Inibidex ampola com 1mL de solução de uso injetável + 1 seringa

Via subcutânea.

Frequência de utilização

Cadelas

• Intervalo de 6 meses entre as aplicações; gatas: intervalo de 4 meses entre as aplicações.

Dosagem indicada

Cadelas - Cães

• Até 10 kg: 1 mL / animal.
• De 10 a 20 kg: 2 mL / animal.
• Acima de 20 kg: 3 mL / animal.

Gatas

• Todas: 1 mL / animal.

Observações

Cadelas

A aplicação deverá ser feita durante a fase de anestro, isto é, do 3° ao 5° mês após o cio ou do 1° ao 3° mês após o parto. Intervalo de 6 meses entre as aplicações.

• Cadelas de pequeno porte (até 10 Kg): aplicar a dose única de 1 mL.
• Cadelas de médio porte (de 10 a 20Kg): aplicar a dose única de 2 mL.
• Cadelas de grande porte (acima de 20Kg): aplicar a dose única de 3 mL.

Gatas

A aplicação deverá ser feita durante a fase de anestro, isto é, da 3ª a 6ª semanas após o cio ou do 15° ao 20° dia após o parto. Intervalo de 4 meses entre as aplicações.

• Aplicar 1 mL do produto, independente do peso do animal.

Comprimidos

Geral

No caso de perdas sanguíneas vaginais inesperadas durante o tratamento com Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos, aconselha-se investigação diagnóstica.

Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos pode causar algum grau de retenção hídrica, portanto, deve-se ter cautela ao tratar pacientes com condições médicas pré-existentes que possam ser agravadas pelo acúmulo de líquidos.

Pacientes com história de tratamento para depressão devem ser monitoradas cuidadosamente durante o tratamento com Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos.

Algumas pacientes recebendo Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos podem apresentar uma diminuição na tolerância à glicose. Portanto, pacientes diabéticas devem ser cuidadosamente observadas durante terapia com Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos.

Medicamentos contendo estrógenos e progestágenos podem interferir nos resultados de alguns exames laboratoriais. Havendo necessidade de exame histológico endometrial ou endocervical, o patologista (ou laboratório) deve ser informado de que a paciente está sob tratamento com Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos.

O médico/laboratório deve ser informado de que o uso de Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos pode diminuir os níveis dos seguintes biomarcadores endócrinos:

• Esteroides plasmáticos/urinários (por ex., cortisol, estrogênio, pregnanodiol, progesterona, testosterona);
• Gonadotrofinas plasmáticas/urinárias [por ex. hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículoestimulante (FSH)];
• Globulina ligada a hormônios sexuais.

Se ocorrer perda completa ou parcial súbita da visão ou no caso de instalação súbita de proptose, diplopia ou enxaqueca, a medicação não deve ser administrada novamente até realização de exame. Se o exame revelar papiledema ou lesões vasculares retinianas, a medicação não deve ser administrada novamente.

Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos não apresentou associação causal com a indução de distúrbios trombóticos ou tromboembólicos, entretanto, Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos não é recomendado para pacientes com histórico de tromboembolismo venoso (TEV). É recomendada a descontinuação de Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos em pacientes que desenvolvem TEV durante a terapia com o mesmo.

Este medicamento pode interromper a menstruação por período prolongado e/ou causar sangramentos intermenstruais severos.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Terapia hormonal em oposição aos efeitos endometriais do estrogênio em mulheres na menopausa não histerectomizadas, como complemento à terapia estrogênica

Tratamento de mulheres na menopausa (Tratamento Hormonal)

Outras doses orais de estrogênios conjugados com Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos e outras associações e formas farmacêuticas de tratamento hormonal não foram estudados no estudo Women’s Health Initiative (WHI) e, na ausência de dados comparáveis, esses riscos deveriam ser considerados similares.

Câncer de Mama

Foi relatado aumento no risco de câncer de mama com o uso oral de estrogênio/progesterona associados por mulheres na pós-menopausa. Resultados de um estudo placebo-controlado randomizado, o estudo WHI, e estudos epidemiológicos demonstraram um risco aumentado de câncer de mama em mulheres em tratamento com estrogênio/progesterona associados para tratamento hormonal por vários anos. No estudo WHI, estrogênio equino conjugado mais Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos e em estudos observacionais, o risco excessivo aumentou com a duração do uso. Foi relatado aumento de mamografias anormais exigindo mais avaliações com o uso de estrogênio mais progesterona.

