Exelon Patch 27mg/15cm², caixa com 30 adesivos transdérmicos (13,3mg/24H)

• Se você souber que é alérgico (hipersensível) à rivastigmina (a substância ativa de Exelon^® Patch, ou a qualquer outro componente da fórmula listado na bula);
• Se você já teve uma reação alérgica a algum medicamento similar a este (derivado do carbamato);
• Se você já teve uma reação de pele que se espalhou para além do tamanho do adesivo, se houve uma reação local mais intensa (como bolhas, aumentando a inflamação da pele, inchaço) e se não melhorou dentro de 48 horas após a remoção do adesivo transdérmico.

Se isto se aplica a você, informe ao seu médico e não aplique Exelon^® Patch.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Este medicamento não deve ser usado por crianças.

Não utilize Exelon^® Patch se ele estiver danificado ou mostrar sinais de adulteração.

Antes de aplicar o Exelon^® Patch, certifique-se de que sua pele esteja:

• Limpa, seca e sem pelos;
• Sem nenhum pó, óleo, hidratante ou loção que possa interferir na aderência apropriada do adesivo a sua pele;
• Sem cortes, erupções e/ou irritações.

A cada 24 horas remova com cuidado qualquer adesivo de Exelon^® Patch existente antes de colocar um novo. Ter vários adesivos em seu corpo poderia expô-lo a uma quantidade excessiva deste medicamento, o que pode ser potencialmente perigoso.

Aplicar apenas um adesivo por dia em apenas um dos seguintes locais (mostrados nas figuras abaixo):

• Parte superior do braço, esquerdo ou direito, ou
• Peito, lado esquerdo ou direito, ou
• Parte superior das costas, lado esquerdo ou direito ou
• Parte inferior das costas, lado esquerdo ou direito.

Evite lugares onde o adesivo pode ser deslocado por roupa apertada.

Parte superior do braço direito ou esquerdo

Lado direito ou esquerdo do peito

Costas superior direito ou esquerdo

Costas inferior direito ou esquerdo

Ao trocar o adesivo, você deve remover o adesivo do dia anterior antes de aplicar o novo adesivo em uma parte diferente da pele (por exemplo, aplique um dia no lado direito do seu corpo e no dia seguinte, no lado esquerdo). Não utilize um novo adesivo exatamente no mesmo local da pele no prazo de 14 dias, a fim de minimizar o potencial de irritação cutânea.

Como aplicar o Exelon^® Patch?

O adesivo consiste em um plástico, opaco e fino que deve ser colado na pele. Cada adesivo é lacrado em um sachê que o protege até o momento da aplicação. Só abra o sachê ou retire o adesivo desta proteção no momento em que for utilizá-lo.

A cada 24 horas remova com cuidado qualquer adesivo de Exelon^® Patch existente antes de colocar um novo. Ter vários adesivos em seu corpo pode expô-lo a uma quantidade excessiva deste medicamento, o que pode ser potencialmente perigoso.

• Cada adesivo é lacrado em um sachê protetor. Você deve abrir o sachê somente quando estiver pronto para aplicar o adesivo;
• Rasgue ou corte o sachê na marcação e retire o adesivo;
  
• Um forro protetor cobre o lado aderente do adesivo;
• Remova um dos lados deste forro e não toque na parte colante do adesivo com os dedos;
  
• Coloque o lado aderente do adesivo sobre a parte superior ou inferior das costas, parte superior do braço ou peito, e depois, remova o segundo lado do forro de proteção;
  
• Aperte o adesivo firmemente no local por pelo menos 30 segundos utilizando a palma da mão para garantir a perfeita aderência do adesivo;
  
• Se te ajudar, você pode escrever (por exemplo, o dia da semana) sobre o Exelon^® Patch com uma caneta esferográfica fina.

Exelon^® Patch deve ser utilizado continuamente até o momento de trocá-lo pelo próximo adesivo. Você pode utilizar o Exelon^® Patch em diferentes locais do corpo a cada aplicação, a fim de encontrar o melhor e o mais confortável local para você, onde a vestimenta não remova o adesivo através do atrito.

Como remover o Exelon^® Patch?

Puxe gentilmente uma borda do Exelon® Patch para removê-lo completamente da pele.

Caso sobre resíduo de adesivo na sua pele, cuidadosamente molhe a área com água morna e sabão ou use óleo de bebê para removê-lo. Álcool ou outros líquidos dissolventes (removedor de esmalte de unha ou outros solventes) não devem ser usados.

Como descartar o Exelon^® Patch?

Após remover o adesivo de Exelon^® Patch, dobre-o na metade com a parte aderente para dentro e pressione. Retorne o adesivo usado ao sachê original e descarte de forma segura, fora do alcance das crianças. Lave suas mãos com sabão e água após remoção do adesivo. Em caso de contato com os olhos ou se os olhos ficarem vermelhos após manusear o adesivo, lave imediatamente com água abundante e consulte um médico se os sintomas não desaparecerem.

O adesivo pode ser utilizado no banho, na piscina ou no sol?

• O banho, a piscina ou o sol não devem afetar o adesivo transdérmico de Exelon^® Patch. Ao nadar, você pode usar o adesivo sob seus trajes de banho. Certifique-se de que o adesivo não foi perdido durante estas atividades;
• O adesivo não deve ser exposto a qualquer fonte externa de aquecimento (luz solar excessiva, saunas, solário) por longos períodos.

O que fazer se o Exelon^® Patch descolar?

Se o adesivo descolar, um novo deve ser aplicado para o resto deste dia, e depois, troque pelo novo no próximo dia no mesmo horário do esquema habitual.

Quantos adesivos de Exelon^® Patch devem ser aplicados?

Importante: somente um adesivo deve ser aplicado por vez. Você deve remover o Exelon^® Patch do dia anterior antes de aplicar o próximo. Não corte o adesivo em pedaços.

Como iniciar o tratamento?

Seu médico irá recomendar qual Exelon^® Patch é mais indicado para o seu caso. O tratamento geralmente inicia-se com o Exelon^® Patch 5 (4,6 mg/24 h). E a dose diária habitual é a de Exelon^® Patch 10 (9,5 mg/24 h). Se bem tolerado, seu médico pode aumentar a dose para Exelon^® Patch 15 (13,3 mg/24 h).

Apenas um adesivo transdérmico deve ser utilizado por aplicação e deve ser trocado por um novo após 24 horas.

Durante o tratamento, seu médico irá ajustar a dose de acordo com as suas necessidades individuais.

Se você estiver sem usar sem usar o Exelon^® Patch por mais do que três dias, não utilize o próximo adesivo antes de conversar com o seu médico.

Quando e por quanto tempo aplicar o Exelon^® Patch?

Para ter os benefícios do medicamento, você deve aplicar um novo adesivo todo dia.

Usar Exelon^® Patch no mesmo horário todos os dias o ajudará a lembrar quando usar o medicamento. Usar apenas um adesivo de Exelon^® Patch por vez e substituir o adesivo por um novo após 24 horas.

Informe ao seu cuidador que você está aplicando Exelon^® Patch. Informe também ao seu cuidador se você não estiver aplicando Exelon^® Patch por mais do que três dias.

A prescrição deste medicamento precisa de aconselhamento especializado antes do seu início e uma avaliação periódica dos benefícios terapêuticos. Seu médico também irá monitorar seu peso enquanto estiver utilizando este medicamento.

Se você tiver dúvidas sobre quanto tempo deve usar Exelon^® Patch, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Interrupção do tratamento

Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Não pare de usar Exelon^® Patch ou altere a dose sem falar com seu médico.

