Fator Recombinante De Coagulação VIIa

Fator Recombinante De Coagulação VIIa está indicado para o tratamento de episódios de sangramento e para a prevenção de sangramento associado a cirurgia ou outros procedimentos invasivos nos seguintes grupos de pacientes:

• Nos pacientes com hemofilia congênita com inibidores para fatores de coagulação VIII ou IX > 5 UB;
• Nos pacientes com hemofilia congênita com expectativa de resposta anamnéstica alta à administração dos fatores VIII ou IX;
• Nos pacientes com hemofilia adquirida;
• Nos pacientes com deficiência congênita do FVII;
• Nos pacientes com trombastenia hemorrágica (Doença de Glanzmann) com anticorpos para GP IIb-IIIa e/ou HLA e refratários passada ou presente à transfusão de plaquetas.

Este medicamento é contraindicado para o uso se o paciente apresentar hipersensibilidade à substância ativa, aos excipientes ou à proteína de ratos, hamsters ou bovina.

O tratamento deve ser iniciado sob supervisão de um médico especialista no tratamento da hemofilia e/ou distúrbios de coagulação.

Método de administração

Reconstituir a preparação como descrito nas instruções de uso no final desta bula e administrar lentamente como injeção intravenosa em bolus de 2 a 5 minutos.

Fator Recombinante De Coagulação VIIa não deve ser misturado com soluções para infusão e nem ser administrado através de gotejamento.

Monitoramento do tratamento – Exames laboratoriais

Não há requerimento para monitoramento da terapia com Fator Recombinante De Coagulação VIIa . Gravidade do sangramento e resposta clínica a administração de Fator Recombinante De Coagulação VIIa devem orientar os requerimentos de dosagem.

Após administração de rFVIIa, o tempo de protrombina (TP) e o tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) mostraram-se reduzidos, entretanto nenhuma correlação foi demonstrada entre TP e TTPa e a eficácia clínica de rFVIIa.

Posologia

Hemofilia A ou B com inibidores ou com expectativa de resposta anamnéstica alta

Dose

Fator Recombinante De Coagulação VIIa deve ser administrado o mais cedo possível após o início de um episódio de sangramento.

A dose inicial recomendada, administrada por injeção intravenosa em bolus, é de 90 µg por kg de peso corpóreo.

Após a dose inicial, novas injeções de Fator Recombinante De Coagulação VIIa podem ser necessárias. A duração do tratamento e o intervalo entre as doses vão variar, dependendo da gravidade da hemorragia, procedimento invasivo ou cirurgia a ser realizada.

População Pediátrica

Estudos clínicos atuais não atestam uma diferenciação geral na dose entre crianças menores de 18 anos e adultos, embora crianças mais novas (menores de 12 anos) apresentem depuração mais rápida do que os adultos. Portanto, doses mais altas de rFVIIa podem ser necessárias em pacientes pediátricos para alcançar concentrações plasmáticas semelhantes a de adultos.

Intervalo de dose

Inicialmente 2 – 3 horas até se obter a hemostasia.

Se a terapia continuada for necessária, o intervalo de dose pode ser aumentado sucessivamente, uma vez que hemostasia efetiva é alcançada a cada 4, 6, 8 ou 12 horas, durante o período de tratamento que o médico julgar necessário.

Episódios de sangramento leve a moderado (incluindo tratamento domiciliar)

Intervenção precoce no tratamento domiciliar tem se mostrado eficaz para tratar sangramentos leves a moderados.

Recomendam-se 2 regimes de tratamento

1. Uma a três doses de 90 μg por kg de peso corpóreo administradas em intervalos de 3 horas. Se for necessário um tratamento adicional, uma dose adicional de 90 μg por kg de peso corpóreo pode ser administrada.
2. Uma dose única de 270 μg por kg de peso corpóreo.

A duração do tratamento domiciliar não deve exceder 24 horas.

Não há experiência clínica com administração de dose única de 270 μg por kg de peso corpóreo em pacientes idosos.

