Resultados de Eficácia
A eficácia clínica de Fosfato de Oseltamivir foi demonstrada em estudos de infecção experimental em humanos e em estudos clínicos fase III, com gripe adquirida naturalmente.
Em estudos com gripe adquirida natural e experimentalmente, o tratamento com Fosfato de Oseltamivir não prejudica a resposta humoral normal. Não é esperado que o tratamento com Fosfato de Oseltamivir afete a resposta dos anticorpos à vacina de vírus inativado.5,12
Estudos com gripe adquirida naturalmente
Tratamento da gripe em adultos
Em estudos clínicos fase III, realizados na estação da gripe, em 1997 – 1998, no hemisfério Norte, os pacientes foram tratados com Fosfato de Oseltamivir por até 40 horas após o aparecimento dos sintomas. Nesses estudos, 97% dos pacientes estavam infectados pelo vírus influenza A, e 3% pelo vírus influenza B. O tratamento com Fosfato de Oseltamivir reduziu significativamente a duração dos sinais e dos sintomas clinicamente significativos da gripe em 32 horas. A gravidade da doença em pacientes com gripe confirmada laboratorialmente, recebendo Fosfato de Oseltamivir, também foi reduzida em 38%, quando comparada ao placebo. Além disso, Fosfato de Oseltamivir reduziu a incidência de complicações tratadas com antibioticoterapia, associadas à gripe em adultos jovens saudáveis sem nenhuma outra doença, em, aproximadamente, 50%. Essas complicações incluem bronquite, pneumonia, sinusite e otite média. Nesses estudos clínicos fase III, ficou constatada a eficácia também em relação aos objetivos secundários dos estudos, relacionados à atividade antiviral, tanto na redução da duração da disseminação do vírus, quanto na redução da área sob a curva dos títulos virais.3
Os dados de estudo de tratamento em população idosa demonstraram que Fosfato de Oseltamivir 75 mg, duas vezes ao dia, durante cinco dias, foi associado à redução na média de duração da doença, a qual foi clinicamente relevante e similar àquela observada nos estudos de tratamento de adultos mais jovens. Em estudo separado, pacientes com idade superior a 13 anos, com gripe e doença cardíaca crônica e/ou doença respiratória coexistente receberam o mesmo regime de Fosfato de Oseltamivir ou placebo. Não foram observadas diferenças na média do tempo para alívio de todos os sintomas entre os pacientes que receberam Fosfato de Oseltamivir ou placebo, porém, a duração da doença febril foi reduzida em, aproximadamente, um dia ao receber Fosfato de Oseltamivir. A proporção de pacientes que estavam disseminando o vírus nos dias 2 e 4 também foi significativamente reduzida pelo tratamento com o fármaco ativo. Não foi observada diferença no perfil de segurança de Fosfato de Oseltamivir nas populações de alto risco, quando comparado à população de adultos em geral.6,7
Tratamento da gripe em crianças8,19
Um estudo de tratamento, duplo-cego, placebo-controlado, foi conduzido em crianças entre 1 e 12 anos de idade (idade média 5,3 anos) que apresentavam febre (> 37,8°C) acompanhada de, pelo menos, um sintoma respiratório (tosse ou coriza) em um período em que o vírus influenza estava sabidamente circulando pela comunidade. Nesse estudo, 67% dos pacientes com gripe foram infectados pelo influenza A, e 33% pelo influenza B. O tratamento com Fosfato de Oseltamivir iniciado dentro das primeiras 48 horas de sintomas reduziu significativamente a duração da doença em 35,8 horas, comparada ao placebo. A duração da doença foi definida como tempo até o alívio da tosse, da congestão nasal, do desaparecimento da febre e do retorno às atividades normais. A proporção de pacientes que desenvolveram otite média aguda foi reduzida em 40% nas crianças que receberam Fosfato de Oseltamivir versus placebo. Crianças que receberam Fosfato de Oseltamivir retornaram às atividades normais quase 2 dias antes daquelas que receberam placebo.
Um segundo estudo foi conduzido em 334 crianças asmáticas com idade entre 6 e 12 anos, das quais 53,6% foram positivas para influenza. No grupo tratado com oseltamivir, a duração média da doença não foi significantemente reduzida. A partir do 6º dia de tratamento (último dia de tratamento), FEV1 (volume expiratório forçado em 1 minuto) aumentou para 10,8% no grupo tratado com oseltamivir, comparado a 4,7% do placebo (p = 0,0148) nessa população.
Profilaxia da gripe em adultos e adolescentes9,10,11
A eficácia de Fosfato de Oseltamivir na prevenção da gripe causada pelos vírus influenza A e B, de ocorrência natural, foi comprovada separadamente, em três estudos fase III.
