Firazyr 10mg/mL, caixa com 1 seringa com 3mL de solução de uso subcutâneo + agulha

Este medicamento não deve ser utilizado por pacientes alérgicos (com hipersensibilidade) a qualquer um dos ingredientes de Firazyr.

Este medicamento é contraindicado para menores de 2 anos de idade.

As etapas seguintes são indicadas para:

• Autoadministração (em adultos);
• Administração por um cuidador ou profissional de saúde a adultos, adolescentes ou crianças acima de 2 anos de idade (peso mínimo de 12 kg).

As instruções incluem as seguintes etapas principais:

• Informações importantes;
• Preparando a seringa para crianças e adolescentes (2 – 17 anos) de 65 kg ou menos;
• Preparando a seringa e a agulha para injeção (todos os pacientes);
• Preparando o local da injeção;
• Injetando a solução;
• Descartando o material injetável.

Instruções passo-a-passo para injeção de Firazyr

Informações importantes

• Limpe a área de trabalho (superfície) a ser utilizada antes do início do processo;
• Lave suas mãos com água e sabão antes de iniciar o processo;
• Abra o blíster retirando o selo de segurança;
• Retire a seringa preenchida do blíster;
• Remova a capa protetora do final da seringa preenchida;
• Reserve a seringa após retirada da capa protetora. 

Preparando a seringa para crianças e adolescentes (2 – 17 anos) de 65 kg ou menos Informações importantes para profissionais de saúde e cuidadores

Quando a dose for menor que 30 mg (3 mL), o equipamento a seguir é necessário para extração da dose adequada (vide abaixo):

• Firazyr seringa preenchida (contendo solução de icatibanto);
• Conector (adaptador);
• Seringa graduada de 3 mL.

O volume de injeção necessário em mL deverá ser coletado em uma seringa graduada de 3 mL vazia (vide tabela abaixo).

Tabela 1: Regime de dosagem para crianças e adolescentes

Peso corporal	Volume de Injeção
12 kg a 25 kg	1,0 mL
26 kg a 40 kg	1,5 mL
41 kg a 50 kg	2,0 mL
51 kg a 65 kg	2,5 mL

Pacientes com mais de 65 kg utilizarão todo o conteúdo da seringa preenchida (3 mL).

Caso não esteja certo sobre qual volume de solução extrair, pergunte ao seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.

1. Retirar as tampas em cada extremidade do conector;
2. Evitar tocar as extremidades do conector e pontas da seringa para prevenir contaminação;
3. Rosquear o conector na seringa preenchida;
4. Conectar a seringa graduada à outra extremidade do conector, assegurando que ambas as conexões se encaixem firmemente.
   

Transferência da solução de icatibanto para a seringa graduada

1. Para iniciar a transferência de solução de icatibanto, empurrar o êmbolo da seringa preenchida (na margem esquerda da imagem abaixo);
   
2. Se a solução de icatibanto não começar a ser transferida para a seringa graduada, empurrar levemente o êmbolo da seringa graduada até que a solução de icatibanto comece a fluir para a seringa graduada (vide imagem abaixo);
   
3. Continuar empurrando o êmbolo da seringa preenchida até que o volume de injeção necessário (dose) seja transferido para a seringa graduada. Consultar a tabela 1 para informações sobre a dose.

Caso haja ar na seringa graduada

• Virar as seringas conectadas de modo que a seringa preenchida esteja para cima (vide imagem abaixo).
  
• Empurrar o êmbolo da seringa graduada de modo que qualquer ar seja transferido de volta para a seringa preenchida (esta etapa poderá ser repetida várias vezes);
• Retirar o volume necessário de solução de icatibanto.

Retirar a seringa preenchida e o conector da seringa graduada.

Descartar a seringa preenchida e o conector no recipiente para objetos perfurocortantes.

Preparando a seringa e a agulha para a injeção

1. Remova a agulha do blíster;
   
2. Remova o selo da capa protetora da agulha (a agulha ainda deve estar dentro de sua capa protetora);
   
3. Segure a seringa firmemente. Cuidadosamente encaixe a agulha na seringa preenchida com solução incolor;
4. Rosqueie a seringa preenchida na agulha que ainda estará na capa protetora;
5. Remova a agulha de sua capa protetora puxando a seringa. Não puxe o êmbolo;
6. A seringa está pronta para injeção.