Episódios de sangramento grave

Recomenda-se uma dose inicial de 90 µg por kg de peso corpóreo, podendo ser administrada a caminho do hospital onde o paciente geralmente é tratado. As doses subsequentes variam de acordo com o tipo e gravidade da hemorragia. A frequência de administração deve ser, inicialmente, a cada duas horas, até que a melhora clínica seja observada. Se a continuidade do tratamento for indicada, o intervalo de dose pode ser aumentado para 3 horas, por 1 ou 2 dias.

Em seguida, o intervalo de dose pode ser aumentado sucessivamente a cada 4, 6, 8 ou 12 horas, durante o período de tempo que o médico julgar necessário. Um sangramento de intensidade grave pode ser tratado durante 2 a 3 semanas, mas pode se estender quando clinicamente necessário.

Procedimento invasivo/Cirurgia

Recomenda-se uma dose inicial de 90 µg por kg de peso corpóreo, a ser administrada imediatamente antes da intervenção. A dose deve ser repetida após 2 horas e, em seguida, em intervalos de 2 a 3 horas, durante as primeiras 24 – 48 horas, dependendo da intervenção realizada e do quadro clínico do paciente. Em cirurgias de grande porte, a dose deve ser mantida a intervalos de 2 a 4 horas, durante 6 a 7 dias. O intervalo de dose pode ser aumentado para 6 - 8 horas por mais 2 semanas de tratamento. Pacientes submetidos a cirurgias de grande porte podem ser tratados por até 2 a 3 semanas até que ocorra o restabelecimento.

Hemofilia adquirida

Dose e intervalo de dose (incluindo tratamento domiciliar)

Fator Recombinante De Coagulação VIIa deve ser administrado o mais cedo possível após o início de um episódio de sangramento. A dose inicial recomendada, administrada por injeção intravenosa em bolus, é de 90 µg por kg de peso corpóreo. Após a dose inicial, novas injeções de Fator Recombinante De Coagulação VIIa podem ser necessárias. A duração do tratamento e o intervalo entre as doses vão variar, dependendo da gravidade da hemorragia, procedimento invasivo ou cirurgia a ser realizada.

O intervalo de dose inicial deve ser de 2-3 horas. Uma vez alcançada hemostasia, o intervalo de dose pode ser aumentado sucessivamente a cada 4, 6, 8 ou 12 horas, durante o período de tratamento que o médico julgar necessário.

Deficiência do fator VII

Dose, faixa de dosagem e intervalo de dose

A faixa de dosagem recomendada para o tratamento de episódios de sangramento e para prevenção de sangramentos em pacientes submetidos a cirurgia ou procedimentos invasivos é de 15 - 30 µg por kg de peso corpóreo a cada 4 a 6 horas até que a hemostasia seja obtida. Dose e frequência de injeções devem ser adaptadas individualmente.

Doença de Glanzmann

Dose, faixa de dosagem e intervalo de dose

A dose recomendada para o tratamento de episódios de sangramento e para a prevenção de sangramento em pacientes submetidos a cirurgia ou procedimentos invasivos é de 90 µg (variação de 80 - 120 µg) por kg de peso corpóreo em intervalo de 2 horas (1,5 - 2,5 horas). Pelo menos três doses devem ser administradas para garantir hemostasia efetiva. A forma de administração recomendada é a injeção em bolus, já que falta de eficácia pode ser observada em conexão com a infusão contínua.

Para aqueles pacientes que não são refratários, plaquetas são a primeira linha de tratamento para Doença de Glanzmann.

As frequências dos eventos adversos sérios e não sérios estão listadas por classes de sistema de órgãos na tabela abaixo.

Dentro de cada grupo de frequência, os eventos adversos estão apresentados em ordem decrescente de gravidade. Reações adversas ao medicamento relatadas apenas durante o período de pós-comercialização (isto é, não em estudos clínicos) estão apresentadas como frequência desconhecida.

