento.
• Eutropin^® pode induzir a ultrafiltração com o aumento do fluxo de plasma nos rins e taxa de filtração glomerular. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados em longo prazo.
• Foram relatados aparecimento de leucemia em pacientes com deficiência do hormônio do crescimento submetidos ao tratamento com GH e aumento do risco de câncer de mama em pacientes em tratamento com Eutropin^® 15UI.

Este medicamento pode causar doping.

Caracteristicamente, pacientes com a deficiência do hormônio de crescimento apresentam déficit de volume extracelular. Quando iniciado o tratamento com somatropina, este déficit é rapidamente corrigido. Foram observados efeitos colaterais em aproximadamente 10% das crianças de baixa estatura que participaram dos estudos clínicos. Em estudos clínicos em adultos, os efeitos colaterais foram observados em, aproximadamente, 30 a 40% dos pacientes (principalmente os relacionados à retenção de líquido). Esses eventos surgiram precocemente após o início do tratamento e sua frequência de aparecimento foi diminuindo à medida que o tempo do tratamento aumentava, raramente influenciando as atividades diárias.

Observou-se redução dos níveis de cortisol sérico relacionado à somatropina, mas a repercussão clínica derivada dessa observação ainda não está clara. De toda sorte deve-se otimizar a terapia de reposição de corticosteroides antes do início do tratamento com Eutropin^®.

Devem-se considerar relatos de pacientes que podem desenvolver hipotireoidismo durante o tratamento com Eutropin^®.

Foram relatadas aberrações cromossômicas in vitro durante a terapia com hormônio de crescimento, no entanto a importância clínica disso ainda é desconhecida.

Reações comuns (>1/100 e ≤ 1/10: >1% e ≤ 10%)

O efeito comum (> 1/100 e ≤ 1/10) relatado com o uso de Eutropin^® foi relacionado à retenção de líquido e rigidez de extremidades. Em geral, esses efeitos adversos são de leve a moderada gravidade, aparecendo durante os primeiros meses de tratamento e diminuindo espontaneamente ou com a redução da dose.

A incidência destes efeitos adversos está relacionada à dose administrada, idade do paciente e, possivelmente, inversamente relacionada à idade do paciente no início da deficiência do hormônio de crescimento. Em crianças, é comum as reações cutâneas transitórias no local da injeção. (> 1/100 e ≤ 1/10).

Reações incomuns (>1/1.000 e ≤1/100: >0,1% e ≤1%)

Foram relatadas dores no local da aplicação de Eutropin^® de forma incomum.

Reações raras (> 1/10.000 e ≤ 1/1.000 : >0,01% e ≤0,1%)

Foram relatados casos raros de hipertensão intracraniana benigna e Diabetes mellitus tipo 2.

Durante a terapia com Eutropin^®, outras reações raras foram:

Dor de cabeça, prurido generalizado no local da aplicação, artralgia, náusea.

Reações muito raras (≤ 1/10.000: ≤0,01%)

Foram relatados casos muito raros de edema periférico, desenvolvimento de casos de hipertireoidismo durante o tratamento, mialgia, parestesia, síndrome do túnel do carpo, dores musculares, fraqueza, hiperglicemia, diminuição da ligação de anticorpos, leucemia, dores no abdômen, elevação dos níveis de ALT (TGP), AST (TGO), ALP (FAL) no soro, febre, lipoatrofia, aumento de leucócitos e ácidos graxos livres, aumento no desenvolvimento do câncer de mama, hipertireoidismo durante o tratamento, erupções na pele no local da aplicação.

O uso de Eutropin^® pode formar anticorpos contra a somatropina.

Em frequência desconhecida foram relatadas as seguintes reações:

Resistência à insulina, vômito, exostose (crescimento ósseo que se projeta para fora da superfície de um osso), osteonecrose (morte de tecido ósseo devido à falta de irrigação sanguínea), escoliose (curvatura lateral da coluna vertebral), apofisite do calcâneo (inflamação na apófise do calcâneo), acroparalisia (paralisia das extremidades) em associação ao crescimento, aumento dos níveis de fósforo no soro, hematúria (presença de células sanguíneas na urina) microscópica, proteinúria (perda excessiva de proteínas através da urina), aumento nos níveis de CPK e de mioglobina. Papiledema (inchaço do disco óptico), disopia (imperfeição da visão), dor de cabeça, náusea e vômitos acompanhados de hipertensão intracraniana.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento (SAC).

Grávidas:

O uso seguro em humanos durante o período de gravidez não foi estabelecido.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término.