Preparando o local da injeção

1. Escolha o local da injeção. O local de injeção deve ser uma dobra de pele em seu abdômen, aproximadamente 5-10 cm abaixo do umbigo de cada lado. Essa área deve estar distante pelo menos 5 cm de qualquer cicatriz. Não escolha uma área machucada, inchada ou dolorida;
2. Limpe essa área com um algodão embebido em álcool e espere secar.
   

Injetando a solução

1. Com um das mãos, segure a seringa entre dois dedos, com o seu polegar na base do êmbolo;
   
2. Garanta que nenhuma bolha de ar esteja presente na seringa pressionando o êmbolo até que a primeira gota apareça na ponta da agulha;
3. Segure a seringa em um ângulo de 45-90 graus da pele com a agulha apontando para a pele;
4. Mantenha a seringa em uma das mãos e use a outra mão para segurar uma dobra de sua pele, apertando entre o polegar e os outros dedos, na área previamente desinfetada;
5. Segure a pele, traga a seringa para a pele e rapidamente insira a agulha nessa dobra de pele;
6. Lentamente aperte o êmbolo da seringa, mantendo a mão estável, até que todo o líquido tenha sido injetado na pele e não tenha mais nenhum líquido dentro da seringa;
7. Aperte o êmbolo lentamente, de forma que o processo acima dure em torno de 30 segundos;
   
8. Solte a pele e gentilmente retire a agulha.

Descartando o material injetável

1. Descarte a seringa, a agulha e a capa protetora da agulha em um recipiente específico para materiais cortantes, pois estes podem machucar outras pessoas que não o manipulem de forma correta.
   

Se você nunca fez uso de Firazyr, sua primeira dose deverá ser sempre injetada por um médico ou enfermeiro.

O seu médico irá informá-lo quando você poderá ter alta e ir para casa.

Após conversar com seu médico ou enfermeiro e após ser treinado nas técnicas de administração de injeções subcutâneas, você poderá autoadministrar ou o seu cuidador poderá administrar em você o Firazyr quando você estiver sofrendo uma crise de angioedema hereditário. É importante que Firazyr seja injetado subcutaneamente (abaixo da pele) tão logo você perceba a crise de angioedema hereditário. O profissional de saúde responsável pelo seu tratamento irá ensiná-lo e ao seu cuidador como injetar Firazyr de forma segura, seguindo as instruções desta bula.

O Firazyr é indicado para injeção subcutânea (debaixo da pele). Cada seringa somente deve ser utilizada uma vez.

O Firazyr é injetado através de uma agulha curta no tecido adiposo abaixo da pele no abdômen (barriga).

Seu médico determinará a dose exata do Firazyr e lhe recomendará a frequência em que ele deve ser utilizado.

Adultos

• A dose recomendada do Firazyr é uma injeção (3 mL, 30 mg) aplicada via subcutânea (debaixo da pele), logo que observar a crise de angioedema hereditário (por exemplo, maior inchaço na pele, principalmente, afetando a face e pescoço, aumento da dor de barriga).
• Se sentir que não há alívio dos sintomas após 6 horas, você deve procurar aconselhamento médico em relação a uma injeção adicional de Firazyr. Para adultos, até 2 injeções adicionais podem ser aplicadas em um período de 24 horas.
• Não se deve administrar mais de 3 injeções em um período de 24 horas, nem mais de um total de 8 injeções de Firazyr por mês.

Crianças e adolescentes entre 2 e 17 anos de idade

• A dose recomendada de Firazyr é uma injeção de 1 mL, até um máximo de 3 mL, com base no peso corporal, injetada via subcutânea (sob a pele) tão logo você desenvolva sintomas de uma crise de angioedema hereditário (por exemplo, aumento do edema cutâneo, afetando particularmente a face e pescoço, aumentando a dor de barriga).

Veja a seção sobre instruções de uso para a dose a ser injetada.

Caso não esteja certo sobre qual dose injetar, pergunte ao seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.

Caso seus sintomas piorem ou não melhorem, você deverá buscar auxílio médico imediato.

Se você possui alguma dúvida sobre este medicamento, procure seu médico ou farmacêutico.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Alguns dos efeitos colaterais relacionados ao Firazyr são semelhantes aos sintomas da sua doença.

Informe seu médico imediatamente se observar que os sintomas da sua crise pioraram após ter tomado o Firazyr.

Se sofre de angina (fluxo sanguíneo reduzido nas artérias do coração), por favor, consulte seu médico antes de usar o Firazyr.

