Bula do Harterya

Harterya (apixabana) comprimidos revestidos é indicado para:

Prevenção de tromboembolismo venoso (formação de coágulos anormais dentro dos vasos sanguíneos): artroplastia (cirurgia para colocação de prótese) eletiva de quadril ou de joelho

• Prevenção da formação de coágulos sanguíneos anormais dentro dos vasos sanguíneos das pernas (trombose venosa) e que podem se mover e atingir os pulmões (embolia pulmonar) ou outros órgãos em pacientes adultos que foram submetidos à artroplastia de quadril ou de joelho.

Prevenção de derrame cerebral e embolia sistêmica (formação de coágulos sanguíneos anormais nos vasos do corpo): pacientes portadores de arritmia cardíaca (fibrilação atrial não valvar)

• Redução do risco de derrame cerebral (AVC), formação de coágulos em outros vasos sanguíneos do corpo (embolia sistêmica) e morte em pacientes adultos com arritmia do coração (fibrilação atrial não valvar).

Tratamento de tromboembolismo venoso (formação de coágulos sanguíneos anormais nos vasos sanguíneos)

• Tratamento da trombose venosa profunda (TVP – formação de um coágulo sanguíneo em um vaso profundo) e embolia pulmonar (EP – entupimento de um vaso do pulmão por um coágulo). Prevenção da TVP e EP recorrentes.

A substância ativa de Harterya é a apixabana, um inibidor potente do fator Xa (um dos fatores que participam no processo de coagulação do sangue), que previne o desenvolvimento de trombos (coágulos), ou seja, impede a coagulação do sangue dentro dos vasos. Harterya é rapidamente absorvida com tempo médio de início de ação entre 3 a 4 horas após a ingestão do comprimido.

Harterya é contraindicada caso você apresente hipersensibilidade (reação alérgica) à apixabana ou a qualquer componente da fórmula. Harterya é contraindicada caso você apresente risco de sangramento clinicamente relevante e doença hepática (do fígado) associada a outros problemas na coagulação do sangue.

Harterya deve ser utilizada por via oral, engolido com água, com ou sem alimentos.

Uso em Adultos

Cada comprimido revestido de Harterya contém o equivalente a 2,5 mg ou 5 mg de apixabana.

Prevenção de tromboembolismo venoso (formação de coágulos sanguíneos anormais nos vasos sanguíneos das pernas e nos pulmões): artroplastia (cirurgia) eletiva de quadril ou de joelho

• A dose recomendada de Harterya é de 2,5 mg duas vezes ao dia, por via oral.

Prevenção de derrame cerebral e embolia sistêmica (formação de coágulos sanguíneos anormais nos vasos do corpo): pacientes portadores de arritmia cardíaca (fibrilação atrial não valvar)

• A dose recomendada de Harterya é de 5 mg duas vezes ao dia, por via oral.

Idade, peso corporal, creatinina sérica

• O ajuste da dose deverá ser feito em pacientes com pelo menos 2 das características a seguir: idade ≥ 80 anos, peso corporal ≤ 60 kg ou creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoles/L) e a dose recomendada de Harterya é de 2,5 mg duas vezes ao dia.

Tratamento de trombose venosa profunda (TVP - formação de um coágulo sanguíneo em um vaso profunda) e embolia pulmonar (EP - entupimento de um vaso do pulmão por um coágulo)

• A dose recomendada de Harterya é de 10 mg duas vezes ao dia, por via oral, durante 7 dias, seguida de dose de 5 mg duas vezes ao dia, por via oral.

Prevenção de TVP e EP recorrentes

• A dose recomendada de Harterya é de 2,5 mg duas vezes ao dia, por via oral, após pelo menos 6 meses de tratamento para a TVP ou EP.

Uso em Crianças e Adolescentes

• Não existem dados disponíveis.

Uso em Idosos

• Nenhum ajuste de dose é necessário. Idade avançada pode aumentar o risco de sangramento.

Gênero (sexo)

• Nenhum ajuste de dose é necessário.

Insuficiência Renal

• Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada.
• Em pacientes com insuficiência renal grave, o uso deve ser criteriosamente avaliado pelo médico.
• Em pacientes com depuração de creatinina menor que 15 mL/min ou em diálise, o uso não é recomendado.

Insuficiência Hepática

• Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada e não é recomendado para casos de insuficiência hepática grave.

Cirurgia e Procedimentos Invasivos

• Harterya deve ser descontinuada pelo menos 48 horas antes do horário marcado para a cirurgia ou procedimentos invasivos com risco moderado ou alto de sangramento não controlável ou clinicamente significante. Harterya deve ser descontinuada pelo menos 24 horas antes do horário marcado para a cirurgia ou procedimentos invasivos com um risco baixo de sangramento ou caso o sangramento não seja em área crítica e seja de fácil controle. Se a cirurgia ou procedimento invasivo não pode ser adiado, os devidos cuidados devem ser tomados em relação ao risco aumentado de sangramento. Esse risco de sangramento deve ser considerado em relação à urgência da intervenção.

Pacientes submetidos à cardioversão

• Se o seu batimento cardíaco anormal precisar ser restaurado ao normal através de um procedimento chamado cardioversão, tome Harterya sempre que o seu médico lhe disser, para evitar coágulos sanguíneos nos vasos sanguíneos do cérebro e em outros vasos sanguíneos do seu corpo.

Evite interrupções na terapia, mas caso o tratamento com Harterya precise ser temporariamente descontinuado por qualquer razão, retome-o o mais breve possível, de acordo com orientações do seu médico.

Caso seja necessário trocar sua medicação de varfarina ou outro antagonista de vitamina K para Harterya ou vice-versa, converse com seu médico.

Descontinuar anticoagulantes, incluindo Harterya, devido a sangramentos ativos, cirurgias com horário marcado ou procedimentos invasivos, coloca os pacientes em risco aumentado de trombose.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Caso você se esqueça de tomar Harterya no horário estabelecido pelo seu médico, tome-o assim que lembrar e depois continue com o esquema de doses duas vezes ao dia. Caso no momento em que for tomar a medicação se lembrar que não tomou a dose anterior, não dobre a dose atual como compensação da dose esquecida. Evite falhas na terapia e, se a anticoagulação com Harterya precisar ser descontinuada por qualquer motivo, reinicie a terapia o mais breve possível.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Assim como com outros anticoagulantes, se você tomar Harterya deve ser cuidadosamente monitorado em relação aos sinais de sangramento.

