Bula do Higromil

• Higromil^® é normalmente usado para diminuir a pressão alta (hipertensão)
• Higromil^® é utilizado para tratar insuficiência cardíaca.
• Higromil^® é também utilizado para tratar outras condições como inchaço no corpo devido ao acúmulo de fluidos geralmente observado primeiramente nos pés ou pernas.
• Higromil^® é utilizado para prevenir a formação de cálculos de cálcio recorrente (que geralmente são compostos principalmente de oxalato de cálcio) em pacientes com alto teor de cálcio na urina (hipercalciúria).

Como o Higromil funciona?

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Higromil^® comprimidos contém a substância ativa clortalidona, que pertence a um grupo de medicamentos chamados diuréticos que atuam aumentando a quantidade de urina produzida pelos seus rins.

A clortalidona é um diurético que reduz a quantidade de sal e de água no corpo, aumentando a quantidade de urina. Seu uso prolongado ajuda a reduzir e controlar a pressão sanguínea. Como diuréticos, incluindo clortalidona, reduzem a quantidade de cálcio que passa para fora do corpo, também têm sido utilizados para prevenir a formação de cálculos renais de oxalato cálcio recorrentes. Higromil^® também pode ser usado para outras condições, conforme determinado pelo seu médico.

O metabolismo e a excreção da clortalidona na bile constituem vias de eliminação menos importantes. Dentro de 120 horas, cerca de 70% da dose é excretada na urina e nas fezes, principalmente na forma inalterada.

Se você tiver quaisquer dúvidas sobre como Higromil^® funciona ou porque este medicamento foi prescrito para você, pergunte ao seu médico.

Você não deve usar este medicamento quando

• Apresentar alergia (hipersensibilidade) à clortalidona, outros medicamentos com estrutura similar (sulfonamidas, como o sulfametoxazol) ou a algum dos componentes de Higromil^®. Se você acha que pode ser alérgico, informe seu médico. Se você não tiver certeza de quais medicamentos deve evitar, consulte seu médico;
• Se estiver com doença grave do fígado, gota, níveis sanguíneos muito baixos de potássio ou de sódio ou níveis sanguíneos muito altos de cálcio;
• Se você tem doença grave nos rins, com supressão da eliminação de urina (anúria);
• Se você estiver grávida e tiver recebido Higromil^® para tratar pressão alta.

Se alguma das condições acima se aplicar a você, não tome Higromil^® e informe seu médico.

Pacientes que têm pressão alta geralmente não notam qualquer sinal deste problema. Muitos se sentem perfeitamente normais. Isso torna ainda mais importante tomar o medicamento conforme indicado pelo médico e para manter suas consultas, mesmo se você estiver se sentindo bem. Lembre-se que este medicamento não irá curar a sua pressão arterial elevada, embora possa ajudar a controlá-la. Você deve, portanto, continuar tomando o medicamento conforme orientado se você quiser diminuir a pressão e mantê-la baixa. Siga as instruções do seu médico cuidadosamente. Não exceda a dose recomendada.

Você deve ingerir o comprimido no horário de uma refeição, de preferência pela manhã. Tome o comprimido com um copo de água. Durante o tratamento com Higromil^®, uma dieta rica em potássio (frutas e vegetais) é recomendada; uma dieta rigorosa pobre em sal não é aconselhável.

Tomar Higromil^® todos os dias no mesmo horário vai ajudar você a se lembrar de tomar o seu medicamento.

Posologia do Higromil

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O seu médico vai informar exatamente quanto Higromil^® tomar. Seu médico irá prescrever a menor dose possível que irá atender suas necessidades. Siga as instruções do médico. O tratamento é iniciado com a menor dose e, em seguida, a dose é aumentada gradualmente.

Hipertensão

A dose diária usual varia de 12,5 a 50 mg. A dose diária inicial usual é de 12,5 mg ou 25 mg. Na maioria dos pacientes o máximo de redução da pressão arterial é geralmente obtida com 25 mg/dia. Dependendo de como seu corpo responde ao tratamento, seu médico poderá receitar uma dose superior ou inferior ou pode pedir que você tome outros medicamentos utilizados para diminuir a pressão sanguínea, juntamente com Higromil^®. O efeito total é atingido após 3 a 4 semanas para uma determinada dose.