Se sofreu recentemente de um acidente vascular cerebral (derrame), por favor, consulte seu médico antes de utilizar o Firazyr.

Você ou seu cuidador deve ser treinado na técnica de administração de injeção subcutânea (abaixo da pele) antes de administrar Firazyr.

Se você ou o seu cuidador administrar Firazyr enquanto você sofre uma crise de angioedema hereditário na laringe (obstrução das vias aéreas superiores), você deve procurar atendimento médico imediatamente.

Se os sintomas de sua crise não melhorarem após a autoadministração de Firazyr, você deve procurar o seu médico em relação a injeções adicionais de Firazyr. Para pacientes adultos, até 2 injeções adicionais poderão ser aplicadas no período de 24 horas.

Crianças e adolescentes

Firazyr não é recomendado para uso em crianças menores de 2 anos de idade ou com peso menor que 12 kg, uma vez que não foi estudado nestes pacientes.

Dirigir e operar máquinas

Não dirija nem opere máquinas se sentir-se cansado ou com tontura devido à crise de angioedema hereditário ou após usar o Firazyr.

Gravidez

Categoria C. Se estiver grávida ou amamentando, pensa que pode estar grávida ou planeja engravidar, consulte seu médico antes de iniciar o tratamento com Firazyr.

Se estiver amamentando, não amamente nas 12 horas seguintes à utilização do Firazyr.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

Pacientes idosos

A experiência com pacientes idosos é limitada.

A solução injetável contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por seringa, então é essencialmente livre de sódio.

Como todos os medicamentos, o Firazyr pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os apresentem. Quase todos os pacientes que utilizam o Firazyr apresentarão uma reação no local da injeção (como irritação da pele, inchaço, dor, coceira, eritema (vermelhidão da pele) e sensação de queimação). Esses efeitos são, geralmente, leves e desaparecem sem a necessidade de qualquer tratamento adicional.

Os efeitos colaterais muito comuns (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas) são:

• Reações adicionais no local de injeção (sensação de pressão, hematoma, redução da sensação e/ou dormência, erupção cutânea pruriginosa e elevada e calor).

Os efeitos colaterais comuns (podem afetar até 1 em 10 pessoas) são:

• Mal-estar;
• Dor de cabeça;
• Tontura;
• Febre;
• Prurido;
• Erupção cutânea;
• Vermelhidão cutânea;
• Teste anormal de função hepática.

Os efeitos colaterais de frequência não conhecida (frequência não pode ser estimada com os dados disponíveis)

• Urticária.

Se qualquer um dos efeitos colaterais se agravar ou se forem observados quaisquer outros efeitos colaterais não relacionados nesta bula, consulte seu médico ou farmacêutico.

Consulte seu médico imediatamente, se observar que seus sintomas de crise pioraram após o uso de Firazyr.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também a empresa através de seu serviço de atendimento.

Solução injetável 10 mg/mL

Embalagem com 3 mL de solução injetável em uma seringa preenchida.

Via subcutânea.

Uso adulto e pediátrico acima de 2 anos.

Cada seringa preenchida com 3 mL contém:

37,5 mg de acetato de icatibanto equivalente a 30 mg de icatibanto.

Cada mL da solução injetável contém 10 mg de icatibanto.

Excipientes: hidróxido de sódio, ácido acético, cloreto de sódio e água para injetáveis.

Não existem informações clínicas a respeito de superdose.

Uma dose de 3,2 mg/kg via intravenosa (aproximadamente 8 vezes a dose terapêutica) causou eritema temporário, prurido, rubor ou hipotensão (pressão baixa) em indivíduos sadios. Não foi necessária intervenção terapêutica.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

A interação do Firazyr com outros medicamentos é desconhecida, mas informe seu médico ou farmacêutico, se estiver tomando ou recentemente tomou outros medicamentos, mesmo aqueles que não tenham sido prescritos por um médico. Se estiver tomando um medicamento conhecido como inibidor da Enzima Conversora da Angiotensina (ECA) (por exemplo: captopril, enalapril, ramipril, quinapril, lisinopril), que é utilizado para reduzir sua pressão alta (hipertensão arterial) ou por qualquer outro motivo, informe seu médico antes de utilizar o Firazyr.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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População adulta

Os dados de eficácia foram obtidos a partir de um estudo aberto inicial de Fase II e de três estudos controlados de fase III.

