Bula do Indinavir

Indinavir (substância ativa deste medicamento) é indicado para o tratamento de pacientes adultos e pediátricos infectados pelo HIV-1. Estudos clínicos em adultos demonstraram:

• Redução no risco da progressão dos sintomas da AIDS ou morte;
• Aumento da sobrevida global;
• Redução durável do RNA viral no soro;
• Aumento durável do número de células CD4.

Indinavir (substância ativa deste medicamento) é contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade clinicamente significativa a qualquer um de seus componentes.

Indinavir (substância ativa deste medicamento) não deve ser administrado concomitantemente com terfenadina, cisaprida, astemizol, triazolam, midazolam, pimozida ou derivados do ergot. A inibição de CYP3A4 pelo Indinavir (substância ativa deste medicamento) pode resultar em concentrações plasmáticas elevadas desses medicamentos e ocasionar reações adversas graves ou fatais.

Adultos

A posologia recomendada de Indinavir (substância ativa deste medicamento) é de 800 mg (2 cápsulas de 400 mg) por via oral a cada 8 horas. A terapia com Indinavir (substância ativa deste medicamento) deve ser iniciada na dose recomendada de 2,4 g/dia.

Pacientes pediátricos (a partir de 3 anos de idade e capazes de engolir cápsulas)

A posologia recomendada de Indinavir (substância ativa deste medicamento) é de 500 mg/m² (dose ajustada pela área de superfície corporal com base no tamanho e no peso) por via oral, a cada 8 horas (veja tabela e fórmula abaixo).

Essa dose não deve exceder a dose de 800 mg a cada 8 horas para adultos. Indinavir (substância ativa deste medicamento) não foi estudado em crianças com menos de 3 anos de idade.

Dose pediátrica de Indinavir (substância ativa deste medicamento) (500 mg/m²) a ser administrada a cada 8 horas

Área+ da superfície corporal (m²)	Dose a cada 8 horas (mg)
0,5	300
0,75	400
1,00	500
1,25	600
1,50	800

A área da superfície corporal (ASC) pode ser calculada pela seguinte equação:

Indinavir (substância ativa deste medicamento) deve ser usado:

• Em combinação com agentes anti-retrovirais (ex., inibidores da transcriptase reversa nucleosídeos e não-nucleosídeos) aprovados para o tratamento de pacientes com infecção pelo HIV -1;
• Como monoterapia para o tratamento de pacientes adultos, para os quais o tratamento com inibidores da transcriptase reversa nucleosídeos e não-nucleosídeos é considerado clinicamente inapropriado.
• Indinavir (substância ativa deste medicamento) deve ser administrado a cada 8 horas, portanto deve-se estabelecer um esquema conveniente para o paciente. Para absorção ideal, Indinavir (substância ativa deste medicamento) deve ser administrado sem alimentos, mas com água, 1 hora antes ou 2 horas depois de uma refeição. Alternativamente, Indinavir (substância ativa deste medicamento) pode ser administrado com outros líquidos, tais como leite desnatado, sucos, café ou chá ou ainda, com uma refeição leve como, por exemplo, torrada com geléia, suco de maçã e café com leite desnatado e açúcar ou com sucrilhos, leite desnatado e açúcar.

Para assegurar hidratação adequada, recomenda-se que o paciente adulto beba pelo menos 1,5 litros de líquidos durante o período de 24 horas.

É também recomendado que crianças que pesam menos do que 20 kg bebam pelo menos 75 mL/kg/dia e que crianças que pesam de 20 a 40 kg bebam pelo menos 50 mL/kg/dia.

Além da hidratação adequada, o médico poderá interromper temporariamente o tratamento de pacientes que apresentarem um ou mais episódios de nefrolitíase (por exemplo, durante 1 a 3 dias) durante o episódio agudo de nefrolitíase ou descontinuar a terapia.

Terapia concomitante

Rifabutina

Recomenda-se redução da dose da rifabutina para a metade da dose-padrão (consultar a Circular aos Médicos emitida pelo fabricante de rifabutina).

Cetoconazol

Deve ser considerada redução da dose de Indinavir (substância ativa deste medicamento) para 600 mg a cada 8 horas quando este for administrado concomitantemente com cetoconazol.

Itraconazol

Recomenda-se reduzir a dose de Indinavir (substância ativa deste medicamento) para 600 mg a cada 8 horas quando este for administrado concomitantemente com 200 mg de itraconazol duas vezes ao dia.

Delavirdina

A redução da dose de Indinavir (substância ativa deste medicamento) para 600 mg a cada 8 horas deve ser considerada quando for administrado 400 mg de delavirdina três vezes ao dia.

Efavirenz

Recomenda-se aumentar a dose de Indinavir (substância ativa deste medicamento) para 1.000 mg a cada 8 horas quando este for administrado concomitantemente com efavirenz.

Pacientes com afecções coexistentes

Insuficiência hepática por cirrose

A posologia de Indinavir (substância ativa deste medicamento) deve ser reduzida para 600 mg a cada 8 horas em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada conseqüente à cirrose.

Estudos clínicos em adultos

Em estudos clínicos com Indinavir (substância ativa deste medicamento) foi relatada nefrolitíase, inclusive com dor lombar com ou sem hematúria (incluindo hematúria microscópica), em aproximadamente 9,8% (252/2577) dos pacientes que receberam Indinavir (substância ativa deste medicamento) e nas doses recomendadas, em comparação a 2,2% dos pacientes no grupo controle.

Em geral, estes eventos não foram associados à disfunção renal e desapareceram com hidratação e interrupção temporária do tratamento (por exemplo, 1-3 dias).

Hiperbilirrubinemia assintomática (bilirrubina total > 2,5mg/dL), reportada predominantemente como elevação da bilirrubina indireta, ocorreu em aproximadamente 14% dos pacientes tratados com Indinavir (substância ativa deste medicamento). Em <1% ela estava associada com elevações de ALT(TGP) ou AST(TGO).