Insuficiência cardíaca

A dose inicial diária é de 25 a 50 mg. Seu médico pode aumentar a dose até 200 mg por dia se necessário. Dependendo de como seu corpo responde ao tratamento, o médico pode pedir que você tome outros medicamentos, usados para tratar o problema do coração, junto com Higromil^®. A dose usual de manutenção é a menor dose efetiva, por exemplo 25 a 50 mg diariamente ou em dias alternados.

Retenção de fluido

As doses devem ser de até 50 mg/dia.

Tratamento profilático do cálculo de oxalato de cálcio recorrente em pacientes com altos níveis de cálcio na urina (hipercalciúria)

A dose inicial é de 25 mg por dia. O seu médico pode aumentar a dose até 50 mg por dia se necessário.

Pacientes idosos e pacientes com insuficiência renal

A menor dose padrão efetiva de Higromil^® é também recomendada a pacientes com insuficiência renal leve e a pacientes idosos. Nos pacientes idosos, a eliminação de clortalidona é mais lenta do que em jovens adultos sadios, embora a absorção seja a mesma. Portanto, recomenda-se rigorosa observação médica quando pacientes em idade avançada forem tratados com clortalidona.

Higromil^® e os diuréticos tiazídicos perdem seu efeito diurético quando o clearance (depuração) de creatinina é < 30mL/min.

Crianças e adolescentes

Dados de estudos clínicos sobre o uso de Higromil^® nesta população de pacientes é limitado. Em crianças e adolescentes com peso superior a 40 Kg, recomenda-se uma dose inicial de 12,5 mg (0,3 mg/Kg), sendo que a dose máxima de manutenção não deve exceder 50 mg/dia.

A menor dose eficaz deve ser usada em crianças e adolescentes.

Por quanto tempo usar

Alguns pacientes precisam tomar medicamentos para controlar a pressão alta pelo resto de suas vidas. Continue tomando Higromil^® conforme a orientação do seu médico. O seu médico irá monitorar regularmente a sua condição para verificar se o tratamento está tendo o efeito desejado. A duração do tratamento é conforme orientação médica.

Sse você parar de tomar Higromil

Não pare de tomar Higromil^® a menos que instruído por seu médico. Interromper o tratamento com Higromil^® pode causar a piora da sua doença.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Higromil?

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Se você se esquecer de tomar uma dose, tome-a assim que possível; porém se já estiver próximo do horário da dose seguinte, não tome o comprimido que você esqueceu e retorne ao seu esquema de tratamento. Não tome a dose dobrada.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e, ou operar máquinas

Assim como outros medicamentos utilizados para tratar a pressão arterial elevada, os pacientes tomando Higromil^® podem sentir tonturas e dificuldade de concentração. Portanto, antes de conduzir um veículo, utilizar máquinas, ou fazer outras atividades que precisam de reações rápidas, certifique-se que você sabe como Higromil^® afeta você.

Monitoramento durante o tratamento com Higromil^®

É importante que seu médico avalie seu progresso em visitas regulares para ter certeza que este medicamento está funcionando adequadamente.

Você pode precisar fazer exames de sangue regulares antes e durante o tratamento com Higromil^®.

Pode ser necessário medir de tempos em tempos a quantidade de eletrólitos (como potássio, sódio, cálcio ou magnésio) no seu sangue, o que também ajuda a verificar se os seus rins estão funcionando corretamente. Principalmente se você tem 65 anos de idade ou mais, tem certas doenças no coração, fígado ou rins, ou se você está tomando suplementos de potássio. Seu médico também irá verificar periodicamente se sua pressão sanguínea está sob controle. Seu médico o orientará sobre tais aspectos.

Este medicamento pode causar doping.