Os estudos fase III (FAST-1 e FAST-2) foram controlados duplo-cegos e randomizados e possuíram desenho idêntico, exceto pelo comparador (um controlado com ácido tranexâmico oral como comparador e um controlado por placebo). Um total de 130 pacientes foram randomizados para receberem uma dose de 30 mg de Acetato de Icatibanto (63 pacientes) ou o medicamento comparador (ou ácido tranexâmico - 38 pacientes) ou placebo (29 pacientes).

As crises subsequentes do angioedema hereditário foram tratadas em uma extensão aberta. Os pacientes com sintomas de angioedema laríngeo receberam tratamento de rótulo aberto com Acetato de Icatibanto.

O desfecho principal de eficácia foi o período até a manifestação do alívio dos sintomas primários, usando uma escala visual analógica (EVS). A tabela 1 mostra os resultados de eficácia para estes estudos.

FAST-3 foi um estudo randomizado, controlado com placebo e de grupos paralelos de 98 pacientes adultos com idade média de 36 anos. Os pacientes foram randomizados para receber Acetato de Icatibanto 30 mg ou placebo por injeção subcutânea. Um subgrupo de pacientes neste estudo apresentou crises de AEH enquanto recebia andrógenos, agentes antifibrinolíticos ou agentes inibidores de C1. O desfecho primário foi o tempo até início de alívio do sintoma, avaliado com uso de uma pontuação análoga visual composta por 3 itens (VAS-3), que consistiu de avaliações de edema cutâneo, dor cutânea e dor abdominal. A Tabela 2 mostra os resultados de eficácia para o estudo FAST-3.

Nestes estudos, os pacientes tratados com Acetato de Icatibanto apresentaram um período médio mais rápido para manifestação do alívio dos sintomas (2,0, 2,5 e 2,0 horas, respectivamente), quando comparados com o ácido tranexâmico (12,0 horas) e placebo (4,6 e 19,8 horas). O efeito do tratamento do Acetato de Icatibanto foi confirmado pelos desfechos secundários de eficácia.

Em uma análise integrada destes estudos controlados de fase III, o tempo até início do alívio do sintoma e o tempo do alívio do sintoma primário foram similares, independentemente da faixa etária, sexo, raça, peso ou se o paciente utilizou ou não andrógenos ou agentes antifibrinolíticos.

A resposta também foi consistente entre crises repetidas nos estudos clínicos controlados de fase III. Um total de 237 pacientes foi tratado com 1.386 doses de 30 mg de Acetato de Icatibanto para 1.278 crises de AEH aguda. Nas 15 primeiras crises tratadas com Acetato de Icatibanto (1.114 doses para 1.030 crises), os tempos medianos até o início do alívio do sintoma foram similares entre as crises (2,0 a 2,5 horas) e 92,4% destas crises de AEH foram tratadas com uma dose única de Acetato de Icatibanto.

