Resultados de Eficácia
Succinato de Solifenacina foi avaliado em quatro estudos clínicos multicêntricos de 12 semanas, duplo-cegos, randomizados, placebos-controlados, de grupos paralelos para tratamento da bexiga hiperativa em pacientes tendo os sintomas de frequência urinária, urgência, e/ou incontinência de urgência ou mista (com uma predominância de urgência). Os critérios de entrada requeriam que os pacientes tivessem sintomas de bexiga hiperativa com duração de no mínimo três meses.
Esses estudos envolveram 3.027 pacientes (1.811 com Succinato de Solifenacina e 1.216 com placebo), e aproximadamente 90% desses pacientes completaram os estudos de 12 semanas. Dois dos quatro estudos avaliaram doses de Succinato de Solifenacina de 5 e 10 mg e os outros dois avaliaram somente uma dose de 10 mg. Todos os pacientes que completaram os estudos de 12 semanas foram elegíveis para entrar em um estudo aberto, de longa duração. Oitenta e um por cento dos pacientes que entraram nesse estudo de extensão completaram o período de tratamento adicional de 40 semanas. A maioria dos pacientes era caucasiana (93%) e do sexo feminino (80%) com uma média de idade de 58 anos.
O objetivo primário nos quatro estudos foi a alteração média da linha de base para as 12 semanas no número de micções/24 horas. Os objetivos secundários incluíram a variação média da linha de base para as 12 semanas no número de episódios de incontinência/24 horas, e o volume médio expelido por micção. A eficácia de Succinato de Solifenacina foi similar entre sexo e idade dos pacientes. A redução média no número de micções por 24 horas foi significantemente maior com Succinato de Solifenacina 5 mg (2,3; p < 0,001) e Succinato de Solifenacina 10 mg (2,7; p < 0,001) comparado ao placebo (1,4).
A redução média no número de episódios de incontinência por 24 horas foi significantemente maior nos grupos tratados com Succinato de Solifenacina 5 mg (1,5; p < 0,001) e Succinato de Solifenacina 10 mg (1,8; p < 0,001) comparado ao placebo (1,1). O aumento médio no volume por micção foi significantemente maior com Succinato de Solifenacina 5 mg (32,3 mL; p < 0,001) e Succinato de Solifenacina 10 mg (42,5 mL; p < 0,001) comparado com placebo (8,5 mL).
Características Farmacológicas
Mecanismo de ação
Succinato de Solifenacina é um antagonista competitivo dos receptores muscarínicos com seletividade maior para a bexiga urinária que para as glândulas salivares in vivo. Receptores muscarínicos têm um papel importante em várias funções principais mediadas colinergicamente, incluindo contrações da musculatura lisa da bexiga urinária e estimulação da secreção salivar.
Farmacocinética
Absorção
Após administração oral de Succinato de Solifenacina a voluntários sadios, os níveis de pico plasmático (Cmáx) da Succinato de Solifenacina foram atingidos entre 3 a 8 horas após administração, e no estado de equilíbrio variaram de 32,3 a 62,9 ng/mL para comprimidos de Succinato de Solifenacina de 5 e 10 mg, respectivamente. A biodisponibilidade absoluta da Succinato de Solifenacina é de aproximadamente 90%, e as concentrações plasmáticas de Succinato de Solifenacina são proporcionais à dose administrada.
Efeito do alimento
Não há efeito significante do alimento na farmacocinética da solifenacina.
Distribuição
Succinato de Solifenacina é aproximadamente 98% (in vivo) ligada às proteínas plasmáticas humanas, principalmente à alfa-1 glicoproteína ácida. Succinato de Solifenacina é altamente distribuída nos tecidos, tendo um volume de distribuição médio no estado de equilíbrio de 600 L.
Metabolismo
Succinato de Solifenacina é extensivamente metabolizada no fígado. A via primária de eliminação é por meio do CYP3A4; entretanto, existem vias metabólicas alternativas. As rotas metabólicas primárias da Succinato de Solifenacina são através da N-oxidação do anel quinuclidina e 4R-hidroxilação do anel tetrahidroisoquinolina. Um metabólito farmacologicamente ativo (4R-hidroxi solifenacina), ocorrendo em baixas concentrações e improvável de contribuir significantemente para atividade clínica, e três metabólitos farmacologicamente inativos (N-glucuronídeo e o N-óxido e 4R-hidroxi-N-óxido de solifenacina) foram encontrados no plasma humano após dose oral. O clearance sistêmico da Succinato de Solifenacina é 9,39 L/h. A meia-vida de eliminação da Succinato de Solifenacina após dose crônica é aproximadamente 45-68 horas.
Excreção
Após a administração de 10 mg de 14C-succinato solifenacina a voluntários sadios, 69,2% da radioatividade foi recuperada na urina e 22,5% nas fezes no decurso de 26 dias. Menos que 15% (como valor médio) da dose foram recuperados na urina como Succinato de Solifenacina intacta. Os maiores metabólitos identificados na urina foram N-óxido de solifenacina, 4R-hidroxi Succinato de Solifenacina e 4R-hidroxi-N óxido de Succinato de Solifenacina e nas fezes 4R-hidroxi solifenacina.