Hiperbilirrubinemia e nefrolitíase ocorreram mais freqüentemente com doses acima de 2,4 g/dia, comparativamente a doses inferiores ou iguais a 2,4g/dia.

A Tabela 1 apresenta as experiências clínicas adversas relacionadas ao medicamento de intensidades moderada ou grave que ocorreram em ≥ 2% dos pacientes tratados apenas com Indinavir (substância ativa deste medicamento), Indinavir (substância ativa deste medicamento) em combinação com zidovudina, ou apenas com zidovudina.

Experiências adversas clínicas, de intensidade moderada ou grave, relatadas em ≥ 2% dos pacientes, em estudos clínicos (028 e 033)

Em estudos controlados fases I e II, as seguintes experiências adversas foram relatadas com freqüência mais significativa pelos pacientes incluídos no braço do estudo com Indinavir (substância ativa deste medicamento) do que por aqueles pacientes incluídos no braço do estudo com análogos de nucleosídeos: erupção cutânea; infecção do trato respiratório superior; pele seca; faringite; alteração do paladar.

A seguir são relacionados, por sistema corporal, os efeitos adversos que ocorreram em menos de 2% dos pacientes que receberam Indinavir (substância ativa deste medicamento) nos estudos fase II/fase III e que foram considerados pelo menos possivelmente relacionados ou de relação duvidosa com o tratamento e cuja intensidade foi, no mínimo, moderada:

Corpo como um todo/local não-especificado

Distensão abdominal, dor torácica, calafrios, febre, dor lombar, estado gripal, micose, mal-estar, dor, síncope.

Sistema cardiovascular

Distúrbio cardiovascular, palpitação.

Sistema digestivo

Azia, anorexia, estomatite aftosa, quilite, colecistite, colestase, constipação, boca seca, dispepsia, flatulência, eructação, gastrite, gengivite, glossodinia, hemorragia gengival, aumento do apetite, infecção gastrintestinal, cirrose hepática, icterícia.

Sangue e sistema linfático

Anemia, linfadenopatia, distúrbios do baço. Metabólico/imunológico/nutricional: alergia a alimentos.

Sistema musculoesquelético

Artralgia, dor lombar, dor nas pernas, mialgia, câimbras, fraqueza muscular, dor musculoesquelética, dor no ombro, rigidez.

Sistema nervoso e psiquiátrico

Agitação, ansiedade, distúrbios relacionadas à ansiedade, bruxismo, redução da acuidade mental, depressão, tontura, alterações dos sonhos, disestesia, excitação, fasciculação, hipoestesia, nervosismo, neuralgia, neuroses, parestesia, neuropatia periférica, alterações do sono, sonolência, tremores, vertigem.

Sistema respiratório

Tosse, dispnéia, halitose, hiperemia faringeana, faringite, pneumonia, estertores/roncos, insuficiência respiratória, sinusite, infecção do trato respiratório superior.

Pele e anexos

Odor no corpo, dermatite de contato, dermatite, pele seca, rubores, foliculite, herpes simples, herpes zoster, suores noturnos, prurido, seborréia, doenças de pele, infecções da pele, sudorese, urticária.

Sentidos especiais

Distúrbios de acomodação, visão embaçada, dores nos olhos, inchaço nos olhos, edema orbital, alteração do paladar.

Sistema urogenital:

Disúria, hematúria, hidronefrose, noctúria, síndrome pré-menstrual, proteinúria, cólica renal, polaciúria, infecção do trato urinário, anormalidades na urina, sedimentos anormais na urina, urolitíase.

Experiências Laboratoriais Adversas

A tabela abaixo apresenta um resumo das experiências laboratoriais adversas relatadas.

Resumo de experiências adversas selecionadas observadas nos estudos clínicos em adultos.

Estudos Clínicos em Pacientes Pediátricos

Nos estudos clínicos conduzidos em pacientes pediátricos a partir de 3 anos de idade, o perfil de experiências adversas foi semelhante ao de pacientes adultos com exceção de uma freqüência maior de nefrolitíase de 24% (13/55) em pacientes pediátricos que foram tratados com Indinavir (substância ativa deste medicamento) na dose recomendada de 500 mg/m² a cada 8 horas.

Nos estudos clínicos realizados com Indinavir (substância ativa deste medicamento), observou-se piúria assintomática de etiologia desconhecida em 10,9% (6/55) dos pacientes pediátricos a partir de 3 anos de idade que receberam Indinavir (substância ativa deste medicamento) na dose recomendada de 500 mg/m² a cada 8 horas. Alguns destes eventos foram associados a leve elevação dos níveis séricos de creatinina.

Experiência pós-comercialização

Também foram relatadas, por meio de farmacovigilância, as seguintes experiências adversas, independentemente da relação de causalidade:

Corpo como um todo/Local não especificado

Distensão abdominal; redistribuição/acúmulo de gordura nas seguintes áreas: nuca, mamas, abdome e retroperitoneo.

Sistema Cardiovascular

Doenças cardiovasculares, inclusive infarto do miocárdio e angina de peito.

Sistema Digestivo

Anormalidades das funções hepáticas; hepatite, inclusive raros relatos de insuficiência hepática; pancreatite.

Hematológico

Aumento espontâneo de sangramentos em pacientes hemofílicos; anemia hemolítica aguda.

Endócrino/Metabolismo

Diabetes mellitus de início recente ou hiperglicemia, ou exacerbação de diabetes mellitus preexistente.

Hipersensibilidade

Reações anafilactóides.

Sistema Nervoso/Psiquiátrico

• Parestesia oral.

Pele e Anexos

Erupções cutâneas, inclusive eritema polimorfo e síndrome de Stevens-Johnson; hiperpigmentação; alopecia; urticária; unhas dos pés encravadas e paroníquia.

