Flunitrazepam

Flunitrazepam é destinado ao tratamento de curta duração da insônia.

Os benzodiazepínicos são indicados apenas quando o distúrbio é severo, incapacitante ou submete o indivíduo a extremo desconforto.

Informações além da bula: Flunitrazepam

Flunitrazepam está contraindicado nas seguintes condições:

• Miastenia gravis;
• Hipersensibilidade conhecida a benzodiazepínicos ou a qualquer um dos componentes da fórmula;
• Insuficiência respiratória grave;
• Síndrome de apneia do sono;
• Insuficiência hepática grave.

Este medicamento é contraindicado para uso por crianças.

Flunitrazepam deve ser administrado por via oral, com um pouco de líquido (não alcoólico) e imediatamente antes do paciente deitar-se. Flunitrazepam pode ser ingerido com ou sem alimentos.

Dose padrão

A dose recomendada para pacientes adultos é de 0,5 – 1 mg/dia. Em casos excepcionais, a dose pode ser aumentada até 2 mg. Deve-se iniciar o tratamento com a menor dose recomendada. A dose máxima não deve ser excedida.

Duração do tratamento

O tratamento deve ser o mais breve possível. Geralmente, a duração do tratamento varia de alguns dias a duas semanas, no máximo, quatro semanas, incluindo o período de redução gradual do medicamento.

Em alguns casos, a continuação além do período máximo de tratamento pode ser necessária. Entretanto, isso não deve ocorrer sem reavaliação da condição do paciente.

Pode ser útil informar ao paciente que inicia o tratamento que este terá duração limitada e explicar precisamente como será a redução gradual da dose. É fundamental que o paciente seja alertado sobre a possibilidade de insônia rebote, minimizando-se, assim, a ansiedade relacionada a esse sintoma, se ele ocorrer na interrupção do tratamento. No caso de benzodiazepínicos com ação de curta duração, há indícios de que a abstinência pode manifestar-se no intervalo entre doses, especialmente quando a dose usada for alta.

Recomendações posológicas especiais

Idosos

A dose recomendada para pacientes idosos é de 0,5 mg. Em circunstâncias especiais, a dose pode ser aumentada até 1 mg.

Paciente com insuficiência hepática

Pacientes com alteração de função hepática devem receber dose reduzida.

Pacientes com comprometimento renal

Pacientes com função renal comprometida devem receber uma dose mais baixa, individualmente ajustada.

Pacientes com insuficiência respiratória crônica

Pacientes com insuficiência respiratória crônica devem receber uma dose reduzida.

População pediátrica

Flunitrazepam é contraindicado para crianças.

Distúrbios do sistema imunológico

Podem ocorrer reações de hipersensibilidade, incluindo rash cutâneo, e angioedema.

Distúrbios psiquiátricos

Estado confusional e transtorno emocional são relatados mais comumente. Essas reações adversas ocorrem predominantemente no início da terapia e geralmente desaparecem com a administração contínua.

Distúrbios da libido foram relatados ocasionalmente.

Depressão

Depressão preexistente pode ser agudizada durante o uso de benzodiazepínicos.

Reações psiquiátricas e paradoxais

Reações paradoxais, como inquietação, agitação, irritabilidade, agressividade, delírios, raiva, pesadelos, alucinações, psicose, comportamento inadequado e outros efeitos adversos comportamentais, são conhecidas por ocorrer com o uso de benzodiazepínicos ou similares. Estas reações podem ser bastante graves com o uso deste medicamento e é mais provável que aconteçam em pacientes idosos. Se ocorrerem, o uso do medicamento deve ser interrompido.

Dependência

Uso crônico (mesmo em doses terapêuticas) pode levar ao desenvolvimento de dependência física. A interrupção abrupta do tratamento pode resultar nos fenômenos de abstinência ou insônia rebote. Uso abusivo foi relatado.

Distúrbios do sistema nervoso

Sonolência durante o dia, cefaleia, tontura, diminuição da atenção, ataxia. Esses efeitos adversos são mais comumente relatados e ocorrem predominantemente no início do tratamento e geralmente desaparecem com a administração prolongada. Amnésia anterógrada pode ocorrer com doses terapêuticas, sendo que o risco aumenta com as doses mais elevadas. Efeitos amnésicos podem ser associados a comportamentos inadequados.

Distúrbios cardíacos

Insuficiência cardíaca, incluindo parada cardíaca.

Distúrbios Vasculares

Hipotensão.

Distúrbios respiratórios

Depressão respiratória.