Em um estudo fase III, envolvendo adultos e adolescentes comunicantes de um caso de gripe no mesmo domicílio, Fosfato de Oseltamivir, iniciado dentro de até 2 dias após o aparecimento dos sintomas no caso índice e mantido durante 7 dias, reduziu significativamente a incidência de gripe em 92% nos comunicantes.
Em estudo duplo-cego controlado com placebo realizado em adultos saudáveis não vacinados e sem nenhuma outra doença, com idades entre 18 e 65 anos, Fosfato de Oseltamivir reduziu significativamente a incidência de gripe em 76% durante um surto na comunidade. Os indivíduos desse estudo receberam Fosfato de Oseltamivir pelo período de 42 dias.
Em estudo duplo-cego controlado com placebo e que incluiu idosos residentes em centros geriátricos, dos quais 80% haviam recebido vacina naquele inverno, Fosfato de Oseltamivir reduziu significativamente a incidência de gripe em 92%. No mesmo estudo, Fosfato de Oseltamivir também reduziu significativamente a incidência de bronquite, pneumonia e sinusite associada à gripe em 86%. Os indivíduos desse estudo receberam Fosfato de Oseltamivir pelo período de 42 dias.
Nesses três estudos clínicos, aproximadamente 1% dos indivíduos que receberam Fosfato de Oseltamivir para profilaxia desenvolveu gripe durante o período de medicação.
Nesses estudos clínicos fase III, Fosfato de Oseltamivir também reduziu significativamente a incidência da disseminação do vírus, evitando, assim, sua transmissão entre os familiares.
Profilaxia da gripe em crianças13
A eficácia de Fosfato de Oseltamivir em prevenir gripe adquirida naturalmente foi demonstrada em estudo de profilaxia pós-exposição em comunicantes domiciliares que incluíam crianças de 1 a 12 anos de idade como caso índice ou comunicante familiar. O parâmetro primário de eficácia nesse estudo foi a incidência de gripe sintomática com confirmação laboratorial. Nesse estudo, Fosfato de Oseltamivir suspensão oral, de 30 mg a 75 mg, uma vez ao dia, por 10 dias, entre crianças que inicialmente ainda não transmitiam o vírus, reduziu a incidência de gripe sintomática, com confirmação laboratorial de 21% (15/70), no grupo que não recebeu profilaxia, para 4% (2/47), no grupo que recebeu profilaxia.
Profilaxia da gripe em indivíduos imunocomprometidos
Estudo duplo-cego controlado com placebo foi conduzido para profilaxia sazonal da gripe em 475 indivíduos imunocomprometidos (388 indivíduos submetidos a transplante de órgãos sólidos, 87 a transplante de células estaminais hematopoiéticas e nenhum indivíduo com outros estados imunodepressivos), incluindo 18 crianças de 1-12 anos de idade. Confirmação laboratorial e clínica de gripe foram definidas através de RT-PCR e através de temperatura oral >37,2°C, tosse e/ou coriza, todos registrados dentro de 24 horas, foram avaliados.
Dentre os indivíduos que ainda não estavam eliminando o vírus no momento inicial da coleta do exame, a incidência de influenza confirmada clínica e laboratorialmente foi de 2,9 % (7/238) no grupo placebo e 2,1 % (5/237) no grupo oseltamivir (95 % CI -2,3 % – 4.1 %; p = 0,772), não foram detectadas diferenças relevantes entre o grupo placebo e oseltamivir.
Resistência viral1
Redução de sensibilidade da neuraminidase viral:
Estudos clínicos
O risco de aparecimento de vírus influenza com suscetibilidade reduzida ou resistência ao oseltamivir foi avaliado em estudos clínicos com o suporte da Roche. Pacientes que foram identificados como portadores do vírus resistente ao oseltamivir geralmente o fizeram de forma transitória e não apresentaram agravamento dos principais sintomas. Em alguns pacientes pediátricos, foi detectado vírus resistente ao oseltamivir por um período prolongado em comparação com pacientes com vírus sensível ao oseltamivir. No entanto, estes pacientes não mostraram prolongamento dos sintomas da influenza.
| População de pacientes |
Pacientes com mutações resistentes (%) |
| Fenotipagem* |
Geno- e Fenotipagem* |
| Adultos e adolescentes |
4/1245 (0,32%) |
5/1.245 (0,4%) |
| Crianças (1-12 anos) |
19/464 (4,1%) |
25/464 (5,4%) |
* Genotipagem completa não foi conduzida em todos os estudos.