Distúrbios Cardiovasculares

Estrogênios com ou sem progesterona não devem ser usados para a prevenção de doenças cardiovasculares. Vários estudos prospectivos randomizados sobre os efeitos em longo prazo de um esquema combinado de estrogênio/progesterona em mulheres na pós-menopausa relataram um risco aumentado de doenças cardiovasculares tais como: infarto do miocárdio, doença coronariana, acidente vascular cerebral e tromboembolismo venoso.

Doença Arterial Coronariana

Não há evidência de estudos controlados randomizados de benefícios cardiovasculares com a associação contínua de estrogênios conjugados e Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos. Dois grandes estudos clínicos (WHI estrogênio equino conjugado/Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos e HERS), mostraram um possível aumento do risco de morbidade cardiovascular no primeiro ano de uso e nenhum benefício total.

No estudo WHI, estrogênio equino conjugado/Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos, risco aumentado de eventos coronarianos (definido como infarto do miocárdio não fatal e doença coronariana fatal) foi observado em mulheres recebendo estrogênio equino conjugado/Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos comparado a mulheres recebendo placebo (37 vs. 30 por 10.000 pessoas/ano). O aumento no risco de tromboembolismo venoso foi observado no 1º ano e persistiu no período de observação.

Acidente Vascular Cerebral

No estudo WHI, utilizando-se tratamento com estrogênio equino conjugado/Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos, foi observado risco aumentado de acidente vascular cerebral (AVC) em mulheres recebendo estrogênio equino conjugado/Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos comparado a mulheres recebendo placebo (29 vs. 21 por 10.000 pessoas/ano). O aumento do risco foi observado no 1º ano e persistiu durante o período de observação.

Tromboembolismo venoso/Embolia pulmonar

O tratamento hormonal está associado a um risco relativamente maior de desenvolver tromboembolismo venoso, por exemplo, trombose venosa profunda e embolia pulmonar. No estudo WHI estrogênio equino conjugado/Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos, foi observada uma frequência 2 vezes maior de tromboembolismo venoso, incluindo trombose venosa profunda e embolia pulmonar em mulheres recebendo estrogênio equino conjugado/Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos comparado a mulheres recebendo placebo. O aumento no risco foi observado no 1º ano e persistiu durante o período de observação.

Demência

O estudo Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), um estudo auxiliar do WHI, estrogênio equino conjugado/Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos em associação relatou aumento no risco de provável demência em mulheres na pós-menopausa de 65 anos ou mais. Em adição, a terapia com estrogênio equino conjugado/Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos não preveniu a insuficiência cognitiva leve nestas mulheres. Não é recomendado o uso de tratamento hormonal para prevenir demência ou insuficiência cognitiva leve em mulheres com 65 anos de idade ou mais.

Câncer ovariano

O uso de produtos com estrogênio isolado ou com estrogênio mais progesterona em mulheres na pós- -menopausa por 5 anos ou mais, foi associado com aumento no risco de câncer ovariano em alguns estudos epidemiológicos. Mulheres que utilizaram anteriormente produtos com estrogênio isolado ou com estrogênio mais progesterona não demonstraram aumento no risco de câncer ovariano. Outros estudos não demonstraram uma significante associação. O estudo WHI, que utilizou estrogênio equino conjugado/Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos, reportou que o estrogênio mais a progesterona aumentaram o risco de câncer ovariano, mas este risco não foi estatisticamente significante. Em outro estudo, as mulheres que usam a terapia de reposição hormonal demonstram aumento no risco do câncer ovariano fatal.

Histórico médico e exames físicos recomendados

Um histórico médico e familiar completo deveriam ser realizados antes do início de qualquer tratamento hormonal. Deveriam ser incluídos nos exames físicos periódicos e pré-tratamentos: aferição da pressão arterial, exame das mamas, abdômen e órgãos pélvicos, incluindo citologia cervical.