Distúrbio ocular

Diplopia. Esse efeito adverso é relatado mais comumente e, ocorre predominantemente no início do tratamento e geralmente desaparece com a administração prolongada.

Distúrbios gastrintestinais

Distúrbios gastrintestinais foram relatados ocasionalmente.

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Reações cutâneas foram relatadas ocasionalmente.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Fraqueza muscular. Esse efeito adverso ocorre predominantemente no início do tratamento e geralmente desaparece com a administração prolongada.

Distúrbios renais e urinários

Retenção urinária, incontinência urinaria e disúria.

Distúrbios gerais e condições do local de administração

Fadiga. Esse efeito adverso ocorre predominantemente no início do tratamento e geralmente desaparece com a administração prolongada.

Lesões, envenenamentos e complicações processuais

Há relatos de quedas e fraturas em pacientes sob uso de benzodiazepínicos. O risco é maior em pacientes recebendo, concomitantemente, sedativos (incluindo bebidas alcoólicas) e em pacientes idosos.

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

• O uso combinado com depressores do SNC (antipsicóticos, hipnóticos, ansiolíticos sedativos, antidepressivos, analgésicos narcóticos, anticonvulsivantes, anestésicos e anti-histamínicos sedativos) pode produzir aumento do efeito depressor central de Flunitrazepam.
• Efeitos aumentados sobre a sedação, respiração e hemodinâmica podem ocorrer quando Flunitrazepam é coadministrado com qualquer agente depressor de ação central, incluindo álcool. O álcool deve ser evitado por pacientes que recebem Flunitrazepam. No caso de analgésicos narcóticos, pode ocorrer aumento de euforia, com aumento da dependência psíquica da droga.
• Opioides: o uso concomitante de medicamentos sedativos, como benzodiazepínicos ou medicamentos relacionados, como Flunitrazepam com opioides aumenta o risco de sedação, depressão respiratória, coma e morte, devido ao efeito aditivo de depressão do SNC. A dosagem e duração do uso concomitante devem ser limitadas.
• Compostos que inibem certas enzimas hepáticas (particularmente o citocromo P450) podem aumentar a atividade dos benzodiazepínicos e agentes similares. Uma possível interação com inibidores do CYP3A4 (incluindo, mas não limitado aos listados abaixo) não pode ser excluída:
  • Antimicóticos azólicos: Fluconazol, Cetoconazol, Itraconazol; 
  • Cimetidina; 
  • Inibidores da HIV-Protease;
  • Genfibrozila (Agonista de PPAR-α); 
  • Antibióticos macrolídeos: Eritromicina, Claritromicina, Telitromicina; 
  • Nefazodona (SNRI); 
  • Estatinas; 
  • Verapamil (Antagonista de Ca2+-);
  • Suco de toranja.
• Rohypnol pode ser administrado em conjunto com agentes antidiabéticos orais e anticoagulantes.

Benzodiazepínicos não são recomendados para o tratamento primário de distúrbios psicóticos.

Em determinadas circunstâncias, é possível que os sintomas depressivos e o risco de suicídio possam ser aumentados se não houver tratamento adequado da doença subjacente com antidepressivos.

Uso concomitante de álcool / depressores SNC

O uso concomitante de Flunitrazepam com álcool e/ou depressores do SNC deve ser evitado. Essa utilização concomitante tem potencial para aumentar os efeitos clínicos de Flunitrazepam, incluindo possivelmente sedação grave, depressão cardiovascular e / ou respiratória clinicamente relevantes.

Risco do uso concomitante de opioides

O uso concomitante de Flunitrazepam e opioides pode resultar em sedação, depressão respiratória, coma e morte. Devido a esses riscos, a prescrição concomitante de medicamentos sedativos, como benzodiazepínicos ou medicamentos relacionados, como Flunitrazepam com opioides, deve ser reservada para pacientes para os quais não são possíveis opções alternativas de tratamento. Se for tomada a decisão de prescrever Flunitrazepam concomitantemente com opioides, a dose mais baixa eficaz deve ser usada, e a duração do tratamento deve ser a mais curta possível.

Os pacientes devem ser acompanhados de perto para sinais e sintomas de depressão respiratória e sedação.

Quanto a isso, recomenda-se fortemente informar aos pacientes e seus cuidadores (quando aplicável) para que tenham consciência desses sintomas.

Histórico médico de abuso de álcool ou drogas

Flunitrazepam deve ser utilizado com extrema cautela em pacientes com história de abuso de álcool ou drogas.

Hipersensibilidade

Reações de hipersensibilidade, como exantema, angioedema ou hipotensão arterial, podem ocorrer em indivíduos suscetíveis.