Até o momento, não há evidência de aparecimento de resistência ao fármaco associada ao uso de Fosfato de Oseltamivir em estudos conduzidos pós-exposição (7 dias), pós-exposição de contatos domiciliares (10 dias) e sazonal (42 dias) na prevenção da gripe em pacientes imuncompetentes. Não foi observada resistência viral durante estudo de profilaxia de 12 semanas em pacientes imunocomprometidos.
Dados clínicos e de vigilância
Mutações naturais associadas à redução da suscetibilidade ao oseltamivir in vitro foram detectadas para os vírus influenza A e B isolados de pacientes não expostos ao oseltamivir. Por exemplo, em 2008 foi detectada resistência ao oseltamivir associada a substituição do H275Y em > 99% do vírus H1N1 circulantes em 2008 isolados na Europa, enquanto em 2009 o vírus H1N1 (gripe suína) foi quase que uniformemente suscetível ao oseltamivir. Cepas resistentes também foram isoladas tanto de pacientes imunocompetentes quanto de imunocomprometidos tratados com oseltamivir. A suscetibilidade ao oseltamivir e a prevalência de tais vírus demonstraram variar sazonal e geograficamente. Resistência ao oseltamivir também foi relatada em pacientes infectados pelo vírus H1N1 pandêmico tanto àqueles submetidos a regimes posológicos para tratamento quanto para profilaxia.
A taxa de ocorrência de resistência pode ser maior em grupos etários mais jovens e pacientes imunocomprometidos. Vírus resistentes ao oseltamivir isolados de pacientes tratados com oseltamivir e cepas laboratoriais de vírus influenza resistentes ao oseltamivir demonstraram conter mutações nas neuraminidases N1 e N2. Mutações relacionadas à resistência tendem a ser subtipo específicas.
Prescritores devem considerar a disponibilidade de informação sobre o padrão de suscetibilidade do vírus influenza para cada estação e decidir quanto à utilização ou não de oseltamivir (para informações atualizadas consulte o site da OMS e/ou das autoridades sanitárias locais).
Referências bibliográficas
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2. Carr J, Roberts N Final Report. Summary of viral resistance data in the treatment and prophylaxis of adults and the treatment of children for Tamiflu® (oseltamivir phosphate). Research Report 1009234, October 7, 2002.
3. Wade-Evans V, Jackson H, Kinnersley N, et al. Integrated summary of efficacy the neuraminidase inhibitor Ro 64-0796 (GS4104) in the treatment of Influenza. Research Report W-144131, March 22, 1999.
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7. Wade-Evans V.Final Clinical Study Report. Protocols WV 15819, WV 15876 and WV 15978. A doubleblind, randomized, stratified, placebo-controlled study of Ro 64-0796 (also known as GS4104) in the treatment of Influenza infection in elderly patients. Research Report W-144211, November 29, 2000.
8. Rutherford R, et al. Clinical Study Report - Protocol WV15758. A double-blind, randomized, stratified, placebo-controlled study of Ro 64-0796 (also known as GS 4104) in the treatment of children with Influenza.Research Report W-144189, March 8, 2000.
9. Grosse M, et al.Clinical Study Report - Protocol WV15799. A DB, PC study of Ro 64 0796 used for the prevention of clinical Influenza post exposure in families.Research Report W-144170, January 19, 2000.
10. Wade-Evans V, et al.Final Clinical Study Report - Protocols WV15673D (GS-97-804) and WV15697D (GS-97-805). Double-blind, randomized placebo-controlled studies of GS4104 (Ro 64-0796) for prophylaxis against human Influenza virus.Research Report W-144104, February 4, 1999.
11. Wade-Evans V, et al.Clinical Study Report - Protocol WV15825. A double-blind, randomized, placebo controlled study of Ro 64-0796 (GS4104) used in elderly subjects for the prevention of clinical Influenza during the Influenza season. Research Report W-144161, January 19, 2000.
12. Small I Written summary of the clinical documentation for Tamiflu® (oseltamivir phosphate) in the treatment and prophylaxis of Influenza. Research Report 1003218, January 12, 2001.
13. Hayden F.G., et al Management of Influenza in households: a prospective, randomized comparison of oseltamivir treatment with or without postexposure prophylaxis The Journal of Infectious Diseases 2004; 189(3):440-9.
Características Farmacológicas
Mecanismo de ação
O fosfato de oseltamivir é um pró-fármaco do carboxilato de oseltamivir, inibidor potente e seletivo das enzimas neuraminidase do vírus da gripe, que são glicoproteínas encontradas na superfície do vírion. A atividade da enzima viral neuraminidase é importante principalmente para a liberação de partículas virais recém-formadas nas células infectadas e para a posterior disseminação do vírus infeccioso no organismo. Sugere-se também que a neuraminidase pode desempenhar um papel importante na entrada do vírus nas células não infectadas.