Se você não vem utilizando o Exelon^® Patch por mais do que três dias, não faça a próxima aplicação sem antes consultar o seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser cortado.

Ao descobrir que esqueceu de aplicar o Exelon^® Patch, coloque um novo adesivo imediatamente. No próximo dia, você deve aplicar um novo adesivo no horário do seu esquema habitual. Nunca use dois adesivos de Exelon^® Patch para sobrepor a aplicação esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Tenha cuidado especial com Exelon^® Patch, caso:

• Você já tenha tido reações gastrintestinais como náusea (enjoo), vômito e diarreia. Você poderá ficar desidratado (perder muito líquido), se os vômitos ou diarreia forem prolongados;
• Você tenha ou já tenha tido batimentos cardíacos irregulares (palpitação ou bradicardia), insuficiência cardíaca descompensada, infarto do miocárdio recente, baixo nível de potássio ou magnésio no sangue, histórico pessoal ou familiar de prolongamento do intervalo QT;
• Você tenha ou já tenha tido úlcera gástrica;
• Você tenha ou já tenha tido obstrução urinária (dificuldade para urinar);
• Você tenha ou já tenha tido convulsões;
• Você tenha ou já tenha tido asma ou doença respiratória grave;
• Você sofre de tremor;
• Você tenha baixo peso corporal (menos que 50 kg);
• Você tenha disfunção hepática (problemas no funcionamento do fígado).

Se um destes casos se aplicar a você, seu médico pode precisar monitorá-lo mais cuidadosamente durante o uso deste medicamento.

Converse com seu médico imediatamente se você tiver inflamação da pele, bolhas ou inchaço da pele que estejam aumentando e se espalhando.

Se você não estiver utilizando o Exelon^® Patch por mais do que três dias, não faça a próxima aplicação sem antes consultar o seu médico.

Pessoas idosas (com idade de 65 anos ou mais)

Exelon^® Patch pode ser usado por pacientes com idade acima de 65 anos.

Crianças e adolescentes

O uso de Exelon^® Patch em crianças e adolescentes não é recomendado.

Dirigir e operar máquinas

Seu médico irá informá-lo se a sua doença permite que você dirija veículos e opere máquinas com segurança. Exelon^® Patch pode causar tontura e sonolência, principalmente no início do tratamento e quando há aumento de dose. Portanto, você deve aguardar e certificar-se sobre os efeitos que o medicamento pode lhe causar, antes de se arriscar em tais atividades.

Gravidez e lactação

Informe ao seu médico sobre a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término, ou se planeja engravidar. Informe ao seu médico se está amamentando. Durante a gravidez, os benefícios de Exelon^® Patch devem ser avaliados contra os possíveis efeitos ao feto. Os adesivos transdérmicos de Exelon^® Patch não devem ser usados durante a amamentação. Peça orientações ao seu médico, antes de tomar qualquer medicamento durante a gravidez ou amamentação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Como todos os medicamentos, os pacientes que usam Exelon^® Patch podem experimentar efeitos secundários, embora nem todas as pessoas os apresentem. Não fique impressionado com essa lista de possíveis efeitos adversos. Você pode não apresentar nenhum deles. Esses efeitos tendem a ser mais frequentes quando o paciente inicia a medicação ou passa para uma dosagem maior, e na maioria dos casos desaparecem aos poucos, muito provavelmente porque seu corpo se acostuma com o medicamento.

As reações adversas podem ocorrer com determinadas frequências, que são definidas como segue:

Muito comum	Afeta mais de 1 em 10 pacientes
Comum	Afeta entre 1 e 10 a cada 100 pacientes
Incomum	Afeta entre 1 e 10 a cada 1.000 pacientes
Rara	Afeta entre 1 e 10 a cada 10.000 pacientes
Muito rara	Afeta menos de 1 a cada 10.000 pacientes
Desconhecida	Frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis

Reações adversas muito comuns e comuns

• Muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): se sentir enjoado (reações gastrintestinais tais como náusea);
• Comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): perda do apetite, ansiedade, dificuldade de dormir, tontura, dor de cabeça, vômitos, diarreia, desconforto estomacal após refeições, dor no estômago, incapacidade de reter adequadamente a urina (incontinência urinária), vermelhidão, coceira, irritação, inchaço no local da aplicação (reações na pele no local da aplicação), cansaço, fraqueza, perda de peso e infecção envolvendo a parte do corpo que é produtora de urina (infecção do trato urinário).

Algumas reações podem se tornar sérias

• Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): depressão;
• Incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): perda de muito líquido (desidratação), confusão grave, ver, sentir ou ouvir situações que não existam (alucinações), perda de coordenação, dificuldade de falar ou respirar e sinais de transtornos cerebrais (derrame), desmaio, batimento irregular, rápido ou lento do coração (problemas com ritmo cardíaco), sangue nas fezes ou no vômito (úlcera gástrica e hemorragia gastrintestinal);
• Muito raras (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor grave na parte superior do estômago, geralmente com náusea e vômito (inflamação do pâncreas), ataques ou convulsões;
• Frequência desconhecida: pele amarela, amarelamento do branco dos olhos, escurecimento anormal da urina ou náuseas sem explicação, vômitos, cansaço e perda de apetite (distúrbios hepáticos), inflamação da pele, bolhas ou inchaço da pele que estão aumentando e se espalhando, membros rígidos, mãos trêmulas (sintomas extrapiramidais).

Se você apresentar qualquer uma destas reações, remova o adesivo de Exelon^® Patch e procure um médico imediatamente.

Outras reações adversas

• Incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): agitação, agressividade, sonolência (comum em pacientes chineses), agitação incomum, inquietação (hiperatividade), sudorese, sensação geral de mal-estar;
• Raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): pressão arterial elevada, prurido e coceira ou vermelhidão na pele em contato com o adesivo (muito comum em pacientes japoneses), coceira, erupção cutânea, vermelhidão cutânea, bolhas, inflamação da pele com erupção, queda;
• Muito raras (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): rigidez muscular, dificuldade na realização de movimentos (piora dos sintomas da doença de Parkinson);
• Frequência desconhecida: inquietação, alterações nos resultados de função do fígado, tremor, pesadelos.

Informações adicionais para pacientes com doença de Parkinson

Algumas reações adversas são menos frequentes em pacientes com demência associada à doença de Parkinson

• Queda (muito comum); agitação, agressividade, alucinação, sonolência, rigidez muscular, pressão arterial elevada e perda de muito líquido (desidratação) (comum).

Algumas reações adversas adicionais ou mais frequentes observadas com o uso de Exelon^® Patch em pacientes com demência associada à doença de Parksinson são:

• Tremores, desenvolvimento de sintomas similares a piora da doença de Parkinson (diminuição anormal dos movimentos musculares, movimentos lentos anormais, movimentos incontroláveis da boca, lingua e membros) e anormalidades no modo de caminhar (comum).

Se você apresentar qualquer uma destas reações, informe ao seu médico.

Reações adversas adicionais que foram relatadas com Exelon^® cápsulas e solução oral

• Comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): confusão.
• Raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor no peito, dor muito forte no peito (ataque cardíaco), úlcera no intestino.
• Muito raras (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): vômitos graves que podem levar a uma ruptura do esôfago.
• Uma reação adversa adicional observada com o uso de Exelon^® cápsulas ou solução oral em pacientes com demência associada à doença de Parkinson é a salivação excessiva (comum).

Além disso, você deve informar ao seu médico se tiver qualquer outra reação adversa não mencionada nesta bula.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

Adesivos transdérmicos 5 cm², 10 cm² e 15 cm²

Embalagens contendo 30 adesivos.