Advertências do Higromil

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Tome cuidado especial com Higromil^®

• Se você tem problema renal ou hepático, diabetes (níveis elevados de açúcar no sangue); distúrbio circulatório ou doença cardíaca; ou tem lúpus eritematoso ou histórico da doença (os possíveis sinais são prurido facial, dores articulares, distúrbios musculares, febre);
• Se o seu médico informou que você tem baixos níveis de potássio no sangue (com ou sem sintomas como fraqueza muscular, espasmos musculares ou batimento cardíaco anormal);
• Se o seu médico informou que você tem baixos níveis de sódio no sangue (com ou sem sintomas como cansaço, confusão, espasmos musculares, convulsões);
• Se o seu médico informou que você tem níveis elevados de cálcio no sangue (com ou sem sintomas como náuseas, vômitos, constipação, dor de estômago, micção frequente, sede, fraqueza muscular e espasmos);
• Se o seu médico informou que você tem níveis elevados de ácido úrico no sangue ou se você já teve gota (dor nas articulações e inchaço) ou pedras nos rins;
• Se o seu médico informou que você tem níveis elevados de colesterol no sangue;
• Se você apresenta vômitos ou diarreia graves ou prolongados;
• Se sentir diminuição da visão ou dor no olho. Esses podem ser sintomas de um aumento da pressão no seu olho e pode acontecer dentro de horas ou semanas de tratamento com Higromil^®. Isso pode levar ao comprometimento da visão, se não for tratado;
• Se você apresenta alergia ou asma.

Se alguma destas condições se aplicar a você, informe ao seu médico antes de tomar Higromil^®. Se tiver algum dos sintomas descritos, informe ao seu médico imediatamente.

Como com todos os medicamentos, os pacientes tomando Higromil^® podem sentir algumas reações adversas junto com seus efeitos positivos, embora nem todos apresentem estas reações. A maioria das reações adversas são de leves a moderadas e desaparecem após alguns dias ou algumas semanas de tratamento.

Não se assuste com a lista de possíveis efeitos adversos. Você pode não apresentar nenhum deles. Embora nem todos esses efeitos adversos sejam comuns, se ocorrerem, você pode precisar de cuidados médicos.

Algumas reações adversas podem ser sérias e requerem atenção médica imediata

• Erupção cutânea (rash) com ou sem dificuldade para respirar (possíveis sinais de reações de hipersensibilidade);
• Falta de ar (sinais de edema pulmonar);
• Erupção cutânea (rash), manchas de coloração vermelho-arroxeada, prurido (possíveis sinais de vasculite);
• Inflamação dos rins ou vasos com ou sem dor, febre ou dificuldade de urinar, sangue na urina, aumento ou diminuição de eliminação de urina, sonolência, confusão, náusea (nefrite tubulointersticial);
• Cansaço ou fraqueza incomuns, espasmos musculares, ritmo cardíaco anormal (possíveis sinais de hipocalemia);
• Cansaço incomum, confusão, contração muscular ou convulsões (possíveis sinais de hiponatremia);
• Confusão, cansaço, contração muscular e espasmos, respiração rápida (possíveis sinais de alcalose hipoclorêmica);
• Distúrbios gastrointestinais, como náuseas, vômitos, constipação, dor de estômago, micção frequente, sede, fraqueza muscular e espasmos (possíveis sinais de hipercalcemia);
• Dor de estômago superior grave, com náuseas, vômitos ou febre (sinais possíveis de pancreatite);
• Vômitos graves ou persistentes ou diarreia;
• Batimento cardíaco irregular (possíveis sinais de arritmia);
• Sangramento espontâneo ou hematomas anormais (sinais possíveis de trombocitopenia);
• Febre, dor de garganta, infecções mais frequentes (possíveis sinais de agranulocitose);
• Febre, dor de garganta ou úlceras na boca devido a infecções (possíveis sinais de leucopenia);
• Diminuição da visão ou dor nos olhos devido à alta pressão (possíveis sinais de glaucoma de ângulo agudo);
• Articulações dolorosas e inchadas (sinal de gota).

Se algum destes efeitos afetar você gravemente, pare de tomar o medicamento e informe o seu médico imediatamente.

Outras reações adversas possíveis

Muitos efeitos colaterais vão melhorar sem que você tenha de parar o tratamento.

Verifique com seu médico se alguma das seguintes reações persistirem ou estiverem incomodando

Algumas reações adversas são muito comuns:

Estas reações adversas podem afetar mais de 1 em cada 10 pacientes. 

• Alto nível de ácido úrico no sangue (hiperuricemia);
• Elevados níveis de lipídios no sangue (hiperlipidemia).