Tolerância

Perda de eficácia hipnótica pode ocorrer após uso repetido durante algumas semanas.

Dependência

O uso crônico de benzodiazepínicos e similares pode levar ao desenvolvimento de dependência física e psíquica. O risco de dependência aumenta com a dose e a duração do tratamento e também é maior em pacientes com história de abuso de álcool e / ou outras substâncias.

Para minimizar o risco de dependência, os benzodiazepínicos devem ser prescritos apenas após cuidadosa avaliação da indicação, e pelo período mais curto possível. A necessidade de um tratamento prolongado deve ser avaliada apropriadamente.

Abstinência

Uma vez desenvolvida dependência física, a interrupção abrupta do tratamento será acompanhada de sintomas de abstinência e sintomas de rebote, que podem consistir em cefaleia, mialgia, extrema ansiedade, tensão, tremor, inquietação, confusão mental e irritabilidade. Em casos graves, os seguintes sintomas podem ocorrer: desrealização, despersonalização, hiperacusia, hipoestesia e parestesia de extremidades, hipersensibilidade à luz, a ruído ou a contato físico, alucinações e crises convulsivas.

Insônia rebote

Uma síndrome transitória, na qual os sintomas que levaram ao tratamento com um benzodiazepínico ou agente similar reaparecem de forma exacerbada, a insônia rebote pode ocorrer na interrupção do tratamento hipnótico e pode ser acompanhada de outras reações, que incluem alterações do humor, ansiedade e inquietação. Como o risco de sintomas de abstinência e de insônia rebote é maior após interrupção abrupta do tratamento, recomenda-se que a dose seja reduzida gradualmente.

Amnésia

Os benzodiazepínicos podem induzir amnésia anterógrada. Essa condição ocorre mais frequentemente nas primeiras horas após a ingestão do produto. Para diminuir esse risco, deve-se garantir que o paciente poderá ter 7 a 8 horas de sono ininterrupto após a administração de Flunitrazepam.

Intolerância à lactose

Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção glicose-galactose não devem tomar esta medicação.

Gravidez e lactação

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

Não há dados suficientes para avaliar a segurança de Flunitrazepam durante a gravidez. O risco de malformações após a administração de doses terapêuticas de benzodiazepínicos durante o início da gravidez parece ser baixo, porém, alguns estudos epidemiológicos mostraram evidências de um aumento no risco de fenda palatina.

Se o produto for prescrito a mulheres em idade fértil, elas devem ser aconselhadas a procurar o médico para interromper o uso do medicamento se pretenderem engravidar ou suspeitarem de gravidez.

Embora a passagem de Flunitrazepam pela placenta seja pequena após dose única, a administração prolongada deve ser evitada no último trimestre de gestação. Se, por motivos médicos imperiosos, Flunitrazepam for administrado na fase final da gravidez ou durante o trabalho de parto, podem ocorrer efeitos no recém-nascido, como hipotermia, hipotonia e depressão respiratória moderada, atribuíveis à ação farmacológica do produto. Adicionalmente, filhos de mulheres que utilizaram benzodiazepínicos cronicamente na fase final de gravidez podem ter desenvolvido dependência física e apresentar sintomas de abstinência no período pós-natal. Como os benzodiazepínicos passam para o leite materno, Flunitrazepam não deve ser administrado a lactantes.

Cuidados para populações especiais

Pacientes idosos

Os benzodiazepínicos devem ser usados com cautela em pacientes idosos, devido ao risco de sedação e/ou relaxamento muscular que pode levar a quedas, com consequências muitas vezes graves nessa população. O risco de quedas e fraturas também é aumentado, independentemente da idade, em pacientes que tomam medicamentos sedativos ou álcool ao mesmo tempo. 

Em pacientes idosos com alterações cerebrais orgânicas, e em pacientes debilitados, a dose deve ser escolhida com cautela, devido a sua sensibilidade aumentada a medicamentos.

Paciente com insuficiência hepática

Recomenda-se cautela ao tratar pacientes com função hepática comprometida. Os pacientes com insuficiência hepática severa não devem ser tratados com benzodiazepínicos, devido ao risco de encefalopatia.

Pacientes com insuficiência renal

Vide Como usar o Flunitrazepam.

Função respiratória comprometida

Recomenda-se uma dose mais baixa para pacientes com insuficiência respiratória crônica, devido ao risco de depressão respiratória.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Sedação, amnésia, redução da concentração e da força muscular podem prejudicar a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Sono insuficiente pode aumentar a probabilidade de redução da atenção.