Via transdérmica.

Uso adulto.

Cada adesivo transdérmico de 5 cm² de Exelon^® Patch 5 contém:

9 mg de rivastigmina, cujo percentual de liberação é de 4,6 mg/24 h.

Excipientes: dextroalfatocoferol, metacrilato de butila, metacrilato de metila, copolímero acrílico, óleo de silicone.

Cada adesivo transdérmico de 10 cm² de Exelon^® Patch 10 contém:

18 mg de rivastigmina, cujo percentual de liberação é de 9,5 mg/24 h.

Excipientes: dextroalfatocoferol, metacrilato de butila, metacrilato de metila, copolímero acrílico, óleo de silicone.

Cada adesivo transdérmico de 15 cm² de Exelon^® Patch 15 contém:

27 mg de rivastigmina, cujo percentual de liberação é de 13,3 mg/24 h.

Excipientes: dextroalfatocoferol, metacrilato de butila, metacrilato de metila, copolímero acrílico, óleo de silicone.

Se você aplicar acidentalmente mais que um Exelon^® Patch, remova todos os adesivos da sua pele e então informe seu médico que você aplicou acidentalmente mais que um Exelon^® Patch. Você pode precisar de cuidados médicos.

Algumas pessoas que usaram acidentalmente muito Exelon^® tiveram náusea (enjoo), vômito, diarreia, pressão alta e alucinações. Batimento cardíaco lento e desmaios também podem ocorrer.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico ou farmacêutico sobre qualquer medicamento que esteja utilizando ou utilizou recentemente, incluindo aqueles comprados sem prescrição médica.

Exelon^® Patch não deve ser utilizado junto com outros medicamentos com efeitos similares (agentes colinomiméticos) ou com medicamentos anticolinérgicos (tais como medicamentos utilizados para aliviar cólicas ou espasmos do estômago ou para evitar o enjoo em viagem).

Exelon^® Patch não deve ser administrado concomitantemente com metoclopramida (um medicamento usado para aliviar ou prevenir náuseas e vômitos). Podem ocorrer efeitos aditivos, tais como rigidez dos membros e mãos trêmulas.

Se você tiver que se submeter a uma cirurgia durante o tratamento com Exelon^® Patch, informe ao seu médico antes de receber qualquer anestesia, pois a rivastigmina pode exacerbar os efeitos de alguns relaxantes musculares durante a anestesia.

Cuidado quando Exelon^® Patch é administrado concomitantemente com betabloqueadores (medicamentos, tais como atenolol usado para tratar a hipertensão, angina e outros problemas cardíacos). Podem ocorrer efeitos aditivos como bradicardia (diminuição do ritmo do coração), que pode resultar em síncope (desmaio, perda de consciência).

Deve-se ter precaução quando Exelon^® Patch é usado juntamente com medicamentos conhecidos por induzir o prolongamento do intervalo QT e/ou torsade de pointes (incluindo, entre outros, a quinidina (medicamento usado para tratar batimentos cardíacos irregulares), amiodarona (medicamento usado para tratar batimentos cardíacos irregulares graves/fatais), pimozida (medicamento atua no sistema nervoso central), halofantrina (medicamento antimalárico), cisaprida (medicamento usado para tratar sintomas de refluxo gastroesofágico), citalopram (medicamento usado para tratar depressão), mizolastina (medicamento anti-histamínico) e medicamentos usados para tratar infecções bacterianas como moxifloxacino e eritromicina). Se algum destes casos se aplicar a você, seu médico pode precisar monitorá-lo com mais proximidade durante o uso de Exelon^® Patch.

Alimentos ou bebidas não afetam a ação do Exelon^® Patch, porque a rivastigmina atinge o sistema sanguíneo através da pele.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

---

Cápsulas

Estudos clínicos na demência de Alzheimer

A eficácia do Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico no tratamento da doença de Alzheimer foi demonstrada por estudos placebo-controlados. Os pacientes envolvidos tiveram um MEEM (Mini Exame do Estado Mental) de 10 - 24. Os resultados de dois estudos pivotais multicêntricos de 26 semanas de duração comparando a administração de 1 - 4 mg/dia e 6 - 12 mg/dia com placebo, assim como a análise conjunta dos estudos de Fase III, estabeleceram que o Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico produz uma melhora significativa nos principais domínios cognitivos de desempenho global e de atividades diárias e na gravidade da doença.

Tanto a faixa de dosagem baixa quanto a alta apresentaram benefícios para a cognição, desempenho global e gravidade da doença; além disso, a faixa de dose mais alta produziu uma melhora nas atividades diárias.^1,2,3

As seguintes variáveis prognósticas foram utilizadas nesses estudos

Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer - Subescala Cognitiva (ADAS-Cog)

Um sistema de testes baseados no desempenho que mede áreas cognitivas relevantes em pacientes com doença de Alzheimer, tais como atenção, aprendizado, memória e linguagem.

Impressão de Mudança Baseada na Entrevista Clínica (CIBIC-Plus)

Avaliação clínica da alteração global do paciente nos domínios cognitivos, de comportamento e desempenho, incorporando opiniões separadas do paciente e do cuidador.

Escala de Deterioração Progressiva (PDS)

Avaliação realizada pelo cuidador da habilidade do paciente em realizar atividades diárias, tais como asseio pessoal, alimentação, ajuda nos afazeres domésticos e fazer compras.

Os resultados dos estudos indicam que o início da eficácia ocorre geralmente na 12^a semana e é mantida até o final de 6 meses de tratamento.^1,2,3

Pacientes tratados com 6 - 12mg apresentaram melhora da cognição, nas atividades diárias e no desempenho global, enquanto os pacientes que utilizaram placebo apresentaram uma deterioração dessas variáveis.

Os efeitos do Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico nessas variáveis (por exemplo, diferença de 5 pontos de ADAS-Cog em relação ao placebo na 26^a semana) indicam um atraso na velocidade de deterioração de pelo menos 6 meses.^1,2,3

Análises realizadas para detectar os subtestes e sintomas na ADAS-Cog e CIBIC-Plus, respectivamente, que melhoraram em pacientes tratados com Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico, indicam que todos os subtestes da ADAS-Cog (praxia ideatória, orientação, compreensão de instruções, teste de memorização de palavras, habilidade linguística e reconhecimento de palavras) melhoraram significativamente e todos os itens da avaliação CIBIC-Plus, com exceção da ansiedade, apresentaram melhora significativa na 26ª semana com doses de Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico de 6 - 12 mg.