Sistema Urogenital

Nefrolitíase, geralmente sem disfunção renal; entretanto, existem relatos de nefrolitíase com disfunção renal aguda, incluindo insuficiência renal aguda, cristalúria; nefrite intersticial, algumas vezes com depósitos de cristais de indinavir e que em alguns pacientes, não desapareceu com a descontinuação do Indinavir (substância ativa deste medicamento).

Também foram relatadas, por meio de farmacovigilância, as seguintes experiências adversas: aumento dos triglicérides e colesterol sérico.

Foram realizados estudos específicos de interações medicamentosas do indinavir com os seguintes medicamentos: zidovudina, zidovudina/lamivudina, trimetoprima/sulfametoxazol, fluconazol, isoniazida, claritromicina, metadona ou um anticoncepcional oral (noretindrona/etinilestradiol1/35).

Não foram observadas interações clinicamente significativas com esses medicamentos. Contudo, foram observadas interações medicamentosas clinicamente significativas com os seguintes medicamentos:

Pimozida

A pimozida não deve ser administrada com indinavir, pois a inibição de CYP3A4 pelo indinavir pode resultar em concentração plasmática elevada da pimozida, o que potencialmente poderia resultar em prolongamento do intervalo QT e arritmia ventricular.

Rifampicina

A rifampicina é um potente indutor da isoenzima 3A4 do citocromo P450, que diminui acentuadamente a concentração plasmática de indinavir. Portanto, Indinavir (substância ativa deste medicamento) e rifampicina não devem ser administrados concomitantemente.

Rifabutina

Em razão do aumento da concentração plasmática de rifabutina e da diminuição da concentração plasmática de indinavir, é necessário reduzir a posologia da rifabutina e aumentar a posologia do Indinavir (substância ativa deste medicamento) quando a rifabutina for administrada concomitantemente com Indinavir (substância ativa deste medicamento).

Cetoconazol

Em razão do aumento das concentrações plasmáticas do indinavir, deve-se considerar a redução da posologia do indinavir quando Indinavir (substância ativa deste medicamento) for administrado concomitantemente com cetoconazol.

Itraconazol

O itraconazol é um inibidor da isoenzima 3A4 do citocromo P450 que aumenta as concentrações plasmáticas do indinavir. Por isso, recomenda-se reduzir a posologia do indinavir quando Indinavir (substância ativa deste medicamento) e o itraconazol forem administrados concomitantemente.

Delavirdina

Por causa do aumento da concentração plasmática de indinavir (resultados preliminares), a redução da posologia do indinavir deve ser considerada quando Indinavir (substância ativa deste medicamento) e delavirdina forem administrados concomitantemente.

Efavirenz

Por causa da diminuição das concentrações plasmáticas do indinavir, recomenda-se aumentar a posologia do Indinavir (substância ativa deste medicamento) quando Indinavir (substância ativa deste medicamento) e efavirenz forem administrados concomitantemente. Não é necessário ajuste posológico do efavirenz quando ele for administrado com indinavir.

Ritonavir

O ritonavir aumenta as concentrações plasmáticas do indinavir, e o indinavir pode afetar as concentrações plasmáticas do ritonavir. Atualmente, não há dados disponíveis de pacientes sobre a segurança ou a eficácia dessa combinação.

HMG-CoA Inibidores da redutase

O uso concomitantemente de Indinavir (substância ativa deste medicamento) com lovastatina ou sinvastatina não é recomendado.

Deve-se ter cautela ao se utilizar inibidores da protease, inclusive Indinavir (substância ativa deste medicamento), concomitantemente com outros inibidores da HMGCoA redutase que são metabolizados pela via do CYP3A4 (por exemplo, atorvastatina ou cerivastatina).

O risco de miopatia, inclusive rabdomiólise pode ser aumentado quando inibidores da protease, entre os quais Indinavir (substância ativa deste medicamento), são usados em combinação com esses medicamentos.

Erva de São João (Hypericum perforatum)

O uso concomitante de Indinavir (substância ativa deste medicamento) e erva de São João (Hypericum perforatum) ou de produtos que contêm a erva de São João não é recomendado.

A administração concomitante de Indinavir (substância ativa deste medicamento) e erva de São João demonstrou diminuir substancialmente as concentrações de indinavir e pode levar à perda da resposta virulógica e à possível resistência ao Indinavir (substância ativa deste medicamento) ou à classe de inibidores da protease.

Outros

Bloqueadores do Canal de Cálcio

Os bloqueadores do canal de cálcio são metabolizados pela CYP3A4, a qual é inibida pelo indinavir. A administração concomitante de Indinavir (substância ativa deste medicamento) com bloqueadores do canal de cálcio pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas dos bloqueadores do canal de cálcio podendo assim aumentar ou prolongar seus efeitos terapêuticos ou seus efeitos adversos.

Outros

A administração concomitante de indinavir e didanosina deve ser feita com intervalo de pelo menos uma hora entre uma e outra medicação e com o estômago vazio.

A utilização de outros medicamentos que induzem menos potencialmente CYP3A4 do que a rifampicina, tais como fenobarbital, fenitoína, carbamazepina e dexametasona com indinavir deve ser feita com cuidado, pois esses medicamentos também podem diminuir as concentrações plasmáticas de indinavir.

É previsto que a administração concomitante de Indinavir (substância ativa deste medicamento) com sildenafil aumente substancialmente as concentrações plasmáticas do sildenafil e possa resultar em maior número de eventos adversos relacionados ao sildenafil, incluindo hipotensão, alterações visuais e priapismo (consulte a Circular aos Médicos do sildenafil emitida pelos fabricantes).