Farmacocinética em Populações Especiais
Idade
Estudos de dose múltipla de Succinato de Solifenacina em voluntários idosos (65 a 80 anos) mostraram que valores de Cmáx, AUC e t1/2 foram 20-25% maiores quando comparados com voluntários mais jovens (18 a 55 anos).
Pediátrico
A farmacocinética da solifenacina não foi estabelecida em pacientes pediátricos.
Sexo/Raça
A farmacocinética da solifenacina não é significantemente influenciada pelo sexo. A farmacocinética da solifenacina não é influenciada pela raça.
Insuficiência Renal
Succinato de Solifenacina deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência renal. Há um aumento de 2,1 vezes na AUC e um aumento de 1,6 vezes na t1/2 da solifenacina em pacientes com insuficiência renal grave. Doses de Succinato de Solifenacina maiores que 5 mg não são recomendadas em pacientes com insuficiência renal grave (CLcr < 30 mL/min).
Insuficiência Hepática
Succinato de Solifenacina deve ser usado com cautela em pacientes com função hepática reduzida. Houve um aumento de duas vezes na t1/2 e 35% de aumento na AUC da solifenacina em 100 pacientes com insuficiência hepática moderada. Doses de Succinato de Solifenacina maiores que 5 mg não são recomendadas em pacientes com insuficiência hepática moderada (ChildPugh B). Succinato de Solifenacina não é recomendado para pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C).
Eletrofisiologia Cardíaca
O efeito de 10 e 30 mg de Succinato de Solifenacina no intervalo QT foi avaliado no momento do pico de concentração plasmática da solifenacina em um estudo multidose, randomizado, duplo-cego, com controle positivo (moxifloxacino 400 mg) e por placebo. Os indivíduos foram randomizados para um de dois grupos de tratamento após receberem placebo e moxifloxacino sequencialmente. Um grupo (n=51) seguiu até completar três períodos sequenciais adicionais de dosagem com solifenacina 10, 20, e 30 mg enquanto o segundo grupo (n=25) em paralelo completou a sequência de placebo e moxifloxacino. Os indivíduos do estudo foram mulheres voluntárias com idade entre 19 e 79 anos. A dose de 30 mg de Succinato de Solifenacina (três vezes a dose recomendada mais alta) foi escolhida para uso neste estudo porque esta dose resulta em uma exposição à solifenacina que ultrapassa aquela observada com a coadministração de 10 mg de Succinato de Solifenacina com potentes inibidores do CYP3A4 (p. ex. cetoconazol, 400 mg).
Devido à natureza do estudo de escalonamento sequencial de dose, medidas de ECG na linha de base foram separadas da avaliação final do QT (da dose de 30 mg) por 33 dias.
A diferença mediana da linha de base na frequência cardíaca associada com as doses de 10 e 30 mg de Succinato de Solifenacina comparada ao placebo foi -2 e 0 batidas/minuto, respectivamente. Uma vez que um efeito significante no período QTc foi observado, os efeitos no QTc foram analisados utilizando o braço controle paralelo com placebo ao invés da análise intra-paciente pré-especificada. Os resultados representativos são mostrados na Tabela 1.
Tabela 1. Alterações no QTc em mseg (90% IC) da linha de base ao Tmáx (comparado com placebo)*
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Droga/Dose
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Método de Fridericia (usando a diferença mediana)
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Solifenacina 10 mg
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2 (-3,6)
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Solifenacina 30 mg
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8 (4,13)
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* Resultados mostrados são aqueles derivados da porção paralela do desenho do estudo e representa a comparação do Grupo 1 ao tempo correspondente aos efeitos placebo no Grupo 2.
Moxifloxacino foi incluído como controle positivo neste estudo e, dada a duração do estudo, o seu efeito no intervalo QT foi avaliado em três sessões diferentes. As alterações médias subtraídas (90% IC) no QTcF para moxifloxacino nas três sessões foram 11 (7, 14), 12 (8, 17), e 16 (12, 21), respectivamente.
O efeito do prolongamento do intervalo QT apareceu mais intensamente na dose de 30 mg comparado com a dose de 10 mg da solifenacina. Embora o efeito da maior dose da solifenacina (três vezes à dose máxima terapêutica) estudada não pareceu tão grande quanto com o controle positivo com moxifloxacino na sua dose terapêutica, os intervalos de confiança sobrepuseram-se. Este estudo não foi desenhado visando buscar conclusões estatísticas diretas entre as drogas ou níveis de dose.
Dados de farmacovigilância pós-comercialização confirmaram a associação do prolongamento do intervalo QT com doses terapêuticas de Succinato de Solifenacina em casos com fatores de risco conhecidos.
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