Os itens que apresentaram melhora de no mínimo 15%, mais evidentes nos pacientes que completaram o tratamento com Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico em comparação aos pacientes com placebo, foram: memorização de palavras, desempenho, agitação, lacrimação ou choro, delírios, alucinações, atividades despropositadas e inapropriadas e ameaças físicas e/ou violência.^1,2,3 

Resultados similares foram observados com Hemitartarato de Rivastigmina (substância ativa) cápsula de 6 mg duas vezes ao dia em um estudo controlado em pacientes chineses com demência de Alzheimer leve a moderadamente grave.⁴ 

Estudos clínicos na demência associada à doença de Parkinson

A eficácia da Rivastigmina adesivo transdérmico na demência associada à doença de Parkinson foi demonstrada em um estudo núcleo placebo-controlado, duplo-cego, multicêntrico de 24 semanas na fase de extensão aberta. Os pacientes envolvidos neste estudo tiveram um MEEM (Mini Exame do Estado Mental) de 10 - 24. A eficácia foi estabelecida pelo uso de duas escalas independentes, as quais foram avaliadas em intervalos regulares durante o período de tratamento de 6 meses, conforme relatado na Tabela 1: a ADAS-cog, uma medida de cognição e a medida global ADCS-CGIC (Impressão de Mudança Clínica Global – Estudo Cooperativo da Doença de Alzheimer). ^5,6,7

Tabela 1 - Demência associada à doença de Parkinson

-	ADAS-Cog		ADCS-CGIC
-	Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico	Placebo	Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico	Placebo
População ITT + RDO	(n = 329)	(n = 161)	(n = 329)	(n = 165)
Média da linha de base ± DP	23,8 ± 10,2	24,3 ± 10,5	n/a	n/a
Alteração na média por 24 semanas ± DP	2,1 ± 8,2	-0,7 ± 7,5	3,8 ± 1,4	4,3 ± 1,5
Valor p	< 0,0011	-	0,0072	-
População ITT + LOCF	(n = 287)	(n = 154)	(n = 289)	(n = 158)
Média da linha de base ± DP	24,0 ± 10,3	24,5 ± 10,6	n/a	n/a
Alteração na média por 24 semanas ± DP	2,5 ± 8,4	-0,8 ± 7,5	3,7 ± 1,4	4,3 ± 1,5
Valor p	< 0,0011	-	< 0,0012	-

¹ANCOVA, com o tratamento e o país como fatores e a base ADAS-cog como uma covariante.
²Os dados da média mostram por conveniência, análises categóricas feitas utilizando o teste van Elteren.
ITT: intenção de tratamento; RDO: drop outs retrieved; LOCF: Last Observation Carried Forward.

Referências Bibliográficas

1. A prospective, randomized, multi-centre, double-blind, placebo-controlled, parallel-group comparison of the efficacy and safety of SDZ ENA 713,1-4mg per day and SDZ ENA 713 6-12mg per day in Patients with probable mild to moderate Alzheimer’s disease. Study No. B 352. 13 February 1997. [Doc 603-346]. Volume I.
2. A prospective, randomized, multi-centre, double-blind, placebo-controlled, parallel group comparison of the efficacy and safety of 1-4mg/day SDZ ENA 713 and 6-12mg/day SDZ ENA 713 in patients with mild to moderate probable Alzheimer’s disease. Study No. B 303. 28 February 1997. [Doc 603-356]. Volume II.
3. A prospective, randomized, multi-centre, double-blind, placebo-controlled, parallel group comparison of the efficacy and safety of SDZ ENA 713, 3mg, 6mg and 9 mg/day in patients with probable mild to moderate Alzheimer’s disease. Study No. B 351. 18 October 1996. [Doc 603-332]. Volume II.
4. Exelon (rivastigmine). 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Addition of new clinical data from Study D2344 (China), Study D1301 (Japan) and Study DUS44 extension – sections Clinical and ADR. Novartis. 6-May-2014.
5. Tekin S, Hsu C, Etropolski M, Clinical Study Report ENA713B2311, A 24-week Prospective, Randomized, Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group Study of the Efficacy, Tolerability, and Safety of 3-12 mg/day of Rivastigmina (Rivastigmine) Capsules in Patients with Parkinson’s Disease Dementia. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 10 Nov 04.
6. Tekin S, Etropolski M, Lane R, et al, Clinical Overview of Rivastigmina in dementia associated with Parkinson’s disease. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. 07 Jan 05.
7. Emre M, Rivastigmine for Dementia Associated with Parkinson’s Disease, N Engl J Med. 09 Dec 04.

Adesivo transdérmico

Estudos clínicos na doença de Alzheimer

A eficácia do Rivastigmina adesivo transdérmico (10 e 15) em pacientes com demência leve a moderadamente grave do tipo Alzheimer foi demonstrada em um estudo duplo-cego, placebo controlado de 24 semanas e na sua fase aberta de extensão e um estudo comparativo, duplo-cego, ativo de 48 semanas.

Demência leve a moderada de Alzheimer

Estudos controlados de 24 semanas

Os pacientes envolvidos em um estudo placebo controlado tiveram um MEEM (Mini Exame do Estado Mental) de 10 - 20. A eficácia foi estabelecida através do uso de instrumentos independentes de avaliação e de domínio específico, os quais foram aplicados a intervalos regulares durante o período de 24 semanas de tratamento. Isso inclui o ADAS-Cog (uma medida de cognição baseada no desempenho), o ADCS-CGIC (uma avaliação global compreensiva do paciente pelo médico envolvendo os dados do cuidador) e o ADCS-ADL (uma avaliação medida pelo cuidador sobre as atividades do cotidiano incluindo higiene pessoal, alimentação, vestir-se, tarefas domésticas tais como compras, retenção da habilidade para se orientar no ambiente tão bem quanto o envolvimento em atividades relacionadas a finanças). Os resultados de 24 semanas para os três instrumentos de avaliação estão resumidos na Tabela 1.^1,2,3

Tabela 1: Resultados de 24 semanas para as três ferramentas de avaliação em pacientes com demência por doença de Alzheimer leve a moderada

População ITT-LOCF	Rivastigmina adesivo transdérmico 10 n = 251	Rivastigmina adesivo transdérmico 20 n = 264	Rivastigmina cápsula 12 mg/dia n = 256	Placebo n = 282
ADAS-Cog Linha de base ± DP Alteração média na semana 24 ± DP Valor p vs placebo	(n = 248) 27,0 ± 10,3 -0,6 ± 6,4 0,005*1	(n = 262) 27,4 ± 9,7 -1,6 ± 6,5 < 0,001*1	(n = 253) 27,9 ± 9,4 -0,6 ± 6,2 0,003*1	(n = 281) 28,6 ± 9,9 1,0 ± 6,8
ADCS-CGIC Pontuação média ± DP Valor p vs placebo	(n = 248) 3,9 ± 1,20 0,010*2	(n = 260) 4,0 ± 1,27 0,054*2	(n = 253) 3,9 ± 1,25 0,009*2	(n = 278) 4,2 ± 1,26
ADCS-ADL Linha de base ± DP Alteração média na semana 24 ± DP Valor p vs placebo	(n = 247) 50,1 ± 16,3 -0,1 ± 9,1 0,013*1	(n = 263) 47,6 ± 15,7 0,0 ± 11,6 0,017*1	(n = 254) 49,3 ± 15,8 -0,5 ± 9,5 0,039*1	(n = 281) 49,2 ± 16,0 -2,3 ± 9,4

*p ≤ 0,05 vs placebo.
ITT: Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward.
¹Baseado em ANCOVA com o tratamento e o país como fatores e o valor de linha de base como uma covariante. As alterações negativas do ADAS-Cog indicam melhora. As alterações positivas do ADCS-ADL indicam melhora.
²Baseado no teste CMH (teste van Elteren) por país. As pontuações ADCS-CGIC < 4 indicam melhora.

Os resultados para respostas clinicamente relevantes do estudo de 24 semanas são apresentados na Tabela 2. Evoluções clinicamente relevantes foram definidas a priori como: melhora de pelo menos 4 pontos no ADAS-Cog, ausência de piora no ADCS-CGIC e ausência de piora no ADCS-ADL.^1,2

Tabela 2: Resultados para respostas clinicamente relevantes do estudo placebo controlado de 24 semanas em pacientes com demência por doença de Alzheimer leve a moderada

-	Pacientes com respostas clinicamente significantes (%)
	Rivastigmina adesivo transdérmico 10	Rivastigmina adesivo transdérmico 20	Rivastigmina cápsula 12 mg/dia	Placebo
Melhora de pelo menos 4 pontos no ADAS-Cog com ausência de piora no ADCS-CGIC e no ADCS-ADL	17,4*	20,2**	19,0**	10,5

* p < 0,05, ** p < 0,01 vs placebo.