Algumas reações adversas são comuns:

Estas reações adversas podem afetar entre 1 e 10 em cada 100 pacientes.

• Baixos níveis de magnésio no sangue (hipomagnesemia);
• Altos níveis de açúcar no sangue (hiperglicemia);
• Erupção cutânea (rash) com prurido ou outras formas de erupção cutânea (urticária);
• Tonturas, desmaio ao levantar-se de uma posição deitada ou sentada (hipotensão ortostática);
• Dor de estômago;
• Perda de apetite;
• Dificuldade em conseguir a ereção (impotência).

Se alguma destas reações afetar você gravemente, informe o seu médico.

Algumas reações adversas são raras:

Estas reações adversas podem afetar entre 1 e 10 em cada 10.000 pacientes.

• Altos níveis de açúcar na urina (glicosúria), controle inadequado da diabetes mellitus;
• Pele ou olhos amarelados (icterícia);
• Dormência ou formigamento nas mãos, pés ou lábios (parestesia);
• Visão turva (diminuição visual);
• Dor de cabeça, náuseas, vômitos, dor abdominal, constipação, diarreia;
• Aumento da sensibilidade da pele à luz solar (reação de fotossensibilidade).

Se alguma destas reações afetar você gravemente, informe o seu médico.

A frequência de algumas reações adversas não é conhecida:

Vista curta (miopia).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

Gravidez e lactação

Não tome Higromil^® se você estiver grávida ou amamentando. Higromil^® passa para o leite. Portanto é importante falar para seu médico se você estiver grávida, amamentando ou planejando ficar grávida.

Informe o seu médico antes de tomar qualquer medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Pacientes idosos

Nos pacientes idosos, o médico poderá utilizar uma dose mais baixa, pois a eliminação da clortalidona é mais lenta do que em indivíduos adultos jovens, embora a absorção seja a mesma. Portanto, o médico deverá fazer rigoroso acompanhamento quando pacientes em idade avançada forem tratados com clortalidona. Se você tiver 65 anos ou mais, você pode ser mais sensível aos efeitos do Higromil^®.

Cada comprimido de 25 mg contém

25 mg de clortalidona.

Excipientes q.s.p: talco, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo, amidoglicolato de sódio, lactose monoidratada, celulose microcristalina e estearato de magnésio.

Cada comprimido de 50 mg contém

50mg de clortalidona.

Excipientes q.s.p: talco, óxido de ferro amarelo, amidoglicolato de sódio, lactose monoidratada, celulose microcristalina e estearato de magnésio.

Apresentação do Higromil

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Comprimidos de 25 mg

Embalagens contendo 42, comprimidos.

Comprimidos de 50 mg

Embalagens contendo 28 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 40 kg.

Se acidentalmente você tomar muitos comprimidos de Higromil^® ou se alguém, acidentalmente tomar os seus comprimidos, entre em contato com o seu médico ou hospital imediatamente. Leve a embalagem dos comprimidos de Higromil^®. Tratamento médico pode ser necessário.

Os sinais e sintomas na intoxicação causada por uma superdose de Higromil^® são

Vertigem, náusea, sonolência, diminuição anormal do volume de sangue, pressão baixa e distúrbios eletrolíticos associados a arritmias cardíacas e espasmos musculares.

Portanto, para o tratamento adequado no caso de uma ingestão de grande quantidade do medicamento procure um pronto-socorro.

As instruções para o tratamento de emergência consistem de indução de vômito ou lavagem gástrica e administração de carvão ativado, se o paciente estiver consciente. Pode ser indicada a reposição hidroeletrolítica intravenosa.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Medicamentos ou substâncias que podem interferir na ação do Higromil^®

Informe ao seu médico ou farmacêutico antes de tomar Higromil^® se estiver tomando ou tiver tomado recentemente qualquer outro medicamento. Pode ser necessário alterar a dose ou, em alguns casos, parar de tomar um dos medicamentos.