Harterya deve ser usada com precaução em condições de risco aumentado de hemorragia, tais como:

• Distúrbios hemorrágicos adquiridos ou congênitos (indivíduos que nascem com esses distúrbios); úlceras no estômago ou intestinos; endocardite bacteriana (infecção causada por bactérias que atinge partes do coração); doenças relacionadas às plaquetas (diminuição no número ou na sua função); história de acidente vascular cerebral hemorrágico (derrame); aumento grave da pressão arterial não controlada e cirurgia cerebral recente, da coluna vertebral ou oftalmológica (nos olhos).

A administração de Harterya deve ser interrompida se ocorrer hemorragia grave.

Em caso de complicações hemorrágicas, o tratamento deve ser interrompido e a origem do sangramento investigado.

Harterya é contraindicada caso você apresente doença do fígado associada a problemas na coagulação do sangue e risco de sangramento clinicamente relevante.

Harterya não é recomendada caso você apresente diminuição grave na função do fígado (insuficiência hepática) e deve ser usado com cautela caso essa insuficiência seja leve ou moderada.

Caso você vá ser submetido à anestesia, punção ou colocação de cateteres na coluna (espinhal ou epidural), avise seu médico.

O uso de Harterya não é recomendado em pacientes com diminuição da função dos rins (insuficiência renal com depuração de creatinina menor que 15 mL/min) e pacientes em diálise renal, e deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência renal grave.

A segurança e eficácia de Harterya não foram estudadas em pacientes com válvulas cardíacas protéticas (válvulas artificiais do coração), com ou sem fibrilação atrial, portanto o uso de Harterya não é recomendado nesses pacientes.

Harterya não é recomendada para pacientes com histórico de trombose diagnosticados com síndrome antifosfolípide (SAF). A eficácia e segurança de Harterya em pacientes com SAF ainda não foram estabelecidas.

A eficácia e segurança de Harterya em crianças menores de 18 anos de idade ainda não foram estabelecidas.

Não existem dados disponíveis e, portanto, não está recomendado o seu uso.

Harterya não é recomendada durante a gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

A decisão deve ser tomada pelo seu médico entre interromper a amamentação ou descontinuar o tratamento com Harterya.

Harterya não tem influência, ou é desprezível, sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Este medicamento contém lactose.

Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou má-absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

Idade avançada pode aumentar o risco de sangramento.

Prevenção de tromboembolismo venoso (formação de coágulos sanguíneos anormais nos vasos sanguíneos das pernas e nos pulmões): artroplastia (cirurgia) eletiva de quadril ou de joelho

As reações adversas em pacientes no período pós-operatório de cirurgia ortopédica em estudos clínicos estão listadas a seguir:

• Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): anemia (diminuição da quantidade de células vermelhas do sangue), hemorragia (sangramento), náusea (enjoo) e manchas arroxeadas no corpo.
• Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): diminuição na quantidade de plaquetas (células do sangue que ajudam na coagulação), queda da pressão arterial, sangramento nasal, hemorragias gastrintestinais (incluindo vômitos com sangue e presença de sangue nas fezes), testes de sangue anormais da função do fígado com alterações nas enzimas hepáticas (entre elas: aumentos das transaminases, da fosfatase alcalina, das bilirrubinas, da gama-glutamiltransferase), presença de sangue na urina, hemorragia pós-cirurgia incluindo no local da incisão.
• Raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): reações alérgicas, hemorragia ocular (sangue nos olhos ou na membrana que cobre os olhos), eliminação de sangue através da tosse, hemorragia retal, sangramento gengival, hemorragia muscular.

Prevenção de derrame cerebral e embolia sistêmica (formação de coágulos sanguíneos anormais nos vasos do corpo): pacientes portadores de arritmia cardíaca (fibrilação atrial não valvar)

As reações adversas em pacientes com fibrilação atrial não valvar em estudos clínicos estão listadas a seguir:

• Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): hemorragia ocular (sangue nos olhos ou na membrana que cobre os olhos), sangramento nasal, hemorragias gastrintestinais (incluindo vômitos com sangue e fezes escuras devido a presença de sangue), hemorragia retal, sangramento gengival, sangue na urina, hematoma (acúmulo de sangue) e manchas arroxeadas no corpo.
• Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): hipersensibilidade (incluindo hipersensibilidade medicamentosa, como erupção cutânea e reação alérgica grave), hemorragia cerebral, outras hemorragias intracranianas ou intraespinhais (na coluna), hemorragia intra-abdominal, eliminação de sangue através da tosse, evacuação intestinal com sangue vivo e hemorragia retal, hemorragia bucal, hemorragia urogenital (sangramento vaginal anormal).
• Raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): hemorragia do trato respiratório (incluindo sangramento dentro do pulmão e sangramento na laringe e faringe), hemorragia retroperitonial (sangramento dentro da cavidade abdominal).

Tratamento de tromboembolismo venoso (formação de coágulos sanguíneos anormais nos vasos sanguíneos das pernas e nos pulmões)

As reações adversas em pacientes em tratamento de tromboembolismo venoso estão listadas a seguir:

• Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): hematoma, epistaxe (sangramento nasal), sangramento gengival, hematúria (sangue na urina), menorragia (sangramento vaginal fora do período menstrual), contusão.
• Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): hemorragia conjuntiva (membrana que cobre o olho), hemoptise (tosse com sangue), hemorragia no trato gastrintestinal (incluindo retal e hemorroidal), hematoquezia/ hematêmese (vômitos com sangue), equimose (manchas arroxeadas), hemorragia cutânea (sangramento na pele), prurido (coceira), hemorragia vaginal, metrorragia (sangramento menstrual excessivo ou sangramento vaginal fora do período menstrual), hematoma no local da injeção ou da venopunção, sangue presente na urina, positivo para sangue oculto nas fezes, hemorragia da lesão, hemorragia pós-procedimento, hematoma traumático.
• Raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): anemia hemorrágica, diátese hemorrágica (tendência a sangramento), hematoma espontâneo, hemorragia cerebral, acidente vascular cerebral (AVC) hemorrágico, hemorragia ocular (incluindo retinal, escleral e vítrea), hemorragia auditiva, hemorragia pericárdica (membrana que envolve o coração), hemorragia, hematoma intra-abdominal, choque hemorrágico (queda acentuada da pressão arterial decorrente de colapso do sistema circulatório), hemorragia no alvéolo pulmonar, melena (fezes escuras devido a presença de sangue), hemorragia no trato gastrintestinal (incluindo anal, da úlcera gástrica, bucal, da parede abdominal, no esôfago [síndrome de Mallory-Weiss], gástrica, da úlcera péptica e do intestino delgado), petéquia (hematomas puntiformes na pele), púrpura (manchas causadas por extravasamento de sangue na pele), tendência aumentada ao sangramento, vesícula hemorrágica (bolha de sangue na pele ou na camada abaixo da pele), hemorragia da úlcera cutânea, hemorragia muscular, hemorragia do trato urinário, menometrorragia (sangramento menstrual excessivo ou sangramento vaginal fora do período menstrual), hemorragia uterina/ genital, hematoma na mama, hematospermia (sangue no esperma), hemorragia pós-menopausa, hemorragia no local da injeção, hematoma no local da infusão, sangue oculto, positivo para eritrócitos na urina, hematoma periorbital, pseudoaneurisma vascular, hematoma subcutâneo, hematoma durante procedimento, hematoma pós-procedimento, hematúria (sangue na urina) pós-procedimento, hematoma e hemorragia intracraniana, hematoma renal.