Até o momento, não há informações de que Flunitrazepam possa causar doping.

Resultados de Eficácia

Para o tratamento da insônia, o uso de Flunitrazepam na dose de 1 a 2 mg foi superior ao uso de nitrazepam na dose de 5 a 10 mg, tanto na indução do sono quanto na qualidade do sono.¹

Flunitrazepam também foi mais efetivo no tratamento da insônia que temazepam em um estudo² multicêntrico que incluía 246 pacientes, que foram randomizados para receber Flunitrazepam 1 mg ou temazepam na dose de 20 mg, na hora de dormir, no período de 7 a 10 noites. Flunitrazepam foi mais efetivo, melhorando o tempo para conciliar o sono e com menor número de despertares.

Verificou-se também que triazolam é mais potente que Flunitrazepam, em doses similares.³

Verificou-se ainda, em estudo⁴ duplo-cego randomizado que incluía 312 pacientes, que o uso de 1 mg de Flunitrazepam ou 0,25 mg de triazolam, por período de 7 a 14 noites, foi igualmente eficaz.

O uso de Flunitrazepam na dose de 2 mg foi similar ao uso de Zolpidem 20 mg, para controle de insônia. O estudo⁵ foi duplo-cego controlado e incluía 42 pacientes do sexo feminino hospitalizadas. Os efeitos colaterais também foram semelhantes.

Entretanto, outro estudo⁶ mostrou que, em homens, o uso de Flunitrazepam 2 mg, mas não Zolpidem 20 mg, promoveu maior sonolência matinal.

Em idosos > 78 anos com insônia, o uso de Flunitrazepam na dose de 1 mg (n = 52) foi similar ao uso de zopiclone (n = 50) na dose de 5 mg. Os pacientes foram estudados durante 4 semanas, incluindo uma semana de tratamento com placebo. Flunitrazepam foi associado a menor dificuldade de adormecimento, quando comparado ao zopiclone (p = 0,002 vs 0,04). Não foram observadas diferenças em outros parâmetros. A aderência ao tratamento foi similar e não houve eventos adversos inesperados ou sérios.⁷

Referências Bibliográficas

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³. Nicholson AN & Stone BM: Activity of the hypnotics, Flunitrazepam and triazolam, in man. Br J Clin Pharmacol 1980; 9:187-194.
⁴. Cordingley GJ, Dean BC, & Harris RI: A double-blind comparison of two benzodiazepine hypnotics, Flunitrazepam and triazolam in general practice. Curr Med Res Opin 1984; 8:714-719.
⁵. Frattola L, Maggioni M, Cesana B, et al: Double blind comparison of zolpidem 20 mg versus Flunitrazepam 2 mg in insomniac in-patients. Drugs Exp Clin Res 1990; 16:371-376.
⁶. Bensimon G, Foret J, Warot D, et al: Daytime wakefulness following a bedtime oral dose of zolpidem 20 mg, Flunitrazepam 2 mg and placebo. Br J Clin Pharmacol 1990; 30:463-469.
⁷. Dehlin O, Rubin B, & Rundgren A: Double-blind comparison of zopiclone and Flunitrazepam in elderly insomniacs with special focus on residual effects. Curr Med Res Opin 1995; 13:317-324.
⁸. Longo LP, Johnson B. Addiction: Part I. Benzodiazepines--side effects, abuse risk and alternatives. Am Fam Physician. 2000;61(7):2121-8.
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¹³. Chiba M, Jin L, Neway W, Vacca JP, Tata JR, Chapman K, Lin JH. P450 interaction with HIV protease inhibitors: relationship between metabolic stability, inhibitory potency, and P450 binding spectra. Drug Metab Dispos. 2001 Jan;29(1):1-3.
¹⁴. Brüggemann RJ, Alffenaar JW, Blijlevens NM, Billaud EM, Kosterink JG, Verweij PE, Burger DM. Clinical relevance of the pharmacokinetic interactions of azole antifungal drugs with other coadministered agents. Clin Infect Dis. 2009 May 15;48(10):1441-58.
¹⁵. Wen X, Wang JS, Backman JT, Kivistö KT, Neuvonen PJ. Gemfibrozil is a potent inhibitor of human cytochrome P450 2C9. Drug Metab Dispos. 2001 Nov;29(11):1359-61.
¹⁶. Otani K. [Cytochrome P450 3A4 and Benzodiazepines]. Seishin Shinkeigaku Zasshi. 2003;105(5):631-42.
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Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Flunitrazepam é um agonista benzodiazepínico com alta afinidade por receptores centrais, apresenta efeito ansiolítico, anticonvulsivante e sedativo e induz redução do desempenho psicomotor, amnésia, relaxamento muscular e sono.