Nefrolitíase

Tem ocorrido nefrolitíase em adultos e pacientes pediátricos sob tratamento com Indinavir (substância ativa deste medicamento). A freqüência de nefrolitíase é mais alta em pacientes pediátricos do que em pacientes adultos. Em alguns casos, a nefrolitíase foi associada à insuficiência renal ou insuficiência renal aguda, na maioria dos casos reversível.

Se ocorrerem sinais e sintomas de nefrolitíase, tais como dor lombar com ou sem hematúria (incluindo hematúria microscópica), deve-se considerar a interrupção temporária do tratamento (por exemplo, durante 1-3 dias), durante os episódios agudos, ou a sua descontinuação.

Recomenda-se hidratação adequada para todos os pacientes sob tratamento com Indinavir (substância ativa deste medicamento).

Durante a vigilância farmacológica após o lançamento do produto no mercado, foram observados raros relatos de nefrite intersticial com calcificação medular e atrofia cortical em pacientes com leucocitúria grave assintomática (>100 células/campo de alta tensão). Em pacientes com leucocitúria grave assintomática, podem ser necessárias avaliações adicionais.

Anemia hemolítica aguda

Foi relatada anemia hemolítica aguda, que em alguns casos foi grave e progrediu rapidamente. Ao se fazer o diagnóstico de anemia hemolítica, devem ser tomadas medidas apropriadas para o seu tratamento, as quais podem incluir a descontinuação do Indinavir (substância ativa deste medicamento).

Hepatite

Hepatite e raros casos de insuficiência hepática foram relatados em pacientes tratados com Indinavir (substância ativa deste medicamento). Uma vez que a maioria desses pacientes apresentava outras condições clínicas e/ou estavam recebendo terapias concomitantes, a relação causal entre Indinavir (substância ativa deste medicamento) e esses eventos não foi estabelecida.

Hiperglicemia

Existem relatos de diabetes mellitus de instalação recente ou hiperglicemia ou exacerbação de diabetes mellitus preexistente em pacientes infectados pelo HIV que recebiam inibidor da protease. Muitos desses casos ocorreram em pacientes com outras condições clínicas, algumas das quais requeriam tratamento com agentes que foram associados ao desenvolvimento de diabetes mellitus ou hiperglicemia. Alguns pacientes passaram a tomar ou ajustaram a dose de insulina ou de hipoglicemiantes orais para o tratamento desses eventos. Foram relatados alguns casos de cetoacidose diabética.

Na maioria dos casos, o tratamento com inibidores da protease foi mantido, enquanto em outros, foi descontinuado ou interrompido. Em alguns pacientes, a hiperglicemia persistiu mesmo após a retirada do inibidor da protease, independentemente do relato de diabetes no início do tratamento. Não foi estabelecida relação causal entre a terapia com inibidor da protease e esses eventos.

Síndrome de Reconstituição Imunológica

A Síndrome de reconstituição imunológica foi relatada em pacientes tratados com terapia de combinação anti-retroviral (TCAR), incluindo Indinavir (substância ativa deste medicamento). Durante a fase inicial do tratamento, um paciente cujo sistema imunológico responde à TCAR pode desenvolver resposta inflamatória a infecções oportunistas indolentes ou residuais, que podem necessitar de avaliação e tratamento adicionais.

Interações Medicamentosas

O uso concomitante de Indinavir (substância ativa deste medicamento) com lovastatina ou sinvastatina não é recomendado. Deve-se ter cautela ao se utilizar inibidores da protease, inclusive Indinavir (substância ativa deste medicamento), concomitantemente com outros inibidores da HMG-CoA redutase que são metabolizados pela via do CYP3A4 (por exemplo, atorvastatina ou cerivastatina). O risco de miopatia, inclusive de rabdomiólise, pode ser aumentado quando inibidores da protease, entre os quais Indinavir (substância ativa deste medicamento), são usados em combinação com esses medicamentos.

O uso concomitante de Indinavir (substância ativa deste medicamento) e erva de São João (Hypericum perforatum) ou de produtos que contêm erva de São João não é recomendado. A administração concomitante de Indinavir (substância ativa deste medicamento) e erva de São João demonstrou diminuir substancialmente as concentrações de indinavir e pode levar à perda da resposta virulógica e possível resistência ao Indinavir (substância ativa deste medicamento) ou à classe de inibidores da protease.

Pacientes com Afecções Preexistentes

Existem relatos de sangramento espontâneo em pacientes com hemofilia A e B tratados com inibidores da protease; alguns pacientes necessitaram receber o fator VIII. Em muitos dos casos relatados, o tratamento com inibidores da protease continuou ou foi reiniciado. A relação causal entre a terapia com inibidores da protease e esses episódios não foi estabelecida.

Pacientes com insuficiência hepática por cirrose: nesses pacientes, a posologia de Indinavir (substância ativa deste medicamento) deve ser diminuída por causa do metabolismo reduzido do Indinavir (substância ativa deste medicamento).

Gravidez

Categoria de risco de gravidez: C

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Os estudos em ratos, coelhos e cães sobre toxicidade no desenvolvimento (utilizando doses que produziram exposições sistêmicas comparáveis ou ligeiramente maiores do que as observadas em seres humanos) não revelaram evidência de teratogenicidade.

Não foram observadas, em ratos, alterações externas ou viscerais relacionadas ao tratamento. Em comparação aos grupos controles, foram observados aumentos relacionados ao tratamento da incidência de costelas supranumerárias, com doses de ≥160 mg/kg/dia (equivalente ou inferior à exposição de seres humanos) e de costelas cervicais com uma dose de 640 mg/kg/dia (comparável ou ligeiramente superior à exposição de seres humanos) em ratos. Não foram observadas alterações externas, viscerais ou esqueléticas em coelhos ou cães. Nas três espécies, não foram observados efeitos relacionados ao tratamento na sobrevida embrionária/fetal ou nos pesos dos fetos. A exposição ao indinavir in utero foi significativa em ratos e cães e baixa em coelhos. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Indinavir (substância ativa deste medicamento) deverá ser usado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar os riscos potenciais para o feto.