Uso em Crianças

Não se recomenda o uso de Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos antes da menarca.

Uso durante a Gravidez

Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos é contraindicado durante a gravidez.

Alguns relatos sugerem uma associação entre exposição intrauterina a fármacos progestacionais durante o primeiro trimestre de gravidez e anormalidades genitais em fetos.

Se a paciente engravidar enquanto estiver utilizando o medicamento, ela deve ser informada do risco potencial para o feto.

Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez.

Uso durante a Lactação

O Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos e seus metabólitos são excretados no leite materno. Não há evidência sugerindo que esse fato determine qualquer dano ao lactente.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

Os efeitos de Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos na habilidade de dirigir e operar máquinas não foram sistematicamente avaliados.

Suspensão Injetável 150 mg/mL

Gerais

Perdas sanguíneas vaginais inesperadas durante o tratamento com Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL, devem ser investigadas. Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL pode causar algum grau de retenção hídrica, portanto, deve-se ter cautela ao tratar pacientes com condições médicas pré-existentes que possam ser agravadas pelo acúmulo de líquidos, tais como: epilepsia, enxaqueca, asma e distúrbio cardíaco ou renal.

Pacientes com história de tratamento para depressão devem ser monitoradas cuidadosamente durante a terapia com Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL.

Algumas pacientes recebendo Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL podem apresentar uma diminuição na tolerância à glicose. Pacientes diabéticas devem ser cuidadosamente observadas durante terapia com Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL.

Havendo necessidade de exame histológico endometrial ou endocervical, o patologista (ou laboratório) deve ser informado de que a paciente está sob tratamento com Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL.

O médico/laboratório deve ser informado de que o uso de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL pode diminuir os níveis dos seguintes biomarcadores endócrinos:

• Esteroides urinários/plasma (por ex., cortisol, estrogênio, pregnanodiol, progesterona, testosterona);
• Gonadotrofinas urinárias/plasma (por ex., LH e FSH);
• Globulina ligada a hormônios sexuais.

Se ocorrer perda completa ou parcial súbita de visão ou no caso de instalação súbita de proptose, diplopia ou enxaqueca, a medicação não deve ser readministrada até realização de exames. Se os exames revelarem papiledema ou lesões vasculares retinianas, a medicação não deve ser readministrada.

Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL não é recomendado a pacientes com história de tromboembolismo venoso. A descontinuação do medicamento é recomendada a pacientes que desenvolverem tromboembolismo venoso durante o tratamento com Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL.

Tabela - Expectativa mais baixa e taxas típicas de falha, expressas como percentual de mulheres que engravidam acidentalmente no primeiro ano de uso contínuo de métodos anticoncepcionais

Método	Menor Expectativa	Taxa Típica
Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL (progestágeno injetável)	0,3	0,3
Implantes (Norplant - 6 cápsulas)	0,2*	0,2*
Esterilização feminina	0,2	0,4
Esterilização masculina	0,1	0,15
Abstinência periódica	1-9	20
Coito interrompido	4	18
Preservativo masculino (camisinha)	2	12
Diafragma	6	18
Pessário	6	18
Espermicidas	3	21
Nenhum método	85	85
Pílula
Combinada	0,1	3
Apenas progestágeno	0,5
DIU
Progestasert	2,0	3
Cobre T380A	0,8
Esponja vaginal
Mulheres multíparas	9	28
Mulheres nulíparas	6	18

Fonte: Trussel et al. A guide to interpreting contraceptive efficacy studies. Obstet.Gynecol. 1990; 76:558-67.
* Bula de Norplant.
Menor expectativa: quando o método é usado exatamente como indicado.
Taxa típica: inclui aquelas que não seguem exatamente as recomendações.

Este medicamento pode interromper a menstruação por período prolongado e/ou causar sangramentos intermenstruais severos.

O uso de estrogênios conjugados em combinação com medroxiprogesterona pode aumentar o risco de provável demência em mulheres na pós-menopausa com 65 anos ou mais e não deve ser utilizado.