Isso se aplica tanto para medicamentos prescritos como para os não prescritos, especialmente

• Medicamentos utilizados no tratamento da pressão alta, como os inibidores da ECA (por exemplo, lisinopril) bloqueadores dos receptores da angiotensina (por exemplo, losartana), inibidores diretos da renina (por exemplo, alisquireno), betabloqueadores (por exemplo, propranolol), bloqueadores dos canais de cálcio (por exemplo, anlodipino), vasodilatadores (por exemplo, nitratos), metildopa, guanetidina;
• Lítio, antidepressivos, antipsicóticos, medicamentos utilizados no tratamento de alguns problemas mentais;
• Antiepilépticos, tais como a carbamazepina (medicamentos utilizados para tratar convulsões);
• Medicamentos utilizados para aliviar a dor ou inflamação, especialmente anti-inflamatórios não esteroidais (por exemplo, celecoxibe, indometacina) e salicilatos;
• Medicamentos semelhantes à cortisona, esteroides como a prednisolona ou betametasona - utilizados para tratar doenças alérgicas e inflamatórias e reações imunes;
• Hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) – utilizado no tratamento de uma série de condições diferentes, incluindo a colite ulcerativa, doença de Crohn e artrite reumatoide;
• Antibióticos como a penicilina G, anfotericina; carbenoxolona (medicamento usado para tratar úlceras); tratamentos da asma, tais como salbutamol e formoterol;
• Estimulantes laxativos (medicamento utilizado para tratar constipação ou utilizados antes de exame retal, intestinal ou cirurgia);
• Digoxina ou glicosídeos digitálicos (medicamentos utilizados para tratar problemas cardíacos);
• Insulina ou antidiabéticos tomados por via oral (medicamentos utilizados para tratar níveis elevados de açúcar no sangue);
• Colestiramina e colestipol, outras resinas (medicamentos usados principalmente para tratar níveis elevados de colesterol no sangue);
• Vitamina D, sais de cálcio;
• Relaxantes musculares (medicamentos utilizados durante as cirurgias);
• Certos medicamentos para o tratamento de câncer (como a ciclofosfamida ou metotrexato);
• Anticolinérgicos (como o sulfato de atropina ou butilbrometo de hioscina);
• Medicamentos utilizados para tratar uma variedade de distúrbios gastrointestinais, cólicas, espasmos da bexiga, asma, tontura desencadeada por movimentações do corpo, espasmo muscular, doença de Parkinson e como auxílio na anestesia;
• Amantadina (medicamento utilizado no tratamento da doença de Parkinson e também usado para tratar ou prevenir certas doenças causadas por vírus);
• Alopurinol (medicamento usado para tratar a gota);
• Ciclosporina (medicamento usado para tratar doenças reumáticas ou doenças de pele ou após um transplante);
• Álcool, barbitúricos e narcóticos (medicamentos com propriedades de indução do sono);
• Diazóxido (um medicamento usado para tratar a hipertensão arterial ou hipoglicemia);
• Aminas pressoras, como noradrenalina (substâncias que aumentam a pressão arterial).

Tomando com alimentos e bebidas

É melhor tomar Higromil® pela manhã com alimentos. Engula os comprimidos inteiros com um copo de água. Evite a ingestão de bebida alcoólica, pois o álcool pode fazer sua pressão aumentar ou diminuir, aumentando a possibilidade do aparecimento de tonturas ou fraqueza.

Informações sobre alguns dos componentes de Higromil^®

Higromil^® contém lactose (açúcar do leite). Se você tem intolerância grave à lactose, informe o seu médico antes de tomar Higromil^®.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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A Clortalidona é recomendada como primeira linha no tratamento da hipertensão. Em estudo randomizado, ativamente controlado, envolvendo 33.357 pacientes hipertensos com fatores de risco para ao menos uma outra doença coronária, doses diárias de 12,5 a 25 mg de Clortalidona foram igualmente ou mais efetivas que anlodipino (2,5 a 10 mg/dia) ou lisinopril (10 a 40 mg/dia) no controle da pressão arterial e na prevenção de eventos coronarianos maiores, prolongando a sobrevivência [1]. A média do acompanhamento nesse estudo foi de 4,9 anos. A meta de obtenção de valores de pressão menor que 140/90 mmHg foi melhor cumprida por Clortalidona ao longo dos 5 primeiros anos. No quinto ano, o tratamento foi eficaz nas seguintes proporções: 68%, 66% e 61% para pacientes tratados com Clortalidona, anlodipino e lisinopril, respectivamente. Além disso, a Clortalidona foi mais eficaz que o anlodipino na prevenção de insuficiência cardíaca e mais eficaz que o lisinopril tanto nesse quesito quanto na prevenção de eventos cardiovasculares agregados, angina e arritimias. Esse estudo foi muito bem controlado para todas as variáveis e estabeleceu bem a eficácia da Clortalidona no tratamento da hipertensão.