Atenção: Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Comprimidos revestidos 2,5mg e 5,0mg

• 2,5mg em embalagens contendo 10, 20 e 60 comprimidos.
• 5,0mg em embalagens contendo 20 e 60 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido de 2,5mg contém:

Apixabana	2,5 mg
Excipientes q.s.p	1 comprimido revestido

Excipientes: Hipromelose, ácido esteárico, lactose, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, estearato de magnésio e Opadry II white 32K580000 (hipromelose, lactose, dióxido de titânio e triacetina).

Cada comprimido revestido de 5,0mg contém:

Apixabana	5,0 mg
Excipientes q.s.p	1 comprimido revestido

Excipientes: Hipromelose, ácido esteárico, lactose, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, estearato de magnésio e Opadry II beige 32K570013 (hipromelose, lactose, dióxido de titânio, triacetina, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho).

Não há antídoto para Harterya. Uma superdose com Harterya pode resultar em um maior risco de sangramento. O carvão ativado pode ser considerado em episódios de superdose com Harterya.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Harterya não é recomendada caso você esteja recebendo tratamento com as seguintes drogas:

• Antifúngicos azólicos (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, voriconazol e posaconazol) e inibidores da protease do HIV (por exemplo, ritonavir). Nenhum ajuste da dose para Harterya é necessário quando coadministrado com diltiazem, naproxeno, claritromicina, amiodarona, verapamil e quinidina.

O uso concomitante de Harterya com medicamentos como, por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou erva de São João, deve ser comunicado ao seu médico pois deve ser utilizado com cautela. No caso de tratamento de trombose venosa profunda (TVP - formação de um coágulo sanguíneo num vaso profundo) e embolia pulmonar (EP - entupimento de um vaso do pulmão por um coágulo), a utilização concomitante de Harterya com tais medicamentos não é recomendada.

Comunique também ao seu médico se estiver em uso de anti-inflamatórios não esteroidais e/ou inibidores da agregação plaquetária (por exemplo, AAS - ácido acetilsalicílico), porque estes medicamentos normalmente aumentam o risco de hemorragia.

O uso de Harterya juntamente com outros anticoagulantes (por exemplo, heparina não fracionada e derivados de heparina), fondaparinux, inibidores diretos da trombina (por exemplo, desirudina), agentes trombolíticos (estreptoquinase, uroquinase, alteplase), antagonistas do receptor GPIIb/IIIa (abciximabe, eptifibatida, tirofibana), dipiridamol, dextrana, sulfimpirazona, antagonistas da vitamina K e outros) não é recomendado.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Prevenção de tromboembolismo venoso: artroplastia eletiva de quadril ou de joelho

O programa clínico de apixabana foi desenhado para demonstrar a eficácia e segurança de apixabana na prevenção de eventos de tromboembolismo venoso em uma ampla gama de pacientes adultos submetidos à artroplastia eletiva de quadril ou de joelho. Um total de 8.464 pacientes foram randomizados em dois estudos multinacionais, duplo-cegos, pivotais, comparando a apixabana 2,5 mg administrado por via oral duas vezes ao dia com a enoxaparina 40 mg uma vez ao dia. Incluídos neste total, 1.262 pacientes tinham 75 anos ou mais, 1.004 pacientes tinham baixo peso corporal (≤ 60 kg), 1.495 pacientes com IMC ≥ 33 kg/m2 e 437 pacientes com insuficiência renal grave ou moderada. O estudo Advance-3 incluiu 5.407 pacientes submetidos à artroplastia eletiva de quadril, e o estudo Advance-2 incluiu 3.057 pacientes submetidos à artroplastia eletiva de joelho. Os indivíduos receberam 2,5 mg de apixabana duas vezes ao dia por via oral ou 40 mg de enoxaparina uma vez ao dia por via subcutânea. A primeira dose da apixabana foi administrada 12 a 24 horas após a cirurgia, enquanto que a enoxaparina foi iniciada 9 a 15 horas antes da cirurgia. Tanto a apixabana quanto a enoxaparina foram administradas por 32-38 dias no estudo Advance-3 e por 10-14 dias no estudo Advance-2.

A apixabana (substância ativa deste medicamento) demonstrou uma redução estatisticamente superior no desfecho primário (uma combinação de todos os eventos de tromboembolismo venoso e óbito por qualquer causa), e no desfecho de evento importante de tromboembolismo venoso (uma combinação de trombose venosa profunda proximal, embolismo pulmonar não-fatal e óbito relacionado com os eventos de tromboembolismo venoso), em comparação com a enoxaparina em ambos os casos de artroplastia eletiva de quadril ou de joelho.

Os desfechos de segurança de sangramento grave, e a composição de sangramento grave e sangramento não-grave clinicamente relevante (NMCR), e de todos os sangramentos, apresentaram taxas semelhantes entre os pacientes tratados com 2,5 mg de apixabana quando comparados com a administração de 40 mg de enoxaparina. Todos os critérios de sangramento incluíram sangramento no local da cirurgia.