Pode ocorrer aumento do risco de ataque cardíaco, derrame, TVP (Trombose Venosa Profunda), embolia pulmonar e câncer de mama invasivo em mulheres na pós-menopausa (50 a 79 anos de idade) na terapia com estrogênio e progesterona. Interromper imediatamente quando há suspeita.

Pode ocorrer gravidez ectópica (gravidez fora do útero) em mulheres que engravidam enquanto estiverem usando Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL.

O uso de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL pode exacerbar (agravar) os sinais e sintomas das seguintes patologias: asma, lupus eritematoso, epilepsia e porfiria.

Advertências e Precauções Especiais

Perda da Densidade Mineral Óssea (DMO)

O uso de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL injetável reduz os níveis de estrógeno sérico em mulheres na prémenopausa e está associado com uma perda estatisticamente significativa da densidade mineral óssea devido ao ajuste do metabolismo ósseo para um nível mais baixo de estrógeno. A perda óssea pode ser maior com o aumento da duração do uso e pode não ser completamente reversível em algumas mulheres. Não se sabe se o uso de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL injetável durante a adolescência e no início da fase adulta, período crítico de crescimento ósseo, reduzirá o pico da massa óssea.

Tanto em mulheres adultas e adolescentes, a redução da densidade mineral óssea durante o tratamento parece ser substancialmente reversível após a descontinuação de injeções de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL e o aumento da produção de estrógeno ovariano. Depois de descontinuar o Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL injetável em adolescentes, a recuperação total da densidade mineral óssea média exigiu 1 ano na coluna lombar, 4,6 anos no quadril total e 3,4 anos no colo femoral.

Em adultas, a densidade mineral óssea foi observada durante um período de 2 anos após a descontinuação do Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL injetável e a recuperação parcial da densidade mineral óssea média em relação aos valores basais foi observada no quadril total, colo femoral e coluna lombar. Um grande estudo observacional de usuárias de contraceptivos mostrou que o uso de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL injetável não tem efeito no risco de fraturas osteoporóticas ou não osteoporóticas em mulheres.

Outros métodos contraceptivos devem ser considerados na análise risco/benefício do uso de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL injetável em mulheres com fatores de risco para osteoporose, tais como:

• Uso crônico de álcool e/ou tabaco;
• Uso crônico de medicamentos que podem reduzir a massa óssea, por exemplo, anticonvulsivantes ou corticosteroides;
• Baixo índice de massa corpórea e distúrbios alimentares, por exemplo, anorexia nervosa e bulimia;
• Doença do metabolismo ósseo;
• História familiar importante de osteoporose.

É recomendado que todas as pacientes tenham uma ingestão adequada de cálcio e vitamina D.

Contracepção

Na maioria das mulheres que utilizam Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL observa-se uma modificação do seu padrão de sangramento menstrual (por ex.: sangramento irregular ou imprevisível/spoting, raramente, abundante ou sangramento contínuo). Quando as mulheres continuam a usar Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL, poucas apresentam sangramento irregular e muitas apresentam amenorreia. No caso de sangramento persistente ou grave, deve ser realizada uma investigação apropriada para descartar a possibilidade de doença orgânica, devendo o tratamento adequado ser instituído quando necessário.

Recomenda-se que o médico alerte a paciente no início do tratamento que seu ciclo menstrual pode sofrer alterações, podendo ocorrer hemorragia ou sangramentos intermenstruais imprevistos, mas que, com o decorrer do tratamento com Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL, esses efeitos geralmente diminuem até chegar à amenorreia, sem que haja necessidade de qualquer outra terapia.

O levantamento de casos controlados de pacientes em terapia com Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL por tempo prolongado, constatou aumento discreto ou nulo do risco global de câncer de mama e nenhum aumento do risco geral de câncer ovariano, fígado ou de colo uterino, bem como um efeito prolongado, protetor, no sentido de reduzir o risco de câncer do endométrio na população de pacientes.

Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL possui efeito contraceptivo prolongado. O tempo médio da concepção (para pacientes com capacidade para tal) após a última injeção, para pacientes que podem conceber, é de 10 meses com uma variação de 4 a 31 meses, e não está relacionado com a duração do uso.