Efeitos não teratogênicos

A administração de indinavir a macacos Rhesus recém-nascidos exacerbou discretamente a hiperbilirrubinemia fisiológica transitória observada nessas espécies após o nascimento. A administração de indinavir a macacas Rhesus durante o terceiro trimestre da gravidez não causou exacerbação similar, no entanto, ocorreu apenas limitada transferência placentária do indinavir.

Houve ocorrência de hiperbilirrubinemia tanto em indivíduos saudáveis quanto em pacientes durante o tratamento com Indinavir (substância ativa deste medicamento). Não se sabe se Indinavir (substância ativa deste medicamento) exacerbará a hiperbilirrubinemia fisiológica em recém-nascidos. A administração de Indinavir (substância ativa deste medicamento) a grávidas, no pré-parto, deve ser cuidadosamente analisada.

Nutrizes

Estudos realizados em ratos, aos quais foram administradas doses de 40 ou 640 mg/kg/dia, demonstraram que o indinavir é excretado no leite de ratas nutrizes.

Não se sabe se Indinavir (substância ativa deste medicamento) é excretado no leite humano. Uma vez que muitos medicamentos são excretados no leite humano e que o indinavir pode causar reações adversas em lactentes, as mães devem ser orientadas a descontinuar a amamentação se estiverem recebendo Indinavir (substância ativa deste medicamento).

Carcinogênese

Estudos de carcinogenicidade foram conduzidos em camundongos e ratos. Em camundongos, não houve incidência do aumento do tumor de qualquer tipo. Em estudos com doses maiores, em camundongos, foram administrados 480 mg/kg/dia (machos) e 640 mg/kg/dia (fêmeas), dos quais produziram uma exposição sistêmica diária de aproximadamente 1,7 e 2,6 vezes maiores, respectivamente, que a exposição sistêmica diária em humanos na dose diária recomendada.

Em ratos, observou-se aumento da incidência de adenomas da tireóide em doses testes maiores, 640 mg/kg/dia (macho fêmea). Nesta dose, a exposição diária sistêmica em ratos foi aproximadamente 1,3 para 2,3 vezes maiores que em pessoas.

Mutagênese

Não foi observada evidência de mutagenicidade ou genotoxicidade em testes de mutagênese microbiana in vitro (Ames), em segmentos de DNA em eluição alcalina in vitro, em estudos in vitro e in vivo de aberração no cromossomo, e em ensaios de mutagênese de células de mamíferos in vitro.

Reprodução

Não foram observados efeitos do tratamento no desempenho sexual, na fertilidade ou na sobrevida do embrião de ratas e na performance sexual do rato nas doses acima de 640 mg/kg/dia. Esta dose proporciona exposição sistêmica comparável ou levemente maior que a dose clínica. Além disso, não foi observado efeitos do tratamento na fecundação ou fertilidade no desempenho sexual de fêmeas não tratadas com machos tratados.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

Uso Pediátrico

Indinavir (substância ativa deste medicamento) é recomendado para pacientes pediátricos a partir de 3 anos de idade, capazes de engolir cápsulas. Indinavir (substância ativa deste medicamento) não foi avaliado em crianças com menos de 3 anos de idade.

Pacientes Idosos

A segurança e eficácia do indinavir em pacientes idosos não foi estabelecida.

Resultados de Eficácia

Estudos Clínicos

Adultos

O estudo clínico ACTG 320 foi um estudo multicêntrico, randômico e duplo-cego realizado para comparar o efeito de Indinavir (substância ativa deste medicamento) com zidovudina (ou estavudina) e lamivudina com zidovudina (ou estavudina) mais lamivudina na progressão dos sintomas da AIDS ou morte.

Os pacientes não deveriam ter recebido tratamento com inibidor da protease e lamivudina, ter recebido zidovudina e apresentar contagem de células CD4 ≤ 200 células/mm³. Nesse estudo participaram 1.156 pacientes com infecção por HIV (17% mulheres, 28% negros, 18% hispânicos, média de idade de 39 anos, tempo médio antes da terapia com zidovudina de 21 meses). O tempo médio de acompanhamento foi de 38 semanas, com o máximo de 52 semanas.

Ocorreu redução de 50% do risco na progressão dos sintomas da AIDS ou morte, em grupos tratados com uma combinação contendo Indinavir (substância ativa deste medicamento) em relação ao grupo tratado com uma combinação contendo análogo de nucleosídeo (p= 0,001). Um total de 33 (6%) dos pacientes progrediram para os sintomas da AIDS ou morte no grupo tratado com uma combinação contendo Indinavir (substância ativa deste medicamento) comparado com 63 (11%) dos pacientes do grupo tratado com combinação de análogo de nucleosídeo.

A proporção estimada de pacientes com sobrevida sem os sintomas da AIDS está apresentada na Figura 1. Além disso, ocorreu redução no risco total de mortalidade de 49% associada com Indinavir (substância ativa deste medicamento). Um total de 10 mortes (1,7%) ocorreu no grupo tratado com a combinação contendo Indinavir (substância ativa deste medicamento) e 19 (3,3%) ocorreu no grupo tratado com análogo de nucleosídeo.

A contagem média de células CD4 no período basal do estudo foi de 87 células/mm³. A alteração média na contagem de células CD4 está descrita na Figura 2.

O estudo clínico 028 foi um estudo duplo-cego, multicêntrico, randômico, realizado com o objetivo de comparar os efeitos de Indinavir (substância ativa deste medicamento) mais zidovudina com os de Indinavir (substância ativa deste medicamento) isoladamente ou zidovudina isoladamente na progressão dos sintomas da AIDS ou morte e sobre as respostas de um indicador substituto.