Em ambos os estudos de Fase III, o sangramento foi avaliado no início com a primeira dose do estudo duplo-cego, que administrou enoxaparina ou placebo injetável, 9 a 15 horas antes da cirurgia. Sangramento durante o período de tratamento incluiu eventos que ocorreram antes da primeira dose de apixabana, que foi dada 12-24 horas após a cirurgia. Sangramento durante o período de tratamento pós-cirúrgico incluiu apenas os eventos que ocorreram após a primeira dose do medicamento do estudo após a cirurgia. Mais de metade dos relatos de sangramento grave no grupo da apixabana ocorreu antes da primeira dose de apixabana. A tabela 2 mostra os resultados de sangramento do período de tratamento e do período de tratamento pós-cirúrgico.

*Todos os critérios de sangramento incluindo sangramento no local da cirurgia.
CRNMB = sangramento não maior clinicamente relevante.

Prevenção de AVC e embolia sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não-valvular

O programa clínico foi desenhado para demonstrar a eficácia e a segurança de apixabana (substância ativa deste medicamento) na prevenção de acidente vascular cerebral (AVC) e embolia sistêmica em pacientes indicados para uso de AVK (antagonistas da vitamina K) (Aristotle) e em pacientes não indicados para AVK (Averroes). Ambos os estudos foram estudos controlados com ativo (versus varfarina no estudo Aristotle e versus AAS [ácido acetilsalicílico] no estudo Averroes), randomizados, duplo-cegos, de braços paralelos, multinacionais, em pacientes com fibrilação atrial (AF) não valvular, persistente, paroxística ou permanente ou flutter atrial (AFI) e um ou mais dos seguintes fatores de risco adicionais:

• AVC ou ataque isquêmico transitório (TIA) prévio (também embolia sistêmica prévia no estudo Aristotle);
• Idade ≥ 75 anos;
• Hipertensão arterial que necessita de tratamento;
• Diabetes mellitus;
• Insuficiência cardíaca ≥ Classe 2 da New York Heart Association;
• Fração de ejeção ventricular esquerda reduzida (LVEF);
• Doença arterial periférica documentada (somente estudo Averroes).

Estudo Aristotle:

Os pacientes foram randomizados para o tratamento com 5 mg de apixabana duas vezes ao dia (ou 2,5 mg duas vezes ao dia em pacientes selecionados, 4,7%) ou varfarina (faixa alvo de RNI de 2,0-3,0) e foram acompanhados por uma mediana de 89.86 semanas para apixabana e 87,79 semanas para varfarina. A dose de 2,5 mg de apixabana duas vezes ao dia foi designada para pacientes com pelo menos 2 das seguintes características: idade ≥ 80 anos, peso corporal ≤ 60 kg ou creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoles/L). 43% foram virgens de tratamento AVK, definido como não tendo recebido previamente ou tendo recebido durante ≤ 30 dias consecutivos tratamento com varfarina ou outro AVK. Doença arterial coronariana estava presente em 33,2% dos pacientes. Para pacientes randomizados para varfarina, o percentual de tempo mediano na faixa terapêutica (RNI – razão normalizada internacional - 2-3) foi de 66%.

O objetivo principal do estudo foi determinar se 5 mg de apixabana duas vezes ao dia (ou 2,5 mg duas vezes ao dia em pacientes selecionados) foi não-inferior a varfarina na prevenção de AVC (isquêmico, hemorrágico ou não especificado) e embolia sistêmica. Avaliações de superioridade de apixabana versus varfarina também foram pré-especificadas para o desfecho primário e para óbito devido a qualquer causa.

Os desfechos chave do estudo foram pré-especificados e testados de modo sequencial, hierárquico para manter o erro tipo 1 geral. Apixabana foi testada em comparação com varfarina para: não- inferioridade no desfecho composto de AVCe embolia sistêmica, superioridade no desfecho composto de AVC e embolia sistêmica, superioridade em sangramento maior e superioridade em óbito de qualquer causa.

No estudo, apixabana alcançou superioridade estatisticamente significativa no desfecho primário de prevenção de AVC (hemorrágico ou isquêmico) e embolia sistêmica (veja Tabela 4 e Figura 1). Também foi alcançada superioridade estatisticamente significativa em óbito de qualquer causa (veja Tabela 4), reduções numéricas foram observadas para óbitos cardiovasculares e não-cardiovasculares. Apixabana reduziu a incidência de AVCs comparado com varfarina dentro de cada categoria de gravidade, incluindo os menos graves (escore Rankin 0 a 2, HR = 0,89 [IC = 0,64; 1,26] e os AVCs clinicamente importantes, fatais ou incapacitantes (escore Rankin 3 a 6, HR = 0,71 [IC = 0,54; 0,94]. A redução na incidência de AVCs e embolias sistêmicas foi observada independentemente do risco de AVC na entrada classificado pelo escore CHADS₂.

* Avaliado por estratégia sequencial de testes para superioridade desenhada para controlar o erro tipo I geral no ensaio.
^† Desfecho secundário. Eventos associados com cada desfecho foram contados uma vez por indivíduo, mas os indivíduos podem ter contribuído para múltiplos desfechos.

 A taxa de infarto do miocárdio foi semelhante entre os grupos de tratamento de apixabana e de varfarina (0,53%/ano e 0,61%/ano, respectivamente).

Os centros foram classificados post-hoc pelo percentual de tempo durante o qual pacientes tratados com varfarina estavam dentro da faixa terapêutica (rni 2-3). Os achados de avc/embolia sistêmica, sangramentos maiores e mortalidade de qualquer causa são mostrados na Tabela 5 para centros abaixo e acima do nível mediano de controle de RNI. Os benefícios de apixabana em relação a varfarina foram consistentes em pacientes alocados em centros com RNI abaixo ou acima da mediana.

Estudo Averroes:

Os pacientes foram randomizados para tratamento com 5 mg de apixabana por via oral duas vezes ao dia (ou 2,5 mg duas vezes ao dia em pacientes selecionados, 6,4%) ou 81 a 324 mg de AAS uma vez ao dia. A seleção dadose de AAS de 81, 162, 243 ou 324 mg foi a critério do investigador, com 90,5% dos sujeitos recebendo uma dose de 81 mg (64,3%) ou de 162 mg (26,2%) na randomização.

No estudo, o tratamento com AVK tinha sido tentado, mas descontinuado em 40% dos pacientes antes da inclusão. As razões comuns para inadequação para o tratamento com AVK no estudo Averroes incluíram incapaz/improvável de obter RNIs nos intervalos exigidos (42,6%), recusa do tratamento com AVK (37,4%), escore CHADS2 = 1 e não recomendação do tratamento com AVK pelo médico (21,3%), não se podia contar com o paciente para aderir à instrução da medicação de VKA (15,0%) e dificuldade/dificuldade esperada para contatar o paciente em caso de mudança de dose urgente (11,7%).