Pacientes em terapia com Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL apresentaram tendência de aumento de peso durante a terapia.

No caso de surgimento de icterícia, deve-se considerar a não readministração do medicamento.

Infecções Transmitidas Sexualmente

As pacientes devem ser alertadas para o fato de que Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL não protege contra infecções conhecidas como doenças sexualmente transmissíveis (DSTs), inclusive infecções pelo HIV (AIDS). Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL é uma injeção estéril e, usado adequadamente conforme indicado, não expõe as usuárias a infecções sexualmente transmissíveis. Práticas sexuais mais seguras, incluindo o uso correto e consistente de preservativos, reduzem a transmissão de DSTs através do contato sexual, incluindo o HIV.

Alguns estudos observacionais descreveram uma associação entre a aquisição da infecção pelo HIV e uso de anticoncepcionais injetáveis compostos somente por progestágenos, incluindo Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL, em mulheres expostas ao HIV através de relações sexuais. Levando em conta a totalidade dos dados disponíveis e que os estudos relatados têm várias limitações metodológicas, não está claro se a associação descrita é causal ou é devido a outros fatores. Mulheres que estejam considerando optar pelo uso de contraceptivos injetáveis compostos apenas por progestágenos devem ser informadas sobre essas conclusões, sobre a incerteza da existência de uma relação causal e sobre como minimizar seu risco de contrair o HIV.

Os benefícios das opções de contracepção e seus riscos devem ser avaliados individualmente para cada mulher.

Gravidez e Lactação

Gravidez

Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL é contraindicado a mulheres grávidas.

Alguns relatos sugerem uma associação entre a exposição intrauterina a fármacos progestacionais durante o primeiro trimestre da gravidez e anormalidades genitais em fetos.

Crianças nascidas de mães com gravidez acidental que acontece de um a dois meses após a injeção de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL suspensão injetável, podem estar sob risco aumentado de baixo peso ao nascer que, por sua vez, está associado ao risco aumentado de morte neonatal. O risco atribuível é baixo, uma vez que tais gestações durante terapia com Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mLsão incomuns. Se a paciente engravidar enquanto estiver utilizando Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL, ela deve ser informada do risco potencial para o feto.

Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez.

Lactação

Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL e seus metabólitos são excretados no leite materno. Não há evidência sugerindo que esse fato determine qualquer dano ao lactente.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

Os efeitos de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL na habilidade de dirigir e operar máquinas não foram sistematicamente avaliados.

Suspensão Injetável 160 mg/mL

Gerais

Perdas sanguíneas vaginais inesperadas durante o tratamento com Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL devem ser investigadas.

Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL pode causar algum grau de retenção hídrica, portanto, deve-se ter cautela ao tratar pacientes com condições médicas preexistentes que possam ser agravadas pelo acúmulo de líquidos.

Pacientes com história de tratamento para depressão clínica devem ser monitoradas cuidadosamente durante a terapia com Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL.

Algumas pacientes recebendo Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL podem apresentar uma diminuição na tolerância à glicose. Pacientes diabéticas devem ser cuidadosamente observadas durante terapia com Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL.

Havendo necessidade de exame histológico endometrial ou endocervical, o patologista (ou laboratório) deve ser informado de que a paciente está sob tratamento com Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL.

O médico/laboratório deve ser informado de que o uso de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL pode diminuir os níveis dos seguintes biomarcadores endócrinos:

• Esteroides urinários/plasma (por ex. cortisol, estrogênio, pregnanodiol, progesterona, testosterona);
• Gonadotrofinas urinárias/plasma (por ex. LH e FSH);
• Globulina ligada a hormônios sexuais.

Se ocorrer perda completa ou parcial súbita de visão ou no caso de instalação súbita de proptose, diplopia ou enxaqueca, a medicação não deve ser readministrada até realização de exames. Se os exames revelarem papiledema ou lesões vasculares retinianas, a medicação não deve ser readministrada.

A descontinuação do medicamento é recomendada a pacientes que desenvolverem tromboembolismo venoso durante o tratamento com Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL.

Este medicamento pode interromper a menstruação por período prolongado e/ou causar sangramentos intermenstruais severos.