Resultados similares foram observados com Rivastigmina adesivo transdérmico 10 em estudos controlados realizados separadamente em pacientes chineses e japoneses, com demência de Alzheimer leve a moderadamente grave.

Estudo comparativo ativo controlado de 48 semanas⁴

Pacientes envolvidos no estudo comparativo ativo controlado, tinham uma linha de base inicial de pontuação MEEM (Mini Exame do Estado Mental) de 10-24. O estudo foi desenhado para comparar a eficácia do Rivastigmina adesivo transdérmico 15 vs o Rivastigmina adesivo transdérmico 10 durante uma fase de tratamento duplo-cego de 48 semanas em pacientes com demência por doença de Alzheimer, que demonstrou declínio funcional e cognitivo após as 24-48 iniciais do tratamento de fase aberta, enquanto manteve a dose de Rivastigmina adesivo transdérmico 10. O declínio funcional foi avaliado pelo investigador e o declínio cognitivo foi definido como uma diminuição na pontuação no MEEM > 2 pontos em relação à visita anterior ou um decréscimo ≥ 3 pontos da linha de base. A eficácia foi estabelecida pelo uso independente, ferramentas de domínio específico de avaliação que foram aplicadas em intervalos regulares durante o período de tratamento de 48 semanas. Estas incluem a ADAS-Cog (uma medida de desempenho baseada em cognição) e a ADCS-ADL instrumental (uma subescala das atividades ADCS-ADL de escala da vida diária que avalia as atividades instrumentais que são pensadas para envolver as mais complexas atividades cognitivas que representam clinicamente significativas atividades funcionais da vida diária, que incluem manutenção financeira, preparação de refeições, compras, capacidade de orientar-se ao ambiente, capacidade de serem deixados sozinhos, etc)⁴. Os resultados de 48 semanas para as duas ferramentas de avaliação estão resumidos na Tabela 3.

Tabela 3: Alteração média nas pontuações de ADAS-Cog e ADCS-IADL da linha de base duplo-cego ao longo do tempo em pacientes com demência por doença de Alzheimer leve a moderada

População visitada		Rivastigmina adesivo transdérmico 15 n = 265	Rivastigmina adesivo transdérmico 10 n = 271	Rivastigmina adesivo transdérmico 15 - Rivastigmina adesivo transdérmico 10
		Média	Média	DLSM	95% CI	Valor-p
ADAS-Cog	Linha de base	(n = 264)	(n = 268)	-	-	-
LOCF		34,4	34,9	-	-	-
Duplocego semana 24	Valor	35,4	37,1	-	-	-
	Variação	1,0	2,2	-1,3	(-2,5, -0,2)	0,027*
Duplocego semana 48	Valor	38,5	39,7	-	-	-
	Variação	4,1	4,9	-0.8	(-2,1, 0,5)	0,227
ADCS-IADL	Linha de base	(n = 265)	(n = 271)	-	-	-
LOCF		27,5	25,8	-	-	-
Semana 24	Valor	26,0	22,9	-	-	-
	Variação	-1,5	-2,8	1,7	(0,5, 2,9)	0,005*
Semana 48	Valor	23,1	19,6	-	-	-
	Variação	-4,4	-6,2	2,2	(0,8, 3,6)	0,002*

ANCOVA - análise de covariância, IC - intervalo de confiança, DB - duplo-cego.
DLSM - diferença nos valores mínimos, LOCF - última observação levada adiante.
Pontuações ADAS-Cog: A diferença negativa em DLSM indica uma maior melhoria com Rivastigmina adesivo transdérmico15 cm² em comparação com Rivastigmina adesivo transdérmico10 cm².
Pontuações ADCS-IADL: A diferença positiva na DLSM indica uma maior melhoria com Rivastigmina adesivo transdérmico 15 cm² em comparação com Rivastigmina adesivo transdérmico 10 cm² .
N é o número de pacientes com uma avaliação no início do estudo e a visita correspondente.
A DLSM, IC 95%, e valor de p são baseados em um modelo de ANCOVA ajustado para o país e de base.
* p < 0,05.

Demência associada à doença de Parkinson

A eficácia e segurança da Rivastigmina adesivo transdérmico em pacientes portadores de demência associada à doença de Parkinson têm sido demonstradas com Rivastigmina (substância ativa) cápsulas, porém não foram conduzidos estudos com Rivastigmina adesivo transdérmico.

Dados farmacocinéticos modelados de um estudo conduzido com os adesivos transdérmicos de Rivastigmina adesivo transdérmico, em pacientes com a doença de Alzheimer, demonstrou que a exposição diária total (AUC) do Rivastigmina adesivo transdérmico 10 é aproximadamente equivalente à exposição obtida com a cápsula de 6 mg duas vezes ao dia. A dose de Rivastigmina cápsulas 6 mg duas vezes ao dia é a maior dose usada em pacientes portadores de demência associada à doença de Parkinson. A dose média diária de manutenção com cápsulas que oferece eficácia superior comparada ao placebo em ADAS-Cog e ADCS-CGIC foi de 8,7 mg de Rivastigmina adesivo transdérmico. Esta evidência suporta o uso de Rivastigmina adesivo transdérmico em pacientes portadores de demência associada à doença de Parkinson.

Referências Bibliográficas

1. [Zechner S, Bernhard G] A 24-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo and active-controlled, parallelgroup evaluation of the efficacy, safety and tolerability of the once-daily Exelon^® patch formulation in patients with probable Alzheimer’s disease (MMSE 10-20), Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 19 Jun 06.
2. [Tekin S, Nagel J, Quarg P] Clinical Overview in Alzheimer’s Disease and Dementia associated with Parkinson’s Disease patch. 08 Aug 06.
3. Exelon /Prometax (rivastigmine). 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Addition of new clinical data from Study D2344 (China), Study D1301 (Japan) and Study DUS44 extension – sections Clinical and ADR. Novartis. 6-May-2014.
4. Exelon/Prometax (rivastigmine). 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Exelon adesivo transdérmico 15 in patients with Alzheimer’s dementia. Novartis. 8-Nov-2011.
5. Exelon/Prometax (rivastigmine). 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Exelon capsule and patch in dementia associated with Parkinson’s disease. Novartis Pharma AG, 31-Mar-2011.
6. [Kuhl DE, Minoshima S, Fessler JÁ et. al. (1996)] In vivo mapping of cholinergic terminals in normal aging, Alzheimer’s disease, and Parkinson’s disease. Ann Neurol;40:399-410.
7. [Perry EK, Curtis M, Dick DJ et. al. (1985)] Cholinergic correlates of cognitive impairment in Parkinson's disease: comparisons with Alzheimer's disease. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry;48:413-421.

Características Farmacológicas

---

Mecanismo de ação / Propriedade farmacodinâmica

Classe farmacoterapêutica: Inibidor seletivo da colinesterase cerebral.
Código ATC: N06DA03.