O objetivo principal do estudo foi determinar se 5 mg de apixabana duas vezes ao dia (2,5 mg duas vezes ao dia em pacientes selecionados) foi superior a AAS (81-324 mg uma vez ao dia) na prevenção do desfecho composto de AVC ou embolia sistêmica. Avaliações de superioridade de apixabana versus AAS também foram pré-especificadas para eventos vasculares maiores (desfecho composto de AVC, embolia sistêmica, infarto do miocárdio ou óbito vascular) e para óbito devido a qualquer causa. Averroes foi interrompido precocemente de acordo com a recomendação da Comissão Independente de Monitoramento de Dados, que observou em uma análise intermediária predefinida evidências claras que apixabana proporcionou uma redução importante de AVCs e embolias sistêmicas e um perfil de segurança aceitável.

No estudo, apixabana demonstrou superioridade estatisticamente significativa no desfecho primário de prevenção de AVC (hemorrágico ou isquêmico) e embolia sistêmica (veja Tabela 6 e Figura 2). Uma redução clinicamente importante foi observada no desfecho composto secundário de AVC, embolia sistêmica, infarto do miocárdio ou óbito vascular (veja Tabela 6).

Apixabana reduziu a incidência de AVCs comparado com AAS dentro de cada categoria de gravidade do AVC (escore modificado de Rankin 0 a 2, HR = 0,51 [IC=0,29; 0,91]; escore modificado de Rankin 3 a 6, HR = 0,43 [IC = 0,28; 0,65]. A redução na incidência de AVCs foi independente do risco de AVC na inclusão, como classificado pelo escore CHADS2.

Apixabana também reduziu a incidência de hospitalizações cardiovasculares em relação a AAS (HR = 0,79, IC = 0,69; 0,91).

*Avaliado por estratégia sequencial de testes desenhada para controlar o erro tipo I geral no ensaio.
^† Desfecho secundário. Eventos associados com cada desfecho foram contados uma vez por indivíduo, mas os indivíduos podem ter contribuído para múltiplos desfechos.

Sangramento em pacientes com fibrilação atrial

Nos estudos Aristotle e Averroes, o desfecho primário de segurança foi sangramento maior, que foi definido como sangramento manifesto clinicamente agudo acompanhado de um ou mais dos seguintes critérios: uma redução de hemoglobina de 2 g/dL ou mais; uma transfusão de 2 ou mais unidades de concentrado de hemácias; sangramento que ocorreu em pelo menos um dos seguintes locais críticos: intracraniano, intraespinhal, intraocular, pericárdico, intra-articular, intramuscular com síndrome do compartimento, retroperitoneal; sangramento fatal. Hemorragia intracraniana incluiu sangramentos intracerebrais (incluindo AVC hemorrágico), subaracnoides e subdurais.

Sangramento menor clinicamente relevante (CRNM) foi definido como sangramento manifesto clinicamente agudo que não satisfaz nenhum critério adicional para que o evento de sangramento seja definido como sangramento maior e atende a pelo menos um dos seguintes critérios: internação hospitalar pelo sangramento; tratamento médico ou cirúrgico do sangramento orientado por médico; mudança do tratamento antitrombótico (anticoagulante ou antiplaquetário).

Estudo Aristotle:

Houve uma redução estatisticamente superior na incidência de sangramento maior conforme critérios ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) entre os grupos de tratamento de apixabana e de varfarina (veja Tabela 7). Também houve uma redução substancial na incidência de sangramento ISTH maior + CRNM e todos os sangramentos.

*Avaliado por estratégia sequencial de testes desenhada para controlar o erro tipo I geral no ensaio. Eventos associados com cada desfecho foram contados uma vez por indivíduo, mas os indivíduos podem ter contribuído para múltiplos desfechos.

Hemorragia intracraniana foi reduzida em >50% com apixabana. Sangramentos graves e/ou maiores de acordo com os critérios GUSTO (Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries) e TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) foram reduzidos >40% com apixabana. Sangramento fatal foi reduzido em >70% com apixabana.

Descontinuação do tratamento por causa de reações adversas relacionadas a sangramento ocorreu em 1,7% e 2,5% dos pacientes tratados com apixabana e varfarina, respectivamente.

A incidência de sangramentos gastrintestinais maiores – critérios ISTH - (incluindo sangramento gastrintestinal superior, gastrintestinal inferior e retal) foi menor com apixabana (0,76%/ano) comparado com varfarina (0,86%/ano).

A incidência de sangramento intraocular maior – critérios ISTH – foi maior com apixabana (0,18%/ano) comparado com varfarina (0,13%/ano).

Estudo Averroes:

Houve um aumento na incidência de sangramento maior entre o grupo de tratamento com apixabana e o grupo de tratamento com AAS que não foi estatisticamente significativo (veja Tabela 8). A frequência de sangramento fatal e intracraniano foi semelhante nos 2 grupos de tratamento.

Eventos associados com cada desfecho foram contados uma vez por indivíduo, mas os indivíduos podem ter contribuído para múltiplos desfechos.

Descontinuação do tratamento por causa de reações adversas relacionadas ao sangramento ocorreram em 1,5% e 1,3% dos pacientes tratados com apixabana e com AAS, respectivamente.

Análise de sub-populações

No estudo Aristotle, os resultados para o desfecho primário de eficácia e os resultados de sangramento maior foram geralmente consistentes em todos os subgrupos, incluindo idade, peso, escore Chads₂, em pacientes que não haviam utilizado varfarina antes, grau de insuficiência renal, designação para dose reduzida de apixabana e pacientes que usavam AAS na randomização (veja Figura 3).

De modo semelhante, no estudo Averroes, os resultados para o desfecho primário de eficácia e os resultados de sangramento maior foram consistentes em todos os subgrupos maiores, incluindo idade, escores Chads₂, grau de insuficiência renal e uso ou recusa prévio de AVK (veja Figura 4). Notadamente, nos dois estudos, os resultados de eficácia e segurança nos pacientes idosos (incluindo aqueles com ≥75 anos) foram consistentes com a população em geral.