Todos os pacientes não deveriam ter recebido tratamento anti-retroviral e apresentar contagem no número de células CD4 entre 50 e 250 células/mm³. Participaram desse estudo 996 pacientes HIV-1 soropositivos (28% mulheres, 11% negros, 1% Asiáticos/Outros, média de 33 anos de idade).

Os esquemas terapêuticos contendo zidovudina foram modificados em regime cego com adição opcional de lamivudina (o tempo médio do estudo foi de 40 semanas). O tempo médio de acompanhamento foi de 56 semanas com o máximo de 97 semanas.

Ocorreu redução no risco da progressão dos sintomas da AIDS ou morte no grupo que iniciou o tratamento com Indinavir (substância ativa deste medicamento) mais zidovudina comparado com o grupo que iniciou o tratamento com zidovudina isoladamente (p< 0,0001). Um total de 20 pacientes (6%) evoluíram com os sintomas da AIDS ou morte no grupo tratado com Indinavir (substância ativa deste medicamento) mais zidovudina comparado com 61 pacientes (18%) tratados com zidovudina isoladamente.

Ocorreu redução de 61% no risco da progressão dos sintomas da AIDS ou morte no grupo tratado com Indinavir (substância ativa deste medicamento) isoladamente comparado a um grupo tratado com zidovudina isoladamente (p< 0,0001). Um total de 26 pacientes (8%) progrediu para os sintomas da AIDS ou morte num grupo tratado com Indinavir (substância ativa deste medicamento) isoladamente.

Não existe diferença estatística significante no risco da progressão dos sintomas da AIDS ou morte entre os dois grupos que receberam Indinavir (substância ativa deste medicamento) isoladamente ou em combinação com zidovudina. A proporção estimada de pacientes que sobrevivem sem os sintomas da AIDS estão demonstrados na Figura 3.

Um total de 8 mortes (2,4%) ocorreu no grupo tratado com Indinavir (substância ativa deste medicamento) mais zidovudina, 5 (1,5%) no grupo tratado com Indinavir (substância ativa deste medicamento) isoladamente e 11 (3,3) do grupo tratado com zidovudina isoladamente.

A média da contagem das células CD4 no baseline para todos os pacientes foi de 152 células/mm³, e o RNA viral foi de 4,44 log10 cópias/ml (27,824 cópias/ml). As alterações médias na contagem CD4 e RNA viral no soro log10 são resumidos na Figura 4 e 5, respectivamente. A proporção de pacientes com RNA viral abaixo de 500 cópias/ml, o limite da quantificação da dosagem, está resumida na Figura 6.

O estudo 035, em andamento, é um estudo multicêntrico, randômico, de marcadores substitutos, para comparar os efeitos de Indinavir (substância ativa deste medicamento) com os de Indinavir (substância ativa deste medicamento) mais zidovudina, lamivudina e aqueles com zidovudina mais lamivudina na contagem de células CD4 e RNA viral.

Os pacientes não deveriam ter recebido inibidor da protease e lamivudina, ter recebido tratamento com zidovudina, apresentar contagem de células CD4 entre 50 e 400 células/mm³ e nível de RNA viral no soro ≥ 20.000 cópias/mL. Participaram desse estudo 97 pacientes soropositivos (15% mulheres, 12% latino- americanos/hispânicos, 10% negros, 4% asiáticos/outros, média de idade de 40 anos, tempo médio de terapia com zidovudina de 29,7 meses). O tratamento foi alterado para estudo aberto com Indinavir (substância ativa deste medicamento) mais zidovudina e lamivudina depois de pelo menos 24 semanas de tratamento na forma de um estudo duplo-cego e randômico.

O tempo médio de acompanhamento do estudo duplo- cego foi de 41 semanas e no máximo de 52 semanas. A contagem média de células CD4, no início do estudo (período basal), para todos os pacientes, foi de 175 células/mm³ e a média de RNA viral no soro foi de 4,62 log10 cópias/mL (41,230 cópias/mL). As alterações médias na contagem de células com RNA viral no soro em log10, durante a parte do estudo duplo-cego, estão descritas nas Figuras 7 e 8, respectivamente. A proporção de pacientes durante a fase do estudo duplo-cego RNA viral abaixo de 500 cópias/mL e o limite de quantificação da dosagem estão descritos na Figura 9.

Pacientes Pediátricos

O estudo clínico 068, em andamento, aberto, multicêntrico, para avaliar a segurança, atividade anti- retroviral e farmacocinética de indinavir na dose recomendada de Indinavir (substância ativa deste medicamento) cápsulas, 500 mg/m² a cada 8 horas, em combinação com estavudina e lamivudina em pacientes pediátricos com infecção causada pelo HIV.

Nenhum paciente do estudo deveria ter tomado inibidor da protease e nem uma dose de inibidor da transcriptase reversa, estavudina ou lamivudina. Participaram desse estudo 25 pacientes HIV-1 soropositivos (68% crianças do sexo feminino, 28% de caucasianos, 68% de negros, 4% de hispânicos) de 4 a 15 anos de idade que conseguiam engolir cápsulas. No início do estudo, a média do RNA viral no plasma foi de 4.00 log10 cópias/mL, a média da contagem de células CD4 foi de 594 células/mm³, e a porcentagem de células CD4 foi 26%. Na 24ª semana, a porcentagem de pacientes com RNA viral plasmático abaixo de 400 cópias/mL foi 60%; o qual foi inferior ao limite de quantificação no ensaio; o aumento médio na contagem de células CD4 foi 242 células/mm³, e o aumento médio percentual na contagem de células CD4 foi 4,2%.