As alterações patológicas na demência, como na doença de Alzheimer, envolvem as vias neuronais colinérgicas que se projetam da base do cérebro anterior até o córtex cerebral e o hipocampo. Essas vias são conhecidas por estarem envolvidas na atenção, no aprendizado e na memória e em outros processos cognitivos. Acredita-se que a Rivastigmina adesivo transdérmico, um inibidor seletivo da acetil e butirilcolinesterase cerebral do tipo carbamato, facilita a neurotransmissão colinérgica pela diminuição da degradação da acetilcolina liberada por neurônios colinérgicos funcionalmente intactos. Dados de estudos com animais indicam que a Rivastigmina adesivo transdérmico aumenta seletivamente a disponibilidade de acetilcolina no córtex e no hipocampo. Dessa forma, o Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico pode apresentar um benefício nos déficits cognitivos mediados pelo sistema colinérgico, associados à doença de Alzheimer e à doença de Parkinson. Além disso, existem evidências de que a inibição da colinesterase poderia diminuir a formação de fragmentos da proteína amiloidogênica precursora de betaamiloide (APP) e, dessa forma, das placas amiloides, que são uma das principais características patológicas da doença de Alzheimer.

A Rivastigmina adesivo transdérmico interage com suas enzimas-alvos pela formação de uma ligação covalente complexa que inativa temporariamente as enzimas. Em homens jovens e saudáveis, uma dose oral de 3,0mg diminui a atividade da acetilcolinesterase (AChE) no líquido cefalorraquidiano em aproximadamente 40% dentro das primeiras 1,5 horas após a administração. A atividade da enzima retorna aos níveis basais cerca de 9 horas após ter sido atingido o efeito inibitório máximo. A atividade da butirilcolinesterase (BuChE) no líquido cefalorraquidiano foi transitoriamente inibida e não foi muito diferente do valor basal após 3,6 horas em voluntários jovens e saudáveis.

Em pacientes com a doença de Alzheimer, a inibição da acetilcolinesterase no líquido cefalorraquidiano pela Rivastigmina adesivo transdérmico se mostrou dosedependente até 6mg administrados duas vezes ao dia, a maior dose testada. A inibição da atividade da BuChE no líquido cefalorraquidiano de pacientes com a doença de Alzheimer pela Rivastigmina adesivo transdérmico, foi similar àquela da AChE, com uma mudança, em relação ao valor basal de mais de 60% após a administração de 6mg duas vezes ao dia. O efeito da Rivastigmina adesivo transdérmico na atividade da AChE e BuChE no líquido cefalorraquidiano foi mantido após 12 meses de administração, o mais longo período estudado. Foram encontradas correlações estatisticamente significantes entre o grau de inibição pela Rivastigmina adesivo transdérmico da AChE e BuChE no líquido cefalorraquidiano e alterações em uma medida composta do desempenho cognitivo em pacientes com doença de Alzheimer; entretanto, somente a inibição da BuChE no líquido cefalorraquidiano se correlacionou significativa e consistentemente com melhoras nos subtestes relacionados com a velocidade, atenção e memória.

Propriedade farmacocinética

Cápsula

Absorção

A Rivastigmina adesivo transdérmico é absorvida rápida e completamente. Concentrações plasmáticas máximas são atingidas em aproximadamente 1 hora. Como consequência da interação do fármaco com a enzima-alvo, o aumento da disponibilidade é cerca de 1,5 vezes maior do que a esperada pelo aumento da dose. A biodisponibilidade absoluta após uma dose de 3mg é de cerca de 36%. A administração de cápsulas de Rivastigmina adesivo transdérmico com alimentos retarda a absorção (t_máx) em 90 min, e diminui a C_máx e aumenta a AUC em aproximadamente 30%. Já a administração da solução oral de Rivastigmina adesivo transdérmico com alimentos retarda a absorção (t_máx) em 74 min, diminui a C_máx em 43% e aumenta a AUC em aproximadamente 9%.

Distribuição

A Rivastigmina adesivo transdérmico apresenta uma fraca ligação às proteínas plasmáticas (aproximadamente 40%). A Rivastigmina adesivo transdérmico distribuise igualmente entre o sangue e o plasma com coeficiente de partição sangue-plasma de 0,9 nas concentrações compreendidas entre 1 e 400 ng/mL. Ela atravessa facilmente a barreira hematoencefálica atingindo concentrações máximas em 1 a 4 horas e com uma taxa AUC fluido cerebrospinal-plasma de 40%. A Rivastigmina adesivo transdérmico tem um volume de distribuição após administração i.v. variando de 1,8 - 2,7 L/kg.

Metabolismo

A Rivastigmina adesivo transdérmico é rápida e extensivamente metabolizada (meia-vida plasmática de aproximadamente 1 hora), principalmente via hidrólise mediada pela colinesterase ao metabólito descarbamilado. In vitro, esse metabólito apresenta uma inibição mínima da acetilcolinesterase (< 10%). Com base em estudos in vitro, não são esperadas interações medicamentosas farmacocinéticas com fármacos metabolizados pelas seguintes isoenzimas do citocromo: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6. Com base na evidência de estudos com animais, as isoenzimas principais do citocromo P450 estão minimamente envolvidas no metabolismo da Rivastigmina adesivo transdérmico. Consistente com essas observações está no fato de que não foram observadas quaisquer interações medicamentosas relacionadas ao citocromo P450 em seres humanos.

Excreção

A Rivastigmina adesivo transdérmico inalterada não é encontrada na urina; a excreção renal dos metabólitos é a principal via de eliminação.

Após a administração de ¹⁴C-Rivastigmina, a eliminação renal foi rápida e essencialmente completa (>90%) em 24 horas. Menos de 1% da dose administrada é excretada nas fezes. Não há acúmulo de Rivastigmina adesivo transdérmico nem do metabólito descarbamilado em pacientes com doença de Alzheimer.

Adesivo transdérmico

A absorção de Rivastigmina adesivo transdérmico é lenta. Após a primeira dose, concentrações detectáveis no plasma são observadas após um intervalo de tempo de 0,5 – 1 hora. As concentrações, então, aumentam lentamente e tipicamente, após 8 horas, atingem níveis próximos ao máximo, apesar dos valores máximos (C_máx) serem com frequência atingidos mais tarde (10 – 16 horas). Após o pico, as concentrações no plasma diminuem lentamente pelo tempo restante do período de aplicação de 24 horas. Com a dose múltipla (tal como no estado de equilíbrio), após o adesivo anterior ter sido trocado pelo novo, as concentrações plasmáticas no início decrescem lentamente por aproximadamente 40 minutos em média, até a absorção da nova aplicação tornar-se mais rápida que a eliminação, e os níveis plasmáticos começarem a aumentar novamente e alcançar um novo pico em aproximadamente 8 horas. No estado de equilíbrio, níveis de depressão são aproximadamente 50% dos níveis de pico, ao contrário da dose oral, cujas concentrações caem para virtualmente zero entre as doses (vide as Figuras a seguir). Estes tempos das concentrações plasmáticas são observados com todas as concentrações (tamanhos) dos adesivos investigados, desde o Rivastigmina adesivo transdérmico 5 ao Rivastigmina adesivo transdérmico 20. Embora menos pronunciada que a formulação oral, a exposição à Rivastigmina adesivo transdérmico (C_máx e AUC) aumentou proporcionalmente com o aumento de doses do adesivo. O aumento na AUC de Rivastigmina adesivo transdérmico em relação à menor dose de Rivastigmina adesivo transdérmico 5 foi de 2,6; 4,9 e 7,8 vezes, para Rivastigmina adesivo transdérmico de 10, 15 e 20, respectivamente. O índice de flutuação (IF), isto é, uma medida da diferença relativa entre concentrações de pico e de depressão [(C_máx – C_mín)/Cavg], estava na faixa de 0,57 a 0,77 para o adesivo, demonstrando assim uma flutuação muito menor entre as concentrações de pico e de depressão do que a formulação oral (IF = 3,96 a 6,24). Conforme determinado pela modelagem compartimental, o Rivastigmina adesivo transdérmico 20 exibiu exposição (AUC24h) em um paciente típico equivalente àquela que seria proporcionada por uma dose oral de cerca de 9 a 10 mg duas vezes ao dia (isto é, 18 a 20 mg/dia), enquanto que o Rivastigmina adesivo transdérmico 10 exibiu uma exposição equivalente àquela proporcionada por uma dose oral de cerca de 6 mg duas vezes ao dia (isto é, 12 mg/dia).