Advertências e Precauções Especiais

Perda da densidade mineral óssea

O uso de acetato de injeções de medroxiprogesterona reduz os níveis de estrógeno sérico em mulheres na prémenopausa e está associado com uma perda estatisticamente significativa da densidade mineral óssea devido ao ajuste do metabolismo ósseo para um nível mais baixo de estrógeno. A perda óssea pode ser maior com o aumento da duração do uso e pode não ser completamente reversível em algumas mulheres. Não se sabe se o uso de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL injetável durante a adolescência e no início da fase adulta, período crítico de crescimento ósseo, reduzirá o pico da massa óssea. Tanto em mulheres adultas e adolescentes, a redução da densidade mineral óssea durante o tratamento parece ser substancialmente reversível após a descontinuação de injeções de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL e o aumento da produção de estrógeno ovariano. Depois de descontinuar o Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL injetável em adolescentes, a recuperação total da densidade mineral óssea média exigiu 1 ano na coluna lombar, 4,6 anos no fêmur total e 3,4 anos no colo femoral.

Em adultas, a densidade mineral óssea foi observada durante um período de 2 anos após a descontinuação do Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL injetável e a recuperação parcial da densidade mineral óssea média em relação aos valores basais foi observada no fêmur total, colo femoral e coluna lombar. Um grande estudo observacional de usuárias de contraceptivos mostrou que o uso de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL injetável não tem efeito no risco de fraturas osteoporóticas ou não osteoporóticas em mulheres.

Alterações na densidade mineral óssea em mulheres adultas após 6 meses de tratamento para Endometriose

Em dois estudos clínicos com 573 mulheres adultas com endometriose, os efeitos na densidade mineral óssea após 6 meses de tratamento com Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL, administrado por via subcutânea, foram comparados aos efeitos do tratamento com leuprolida durante 6 meses. Após este período, as pacientes foram observadas por mais doze meses, sem estar sob tratamento.

A proporção de pacientes com diminuição de 5% ou mais da densidade mineral óssea foi estatisticamente significativamente maior, em cada período de tempo, no grupo tratado com leuprolida quando comparado ao grupo tratado com Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL, administrado por via subcutânea (vide Tabela 2).

Tabela 2. Proporção de pacientes com diminuição de 5% ou mais em relação ao período basal, após 6 meses de tratamento com Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL, administrado por via subcutânea, ou leuprolida, e 6 meses após o término do tratamento (Estudos 268 e 270 combinados)

Parâmetro da Densidade Mineral Óssea	Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL administrado por via subcutânea n/N* (%)	Leuprolida n/N* (%)	Valor-p**
Final do tratamento (6 meses de tratamento)
Coluna	12/208 (5,8%)	85/229 (37,1%)	<0,001
Quadril total	1/207 (0,5%)	25/227 (11,0%)	<0,001
Na visita de 12 meses (após 6 meses sem tratamento)
Coluna	8/166 (4,8%)	32/178 (18,0%)	<0,001
Quadril total	3/166 (1,8%)	25/178 (14,0%)	<0,001

* N = número de pacientes com diminuição da densidade mineral óssea 5%; n = total de observações.
** Qui-quadrado.

Outros métodos contraceptivos ou de tratamento endometrial devem ser considerados na análise risco/benefício do uso de injeção de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL em mulheres com fatores de risco para osteoporose tais como:

• Uso crônico de álcool e/ou tabaco;
• Uso crônico de medicamentos que podem reduzir a massa óssea como anticonvulsivantes ou corticosteroides;
• Baixo índice de massa corpórea e distúrbios alimentares, por exemplo, anorexia nervosa e bulimia;
• Doença do metabolismo ósseo;
• História familiar importante de osteoporose.

É recomendado que todas as pacientes tenham uma ingestão adequada de cálcio e vitamina D.

Contracepção

Na maioria das mulheres que utilizam suspensão injetável de acetato de medroxiprogesterona observa-se uma modificação do seu padrão de sangramento menstrual (por ex.: sangramento irregular ou imprevisível/spotting, raramente, abundante ou sangramento contínuo). Quando as mulheres continuam a usar suspensão injetável de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL, poucas apresentam sangramento irregular e muitas apresentam amenorreia.