Tabela 1. Resultados de eficácia para os estudos FAST-1 e FAST-2

Estudo Clínico Controlado do Acetato de Icatibanto versus ácido tranexâmico ou placebo: Resultados de Eficácia
FAST - 2			FAST-1
-	Acetato de Icatibanto	Ácido tranexâmico	-	Acetato de Icatibanto	Placebo
Número de sujeitos na população ITT	36	38	Número de sujeitos na população ITT	27	29
EVS basal (mm)	63,7	61,5	EVS basal (mm)	69,3	67,7
Alteração em relação ao valor basal em 4 horas	-41,6	-14,6	Alteração em relação ao valor basal em 4 horas	-44,8	-23,5
Diferença entre os tratamentos (95% de IC, valor p)	-27,8 (-39,4;-16,2) p<0,001		Diferença entre os tratamentos (95% de IC, valor p)	-23,3 (-37,1;-9,4) p = 0,002
Alteração em relação ao valor basal em 12 horas	-54,0	-30,3	Alteração em relação valor basal em 12 horas	-54,2	-42,4
Diferença entre os tratamentos (95% de IC, valor p)	-24,1 (-33,6;-14,6) p<0,001		Diferença entre os tratamentos (95% de IC, valor p)	- 15,2 (-28,6, -1.7) p = 0,028
Tempo médio para manifestação do alívio do sintoma (horas)	-	-	Tempo médio para manifestação do alívio do sintoma (horas)	-	-
FAST - 2			FAST-1
Todas as crises (N=74)	2,0	12,0	Todas as crises (N=56)	2,5	4,6
Taxa de resposta (%, IC) em 4 horas após o início do tratamento	-	-	Taxa de resposta (%, IC) em 4 horas após o início do tratamento	-	-
Todas as crises (N=74)	80,0 (63,1;91,6)	30,6 (16,3;48,1)	Todas as crises (N=56)	66,7 (46,0; 83,5)	46,4 (27,5;66,1)
Tempo médio até a manifestação do alívio do sintoma: todos os sintomas (horas): Dor abdominal Inchaço na pele Dor na pele	1,6 2,6 1,5	3,5 18,1 12,0	Tempo médio até a manifestação do alívio do sintoma: todos os sintomas (horas): Dor abdominal Inchaço na pele Dor na pele	2,0 3,1 1,6	3,3 10,2 9,0
Tempo médio até o alívio quase completo do sintoma (horas)	-	-	Tempo médio até o alívio quase completo do sintoma (horas)	-	-
Todas as crises (N=74)	10,0	51,0	Todas as crises (N=56)	8,5	19,4
Tempo médio até a regressão dos sintomas, por paciente (horas)	-	-	Tempo médio até a regressão dos sintomas, por paciente (horas)	-	-
Todas as crises (N=74)	0,8	7,9	Todas as crises (N=56)	0,8	16,9
Tempo médio até a melhora geral do paciente, por médico (horas)	-	-	Tempo médio até a melhora geral do paciente, por médico (horas)	-	-
Todas as crises (N=74)	1,5	6,9	Todas as crises (N=56)	1,0	5,7

Tabela 2. Resultados de eficácia para o estudo FAST-3

Resultados de Eficácia: FAST-3; Fase Controlada -- População ITT
Desfecho	Estatística	Acetato de Icatibanto	Placebo	valor P
		(n = 43)	(n=45)
Desfecho Primário
Tempo até Início do Alívio do Sintoma-- EVS Composta (h)	Mediana	2,0	19,8	<0,001
Outros desfechos
Tempo até Início do Alívio do Sintoma Primário (h)	Mediana	1,5	18,5	<0,001
Alteração na Pontuação EVS Composta em 2 horas após o tratamento	Média	-19,74	-7,49	<0,001
Alteração no Sintoma Composto Avaliado pelo Indivíduo Pontuação após 2 horas	Média	-0,53	-0,22	<0,001
Alteração na Pontuação do Sintoma Composto Avaliado pelo Investigador após 2 horas	Média	-0,44	-0,19	<0,001
Tempo até Alívio Quase Completo do Sintoma (h)	Mediana	8,0	36,0	0,012
Tempo até Melhora do Sintoma Inicial Avaliada pelo Indivíduo (h)	Mediana	0,8	3,5	<0,001
Tempo até Melhora do Sintoma Inicial do Sintoma Visual Inicial (hrs)	Mediana	0,8	3,4	<0,001

EVS = Escala Visual Analógica.

Um total de 66 pacientes com crises de AEH afetando a laringe foram tratados nestes estudos clínicos controlados de fase III. Os resultados foram similares para pacientes com crises não laríngeas de AEH em relação ao tempo mediano até o início do alívio do sintoma.

População pediátrica

Um estudo aberto, não randomizado e de braço único (HGT-FIR-086) foi realizado com um total de 32 pacientes. Todos os pacientes receberam no mínimo uma dose de Acetato de Icatibanto (0,4mg/kg de peso corporal até uma dose máxima de 30 mg) e a maior parte dos pacientes foi acompanhada por no mínimo 6 meses. Onze pacientes estavam em status pré-púbere e 21 pacientes estavam na puberdade ou pós-puberdade.

A população de eficácia foi composta por 22 pacientes que foram tratados com Acetato de Icatibanto (11 pré-púberes e 11 na puberdade/pós-puberdade) para crise de AEH.

O desfecho primário de eficácia foi o tempo até início do alívio do sintoma (TOSR) medido com uso de uma pontuação composta de sintomas relatados pelo investigador. O tempo até alívio do sintoma foi definido como o tempo (em horas) decorrido para que ocorresse a melhora dos sintomas em uma magnitude de 20%.

De modo geral, o tempo mediano até início do alívio do sintoma foi de 1,0 hora (intervalo de confiança de 95%, 1,0-1,1 hora). Em 1 e 2 horas pós-tratamento, aproximadamente 50% e 90% dos pacientes apresentaram início de alívio do sintoma, respectivamente.