O carboxilato de oseltamivir inibe a neuraminidase dos dois tipos de vírus da gripe: influenza A e B. As concentrações do carboxilato de oseltamivir necessárias para inibir a atividade enzimática em 50%, encontram-se na faixa nanomolar inferior. O carboxilato de oseltamivir também inibe a infecção e a replicação in vitro do vírus da gripe e inibe a replicação e a patogenicidade in vivo do mesmo.
O carboxilato de oseltamivir reduz a proliferação dos dois vírus (influenza A e B) pela inibição da liberação de vírus infecciosos das células infectadas.
Farmacocinética
Estudos em gripe adquirida natural e experimentalmente, o tratamento com Fosfato de Oseltamivir não prejudicou a resposta humoral normal. Não é esperado que o tratamento com Fosfato de Oseltamivir afete a resposta dos anticorpos à vacina de vírus inativado.
Assim, conclusões a partir da investigação da farmacocinética clínica de oseltamivir em crianças, incluem que não existem diferenças aparentes entre adultos e crianças na conversão de oseltamivir em seu metabólito ativo por meio de esterases hepáticas.
Absorção
Oseltamivir é absorvido rapidamente no trato gastrintestinal após administração oral de fosfato de oseltamivir, sendo convertido extensivamente pelas esterases intestinais e/ou hepáticas para o metabólito ativo. As concentrações plasmáticas do metabólito ativo são mensuráveis após 30 minutos, atingindo níveis máximos em 2 ou 3 horas após sua administração, excedendo substancialmente (> 20 vezes) aqueles do pró-fármaco. Pelo menos 75% de uma dose oral atingem a circulação sistêmica como metabólito ativo. A exposição ao pró-fármaco é menor que 5% em relação ao metabólito ativo. As concentrações plasmáticas do metabólito ativo são proporcionais à dose e não são afetadas pela coadministração com alimentos.
Distribuição
O volume médio de distribuição do metabólito ativo em humanos é de, aproximadamente, 23 litros.
A porção ativa atinge todos os sítios chave da infecção por gripe, como demonstrado pelos estudos em furões, ratos e coelhos. Nesses estudos, as concentrações antivirais de metabólitos ativos foram encontradas no pulmão, no lavado bronquioalveolar, na mucosa nasal, na orelha média e na traqueia após administração oral de doses de fosfato de oseltamivir.
A ligação do metabólito ativo às proteínas plasmáticas é desprezível (aproximadamente 3%). A ligação do pró-fármaco às proteínas plasmáticas é de 42%. Esses níveis são insuficientes para causar interações medicamentosas significativas.
Metabolismo
O fosfato de oseltamivir é extensivamente convertido para o metabólito ativo pelas esterases localizadas predominantemente no fígado. Nem o oseltamivir nem o metabólito ativo são substratos ou inibidores das principais isoformas do citocromo P450.
Eliminação
O oseltamivir absorvido é eliminado principalmente (> 90%) pela conversão para o metabólito ativo. O metabólito ativo não é metabolizado posteriormente, sendo eliminado na urina. As concentrações plasmáticas de pico do metabólito ativo diminuem com a meia-vida de 6 a 10 horas na maioria dos pacientes. O fármaco ativo é eliminado completamente (> 99%) por excreção renal. A depuração renal (18,8 L/h) excede a taxa de filtração glomerular (7,5 L/h), indicando que, além da filtração glomerular, ocorre secreção tubular. Menos de 20% da dose oral radiomarcada é eliminada nas fezes.
Farmacocinética em situações clínicas especiais
Pacientes com insuficiência renal:
A administração de 100 mg de Fosfato de Oseltamivir, duas vezes ao dia durante cinco dias, para pacientes com vários graus de insuficiência renal, mostrou que a exposição ao metabólito ativo é inversamente proporcional ao declínio da função renal.
Pacientes com insuficiência hepática:
Baseado em estudos in vitro e em animais, aumentos significativos da exposição ao oseltamivir ou ao seu metabólito ativo não são esperados, o que foi confirmado nos estudos clínicos envolvendo pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. A segurança e farmacocinética em pacientes com insuficiência hepática grave não foram estudadas.
Idosos:
A exposição ao metabólito ativo em estado de equilíbrio foi 25%-35% maior em idosos (faixa etária entre 65-78 anos) em comparação a adultos jovens aos quais foram administradas doses comparáveis de Fosfato de Oseltamivir. A meia-vida observada em idosos foi similar àquela observada em adultos jovens.