*Falta de eficácia (resposta terapêutica diminuída) foi relatada. É importante que o regime de dose de Fator Recombinante De Coagulação VIIa esteja em conformidade com a dose recomendada conforme descrito em Posologia.

Eventos Tromboembólicos – arterial e venoso

A análise dos mais recentes dados disponíveis demonstrou que eventos tromboembólicos ocorreram em 25 das 378 (6,6%) pacientes tratadas com Fator Recombinante De Coagulação VIIa para controlar a hemorragia pós-parto.

Quando Fator Recombinante De Coagulação VIIa é administrado em pacientes fora das indicações aprovadas, eventos tromboembólicos arteriais são comuns (≥ 1/100 e < 1/10). Um risco mais alto de eventos adversos tromboembólicos arteriais (5,3% em pacientes tratados com Fator Recombinante De Coagulação VIIa versus 2,8% em pacientes tratados com placebo) foi apresentado em uma meta-análise de dados agrupados de estudos controlados por placebo e conduzidos com indicações não aprovadas em várias configurações clínicas, cada um destes tendo características de pacientes distintas e, portanto, perfis de risco subjacente diferentes.

A segurança e a eficácia de Fator Recombinante De Coagulação VIIa não estão estabelecidas fora das indicações aprovadas e, nestas situações, Fator Recombinante De Coagulação VIIa não é recomendado.

Formação de anticorpos inibitórios

Durante a experiência clínica e no período pós-comercialização, não houve relatos confirmados de anticorpos inibitórios contra Fator Recombinante De Coagulação VIIa ou FVII em pacientes com hemofilia A ou B. O desenvolvimento de anticorpos inibitórios contra Fator Recombinante De Coagulação VIIa foi relatado em um estudo observacional de pacientes com deficiência congênita de fator VII.

Formação de anticorpos contra Fator Recombinante De Coagulação VIIa e FVII é a única reação adversa ao medicamento relatada nestes estudos clínicos de pacientes com deficiência do fator VII expostos ao Fator Recombinante De Coagulação VIIa (frequência: comum (≥ 1/100 e < 1/10). Em alguns casos, os anticorpos mostraram efeito inibitório in vitro. Fatores de risco que podem ter contribuído para o desenvolvimento de anticorpos, incluindo tratamento anterior com plasma humano e/ou fator VII derivado do plasma, mutação grave do gene FVII e superdose de Fator Recombinante De Coagulação VIIa foram relatados. Pacientes com deficiência de fator VII tratados com Fator Recombinante De Coagulação VIIa devem ser monitorados quanto a anticorpos do fator VII.

Outras populações especiais

Pacientes com hemofilia adquirida

Estudos clínicos conduzidos em 61 pacientes com hemofilia adquirida com um total de 100 episódios de sangramento mostraram que certas reações adversas foram relatadas frequentemente (1% com base nos episódios de sangramento): eventos tromboembólicos arteriais (oclusão arterial cerebral, acidente vascular cerebral), eventos tromboembólicos venosos (embolia pulmonar e trombose venosa profunda), angina pectoris, náusea, pirexia, erupção cutânea eritematosa e exames com níveis elevados de produtos de degradação de fibrina.

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm , ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

O risco de uma potencial interação entre Fator Recombinante De Coagulação VIIa e concentrados de fator de coagulação é desconhecido. O uso simultâneo de concentrados complexos protrombínicos, ativados ou não, deve ser evitado.

Tem sido relatado que o uso de agentes antifibrinolíticos provoca a redução da perda sanguínea durante cirurgias em pacientes hemofílicos, especialmente em cirurgia ortopédica e cirurgia em regiões ricas em atividade fibrinolítica, como por exemplo, na cavidade oral. Experiência com administração concomitante de antifibrinolíticos e rFVIIa é limitada.

Com base em um estudo pré-clínico, não é recomendado combinar rFVIIa e rFXIII. Não há dados clínicos disponíveis sobre interação entre rFVIIa e rFXIII.