Figura 1: Concentrações plasmáticas de Rivastigmina adesivo transdérmico seguidas de 24 horas de aplicação do adesivo transdérmico

Figura 2: Concentrações plasmáticas de Rivastigmina (substância ativa) cápsulas, via oral, duas vezes ao dia

Em um estudo de dose simples que compara diretamente os adesivos com a forma oral, a variabilidade interindivíduos nos parâmetros farmacocinéticos da Rivastigmina adesivo transdérmico (ajustada para a dose/kg de peso corpóreo) foi de 43% (C_máx) e 49% (AUC_0-24h) após o adesivo, versus 74% e 103%, respectivamente, após a cápsula oral. Similarmente, a variabilidade interindivíduos nos parâmetros farmacocinéticos de Rivastigmina adesivo transdérmico foi menor após o adesivo do que após a cápsula oral no estudo em estado de equilíbrio em pacientes portadores da doença de Alzheimer que receberam doses repetidas. A variabilidade interpacientes foi no máximo 45% (C_máx) e 43% (AUC_0-24h) após o adesivo, enquanto que para a forma oral foi de 71% e 73%, respectivamente.

A relação entre a exposição do medicamento no estado de equilíbrio (Rivastigmina adesivo transdérmico e metabólito NAP226-90) e o peso corporal foi observada nos pacientes com a doença de Alzheimer. Em comparação aos pacientes com peso corporal de 65 kg, as concentrações da Rivastigmina adesivo transdérmico no estado de equilíbrio em pacientes com peso corporal de 35 kg seria aproximadamente o dobro, enquanto que para os pacientes com peso corporal de 100 kg, as concentrações seriam aproximadamente a metade. O efeito do peso corporal na exposição ao medicamento sugere especial atenção durante o aumento na titulação em pacientes com peso corporal muito baixo.

A Rivastigmina adesivo transdérmico foi bem liberada do sistema transdérmico durante as 24 horas de aplicação com aproximadamente 50% da dose do medicamento liberada.

A área sob a curva (AUC_∞) da Rivastigmina adesivo transdérmico (e metabólito NAP226-90) foi maior quando o adesivo foi aplicado na parte superior das costas, no peito ou no braço. Se nenhuma destas partes estiver disponível, pode-se aplicar no abdômen ou coxa, no entanto, o profissional deve ter em mente que a exposição plasmática de Rivastigmina adesivo transdérmico associada a estas partes são aproximadamente 20 - 30% mais baixa.

Não há acúmulo relevante de Rivastigmina adesivo transdérmico ou metabólito NAP226-90 no plasma em pacientes com a doença de Alzheimer, exceto no tratamento com adesivo, no qual os níveis plasmáticos no segundo dia foram maiores do que no primeiro.

O perfil farmacocinético dos adesivos transdérmicos de Rivastigmina adesivo transdérmico foi comparável em pacientes com doença de Alzheimer e em pacientes com demência associada à doença de Parkinson.

Distribuição

A Rivastigmina adesivo transdérmico apresenta uma fraca ligação às proteínas plasmáticas (aproximadamente 40%). Ela atravessa facilmente a barreira hematoencefálica e apresenta um volume aparente de distribuição na faixa de 1,8 - 2,7 L/kg.

Metabolismo

A Rivastigmina adesivo transdérmico é rápida e extensivamente metabolizada com uma meia-vida de eliminação aparente no plasma de aproximadamente 3,4 horas após remoção do sistema transdérmico. A eliminação foi limitada pela absorção (cinética flip-flop), que explica o t_1/2 mais longo após administração transdérmica (3,4 h) versus oral ou i.v. (1,4 a 1,7 h). O metabolismo é principalmente via hidrólise mediada pela colinesterase para o metabólito descarbamilado. In vitro, esse metabólito apresenta uma inibição mínima da acetilcolinesterase (< 10%). Com base em estudos in vitro, não são esperadas interações medicamentosas farmacocinéticas com fármacos metabolizados pelas seguintes isoenzimas do citocromo: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6. Com base em evidência de estudos com animais, as isoenzimas principais do citocromo P450 estão minimamente envolvidas no metabolismo da Rivastigmina adesivo transdérmico. A depuração plasmática total de Rivastigmina adesivo transdérmico foi de aproximadamente 130 litros/h após 0,2 mg de dose intravenosa e diminuiu para 70 litros/h após 2,7 mg de dose intravenosa, a qual é consistente com a farmacocinética não linear e proporcional da Rivastigmina adesivo transdérmico causada pela saturação da sua eliminação.

A taxa de AUC_∞ do metabólito ao precursor foi em torno de 0,7 após aplicação transdérmica versus 3,5 após administração oral, indicando que muito menos metabolismo ocorreu após o tratamento transdérmico. Menos NAP226- 90 é formado após a aplicação do adesivo, presumivelmente por causa da ausência do metabolismo pré-sistêmico (passagem hepática inicial).

Eliminação

A Rivastigmina adesivo transdérmico inalterada é encontrada em pequenas quantidades na urina; a excreção renal dos metabólitos é a principal via de eliminação. Após a administração de ¹⁴C-Rivastigmina, a eliminação renal foi rápida e essencialmente completa (> 90%) em 24 horas. Menos de 1% da dose administrada é excretada nas fezes.

População especial

Cápsula

Pacientes idosos

Em um estudo para avaliar o efeito da idade sobre a farmacocinética de 1 e 2,5mg de Rivastigmina adesivo transdérmico oral, as concentrações plasmáticas de Rivastigmina adesivo transdérmico tenderam a ser maiores em idosos (n=24, idade 61-71 anos) em comparação com indivíduos mais novos (n=24, idade entre 19-40 anos) após a dose de 1mg. Essa diferença foi mais pronunciada com a dose mais elevada (2,5mg) em que as concentrações plasmáticas de Rivastigmina adesivo transdérmico foram 30% maiores nos idosos do que em indivíduos jovens. Os níveis plasmáticos do metabólito descarbamilado fenólico não foram significativamente afetados pela idade. Estudos em pacientes com Alzheimer com idade entre 50 e 92 anos, no entanto, não demonstraram alterações na biodisponibilidade da Rivastigmina adesivo transdérmico em função da idade.

Insuficiência renal

Os níveis plasmáticos da Rivastigmina adesivo transdérmico foram relatados não diferentes significativamente entre os pacientes com insuficiência renal grave (n = 10, taxa de filtração glomerular (TFG) < 10 mL/min) e os indivíduos controles (n = 10, TFG ≥ 60 mL/min) que receberam uma dose única oral de 3mg. O clearance (depuração) da Rivastigmina adesivo transdérmico foi de 4,8 L/min e 6,9 L/min em pacientes e indivíduos sadios, respectivamente. No entanto, em pacientes com insuficiência renal moderada (n = 8, GFR = 10 - 50 mL/min), as concentrações plasmáticas máximas da Rivastigmina adesivo transdérmico foram aumentadas em praticamente 2,5 vezes e os níveis plasmáticos totais (AUC) do metabólito descarbamilado fenólico foram aumentados em aproximadamente 50%. O clearance (depuração) da Rivastigmina adesivo transdérmico foi 1,7 L/min. A razão para esta discrepância entre os pacientes com insuficiência renal grave e moderada não está clara.