Outros estudos anteriores mostram a eficácia da Clortalidona como sendo muito similar a de beta-bloqueadores[2].

Avaliando-se a dosagem, eficácia semelhante foi relatada para 15 mg de Clortalidona (formulação polimérica biocompatível) uma vez ao dia e 25 mg de Clortalidona (formulação regular) uma vez ao dia no tratamento de hipertensão leve [3]. A redução da pressão arterial foi semelhante entre os grupos e superior ao placebo duas semanas após o início do tratamento. A hipocalemia foi menos significante na dose menor de Clortalidona.

A Clortalidona é efetiva no tratamento de edemas de diversas origens. Os efeitos favoráveis do medicamento no edema podem ser observados após 2 dias de tratamento, mas a perda de peso pode demorar até duas semanas para ocorrer [4, 5, 6, 7]. Quando combinada com furosemida, a Clortalidona é eficaz no tratamento inclusive de edemas refratários [8].

Na profilaxia do desenvolvimento de cálculos de oxalato de cálcio, a Clortalidona mostrou-se efetiva. Em estudo duplocego, randômico, foram administradas doses diárias de 25 ou 50 mg de Clortalidona. Observou-se 90% de decréscimo nas proporções preditivas de cálculos de oxalato de cálcio para ambas as dosagens de Clortalidona [9].

Num estudo envolvendo 4.736 idosos com pressão sistólica entre 160 e 219 mmHg e diastólica abaixo de 90 mmHg foram administradas, numa primeira etapa, 12,5 ou 25 mg de Clortalidona aos pacientes. Um acompanhamento de 4 anos e meio demonstrou que a insuficiência cardíaca fatal e não-fatal ocorreu em 55 de 2.365 pacientes sob o efeito da terapia e em 105 de 2.371 pacientes tratados com placebo. Observou-se proteção efetiva da Clortalidona contra a insuficiência cardíaca e uma redução de risco de 80% em pacientes com infarto do miocárdio prévio ao tratamento [10].

A terapêutica com as tiazidas, em geral, têm sido identificada como efetiva no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva leve, tanto aguda quanto crônica, oferecendo remoção de fluidos extracelulares e, consequentemente, de seus sintomas [8, 11, 12].

Referências Bibliográficas

1. Anon: Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. The antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288:2981-2997.
2. Appel LJ: The verdict from ALLHAT - thiazide diuretics are the preferred initial therapy for hypertension (editorial). JAMA 2002; 288:3039-3042.
3. Vardan S, Mehrotra KG, Mookherjee S et al: Efficacy and reduced metabolic side effects of a 15 mg chlorthalidone formulation in the treatment of mild hypertension: a multicenter study. JAMA 1987; 258:484-488.
4. Mattsson B & von Schoultz B: A comparison between lithium, placebo and a diuretic in premenstrual tension. Acta Psychiatr Scand Suppl 1974; 255:75-84.
5. Schirmbock J: Clinical and experimental studies on the treatment of traumatic edema. Med Klin 1971; 66:1299-1303.
6. Sanders JG, Gillis S III, Marketo DL Jr et al: Chlorthalidone in edema of pregnancy. N Y State J Med 1965; 65(6):762-764.
7. Muller W: Vergleichende untersuchungen uber den einfluss verschiedener antiphlogistica und eines diureticums auf das postraumatische oedem bei operierten unterschenkelfrakturen. Arzneimittelforschung 1965; 15:1323.
8. Paul S. Balancing diuretic therapy in heart failure: loop diuretics, thiazides, and aldosterone antagonists. Congest Heart Fail. 2002, 8(6): 307-12.
9. Ettinger B, Citron JT, Livermore B, Dolman LI. Chlorthalidone reduces calcium oxalate calculous recurrence but magnesium hydroxide does not. J Urol 1988, 138 (4): 679-84.
10. Kostis JB, Davis BR, Cutler J et al. Prevention of heart failure by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertensions. SHEP Cooperative Research. JAMA 1997. 278 (3): 212-6.
11. Erdmann E. The management of heart failure: an overview. Basic Res Cardiol, 2000. Supl 1: 3-7.
12. Follath F. Do diuretics differ in terms of clinical outcomes in congestive heart failure? Eur Heart J, 1998, Suppl P: P5-8.