Tratamento de tromboembolismo venoso

O programa clínico foi desenhado para demonstrar a eficácia e a segurança da apixabana para o tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) (Amplify), e estendeu a terapia para a prevenção de TVP e EP recorrentes após 6 a 12 meses de tratamento anticoagulante para TVP e/ou EP (Amplify-EXT). Ambos os estudos foram estudos multinacionais, duplo-cegos, randomizados e de grupos paralelos, em pacientes com TVP proximal sintomática e/ou EP sintomática. Todos os desfechos de segurança e eficácia foram adjudicados por um comitê independente e cego.

Tabela 9: Características demográficas dos pacientes nos estudos clínicos

*Todos os pacientes no Amplify-EXT precisavam apresentar um episódio anterior de EP ou TVP proximal para entrar no estudo.
CrCl: clearance de creatinina.

Estudo Amplfy:

Os pacientes foram randomizados para tratamento com 10 mg de apixabana duas vezes ao dia, por via oral, durante 7 dias seguido por 5 mg de apixabana duas vezes ao dia, por via oral, durante 6 meses ou enoxaparina 1 mg/kg duas vezes ao dia, por via subcutânea, durante pelo menos 5 dias (até RNI [razão normalizada internacional]  2) e varfarina (intervalo de RNI alvo de 2,0-3,0), por via oral, durante 6 meses. Os pacientes que necessitaram de trombectomia, inserção de um filtro cava ou uso de um agente fibrinolítico, e pacientes com clearance de creatinina < 25 mL/min, doença hepática significativa ou sangramento ativo, foram retirados dos estudos. Foi permitido que os pacientes entrassem no estudo com ou sem anticoagulação parenteral anterior (até 48 horas).

Para os pacientes randomizados para a varfarina, o percentual médio de tempo no intervalo terapêutico (INR 2,0- 3,0) foi de 60,9.

O objetivo primário do estudo foi determinar se a apixabana era não inferior à terapia com enoxaparina/varfarina no desfecho combinado de eventos de tromboembolismo venoso (TEV) sintomático recorrente e adjudicado (TVP não fatal ou EP não fatal) ou óbito relacionado aos eventos de TEV durante 6 meses de terapia.

No estudo, a apixabana demonstrou ser não inferior à enoxaparina/varfarina no desfecho combinado de eventos de TEV sintomático recorrente e adjudicado (TVP não fatal ou EP não fatal) ou óbito relacionado aos eventos de TEV (veja Tabela 11).

Tabela 11: Resultados de eficácia no estudo Amplify

* Não inferior quando comparado com a enoxaparina/varfarina (valor-p < 0,0001).
CV: causa cardiovascular.

A Figura 5 é um gráfico do tempo da randomização até a ocorrência do primeiro evento do desfecho primário de eficácia nos dois grupos de tratamento no estudo Amplify.

Figura 5: Estimativa de tempo de Kaplan-Meier até a primeira TVP ou EP, ou óbito relacionado aos eventos de TEV no estudo Amplify (população com intenção de tratar)

A eficácia da apixabana no tratamento inicial de eventos de TEV foi consistente entre os pacientes que foram tratados para uma EP [Risco Relativo de 0,9, intervalo de confiança de 95% (0,5; 1,6)] ou TVP [Risco Relativo de 0,8, intervalo de confiança de 95% (0,5; 1,3)]. A eficácia entre os subgrupos, incluindo idade, sexo, função renal, índice de massa corporal (IMC), extensão do índice de EP, local do trombo da TVP e uso de heparina parenteral anterior, foi geralmente consistente (veja a Figura 6).

Figura 6: Eventos de TEV sintomático recorrente (TVP não fatal ou EP não fatal) ou risco relativo de óbito relacionado aos eventos de TEV pelas características basais

HBPM: heparina de baixo peso molecular.
HNF: heparina não fracionada.

O desfecho primário de segurança foi sangramento maior. No estudo, a apixabana foi estatisticamente superior à enoxaparina/varfarina no desfecho primário de segurança [Risco Relativo de 0,31, intervalo de confiança de 95% (0,17; 0,55), valor-p < 0,0001] (veja Tabela 12).

Tabela 12: Resultados de sangramento no estudo Amplify

* Intervalo de confiança.
† CRNMB = sangramento não maior clinicamente relevante.

Eventos associados com cada desfecho foram contados uma vez por indivíduo, mas os indivíduos podem ter contribuído para múltiplos desfechos.

O sangramento maior adjudicado e o sangramento CRNMB em qualquer local anatômico foi geralmente inferior no grupo da apixabana comparado com o grupo enoxaparina/varfarina. O sangramento gastrointestinal significativo ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) adjudicado ocorreu em 6 (0,2%) dos pacientes tratados com apixabana e 17 (0,6%) dos pacientes tratados com enoxaparina/varfarina. Durante os 6 meses do estudo, menos pacientes foram hospitalizados no grupo apixabana [153 (5,7%)] em comparação com os pacientes tratados com varfarina [190 (7,1%)].

Estudo Amplify-EXT:

Os pacientes foram randomizados para o tratamento com 2,5 mg de apixabana duas vezes ao dia por via oral, 5 mg de apixabana duas vezes ao dia por via oral, ou placebo durante 12 meses após concluir 6 a 12 meses de tratamento inicial com anticoagulante. Aproximadamente um terço dos pacientes participou do estudo Amplify antes da inclusão no estudo Amplify-EXT.

O objetivo primário do estudo foi determinar se a apixabana era superior ao placebo no desfecho combinado de eventos de TEV sintomático recorrente (TVP não fatal ou EP não fatal) ou óbito por qualquer causa.

No estudo, ambas as doses de apixabana foram estatisticamente superiores ao placebo no desfecho primário de eventos de TEV sintomático recorrente ou óbito por qualquer causa (veja Tabela 13).

Tabela 13: Resultados de eficácia no estudo Amplify-EXT^§

^§Os dados apresentados referem-se a resultados do estudo sem a atribuição de resultados dos pacientes com dados faltantes.
*Para os pacientes com mais de um evento contribuindo para o desfecho composto, apenas o primeiro evento foi relatado (por exemplo, se um indivíduo do experimento apresentou ambas TVP e depois uma EP, apenas a TVP foi relatada).
† Indivíduos podem apresentar mais de um evento e ser representados em ambas as classificações.
CV: causa cardiovascular.

A Figura 7 é um gráfico do tempo da randomização até a ocorrência do primeiro evento de desfecho primário de eficácia nos três grupos de tratamento no estudo Amplify-EXT.