Insuficiência hepática

Após a administração oral, a C_máx da Rivastigmina adesivo transdérmico foi aproximadamente 60% superior e a AUC mais do que duas vezes maior em indivíduos com insuficiência hepática leve a moderada em comparação com indivíduos sadios. Após uma dose única de 3mg ou múltiplas doses de 6mg duas vezes ao dia, o clearance (depuração) médio oral da Rivastigmina adesivo transdérmico foi aproximadamente 60-65% mais baixo em pacientes com insuficiência hepática leve (n = 7, classificação Child-Pugh 5-6) e moderada (n = 3, Child-Pugh 7-9) (n = 10,comprovada por biópsia) do que em indivíduos sadios (n = 10). Estas alterações farmacocinéticas não teve efeito sobre a incidência ou severidade dos efeitos adversos.

adesivo transdérmico

Pacientes idosos

A idade não tem impacto na exposição à Rivastigmina adesivo transdérmico em pacientes portadores da doença de Alzheimer tratados com Rivastigmina adesivo transdérmico.

Pacientes com disfunção hepática

Nenhum estudo foi conduzido com o Rivastigmina adesivo transdérmico em pacientes com disfunção hepática. Após administração oral, a C_máx de Rivastigmina adesivo transdérmico foi de aproximadamente 60% maior e a AUC de Rivastigmina adesivo transdérmico foi mais que duas vezes maiores em pacientes com disfunção hepática leve à moderada do que em pacientes saudáveis. Após uma única dose oral de 3 mg ou doses múltiplas orais de 6 mg duas vezes ao dia, o clearance (depuração) oral médio da Rivastigmina adesivo transdérmico foi de aproximadamente 60-65% mais baixo em pacientes (n = 10, biópsia comprovada) com insuficiência hepática leve (n = 7, Child-Pugh 5-6) e moderada (n = 3, Child-Pugh 7-9) do que em indivíduos saudáveis (n = 10). Estas alterações farmacocinéticas não tiveram efeito sobre a incidência ou gravidade das reações adversas.

Pacientes com disfunção renal

Nenhum estudo foi conduzido com Rivastigmina adesivo transdérmico em pacientes com disfunção renal. Com base na análise da população, o clearance (depuração) da creatinina não apresentou qualquer efeito claro sobre as concentrações da Rivastigmina adesivo transdérmico ou de seu metabólito no estado de equilíbrio. Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal.

Dados de segurança pré-clínicos

Toxicidade aguda

Os valores de DL₅₀ oral estimados em camundongos foram de 5,6mg/kg (machos) e de 13,8mg/kg (fêmeas). Os valores de DL₅₀ oral estimados em ratos foram de 8,1mg/kg (machos) e de 13,8mg/kg (fêmeas).

Mutagenicidade

A Rivastigmina adesivo transdérmico não se apresentou mutagênica em testes in vitro de mutação genética e dano de DNA primário. Em testes de alterações cromossômicas in vitro, um pequeno aumento no número de células portadoras de aberrações cromossômicas ocorreu com concentrações muito elevadas. Entretanto, como não há evidência de atividade clastogênica nos testes in vivo de aberração cromossômica mais relevante, é mais provável que os resultados in vitro tenham configurado observações falso-positivas. Além disso, o metabólito principal NAP226-90 não induziu aberrações cromossômicas estruturais em um estudo in vitro, indicando que o composto não tem potencial genotóxico.

Carcinogenicidade

Nenhuma evidência de carcinogenicidade foi encontrada em estudos por via oral e tópica em camundongos e em estudo por via oral em ratos com a dose máxima tolerada. A exposição à Rivastigmina adesivo transdérmico e seu principal metabólito foi aproximadamente equivalente à exposição humana com maiores doses de cápsulas de Rivastigmina adesivo transdérmico e patches.

Toxicidade reprodutiva

Estudos por via oral em ratas e coelhas prenhas com níveis de dose de até 2,3 mg/kg/dia não demonstraram indicações de potencial teratogênico relacionados à Rivastigmina adesivo transdérmico. Da mesma forma, não foi demonstrada evidência de efeitos adversos da Rivastigmina adesivo transdérmico na fertilidade, função reprodutiva ou crescimento no útero ou pós-natal em ratos e desenvolvimento em ratos que receberam níveis de dose de até 1,1 mg/kg/dia.

Exclusivo Cápsula

Toxicidade de dose múltipla

Estudos em ratos, camundongos, cães, mini porcos e macacos (doses máximas de 3,8; 6,3; 2,5; 6,0 e 6,3mg/kg/dia, respectivamente) mostraram evidência de estimulação colinérgica do sistema nervoso central e periférico. A tolerabilidade in vivo à Rivastigmina adesivo transdérmico se mostrou variável entre as espécies, sendo o cão a espécie mais sensível. Não foi observada toxicidade no órgão-alvo nem alterações de patologia clínica em nenhuma das espécies, embora efeitos gastrintestinais tenham sido proeminentes em cães.

Tolerância local

Uma potencial irritação leve da Rivastigmina adesivo transdérmico nos olhos/mucosa foi identificada em um estudo em coelhos.

Exclusivo Adesivo Transdérmico

Toxicidade de dose múltipla

Estudos de toxicidade de dose múltipla oral e tópica em camundongos, ratos, coelhos, cães e porcos mostraram apenas efeitos associados com uma exagerada ação farmacológica. Não foi observada toxicidade em órgão-alvo. Dose oral e tópica em estudos com animais foi limitada devido à sensibilidade dos modelos animais utilizados.

Tolerância local

Os adesivos de Rivastigmina adesivo transdérmico não foram fototóxicos e considerados como sendo não sensibilizador. Em alguns outros estudos de toxicidade dérmica, um leve efeito de irritação na pele dos animais de laboratório, incluindo controles, foi observado. Isso pode indicar um potencial do Rivastigmina adesivo transdérmico em induzir leve eritema nos pacientes. Uma potencial irritação leve da Rivastigmina adesivo transdérmico nos olhos/mucosa foi identificada em um estudo em coelhos.

Toxicidade reprodutiva

Estudos específicos com sistemas transdérmicos em animais prenhas não foram conduzidos.

Os adesivos transdérmicos de Exelon^® Patch devem ser conservados em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

• Exelon^® Patch 5: Sistema transdérmico circular de 5 cm² , de filme bege, com matriz adesiva e protetor do adesivo retangular transpassado.
• Exelon^® Patch 10: Sistema transdérmico circular de 10 cm² , de filme bege, com matriz adesiva e protetor do adesivo retangular transpassado.
• Exelon^® Patch 15: Sistema transdérmico circular de 15 cm² , de filme bege, com matriz adesiva e protetor do adesivo retangular transpassado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS – 1.2576.0034

Farm. Resp.:
Gladys Tiemi Morishita Silva
CRF-SP 48.054

Importado por:
United Medical Ltda.
Av. dos Imarés, 401, São Paulo, SP
CNPJ: 68.949.239/0001-46

Fabricado por:
LTS Lohmann Therapie-Systeme AG
Andernach - Alemanha.

SAC
0800-770-5180

^® = Marca registrada de Novartis AG, Basileia, Suíça.

Venda sob prescrição médica. 

Só pode ser vendido com retenção da receita.

Ou

Venda proibida ao comércio.

Uso sob prescrição médica.

Só pode ser vendido com retenção da receita.