De modo geral, o tempo mediano para sintomas mínimos (período mais inicial após o tratamento quando todos os sintomas foram leves ou ausentes) foi de 1,1 hora (intervalo de confiança de 95%, 1,0-2,0 horas).

Outros estudos

A autoadministração de Acetato de Icatibanto por pacientes que apresentaram crises agudas de AEH foi avaliada em um estudo aberto. Pacientes que administraram Acetato de Icatibanto durante uma crise aguda de AEH apresentaram um tempo mediano até alívio dos sintomas (2,1 horas) e um tempo mediano até início do alívio do sintoma primário (2,0 horas) similar ao observado após administração por um profissional da saúde (2,0 horas para ambos) nos estudos controlados de fase III.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

O angioedema hereditário (uma doença autossômica dominante) é causado pela ausência ou deficiência do inibidor da C1-esterase. As crises de angioedema são acompanhadas por um aumento da liberação da bradicinina, que é um mediador-chave no desenvolvimento do quadro clínico.

O angioedema hereditário manifesta-se com crises intermitentes de edema subcutâneo e/ou da submucosa que envolve o trato respiratório superior, a pele e o trato gastrointestinal. Uma crise geralmente dura entre 2 e 5 dias.

O Acetato de Icatibanto é um antagonista seletivo competitivo do receptor da bradicinina do tipo 2 (B2). É um decapeptídeo sintético com uma estrutura semelhante à bradicinina, porém com 5 aminoácidos não proteinogênicos. No angioedema hereditário, as concentrações elevadas de bradicinina são o mediador-chave no desenvolvimento do quadro clínico.

Em indivíduos jovens sadios, o Acetato de Icatibanto, administrado em doses de 0,8 mg/kg durante 4 horas; 1,5 mg/kg/dia ou 0,15 mg/kg/dia durante 3 dias, preveniu o desenvolvimento de hipotensão induzida pela bradicinina, vasodilatação e taquicardia reflexa. O Acetato de Icatibanto demonstrou ser um antagonista competitivo quando a dose desafio da bradicinina foi aumentada em 4 vezes.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do Acetato de Icatibanto foi caracterizada por estudos que usaram tanto a administração intravenosa como subcutânea em voluntários sadios e pacientes com angioedema hereditário. O perfil farmacocinético do Acetato de Icatibanto em pacientes com angioedema hereditário é similar àquele dos voluntários sadios.

Absorção

Após a administração subcutânea, a biodisponibilidade absoluta do Acetato de Icatibanto é de 97%. O tempo até a concentração máxima é de aproximadamente 30 minutos.

Distribuição

O volume de distribuição (Vd) do Acetato de Icatibanto é de aproximadamente 20-25 L. A ligação às proteínas plasmáticas é de 44%.

Eliminação

O Acetato de Icatibanto é, principalmente, eliminado através do metabolismo, sendo menos de 10% da dose eliminada na urina como droga inalterada. O clearance é de, aproximadamente, 15-20 L/h e independente da dose. A meia-vida plasmática terminal é de, aproximadamente, 1-2 horas.

Metabolismo

O Acetato de Icatibanto é extensivamente metabolizado pelas enzimas proteolíticas para metabólitos inativos que são, principalmente, excretados na urina.

Os estudos in vitro confirmaram que o Acetato de Icatibanto não é degradado pelas vias metabólicas oxidativas e não é um inibidor das principais isoenzimas do citocromo P450 (CYP) (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4) e nem um indutor do CYP 1A2 e 3A4.

Populações Especiais

Idosos

Os dados sugerem um declínio no clearance relacionado com a idade resultando em aproximadamente 50-60% de maior exposição em pacientes idosos (75-80 anos) quando comparados com um paciente com 40 anos.

Sexo

Os dados sugerem que não há diferença no clearance entre homens e mulheres depois da correção para o peso corporal.

Comprometimento hepático e renal

Dados limitados sugerem que a exposição ao Acetato de Icatibanto não é influenciada pela insuficiência hepática ou renal.

Raça

As informações sobre o efeito individual da raça são limitadas. Os dados disponíveis sobre a exposição não sugerem diferença no clearance entre indivíduos não brancos (n=40) e brancos (n=132).