Do estudo ACTG 395, em andamento, aberto, multicêntrico e idêntico ao projeto do Estudo 068, participaram 16 pacientes HIV-1 soropositivos (38% crianças do sexo feminino, 6% de caucasianos, 63% de negros, 31% de hispânicos) de 5 a 13 anos de idade que conseguiam engolir cápsulas. No início do estudo, a média de RNA viral plasmático foi 3,89 log10 cópias/mL, a média da contagem de células CD4 foi 678 células/mm³, e a porcentagem de células CD4 foi 30%. Na 16a semana, a porcentagem de pacientes com RNA viral plasmático abaixo de 400 cópias/mL foi 59%; o aumento médio na contagem de células CD4 foi de 73 células/mm³, e o aumento médio percentual de células CD4 foi 1,2%.

Características farmacológicas

Indinavir (substância ativa deste medicamento) é um inibidor específico da protease do vírus da imunodeficiência humana (HIV-1).

Mecanismo de ação

O indinavir inibe a protease purificada do HIV-1 e do HIV-2 com seletividade aproximadamente dez vezes maior para o HIV-1 em relação ao HIV-2. O composto liga-se diretamente ao local ativo da protease, portanto é um inibidor competitivo dessa enzima. Tal inibição impede a clivagem da poliproteína precursora viral que ocorre durante a maturação da partícula viral recém-formada.

As partículas imaturas resultantes não são infectantes e são incapazes de estabelecer novos ciclos infecciosos. O indinavir não inibe significativamente outras proteases eucarióticas, incluindo a renina, a catepsina D e a elastase humanas e o fator Xa humano.

Farmacocinética

Absorção

O indinavir foi rapidamente absorvido em jejum e o tempo decorrido para atingir o pico de concentração plasmática (Tmáx) foi de 0,8 hora (n= 11). Doses situadas entre 200–1.000 mg, administradas a indivíduos sadios e pacientes HIV-1 positivos, resultaram em aumento ligeiramente maior do que o proporcional à dose nas concentrações plasmáticas do indinavir.

Com um esquema posológico de 800 mg a cada 8 horas, a AUC (área sob a curva de concentração plasmática/tempo) em estado de equilíbrio foi de 27.813 nM•hora (n= 16) a Cmáx (pico de concentração plasmática) foi de 11.144 nM•hora (n= 16) e a concentração no vale foi de 211 nM (n= 16). No estado de equilíbrio, a concentração plasmática média do indinavir excedeu a CI95 para o HIV-1 em todos os períodos durante o intervalo posológico.

Como resultado da meia-vida curta (1,8 hora, n= 10), ocorreu apenas pequeno aumento da concentração plasmática (12%) após administrações múltiplas de 800 mg a cada 8 horas. A farmacocinética no plasma não se alterou decorridas mais de 70 semanas de administração contínua de 600 mg a cada 6 horas. A biodisponibilidade de uma dose única de 800 mg de indinavir foi de aproximadamente 65%.

Um esquema posológico com 500 mg/m² de indinavir em cápsulas, a cada oito horas, administrado a pacientes pediátricos infectados pelo HIV resultou em AUC0 – 8 h (área sobre a curva) de 27.412 nM (n= 34), Cmax de 12,182 nM (n= 34), e concentração no vale de 122 nM (n= 29). Os valores da AUC (área sobre a curva) e a Cmax foram geralmente similares àqueles observados anteriormente em pacientes adultos infectados pelo HIV que receberam a dose recomendada de 800 mg a cada 8 horas; as concentrações no vale foram mais baixas.

Efeitos dos alimentos na absorção oral

A administração do indinavir com refeições ricas em calorias, gorduras e proteínas resultou em absorção abrupta e reduzida, com aproximadamente 80% de redução da AUC (área sob a curva) e em 85% (n= 10) de redução da C_máx.

A administração com refeições leves (por exemplo, torradas com geléia, suco de maçã, café com leite desnatado e açúcar ou sucrilhos com leite desnatado e açúcar) resultou em 2-8% de redução da AUC (área sob a curva) e da Cmáx.

A farmacocinética do indinavir ingerido como sal de sulfato de indinavir (de cápsulas abertas) misturado em papa de maçã foi geralmente comparável à farmacocinética de indinavir ingerido em cápsula em jejum.

Em pacientes pediátricos infectados pelo HIV, os parâmetros farmacocinéticos de indinavir administrados com papa de maçã foram: AUC0-8 hr (área sob a curva) de 26.980 nM•hora (n= 10); Cmax de 13,711 nM (n= 10) e concentração no vale de 146 nM (n= 9).

Distribuição

O indinavir não se liga fortemente às proteínas plasmáticas humanas (39% não se ligam). Uma rápida distribuição no tecido cerebral de rato foi demonstrada ser limitada e a razão da concentração da medicação no cérebro e no plasma calculada foi de 0,18.

A distribuição de indinavir através da barreira placentária foi significante em ratos e cachorros, mas foi limitada em coelhos. A excreção de indinavir no leite de ratas lactentes foi ampla, com a medida da razão de indinavir no leite e no plasma de 1,26 para 1,45. A distribuição dentro e fora do sistema linfático do rato demonstrou ser rápida.

Metabolismo

O metabolismo do indinavir foi avaliado em indivíduos sadios que receberam uma dose oral de 400 e 1.000 mg. Após a administração de uma dose de 400 mg de indinavir radiomarcado com 14C, aproximadamente 83% (n= 4) e 19% (n= 6) da radioatividade total foi recuperada nas fezes e na urina, respectivamente.

Foram identificados sete principais metabólitos e as conversões metabólicas foram identificadas como glucuronidação do nitrogênio piridínico, piridina-N-oxidação com e sem 3’-hidroxilação no anel indano, 3’-hidroxilação indano, p- hidroxilação da porção fenilmetil e N-despiridometilação com e sem o 3’-hidroxilação. Estudos in vitro com microssomos hepáticos humanos indicaram que o citocromo CYP34A é a única isoenzima do P450 que desempenha principal função no metabolismo oxidativo do indinavir.