Figura 7: Estimativa de tempo de Kaplan-Meier até a primeira TVP ou EP, ou óbito por qualquer causa no estudo Amplify-EXT (população com intenção de tratar)

A eficácia da apixabana para a prevenção de uma recidiva de eventos de TEV foi mantida entre os subgrupos, incluindo idade, sexo, IMC e função renal.

O desfecho primário de segurança foi sangramento maior durante o período de tratamento. No estudo, a incidência de sangramento maior foi semelhante entre os grupos apixabana e placebo. Não houve uma diferença estatisticamente significativa na incidência de sangramento maior + CRNMB, menor e todos os sangramentos entre os grupos de tratamento com 2,5 mg de apixabana duas vezes ao dia e placebo. A frequência do sangramento maior + CRNMB no grupo de 5 mg de apixabana duas vezes ao dia não foi estatisticamente diferente do grupo placebo. A frequência do CRNMB, sangramento menor e todos os sangramentos no grupo de 5 mg de apixabana duas vezes ao dia foi estatisticamente diferente do grupo placebo (veja Tabela 14).

Tabela 14: Resultados de sangramento no estudo Amplify-EXT

* Intervalo de confiança.
† CRNMB = sangramento não maior clinicamente relevante.

Eventos associados com cada desfecho foram contados uma vez por indivíduo, mas os indivíduos podem ter contribuído para múltiplos desfechos.

A Figura 8 é um gráfico do tempo da randomização até a ocorrência do primeiro evento de sangramento maior clinicamente relevante ou não nos três grupos de tratamento no estudo Amplify-EXT.

Figura 8: Estimativa de Kaplan-Meier de sangramento maior clinicamente relevante ou não durante o período de tratamento no estudo Amplify-EXT

O sangramento gastrointestinal maior ISTH ocorreu em 1 (0,1%) paciente tratado com apixabana na dose de 5 mg duas vezes ao dia, em nenhum paciente na dose de 2,5 mg duas vezes ao dia e em 1 (0,1%) paciente tratado com placebo.

Durante os 12 meses do estudo, menos pacientes foram hospitalizados nos grupos apixabana [42 (5%) no grupo de 2,5 mg duas vezes ao dia; 34 (4,2%) no grupo de 5 mg duas vezes ao dia] em comparação com os pacientes tratados com placebo [62 (7,5%)].

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Os efeitos farmacodinâmicos da apixabana refletem o mecanismo de ação: inibição do fator X ativado (FXa). Como resultado da inibição do FXa, a apixabana prolonga testes de coagulação, como tempo de protrombina (TP), RNI (razão normalizada internacional) e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA). As mudanças observadas nos testes de coagulação na dose terapêutica especificada são pequenas e sujeitas a um elevado grau de variabilidade. Eles não são recomendados para avaliar os efeitos farmacodinâmicos de apixabana. No teste de geração de trombina, a apixabana reduziu o Potencial de Trombina Endógenaque é uma medida de formação de trombina no plasma humano.

A apixabana também demonstrou atividade anti-FXa, como é evidente pela redução na atividade da enzima do Fator Xa no ensaio de Heparina Rotachrom cromogênico. A atividade anti-FXa exibe uma relação direta linear com a concentração plasmática da apixabana, atingindo valores máximos no momento do pico da concentração plasmática de apixabana. A relação entre a concentração plasmática de apixabana e a atividade anti-FXa é linear ao longo de uma vasta gama de doses de apixabana e a precisão do ensaio Rotachrom está bem dentro dos limites aceitáveis para o uso em laboratório clínico. As alterações observadas relacionadas à dose e à concentração após a administração de apixabana são mais pronunciadas, e menos variáveis, com atividade anti-FXa quando comparadas com os testes de coagulação.

A Tabela 15 abaixo mostra a exposição prevista no estado de equilíbrio e a atividade anti-fator Xa para cada indicação. Em pacientes recebendo apixabana para a prevenção de eventos de tromboembolismo venoso (TEV) após artroplastia eletiva de quadril ou joelho, os resultados demonstram uma flutuação inferior a 1,6 vezes nos níveis do pico ao vale. Em pacientes com fibrilação atrial não valvular recebendo apixabana para a prevenção de acidente vascular cerebral (AVC) e embolia sistêmica, os resultados demonstram uma flutuação inferior a 1,7 vezes nos níveis do pico ao vale. Em pacientes recebendo apixabana para o tratamento ou prevenção da recidiva de eventos de TEV, os resultados demonstram uma flutuação inferior a 2,2 vezes nos níveis do pico ao vale.

Tabela 15: Exposição prevista no estado de equilíbrio de apixabana (ng/mL) e atividade anti-Xa (UI/mL)

*Dose ajustada pela população com base em 2 dos 3 critérios de redução da dose no estudo Aristotle.
BID: duas vezes ao dia.

Embora o tratamento com apixabana não exija o monitoramento rotineiro da exposição, o teste anti-FXa quatitativamente calibrado pode ser útil em situações onde o conhecimento da exposição de apixabana pode auxiliar em decisões clínicas.

Mecanismo de ação

A apixabana é um inibidor potente, reversível, oral, direto e altamente seletivo e ativo no sítio de inibição do fator Xa. Não necessita da antitrombina III para a atividade antitrombótica. A apixabana inibe o fator Xa livre e ligado ao coágulo, e a atividade da protrombinase. A apixabana não tem efeitos diretos na agregação plaquetária, mas indiretamente inibe a agregação plaquetária induzida pela trombina. Ao inibir o fator Xa, a apixabana previne a geração de trombina e o desenvolvimento do trombo. Estudos pré-clínicos com apixabana em modelos animais demonstraram eficácia antitrombótica na prevenção de trombose arterial e venosa em doses que preservam a hemostasia.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A biodisponibilidade absoluta da apixabana é de cerca de 50% para doses de até 10 mg. A apixabana é rapidamente absorvida com concentração máxima (Cmáx) de 3 a 4 horas após a ingestão do comprimido. A apixabana pode ser administrada com ou sem alimentos.

Embora a ingestão com refeição rica em gorduras resultou em uma redução de 20% e 15% na AUC e C_máx de apixabana na dose de 5 mg, respectivamente, isto não é considerado clinicamente relevante, uma vez que a apixabana foi administrada sem considerar as refeições nos estudos fase III.

A apixabana demonstrou farmacocinética linear com aumentos proporcionais na exposição para doses orais de até 10 mg. A apixabana apresenta absorção limitada com biodisponibilidade diminuída com doses ≥ 25 mg. Os parâmetros de exposição da apixabana apresentam variabilidade baixa a moderada refletida por uma variabilidade intra-indivíduo e inter-indivíduo de ~ 20% CV e ~ 30% CV, respectivamente.