Em condições patológicas nas quais o fator tecidual possa estar expresso mais amplamente do que o considerado normal, pode haver um risco potencial de desenvolvimento de eventos trombóticos ou indução de Coagulação Intravascular Disseminada (CID) em associação ao tratamento com Fator Recombinante De Coagulação VIIa . Estas situações podem incluir pacientes com doença aterosclerótica avançada, lesão por esmagamento/politraumatismo, septicemia ou CID.

Por causa do risco de complicações tromboembólicas, deve-se ter cuidado ao administrar Fator Recombinante De Coagulação VIIa em pacientes com histórico de doença cardíaca coronariana, pacientes com doença hepática, pacientes submetidos a cirurgias maiores, recém-nascidos ou pacientes com risco de fenômeno tromboembólico ou coagulação intravascular disseminada. Em cada uma destas situações, o benefício potencial de tratamento com Fator Recombinante De Coagulação VIIa deve ser levado em consideração em contrapartida ao risco destas complicações.

Como o fator recombinante de coagulação de Fator Recombinante De Coagulação VIIa pode conter traços de IgG de camundongo, IgG bovina e outras proteínas residuais de cultura (proteínas do soro do hamster e bovina), existe a remota possibilidade de que o paciente tratado com este produto possa desenvolver hipersensibilidade a essas proteínas. Nesses casos, deve-se considerar o tratamento com anti-histamínico intravenoso. Se ocorrerem reações alérgicas ou de tipo anafilático, a administração deve ser descontinuada imediatamente.

Em caso de choque anafilático, deve-se iniciar tratamento médico padrão para choque anafilático. Os pacientes devem ser informados sobre sinais precoces de reações de hipersensibilidade. Se tais sintomas ocorrerem, o paciente deve ser advertido a descontinuar o uso do produto imediatamente e entrar em contato com seu médico.

Em caso de sangramento grave, o produto deve ser administrado em hospitais preferencialmente especializados no tratamento de pacientes hemofílicos com inibidores dos fatores de coagulação VIII ou IX, ou se não for possível, em estreita colaboração com um médico especializado no tratamento da hemofilia.

Se o sangramento não for controlado, a hospitalização é obrigatória. Pacientes/cuidadores devem informar o médico o mais cedo possível sobre toda utilização de Fator Recombinante De Coagulação VIIa .

Pacientes com deficiência do fator VII devem ser monitorados pelo tempo de protrombina e atividade de coagulação do fator VII antes e depois da administração de Fator Recombinante De Coagulação VIIa . Em caso de falha para alcançar o nível de atividade do fator VIIa esperado ou se o sangramento não for controlado após tratamento com as doses recomendadas, pode-se suspeitar da formação de anticorpo e deve-se realizar análise para anticorpos. Trombose foi relatado em pacientes com deficiência de fator VII recebendo Fator Recombinante De Coagulação VIIa durante cirurgia mas o risco de trombose em pacientes com deficiência de fator VII tratados com Fator Recombinante De Coagulação VIIa é desconhecido.

Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose, má absorção de glicose ou insuficiência de sucrose-isomaltase não devem usar este medicamento.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir veículos e utilizar máquinas

Nenhum estudo foi realizado sobre o efeito na capacidade de dirigir e utilizar máquinas.

Fertilidade

Dados de estudos pré-clínicos, assim como dados pós-comercialização não indicam qualquer efeito prejudicial de rFVIIa sobre a fertilidade masculina ou feminina.

Gravidez

Como medida de precaução, é preferível evitar o uso de Fator Recombinante De Coagulação VIIa durante a gravidez. Dados de um número limitado de grávidas expostas a indicações aprovadas não mostram eventos adversos de rFVIIa na gravidez ou na saúde do feto/recém-nascido. Até hoje, nenhum dado epidemiológico relevante está disponível. Estudos em animais não indicaram danos diretos ou indiretos em relação à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal, vide dados de segurança pré-clínicos.