Características Farmacológicas

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Mecanismo de ação

A Clortalidona, substância ativa de Clortalidona, é quimicamente relacionada às sulfonamidas, no entanto, é um diurético do grupo das tiazidas com ação prolongada.

A tiazida e os diuréticos semelhantes à tiazida agem principalmente na porção proximal do túbulo contornado distal, inibindo a reabsorção de NaCl (antagonizando o co-transporte de Na + e Cl - ) e promovendo a reabsorção de Ca ++ (mecanismo desconhecido). O aumento de liberação de Na + e água para o túbulo coletor cortical e, ou o aumento da velocidade do fluxo conduz a um aumento da secreção e excreção de K + e H+ .

Farmacodinâmica

Em indivíduos com função renal normal, a diurese é induzida após a administração de 12,5 mg de Clortalidona. O aumento resultante na excreção urinária de sódio e cloro e o aumento menos pronunciado de potássio urinário são dosedependentes e ambos ocorrem em pacientes normais e edemaciados. O efeito diurético inicia-se após 2 a 3 horas, atinge o máximo após 4 a 24 horas e pode persistir por 2 a 3 dias.

Inicialmente, a diurese induzida por tiazídicos conduz à diminuição do volume plasmático, do débito cardíaco e da pressão arterial sistêmica. O sistema renina-angiotensina-aldosterona pode ser ativado.

Em indivíduos hipertensos, a Clortalidona reduz levemente a pressão arterial. Na administração contínua, o efeito hipotensor se mantém, provavelmente em função da redução da resistência periférica; o débito cardíaco retorna aos valores de pré-tratamento, o volume plasmático permanece um pouco reduzido e a atividade da renina plasmática pode ser elevada.

Na administração crônica, o efeito anti-hipertensivo de Clortalidona é dose-dependente entre 12,5 e 50 mg/dia. Aumentos de dose acima de 50 mg aumentam as complicações metabólicas e raramente apresentam benefícios terapêuticos.

Como ocorre com outros diuréticos, quando Clortalidona é administrado em monoterapia, o controle da pressão arterial é atingido em cerca de metade dos pacientes com hipertensão de leve a moderada. Em geral, os idosos e os negros respondem bem a diuréticos administrados como terapia primária. Estudos clínicos randomizadosrealizados em pacientes idosos demonstram que o tratamento da hipertensão ou predominantemente da hipertensão sistólica, em pacientes em idade mais avançada, com baixas doses de diuréticos tiazídicos, inclusive Clortalidona, reduz os acidentes cerebrovasculares(derrames), a morbidade e a mortalidade cardiovascular coronariana e total.

O tratamento combinado com outros anti-hipertensivos potencializa o efeito de redução da pressão arterial. Em grande proporção de pacientes que não respondem adequadamente à monoterapia, consegue-se uma diminuição adicional da pressão arterial.

Em virtude de diuréticos tiazídicos, inclusive Clortalidona, reduzirem a excreção de Ca ++ , estes têm sido utilizados para prevenir a formação recorrente de cálculo renal de oxalato de cálcio. Os diuréticos tiazídicos têm demonstrado serem benéficos na diabetes insípidus nefrogênica. O mecanismo de ação não está elucidado.

Farmacocinética

Absorção

A biodisponibilidade de uma dose oral de 50 mg de Clortalidona é de aproximadamente 64% e picos de concentração sanguínea são obtidos após 8 a 12 horas. Para doses de 25 e 50 mg, os valores médios de C_máx são 1,5 mcg/mL (4,4 mcmol /L) e 3,2 mcg/mL (9,4 mcmol/L), respectivamente. Para doses de até 100 mg há um aumento proporcional da AUC. Com doses diárias repetidas de 50 mg, concentrações sanguíneas de steady-state (estado de equilíbrio) de 7,2 mcg/mL (21,2 mcmol/L), medidas no fim do intervalo de dose de 24 horas, são atingidas após 1 a 2 semanas.