População pediátrica

A farmacocinética do Acetato de Icatibanto foi caracterizada em pacientes pediátricos com AEH no estudo HGT-FIR-086. Após uma administração subcutânea única (0,4 mg/kg até o máximo de 30 mg), o tempo até a concentração máxima é de aproximadamente 30 minutos e a meia-vida terminal é de aproximadamente 2 horas. Não há diferenças observadas na exposição ao Acetato de Icatibanto entre pacientes com AEH com e sem uma crise. O modelo de farmacocinética populacional com uso de dados em adultos e crianças demonstrou que o clearance de Acetato de Icatibanto está relacionado ao peso corporal, com valores mais baixos de clearance observados para pesos corporais menores na população pediátrica com AEH. Com base no modelo para administração por faixa de peso, a exposição prevista ao Acetato de Icatibanto na população pediátrica com AEH é menor que a exposição observada em estudos realizados com pacientes adultos com AEH.

Dados de segurança pré-clínica

Foram realizados estudos de doses repetidas de até 6 meses de duração em ratos e de até 9 meses em cães. Tanto em ratos como em cães, houve uma correlação dose-relacionada na diminuição dos níveis de hormônios sexuais circulantes e o uso repetido de Acetato de Icatibanto atrasou a maturação sexual de forma reversível.

As exposições diárias máximas definidas pela área abaixo da curva (AUC) nos Níveis de Efeitos Adversos Não Observados (NOAEL) no estudo de 9 meses em cães foram 2,3 vezes a AUC em seres humanos após uma dose subcutânea de 30 mg. NOAEL não foi mensurado no estudo realizado com ratos, no entanto, todos os achados desse estudo demonstram que os efeitos nos ratos tratados foram totalmente ou parcialmente reversíveis. Foi observada hipertrofia da glândula adrenal em todas as doses testadas em ratos. Essa hipertrofia da glândula adrenal se mostrou reversível após a descontinuação do tratamento com Acetato de Icatibanto. A relevância clínica dos achados nas glândulas adrenais é desconhecida.

Acetato de Icatibanto não exerceu efeitos na fertilidade de camundongos machos (dose máxima de 80,8 mg/kg/dia) e ratos machos (dose máxima de 10 mg/kg/dia).

Em um estudo de 2 anos para avaliar o potencial carcinogênico em ratos, doses diárias com exposição de até aproximadamente 2 vezes a dose terapêutica em humanos não tiveram efeito na incidência ou morfologia de tumores. Os resultados não indicam potencial carcinogênico para o Acetato de Icatibanto.

Em uma bateria padrão de testes in vitro e in vivo, o Acetato de Icatibanto não demonstrou ser genotóxico.

O Acetato de Icatibanto não demonstrou ser teratogênico quando administrado por injeção subcutânea durante o desenvolvimento embrionário e fetal precoce em rato (dose máxima de 25 mg/kg/dia) e coelho (dose máxima 10 mg/kg/dia). O Acetato de Icatibanto é um antagonista potente da bradicinina e, portanto, em doses elevadas, o tratamento pode ter efeitos sobre o processo de implantação no útero e a estabilidade uterina subsequente na fase inicial da gravidez. Esses efeitos uterinos também se manifestam na fase mais avançada da gravidez, onde o Acetato de Icatibanto apresenta um efeito tocolítico que resulta no atraso do parto no rato, com aumento do sofrimento fetal e morte perinatal em doses elevadas (10 mg/kg/dia).

O Acetato de Icatibanto não provocou qualquer alteração na condução cardíaca in vitro (canal hERG) ou in vivo em cães normais ou em vários modelos caninos (ritmo ventricular, esforço físico e ligação coronária), em que não foram observadas alterações hemodinâmicas associadas. O Acetato de Icatibanto demonstrou agravar a isquemia cardíaca induzida em vários modelos não clínicos, embora um efeito negativo não tenha sido apresentado na isquemia aguda.

Conservar sob refrigeração entre 2°C e 8°C. Não congelar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aparência

Firazyr é apresentado em seringas preenchidas. A solução é um líquido claro e incolor.

O Firazyr não deve ser usado se a embalagem da seringa ou agulha estiver danificada ou se houver sinais visíveis de deterioração, por exemplo, se a solução estiver turva, se tiver partículas em suspensão, ou se a cor da solução tiver sofrido alterações.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S - 1.0639.0305

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Alex Bernacchi
CRF-SP 33.461

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DHL Supply Chain (Netherlands) B.V.
Wijchen, Holanda

SAC
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Venda sob prescrição médica.