O levantamento de casos controlados de pacientes em terapia com Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL por tempo prolongado, constatou aumento discreto ou nulo do risco global de câncer de mama e nenhum aumento do risco geral de câncer ovariano, de fígado ou de colo uterino, bem como um efeito prolongado protetor, no sentido de reduzir o risco de câncer do endométrio na população de pacientes.

Pacientes em terapia com Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL apresentaram tendência de aumento de peso durante o tratamento.

No caso de surgimento de icterícia, deve-se considerar a não readministração do medicamento.

Infecções Transmitidas Sexualmente

As pacientes devem ser alertadas para o fato de que Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL não protege contra infecções conhecidas como doenças sexualmente transmissíveis (DSTs), inclusive infecções pelo HIV (AIDS). Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL é uma injeção estéril e, usado adequadamente conforme indicado, não expõe as usuárias à infecções sexualmente transmissíveis. Práticas sexuais mais seguras, incluindo o uso correto e consistente de preservativos, reduzem a transmissão de DSTs através do contato sexual, incluindo o HIV.

Alguns estudos observacionais descreveram uma associação entre a aquisição da infecção pelo HIV e uso de anticoncepcionais injetáveis compostos somente por progestágenos, incluindo Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL, em mulheres expostas ao HIV através de relações sexuais. Levando em conta a totalidade dos dados disponíveis e que os estudos relatados têm várias limitações metodológicas, não está claro se a associação descrita é causal ou é devido a outros fatores. Mulheres que estejam considerando optar pelo uso de contraceptivos injetáveis compostos apenas por progestágenos devem ser informadas sobre essas conclusões, sobre a incerteza da existência de uma relação causal e sobre como minimizar seu risco de contrair o HIV.

Os benefícios das opções de contracepção e seus riscos devem ser avaliados individualmente para cada mulher.

Ginecologia

Anovulação prolongada com amenorreia e/ou padrões menstruais erráticos podem ocorrer após a administração de dose única ou doses múltiplas de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL.

Uso durante a Gravidez e Lactação

Gravidez

Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL é contraindicado a mulheres grávidas.

Alguns relatos sugerem uma associação entre a exposição intrauterina a fármacos progestacionais durante o primeiro trimestre da gravidez e anormalidades genitais em fetos.

Crianças nascidas de mães com gravidez acidental que acontece de um a dois meses após a injeção de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL suspensão injetável, podem estar sob risco aumentado de baixo peso ao nascer que, por sua vez, está associado ao risco aumentado de morte neonatal. O risco atribuível é baixo, uma vez que tais gestações durante a terapia com de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL suspensão injetável são incomuns. Se a paciente engravidar enquanto estiver utilizando Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL, ela deve ser informada do risco potencial para o feto.

Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez.

Lactação

O Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL e seus metabólitos são excretados no leite materno. Não há evidência sugerindo que esse fato determine qualquer dano ao lactente.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

Os efeitos de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL na habilidade de dirigir e operar máquinas não foram sistematicamente avaliados.

Comprimidos

A tabela abaixo fornece uma lista de reações adversas a medicamentos com frequência baseada em todos os dados de causalidade de estudos clínicos Fase 3 que avaliaram a eficácia e segurança do Medroxiprogesterona Comprimidos em ginecologia. As reações adversas a medicamentos relatadas mais frequentemente (>5%) foram sangramento uterino disfuncional (19%), cefaleia (12%) e náusea (10%).