Distribuição

No sangue, somente uma pequena fração de Clortalidona está livre, em função de extensivo acúmulo nos eritrócitos e ligação às proteínas plasmáticas. Pelo elevado grau de ligação de grande afinidade à anidrase carbônica dos eritrócitos, durante o tratamento com doses de 50 mg, somente 1,4% da quantidade total de Clortalidona no sangue total foi encontrada no plasma no steady-state (estado de equilíbrio). In vitro, a ligação da Clortalidona às proteínas plasmáticas é de cerca de 76%, e a principal proteína de ligação é a albumina.

A Clortalidona atravessa a barreira placentária e passa para o leite materno. Em mães tratadas com doses diárias de 50 mg de Clortalidona antes e depois do parto, os níveis de Clortalidona no sangue fetal total são cerca de 15% daqueles encontrados no sangue materno. As concentrações de Clortalidona no líquido amniótico e no leite materno correspondem a aproximadamente 4% do nível sanguíneo materno.

Biotransformação / Metabolismo

O metabolismo e a excreção na bile constituem vias de eliminação menos importantes. Em 120 horas, cerca de 70% da dose administrada é excretada na urina e nas fezes, principalmente na forma inalterada.

Eliminação

A Clortalidona é eliminada do sangue total e do plasma com uma meia-vida de eliminação média de 50 horas. A meiavida de eliminação não se altera após administração crônica. A maior parte da Clortalidona absorvida é excretada pelos rins, com um clearance (depuração) plasmático renal médio de 60 mL/min.

Populações especiais

A disfunção renal não altera a farmacocinética da Clortalidona, sendo mais provável que a afinidade do fármaco pela anidrase carbônica dos eritrócitos seja o fator limitante na taxa de eliminação do fármaco do sangue ou do plasma. Em pacientes idosos, a eliminação é mais lenta do que em adultos jovens sadios, embora a absorção seja a mesma. Portanto, indica-se controle médico rigoroso quando pacientes de idade avançada são tratados com Clortalidona.

Experiência pré-clínica

Os testes para indução mutagênica em bactérias ou em células de mamíferos cultivadas foram negativos. Para altas doses citotóxicas, aberrações cromossômicasforam induzidas em cultura de células de ovário de hamster chinês.

Nenhuma indução de reparo no DNA foi encontrado em hepatócitos de rato. Teste em micronúcleos em medula ósse de e fígado deratos não revelaram evidências de lesão cromossômica. Portanto, os resultados dos ensaios em células de ovário de hamster, demonstraram que tais danos são considerados originar-se mais da citotoxicidade que da genotoxicidade. Conclui-se que a Clortalidona não apresenta risco de mutagenicidade aos seres humanos.

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade a longo prazo com a Clortalidona. Estudos de toxicidade genética têm mostrado que a Clortalidona não é genotóxica.

Estudos de teratogenicidade em camundongos, ratos, hamsters e coelhos não revelaram qualquer potencial teratogênico em múltiplos da dose clínica (até 500 vezes a dose clínica). Um aumento do número de reabsorções do embrião foi observado em um estudo em camundongos com uma dose de 50 vezes a dose clínica, no entanto, isso não foi observado em três outros estudos em ratos com a mesma dose. Um aumento da toxicidade embrio-fetal na presença de toxicidade materna foi observada em um estudo realizado em ratos a partir de uma dose correspondente a 19 vezes a dose clínica, no entanto, resultados similares não foram relatados em outros estudos realizados em ratos, mesmo em doses mais elevadas.

A Clortalidona mostrou não ter qualquer efeito na fertilidade em ratos, na dose correspondente a 25 vezes a dose máxima humana.

Conservar em temperatura ambiente (15 e 30 °C). Proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características Físicas

Higromil^® 25 mg

Comprimidos circulares, biconvexos, de cor salmão e sem gravação.

Higromil^® 50 mg

Comprimido circular, biconvexo de cor amarela.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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