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas em humanos é de aproximadamente 87%. O volume de distribuição (Vss) é de aproximadamente 21 litros.

Metabolismo e eliminação

A apixabana apresenta várias vias de eliminação. Da dose administrada de apixabana em humanos, aproximadamente 25% foi recuperada como metabólitos, a maioria nas fezes. A excreção renal da apixabana soma aproximadamente 27% do clearance total. As contribuições adicionais da excreção biliar e intestinal direta foram observadas em estudos clínicos e não clínicos, respectivamente.

A apixabana tem um clearance total de cerca de 3,3 L/h e uma meia-vida de aproximadamente 12 horas.

A o-demetilação e a hidroxilação do grupo 3-oxo-piperidinil são os principais locais da biotransformação. A apixabana é metabolizada principalmente via CYP3A4/5 com contribuições menores da CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 e 2J2. A apixabana inalterada é o principal componente relacionado ao fármaco presente no plasma humano sem metabólitos ativos circulantes presentes. A apixabana é um substrato das proteínas de transporte, gpP e da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP).

Insuficiência renal

Não houve impacto da insuficiência renal sobre o pico de concentração da apixabana. Houve um aumento da exposição da apixabana correlacionada com a diminuição da função renal, como verificado pelo clearance da creatinina. Em indivíduos com insuficiência renal leve (clearance de creatinina 51-80 mL/min), moderada (clearance de creatinina 30 - 50 mL/min) e grave (clearance de creatinina 15 - 29 mL/min), as concentrações plasmáticas de apixabana (AUC) aumentaram 16, 29 e 44% respectivamente, quando comparadas com indivíduos com clearance de creatinina normal. A insuficiência renal não teve efeito evidente sobre a relação entre a concentração plasmática de apixabana e a atividade anti-FXa. Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada, exceto conforme descrito no item 8. Posologia e Modo de Usar – Prevenção de AVC e Embolia Sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não-valvular. A apixabana deve ser usada com cautela em pacientes com insuficiência renal grave. Devido à experiência clínica limitada em pacientes com clearance de creatinina < 15 mL/min e dados limitados de pacientes submetidos à diálise, a apixabana não é recomendada para esses pacientes.

Em pacientes com doença renal em estágio terminal, a AUC de apixabana sofreu aumento de 36% quando uma única dose de 5 mg de apixabana foi administrada imediatamente após a hemodiálise, comparado com o observado em pacientes com função renal normal. Hemodiálise, iniciada 2 horas após a administração de uma única dose de 5 mg de apixabana, causou diminuição da AUC de apixabana em 14% nesses pacientes com doença renal em estágio terminal, correspondendo a um clearance de apixabana por diálise de 18 mL/min.

Insuficiência hepática

A apixabana não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave ou doença hepatobiliar ativa. A apixabana não é recomendada a pacientes com insuficiência hepática grave.

Em um estudo comparativo com pacientes com insuficiência hepática leve e moderada (classificados como Child Pugh A e B, respectivamente) e indivíduos sadios como controle, a farmacocinética de dose única e a farmacodinâmica de apixabana 5 mg não foram alteradas nos indivíduos com insuficiência hepática. Alterações na atividade anti-FXa e RNI foram comparáveis entre os indivíduos com insuficiência hepática leve a moderada e indivíduos sadios. Nenhum ajuste da dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada, no entanto, dado o número limitado de indivíduos estudados, recomenda-se cautela quando se utiliza apixabana nesta população.

Idosos

Os pacientes idosos (acima de 65 anos) apresentaram concentrações plasmáticas maiores em relação aos pacientes jovens, com valores médios de AUC aproximadamente 32% maior. Nenhum ajuste da dose é necessário, exceto conforme descrito no item 8. Posologia e Modo de Usar – Prevenção de AVC e Embolia Sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não-valvular.

Idade avançada pode aumentar o risco hemorrágico.

Sexo

A exposição de apixabana foi aproximadamente 18% maior em mulheres do que em homens. Nenhum ajuste de dose é necessário.

Origem étnica

Os resultados dos estudos fase 1 não mostraram diferença discernível na farmacocinética da apixabana entre indivíduos branco/caucasiano, asiático e negro/afro-americano. Resultados de uma análise farmacocinética populacional em pacientes que receberam apixabana foram consistentes com os resultados da fase 1. Nenhum ajuste de dose é necessário.

Peso corporal

Comparando a exposição de apixabana em pacientes com peso corporal entre 65 e 85 kg, para pacientes com peso corporal > 120 kg foi associado uma exposição aproximadamente 30% menor e, para pacientes com peso corporal < 50 kg foi associado uma exposição aproximadamente 30% maior. Nenhum ajuste da dose é necessário, exceto conforme descrito no item 8. Posologia e Modo de Usar – Prevenção de AVC e Embolia Sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não-valvular.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica

A relação farmacocinética/farmacodinâmica entre a concentração plasmática de apixabana e vários desfechos farmacodinâmicos (atividade anti-FXa, RNI, TP, TTPA) foi avaliada após a administração de uma grande escala de doses (0,5 - 50 mg). A relação entre a concentração plasmática de apixabana e a atividade do anti-fator Xa foi melhor descrita por um modelo linear. A relação farmacocinética/farmacodinâmica observada em pacientes que receberam apixabana nos estudos clínicos fase 2 ou 3 foi coerente com o estabelecido em indivíduos sadios.

Dados de segurança pré-clínicos

Os dados pré-clínicos não revelam risco especial para humanos baseados em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico, fertilidade e desenvolvimento embriofetal.. Em filhotes de ratas grávidas tratadas com apixabana houve diminuição nos acasalamentos e na fertilidade. Estes efeitos foram mínimos e observados apenas em exposições consideradas suficientemente superiores à exposição humana máxima, indicando pouca relevância para o uso clínico.

Conservar o produto em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

• Comprimidos de 2,5 mg: comprimidos revestidos de cor branca ou quase branca, redondos, com “1181” gravado de um lado e liso do outro lado.
• Comprimidos de 5 mg: comprimidos revestidos de cor bege, ovalados, com “1182” gravado de um lado e liso do outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Registro M.S.: 1.5651.0096

Farmacêutica Responsável:
Roberta Lopes Nazareth
CRF-RJ 12.133

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