Lactação

Não se sabe se o rFVIIa é excretado no leite materno. A excreção de rFVIIa no leite não foi estudada em animais. -A decisão se deve-se continuar ou descontinuar a amamentação ou continuar/descontinuar a terapia com Fator Recombinante De Coagulação VIIa deve ser tomada, levando em consideração o benefício de amamentar a criança e o benefício da terapia com Fator Recombinante De Coagulação VIIa à mulher.

Categoria de risco na gravidez: “C”.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Resultados de Eficácia

Estudo de tratamento domiciliar com Fator Recombinante De Coagulação VIIa eficaz (88 – 92%) em pacientes com hemofilia e inibidores, com uma média de 2,2 doses, quando utilizada a posologia recomendada.

Programa de uso compassivo:

Taxas de eficácia global obtidas no programa de uso compassivo foram de 85% para hemorragias graves e de 91% para hemorragias cirúrgicas.

Estudo de cirurgia:

Em 97% dos pacientes a perda de sangue durante a cirurgia foi considerada igual ou menor que a esperada em comparação com uma população normal.

Em pacientes submetidos a cirurgia maior, 83% apresentaram uma hemostasia satisfatória até o 5º dia com utilização das doses recomendadas. Em pacientes submetidos a cirurgia menor, 100% dos pacientes obtiveram uma hemostasia satisfatória até o 5º dia.

Deficiência de fator VII:

A taxa de eficácia obtida foi de 86% em sangramentos não cirúrgicos e 96% em cirurgias.

Doença de Glanzmann:

Fator Recombinante De Coagulação VIIa foi eficaz em 96% dos episódios hemorrágicos em pacientes com Doença de Glanzmann.

Em um estudo clínico (F7HAEM-1510), pacientes com hemofilia A ou B com inibidores foram alocados para uma dose de 90 µg / Kg x 3 (dose padrão) e uma dose de 270 µg / Kg (dose única) de Fator Recombinante De Coagulação VIIa , utilizando um desenho duplo-cego cruzado randomizado. A avaliação da eficácia feita pelos dois métodos, mostrados na Tabela 1, resultou numa eficácia similar entre os dois grupos.

Tabela 1 Resultados de eficácia do estudo F7HAEM-1510

^a) Porcentagem de pacientes que alcançaram hemostasia sem a necessidade de agentes hemostáticos adicionais dentro de 48 horas.
^b) Escala de resposta global ao tratamento (avaliação abrangente baseada na dor e mobilidade articular).

Em outro estudo clínico (F7HAEM-2068), pacientes com hemofilia A ou B foram alocados para uma dose de 90 µg / Kg x 3 (dose padrão) e uma dose de 270 µg / Kg (dose única) de Fator Recombinante De Coagulação VIIa , bem como uma dose única de 75 U / Kg de Concentrado de Complexo Protrombínico ativado (CCPa), usando um desenho cruzado randomizado duplo-cego (duplo-cego para doses de Fator Recombinante De Coagulação VIIa ). A avaliação da eficácia foi feita por dois métodos apresentados na Tabela 2.

A porcentagem de pacientes que requereram administração de medicação de resgate foi significativamente menor no grupo de dose única em comparação com o grupo CCPa (p = 0,032). As taxas de eficácia medidas com a escala de resposta global ao tratamento não foram significativamente diferentes entre os três grupos de dose.

Tabela 2 Resultados de eficácia do estudo F7HAEM-2068

^c) Número de pacientes que requereram agentes hemostáticos adicionais para controlar o sangramento dentro de 9 horas.
^d) Escala de resposta global ao tratamento (avaliação abrangente baseada na dor e mobilidade articular).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Fator Recombinante De Coagulação VIIa contém o fator recombinante de coagulação VII ativado. O mecanismo de ação inclui a ligação do fator VIIa ao fator tecidual exposto. Esse complexo ativa o fator IX para fator IXa e o fator X para fator Xa, levando à conversão inicial de pequena quantidade de protrombina em trombina. Trombina induz a ativação de plaquetas e fatores V e VIII no local da lesão e a formação do tampão hemostático pela conversão do fibrinogênio em fibrina. Doses farmacológicas de Fator Recombinante De Coagulação VIIa ativam o fator X diretamente na superfície das plaquetas ativadas, localizadas no local da lesão, independentemente do fator tecidual. Isto resulta na conversão de protrombina em grande quantidade de trombina independentemente do fator tecidual.