Lactantes:

Não se sabe se a somatropina é excretada no leite materno, mas a absorção da proteína intacta pelo trato gastrintestinal do lactente é extremamente improvável.

Informe ao seu médico se estiver amamentando.

Crianças:

Dados de estudos clínicos têm demonstrado o uso benéfico de Eutropin^® em crianças nas condições em que está indicado o tratamento com o hormônio do crescimento.

Uso em idosos e outros grupos de risco:

No momento não se tem experiência com o uso do hormônio do crescimento em idosos, porém estes podem ser mais sensíveis à ação do medicamento e podem estar mais propensos ao desenvolvimento de reações adversas.

Pó liófilo injetável + diluente 4 UI e 15 UI

É apresentado em:

• Caixa contendo um ou cinco frascos-ampola com 4 UI de somatropina na forma de pó liófilo injetável, acompanhados de frascos-ampola com 1 mL de diluente
• Caixa contendo um frasco-ampola com 15 UI de somatropina na forma de pó liófilo injetável, acompanhado de frasco-ampola com 1,5 mL de diluente.

Via subcutânea/ intramuscular.

Uso adulto e pediátrico.

Eutropin^® 4UI:

Cada frasco-ampola contém:

4UI*. de Somatropina (hormônio do crescimento humano DNA-recombinante).

*Equivalentes a 1,33 mg de somatropina.

Excipientes: glicina, manitol, fosfato de sódio dibásico.

Acompanha frasco-ampola com 1 mL de diluente, contendo:

Água para injeção 1 mL.

Eutropin^® 15 UI:

Cada frasco-ampola contém:

15UI* de Somatropina (hormônio do crescimento humano DNA-recombinante).

*Equivalentes a 5 mg de somatropina.

Excipientes: glicina, manitol, fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico.

Acompanha frasco-ampola com 1,5 mL de diluente, contendo:

Metacresol	4,5 mg
Água para injeção	q.s.p

A superdosagem aguda poderia resultar inicialmente em hipoglicemia e, subsequentemente, em hiperglicemia. A superdosagem pode ser acompanhada de tremores ou abalos musculares, suores frios, aumento da fome, dores de cabeça, tontura, fraqueza, taquicardia e náuseas.

A superdosagem em longo prazo pode resultar em acromegalia (produção excessiva do hormônio do crescimento, gerando crescimento anormal das extremidades).

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou a bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação com medicamentos e alimentos:

Desconhecem-se interações de somatropina com medicamentos fitoterápicos. Deve-se evitar a utilização de Álcool concomitante nos pacientes com síndrome do intestino curto.

Pode ocorrer aumento da depuração de algumas substâncias diminuindo assim sua ação e eficácia quando usados concomitantemente, é o caso dos esteroides sexuais, corticosteroides, anticonvulsivantes e da ciclosporina.

Interação com exames laboratoriais:

Pode ocorrer elevação nos níveis de ALT (TGP), AST (TGO), ALP (FAL).

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Deve-se evitar a utilização de Álcool concomitante nos pacientes com síndrome do intestino curto.

Resultados de Eficácia

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Somatropina (hormônio do crescimento humano recombinante – rhGH – ou Somatropina, LG Life Sciences, Coreia), produzido por tecnologia DNA-recombinante, utilizando Sacaromyces cerevisiae modificado por engenharia genética, foi estudado quanto à eficácia e segurança clínica, ficando demonstrados os seus benefícios nas condições em que está indicado.

Crianças

O efeito por longo tempo sobre o crescimento foi avaliado durante o tratamento com Somatropina em crianças com deficiência de hormônio do crescimento e primeiro contato com hormônio do crescimento (GH). Os resultados indicaram que o tratamento com Somatropina por até 7 anos, em crianças com deficiência de GH, é efetivo na melhora das taxas de crescimento sem efeitos colaterais indesejáveis ⁽¹⁾.

A eficácia e segurança clínica de Somatropina foram avaliadas no tratamento de pacientes com Síndrome de Turner. O tratamento com Somatropina por 12 meses significativamente aumentou a velocidade de crescimento nesses pacientes, especialmente em crianças na faixa etária de 4 a 8 anos. Nenhum evento adverso específico foi observado durante o tratamento ⁽²⁾.

O efeito da terapia com Somatropina foi avaliado por um ano, numa dose de 1 UI (0,33 mg)/kg/semana, sobre a velocidade de crescimento de portadores de Síndrome de Turner. Ao final do período de estudo, houve um incremento médio significativo na velocidade de crescimento estatural, de 6,7 cm/ano, contrastando com 3,8 cm/ano antes do tratamento, mostrando que as pacientes se beneficiaram do tratamento com o rhGH ⁽³⁾.