Análises de amostras de plasma e urina de indivíduos que receberam indinavir indicaram que os metabólitos do indinavir contribuem pouco para a inibição da atividade da protease global in vivo.

Eliminação

Foi administrada uma dose de 200–1.000 mg para indivíduos sadios e pacientes com infecção causada pelo HIV e observou aumento da recuperação de indinavir na urina levemente maior que a dose proporcional.

O clearance renal de indinavir (116 ml/min, n= 40) é independente da faixa da dose clínica administrada. Menos de 20% do indinavir é excretado inalterado na urina. A excreção urinária média da medicação inalterada foi de 10,4% (n= 10) e 12,0% (n= 10) após a administração de uma única dose de 700 mg e 1.000 mg, respectivamente. O indinavir foi rapidamente eliminado, com uma meia-vida de 1,8 horas (n= 10).

Populações Específicas

Insuficiência hepática por cirrose

Pacientes com insuficiência hepática leve a moderada e com evidência clínica de cirrose apresentaram evidência de decréscimo do metabolismo do indinavir que resultou em AUC (área sob a curva) média aproximadamente 60% maior após uma única dose de 400 mg. A meia-vida média do indinavir aumentou para 2,8 horas, aproximadamente. Não foram estudados pacientes com insuficiência hepática grave.

Insuficiência renal

A farmacocinética do indinavir não foi estudada em pacientes com insuficiência renal. Menos de 20% do indinavir é excretado inalterado na urina.

Sexo

A farmacocinética do indinavir parece ser comparável em homens e mulheres, com base em um estudo de farmacocinética que envolveu 10 mulheres HIV positivas que receberam 800 mg Indinavir (substância ativa deste medicamento) a cada 8 horas com 200 mg de zidovudina a cada 8 horas e 150 mg de lamivudina duas vezes ao dia por uma semana.

Não existem diferenças clínicas significantes nos parâmetros farmacocinéticos comparados com homens e mulheres HIV soropositivos (dados retirados do histórico de pacientes).

Raça

A farmacocinética do indinavir não parece ser afetada pela raça.

Pacientes idosos

A segurança e a eficácia do indinavir em pacientes idosos não foi estabelecida.

Pacientes pediátricos

A farmacocinética do indinavir em adultos com infecção pelo HIV e pacientes pediátricos que receberam uma dose recomendada produziram valores de AUC e Cmáx que foram geralmente similares; para pacientes pediátricos a concentração no vale foi mais baixa.

Farmacodinâmica

Microbiologia

O indinavir na concentração de 50 a 100 nM mediou a inibição de 95% (IC95) da expansão viral (relativo ao controle de não tratados infectados pelo vírus) em culturas de células de linfócitos-T humanas infectadas com várias linhagens celulares adaptadas às variantes de HIV-1 (LAI, MN, e RF).

Observou-se inibição similar da infecção por HIV-1 em monócitos/macrófagos primários humanos, usando uma variante viral com afinidade por macrófagos (SF 162). Além disso, o indinavir na concentração de 25 a 100 nM resultou na inibição de 95% na expansão viral em culturas de células mononucleares do sangue periférico humano ativados pelo mitogênio infectados com diversos isolados clínicos primários de HIV-1, incluindo resistentes isolados para inibição de transcriptase reversa, incluindo zidovudina e inibidores da transcriptase reversa não- nucleosídeos.

Observou-se atividade anti-retroviral sinérgica quando células de linfócitos-T infectadas com a variante LAI de HIV-1 foram incubadas com indinavir junto com zidovudina, didanosina ou um inibidor da transcriptase reversa não nucleosídeo.

Resistência à medicação

A perda da supressão dos níveis de RNA viral ocorreu em alguns pacientes; entretanto, muitas vezes a contagem de células CD4 se manteve acima dos níveis anteriores ao tratamento.

Quando a perda da supressão do RNA viral ocorreu foi tipicamente associada à substituição do vírus suscetível circulante por variantes virais resistentes. A resistência foi correlacionada com o acúmulo de mutações no genoma viral que resultaram na expressão de substituições de aminoácidos na protease viral.

Foram identificadas pelo menos onze posições no resíduo de aminoácido da protease do HIV-1, nas quais as substituições foram associadas à resistência. Uma única substituição não foi capaz de provocar resistência mensurável ao inibidor; a resistência foi mediada pela co-expressão de substituições múltiplas e variáveis.

Em geral, níveis mais altos de resistência resultaram da co- expressão de números maiores de substituições nas onze posições identificadas. Substituições nessas posições pareceram se acumular seqüencialmente, provavelmente como resultado da contínua replicação viral.

Deve ser notado que a diminuição da supressão dos níveis de RNA viral foi observada mais freqüentemente quando a terapia com indinavir foi iniciada com doses mais baixas do que a dose oral recomendada de 2,4 g/dia. Portanto, a terapia com indinavir deve ser iniciada com a dose recomendada para aumentar a supressão da replicação viral e, desse modo, inibir o aparecimento de vírus resistentes.

Resistência cruzada

Isolados de pacientes infectados pelo HIV-1 com suscetibilidade reduzida ao indinavir expressaram padrões e graus de resistência cruzada variáveis a uma série de inibidores da protease, incluindo ritonavir e saquinavir.

Foi observada resistência cruzada completa entre indinavir e ritonavir; a resistência cruzada ao saquinavir, entretanto, foi variável entre os isolados. Muitas substituições de aminoácidos na protease relatadas, que foram associadas à resistência ao ritonavir e ao saquinavir, também foram associadas à resistência ao indinavir.

O uso concomitante de indinavir com um análogo de nucleosídeo pode diminuir a probabilidade de desenvolvimento de resistência ao indinavir e ao análogo de nucleosídeo.

AIDS, HIV