Farmacocinética

Absorção

Após administração oral, Flunitrazepam é absorvido quase totalmente. De 10 a 15% da dose sofre eliminação présistêmica no fígado, o que resulta em biodisponibilidade absoluta (em relação à administração intravenosa) de 70% a 90%. A C_máx de Flunitrazepam é de 6 a 11 ng/mL e ocorre em 0,75-2 horas, após administração oral de dose única de 1 mg, com o estômago vazio. A ingestão de alimentos reduz a velocidade e a extensão de absorção de Flunitrazepam. A farmacocinética de Flunitrazepam é linear para doses entre 0,5 e 4,0 mg.

Distribuição

A distribuição de Flunitrazepam é rápida e extensa. O volume de distribuição é de 3 a 5 L/kg no estado de equilíbrio. O teor de ligação a proteínas plasmáticas é da ordem de 78%. Flunitrazepam atinge rapidamente o líquido cefalorraquidiano, atravessa a placenta humana e pode ser encontrado no leite materno, em menor extensão após dose única.

A administração oral diária repetida produz acúmulo moderado de Flunitrazepam no plasma (taxa de acúmulo de 1,6 a 1,7). A concentração plasmática, em estado de equilíbrio, é alcançada após cinco dias. A concentração plasmática mínima de Flunitrazepam, em estado de equilíbrio, é de 3 a 4 ng/mL após doses orais múltiplas de 2 mg. A concentração plasmática de seu metabólito ativo, o N-desmetil-flunitrazepam, em estado de equilíbrio, é quase idêntica à do Flunitrazepam.

Biotransformação e eliminação

Flunitrazepam é quase totalmente biotransformado antes de sua eliminação. Cerca de 80% e 10% dos metabólitos marcados radioativamente são encontrados na urina e fezes, respectivamente. Os principais metabólitos plasmáticos são o 7-aminoflunitrazepam e o N-desmetil-flunitrazepam. O principal metabólito urinário é o 7-aminoflunitrazepam. Menos de 2% da dose é excretada pelos rins em forma inalterada ou como N-desmetil-flunitrazepam. Esse é farmacologicamente ativo na espécie humana, embora menos que Flunitrazepam, e seus níveis plasmáticos no estado de equilíbrio, resultante de doses diárias de 2 mg, ficam abaixo da concentração mínima eficaz do metabólito. A meia-vida de eliminação de Flunitrazepam, após administração intravenosa, varia de 16 a 35 horas. A meia-vida de eliminação do metabólito ativo N-desmetil-flunitrazepam é de 28 horas. O clearance plasmático total é de 120- 140 mL/min.

Farmacocinética em populações especiais

Idosos

Não há alterações relacionadas à idade na farmacocinética de Flunitrazepam.

Pacientes com insuficiência renal

O acúmulo de metabólitos, após a administração repetida, é um pouco maior em pacientes com insuficiência renal do que nos pacientes com função renal normal. Portanto, a dose deve ser reduzida.

Pacientes com insuficiência hepática

A farmacocinética de Flunitrazepam e de N-desmetil-Flunitrazepam em pacientes com insuficiência hepática é semelhante à verificada em pacientes saudáveis.

Segurança pré-clínica

Carcinogenicidade

Estudos de carcinogenicidade de dois anos de duração foram conduzidos em camundongos e ratos com doses de até 25 e 50 mg/kg/dia, respectivamente, administradas por via oral. Exames histopatológicos de vários tecidos, nos dois estudos, não revelaram nenhum sinal de carcinogenicidade de Flunitrazepam.

Mutagenicidade

Foi investigada a atividade mutagênica de Flunitrazepam em uma série de provas de genotoxicidade em bactérias e mamíferos. Embora tenha sido observada atividade mutagênica em bactérias, as provas com células de mamíferos in vitro e in vivo não sugeriram atividade genotóxica. O efeito em bactérias não é considerado relevante para condições de exposição humana.

Prejuízo da fertilidade

Estudos em ratos com doses de até 25 mg/kg não revelaram efeitos adversos nem sobre a fertilidade nem sobre o desenvolvimento embrionário inicial.

Teratogenicidade

Estudos em ratos (até 25 mg/kg/dia), coelhos (até 5 mg/kg/dia) e camundongos (até 100 mg/kg/dia) não revelaram efeito teratogênico de Flunitrazepam, mesmo em doses hipnóticas.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Rohypnol^®.

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