A eficácia do uso de Somatropina, 0,7 UI (0,23 mg)/kg/semana, foi avaliada em crianças com deficiência de GH, tendo-se verificado também um aumento significativo da velocidade de crescimento estatural. O estudo mostrou também que crianças com deficiência de GH se beneficiaram do tratamento com rhGH mesmo quando iniciado tardiamente, havendo um potencial para incremento da altura final ⁽⁴⁾.

Um estudo aberto, não randomizado, realizado durante um ano em crianças, visando avaliar a eficácia e a segurança do Somatropina em estimular o efeito de crescimento crianças com Síndrome de Turner, foi verificado que ele foi capaz de estimular o crescimento ósseo de maneira significativa (3.4 ± 1.5 cm/ano no baseline para 8.0 ± 2.6 cm/ano no Mês 6, e para 7.1 ± 1.9 cm/ano no Mês 12). Somatropina foi considerado seguro e bem tolerado, sem nenhum evento adverso significante reportado ⁽⁵⁾.

Referências Bibliográficas

¹. Lee BC; Long-term Growth Response to Growth Hormone Therapy in Children with Growth Hormone Deficiency [Korean Journal of Pediatrics 1997; 40(5); 672-678]. 
². Kim DH, Lee BC, Yang SW e Chung WY [Korean Journal Of Pediatric Endocrinology 1998; 3(2): 172-181]. 
³. Khadilkar VV, Khadilkar AV, Nandy M, Maskati GB; Growth Hormone in Turner Syndrome [Indian Pediatrics 2006; 43 (March 17):236-240]. 
⁴. Khadilkar VV, Khadilkar AV, Nandy M, Maskati GB; Multicentric Study of Efficacy and Safety of Growth Hormone use in Growth Hormone Deficient Children in India [Indian J Pediatrics 2007; 74(1):51-54]. 
⁵. LGLS; Open, multi-center, non-randomized, uncontrolled phase III study to evaluate efficacy and safety of Eutropin (recombinant human growth hormone) in patients with Turner syndrome.

Características Farmacológicas

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Somatropina, pó liofilizado branco, estéril, para injeção subcutânea/intramuscular, contém Somatropina, um hormônio polipeptídico de origem DNA recombinante. Sua molécula tem resíduos de 191 aminoácidos e possui peso molecular entre 21000 e 23000 daltons. Há décadas ele já existe como terapêutica de reposição, mas a sua quantidade era muito pequena, uma vez que era extraído de hipófises de cadáveres. A tecnologia do DNA recombinante tornou possível a produção de um rhGH semelhante ao GH natural.

Farmacodinâmica

A Somatropina promove crescimento ósseo, muscular e de outros tecidos, estimula o anabolismo proteico, promovendo síntese celular das proteínas e dos ácidos nucleicos, e afeta o metabolismo adiposo e mineral. Seu efeito mais notável é a estimulação do crescimento longitudinal dos ossos. Atua também aumentando a densidade mineral óssea após a interrupção do crescimento longitudinal e o fechamento das epífises. Estes efeitos envolvem a diferenciação dos pré-condrócitos em condrócitos e a estimulação da proliferação dos osteoclastos em osteoblastos. Seus efeitos anabólicos e de promoção do crescimento são mediados, indiretamente, pela indução do fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1). O IGF-1 produzido localmente em muitos tecidos é crítico para o crescimento.

Após o início do tratamento com a Somatropina, ocorre uma retenção de nitrogênio, como demonstrado pela redução de sua excreção urinária e dos baixos níveis séricos e urinários da ureia.

No que diz respeito ao metabolismo dos carboidratos, observa-se que as crianças com hipopituitarismo apresentam, algumas vezes, episódios de hipoglicemia em jejum, que tendem a melhorar com o tratamento com o hormônio do crescimento.

Em relação ao metabolismo lipídico, o hormônio do crescimento determina mobilização dos lipídeos, com redução das gorduras de depósitos e aumento dos ácidos graxos livres no plasma.

Quanto ao metabolismo mineral, o hormônio do crescimento favorece retenção do sódio, potássio e fósforo, enquanto aumenta a excreção dos íons de cálcio.