Gestantes:
A análise farmacocinética de uma amostragem populacional indica que o regime posológico de Fosfato de Oseltamivir resulta em menor exposição (30% em média em todos os trimestres) ao metabolito ativo em mulheres grávidas, quando comparado com mulheres que não estejam grávidas; contudo, a menor exposição predita mantém-se acima das concentrações inibitórias (valores IC95) e no nível terapêutico para uma variedade de cepas de vírus da gripe. Além disso, há evidências de estudos observacionais mostrando o benefício do regime posológico atual nessa população de pacientes. Deste modo, os ajustes de dose não são recomendados para mulheres grávidas em tratamento ou profilaxia da gripe.
Crianças:
A farmacologia de oseltamivir foi extensivamente estudada em crianças e adultos. Não existem diferenças entre a farmacologia de oseltamivir em crianças e adultos que não possam ser explicadas pelas alterações já conhecidas relacionadas à idade na função renal dessas populações. A depuração renal é inversamente proporcional à idade e é mais elevada em crianças pequenas, em comparação a adolescentes e adultos. Não existem diferenças entre adultos e crianças > 1 ano de idade na absorção de oseltamivir a partir do trato gastrointestinal ou na desesterificação do pró-fármaco para o metabólito ativo.
A segurança e a eficácia de Fosfato de Oseltamivir em crianças abaixo de 1 ano de idade ainda não foram estabelecidas.
A farmacocinética de Fosfato de Oseltamivir foi avaliada em estudos de dose única, em crianças de 1 a 16 anos de idade.
A farmacocinética de múltiplas doses foi estudada em um pequeno número de crianças, de 3 a 12 anos de idade, envolvidas em estudo clínico. As crianças com menos idade eliminaram ambos, o pró-fármaco e o metabólito ativo, mais rapidamente que os adultos, resultando em menor exposição para a administração de uma dose determinada em mg. A farmacocinética de oseltamivir em crianças acima de 12 anos de idade foi similar àquela observada em adultos.
Segurança pré-clínica
Dados pré-clínicos baseados em estudos convencionais de segurança farmacológica, doses múltiplas e genotoxicidade revelaram que não há perigo para humanos.
Carcinogenicidade:
Três estudos de carcinogenicidade potencial (estudos de dois anos em ratos e camundongos com oseltamivir e seis meses em ratos Tg:AC transgênico foi conduzido com metabólito ativo) foram negativos.
Genotoxicidade:
Oseltamivir e seu metabólito ativo demonstraram-se negativos para a bateria de testes padrão para genotoxicidade.
Distúrbios da fertilidade:
Um estudo de fertilidade em ratos, com dose de até 1.500 mg/kg/dia, não demonstrou efeitos adversos em machos e fêmeas.
Toxicidade reprodutiva:
Em estudos de teratologia realizados em ratos e coelhos com doses até 1.500 mg/kg/dia e 500 mg/kg/dia, respectivamente, não foi observado efeito no desenvolvimento embriofetal. Em estudos com ratos durante o período pré e pós-natal, foi observado trabalho de parto prolongado na dose de 1.500 mg/kg/dia, sendo que a margem de segurança entre a exposição humana e a maior dose sem efeito (500 mg/kg/dia) em ratos foi de 480 vezes para oseltamivir e 44 vezes para o seu metabólito ativo, respectivamente. A exposição fetal em ratos e coelhos foi de aproximadamente 15% a 20% da exposição da mãe.
Outros:
Em ratas lactantes, oseltamivir e o metabólito ativo são excretados no leite. Dados limitados indicam que oseltamivir e o metabólito ativo são excretados no leite humano. A extrapolação dos dados em animais fornece estimativas de 0,01 mg/dia e 0,3 mg/dia para os respectivos compostos.
Um potencial para a sensibilização da pele ao oseltamivir foi observado em teste de maximização em cobaias. Aproximadamente 50% dos animais tratados com o princípio ativo apresentaram eritema após indução. Foi detectada irritação reversível nos olhos dos coelhos. Apesar das doses orais únicas muito altas do fosfato de oseltamivir não terem resultado em nenhum efeito em ratos adultos, tais doses conduziram à toxicidade em filhotes de ratos com sete dias de vida, incluindo morte. Esses efeitos foram observados em doses de 657 mg/kg e maiores. Em 500 mg/kg, nenhum efeito adverso foi observado, incluindo os sob tratamento crônico (500 mg/kg/dia, 7 a 21 dias administrados após o parto).
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