O efeito farmacodinâmico do fator VIIa causa formação local aumentada de fator Xa, trombina e fibrina. Um risco teórico de desenvolvimento de ativação do sistema de coagulação, em pacientes que tenham doenças de base que os predisponham à Coagulação Intravascular Disseminada (CID), não pode ser totalmente excluído.

Em um protocolo observacional (F7HAEM-3578) com pacientes com deficiência congênita de fator VII, 3 dos 91 pacientes cirúrgicos apresentaram eventos tromboembólicos.

Propriedades farmacocinéticas

Pacientes sadios

Distribuição, eliminação e linearidade:

Através de um ensaio de coagulação do fator VII, as propriedades farmacocinéticas de Fator Recombinante De Coagulação VIIa foram investigadas em 35 pacientes brancos e japoneses sadios em um estudo de dose escalonada. Os pacientes foram estratificados de acordo com sexo e grupo étnico e administrados com 40, 80 e 160 µg de Fator Recombinante De Coagulação VIIa por Kg de peso corpóreo e/ou placebo (3 doses cada). Os perfis farmacocinéticos indicaram proporcionalidade de dose.

As farmacocinéticas foram similares entre os sexos e grupos étnicos. O volume de distribuição médio no estado de equilíbrio variou de 130 a 165 mL/Kg. O valor médio de clearance variou de 33,3 a 37,2 mL/Kg x h. A meia-vida terminal média variou de 3,9 a 6,0 horas.

Hemofilia A e B com inibidores

Distribuição, eliminação e linearidade:

Através de um ensaio com fator VIIa, as propriedades farmacocinéticas de Fator Recombinante De Coagulação VIIa foram investigadas em 12 pacientes pediátricos (2- 12 anos) e 5 adultos em situação sem hemorragia. A proporcionalidade de dose foi estabelecida em crianças para as doses investigadas de 90 e 180 µg por Kg de peso corpóreo, que está de acordo com achados anteriores em doses menores (17,5-70 µg/Kg de rFVIIa).

O clearance médio foi aproximadamente 50% maior em pacientes pediátricos do que em adultos (78 versus 53 mL/Kg x h), enquanto a meia-vida terminal média foi de 2,3 horas em ambos grupos.

O volume de distribuição médio no estado de equilíbrio foi de 196 mL/Kg em pacientes pediátricos versus 159 mL/Kg em adultos. O clearance se mostrou relacionado com a idade, por isso, em pacientes mais jovens o clearance pode estar aumentado em mais de 50%.

Deficiência do fator VII

Distribuição, eliminação e linearidade:

A farmacocinética de dose única do rFVIIa, 15 e 30 µg por kg de peso corpóreo, não mostrou qualquer diferença significativa entre as duas doses usadas com relação aos parâmetros dose-independentes: clearance corpóreo total (70,8-79,1 mL/h x kg), volume de distribuição no estado de equilíbrio (280-290 mL/kg), tempo médio de residência (3,75-3,80 h) e meia-vida (2,82-3,11 h). A média de recuperação plasmática in vivo foi de aproximadamente 20%.

Doença de Glanzmann

A farmacocinética de Fator Recombinante De Coagulação VIIa em pacientes com trombastenia de Glanzmann não foi investigada, mas é esperado que seja similar à farmacocinética em pacientes com hemofilia A e B.

Dados de segurança pré-clínicos

Todos os achados no programa de segurança pré-clínica foram relacionados ao efeito farmacológico de rFVIIa.

Um efeito sinérgico potencial do tratamento combinado com rFXIII e rFVIIa em um modelo cardiovascular avançado em macacos cinomolgos resultou em um efeito farmacológico exagerado (trombose e morte) em doses mais baixas do que quando administrados os compostos individuais.

Clínica Médica

Hematologia