Farmacocinética

Os estudos realizados em coelhos demonstram a dose-dependência para os valores de meia-vida final, o tempo médio de permanência e o volume aparente de distribuição no estado estacionário, enquanto que os valores médios de clearance total no corpo e clearance renal e não renal não foram dose-dependente após administração intravenosa (i.v.) em bolus de Somatropina (0,2 a 5,0 UI/Kg). A porcentagem de Somatropina intacta excretada dentro de 24 horas após a administração da dose pela via intravenosa foi negligenciável, implicando que aproximadamente toda Somatropina foi metabolizada. A biodisponibilidade absoluta da Somatropina depois da administração subcutânea de 0,5 UI /Kg em coelhos foi estimada em cerca de 80% quando comparada com a biodisponibilidade após a administração por via intravenosa.

A concentração plasmática máxima (C_max) de Somatropina após administração subcutânea de 0,5 UI/Kg em coelhos foi de cerca de 40 a 50 ng/mL e aparece de três a quatro horas após administração (T_max). Verificou-se que a Somatropina apresentou alta concentração renal e hepática (relação entre tecido e plasma [T/P] maior do que um) e menos concentrado no estômago, coração, pulmão, baço, intestino grosso, músculo e cérebro.

Parâmetros Farmacocinéticos de Somatropina após administração intravenosa em bolus de 0,2, 0,5, 2,0, ou 5,0 UI/Kg em coelhos

Médias (DP)	-	-	-	-
-	0,2 UI/Kg	0,5 UI/Kg	2,0 UI/Kg	5,0 UI/Kg
t1/2 (min)	9,3 (2,06)	16,8 (4,75)b	22,2 (6,74)b	25,8 (6,78)b
TMP(min)	11,6 (1,74)	21,7 (2,92)a	26,7 (7,32)a	37,9 (7,44)b
Vss (mL/Kg)	166 (31,8)	218 (27,4)b	342 (73,0)b	556 (46,0)b
ClT (mL/min x Kg)	14,2 (5,61)	10,2 (0,79)	14,3 (0,79)	14,7 (3,13)
ClR (mL/min x Kg)	0,042 (0,0386)	0,009 (0,0483)	0,007 (0,1430)	0,016 (0,0455)
ClNR (mL/min x Kg)	13,9 (6,62)	10,1 (0,71)	14,2 (0,78)	14,2 (2,10)

 ^a p < 0,01; ^b p < 0,001 quando comparado com o valor de 0,2 UI/Kg.

Abreviações:

• t_1/2 = meia-vida final;
• TMP = tempo médio de permanência;
• V_ss = volume aparente de distribuição no estado estacionário;
• Cl_T = clearance total do organismo;
• Cl_R = clearance renal;
• Cl_NR = clearance não-renal; mL = mililitro; min = minuto;
• Kg = quilograma;
• UI = unidade internacional;
• DP = desvio padrão.

Nota: 1 UI de rhGH corresponde a 0,33 mg de proteína.

Eutropin^® deve ser conservado sob refrigeração (entre 2° e 8°C). Não congelar.

Após reconstituição do Eutropin^® 4UI/ml e 15 UI/ml, a solução deverá ser mantida sob refrigeração.

Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto:

Antes da reconstituição:

Pó branco liofilizado para solução injetável e pode estar aderido em forma compacta às paredes do frasco-ampola.

Os solventes que acompanham o produto em frascos-ampola separados são incolores e límpidos.

Após reconstituição:

Solução límpida, incolor, isenta de partículas visíveis a olho nu.

Uma vez reconstituída, a solução de Eutropin^® 15 UI, pode ser estocada por até 4 semanas entre 2°C e 8°C. Não congelar.

Eutropin^® 4UI deve ser usado uma única vez após a reconstituição. Uma vez reconstituída, a solução deverá ser estocada por até 14 dias entre 2°C e 8°C. Não congelar.

A reconstituição do pó deve ser feita somente com o diluente que acompanha o produto. A solução resultante não deve ser misturada a outros medicamentos, a fim de evitar a inativação do hormônio do crescimento.

Ao adquirir o medicamento, confira sempre o prazo de validade impresso na embalagem do produto.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S.: 1.3764.0132.

Farm. Resp.:
Dra. Viviane L. Santiago Ferreira
CRF-RJ n° 5139

Fabricado por:
LG Chem Ltd.
129, Seokam-ro, Iksan-si,
Jeollabuk-do, Coréia do Sul.

Importado por:
Aspen Pharma Indústria Farmacêutica Ltda.
Av. Acesso Rodoviário, Quadra 09, Módulo 01, TIMS-Serra - ES.
CNPJ: 02.433.631/0001-20.
Indústria Brasileira.

Venda sob prescrição médica.

Só pode ser vendido com retenção da receita.