Classe de Sistema de Órgãos	Muito Comum ≥1/10	Comum ≥1/100 a <1/10	Incomum ≥1/1000 a <1/100	Frequência não conhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)
Distúrbios do sistema imune	-	Hipersensibilidade ao medicamento	-	Reação anafilática, reação anafilactoide, angioedema
Distúrbios endócrinos	-	-	-	Anovulação prolongada
Distúrbios psiquiátricos	-	Depressão, insônia, nervosismo	-	-
Distúrbios do sistema nervoso	Cefaleia	Tontura	-	Sonolência
Distúrbios vasculares	-	-	-	Embolismo e trombose
Distúrbios gastrointestinais	Naúsea	-	-	-
Distúrbios Hepatobiliares	-	-	-	Icterícia /icterícia colestática
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo	-	Alopecia, acne, urticária, prurido	Hirsutismo	Lipodistrofia adquirida*, rash
Distúrbios do sistema reprodutivo e mama	Sangramento uterino disfuncional (irregular, aumento, redução, spotting)	Corrimento cervical, dor na mama, sensibilidade na mama	Galactorreia	Amenorreia, erosão de colo uterino
Distúrbios do sistema reprodutivo e mama	Sangramento uterino disfuncional (irregular, aumento, redução, spotting)	Corrimento cervical, dor na mama, sensibilidade na mama	Galactorreia	-
Distúrbios gerais e condições no local de administração	-	Pirexia, fadiga	Edema, retenção de líquidos	-
Investigacionais	-	Aumento de peso	-	Diminuição da tolerância à glicose, perda de peso

* Reação adversa ao medicamento identificada pós-comercialização.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Suspensão Injetável 150 mg/mL

Reações adversas por Classe de Sistema de Órgãos (SOC) e categoria de frequência CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences) listada por ordem decrescente de gravidade médica dentro de cada categoria de frequência e SOC.

A tabela abaixo fornece a lista de reações adversas com frequência baseada em dados de todas as casualidades de estudos clínicos que incluíram mais de 4200 mulheres que receberam DMPA para contracepção por até 7 anos. As reações adversas mais frequentemente reportadas (> 5%) foram aumento de peso (69%), redução de peso (25%), dor de cabeça (16%), nervosismo (11%), dor ou desconforto abdominal (11%), tontura (6%) e redução na libido (6%).

Classe de Sistema de Órgãos	Muito comum ≥1/10	Comum ≥1/100 a <1/10	Incomum ≥1/1.000 a <1/100	Rara ≥1/10.000 a <1/1.000
Distúrbios do sistema imune	-	-	Hipersensibilidade a medicamentos	Reações anafiláticas, Reações anafilactóides, Angioedema
Distúrbios endócrinos	-	-	-	Anovulação prolongada
Distúrbios Psiquiátricos	Nervosismo	Depressão, Redução da libido	Insônia	Anorgasmia
Distúrbios do Sistema Nervoso	Dor de cabeça	Tontura	Convulsão, Sonolência	-
Distúrbios Vascular	-	-	Fogachos	Embolismo, Trombose
Distúrbios Gastrintestinais	Dor abdominal, Desconforto abdominal	Náusea, Distensão abdominal	-	-
Distúrbios Hepatobiliares	-	-	Distúrbios do fígado	Icterícia
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo	-	Alopecia, Acne, Rash	Hirsutismo, Urticária, Prurido	Lipodistrofia adquirida*
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo	-	Dor nas costas	-	Artralgia, Espasmos musculares
Distúrbios do sistema reprodutivo e mama	-	Corrimento vaginal, Sensibilidade das mamas	Sangramento uterino disfuncional (irregular, aumento, redução, spotting), Galactorreia, Dor pélvica	Vaginite, Amenorreia, Dor nas mamas
Distúrbios gerais e condições no local da administração	-	Retenção de fluido, Astenia	-	Pirexia, Fadiga, Reação no local da injeção*, Atrofia persistente no local da injeção*, Nódulos / protuberância no local da injeção*, Dor/sensibilidade no local da injeção*
Exames laboratoriais	Aumento de peso, Redução de peso	-	-	Redução da densidade óssea, Diminuição da tolerância à glicose

*Eventos adversos identificados pós-comercialização.

Eventos adversos adicionais relatados pós-comercialização

Na experiência pós-comercialização foram relatados casos raros de osteoporose, incluindo fraturas osteoporóticas relatadas por pacientes utilizando Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Suspensão Injetável 160 mg/mL

Contracepção

Reações adversas por Classe de Sistema de Órgãos (SOC) e categoria de frequência CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences) listadas por ordem decrescente de gravidade médica dentro de cada categoria de frequência e SOC.

A tabela abaixo fornece a lista de reações adversas com frequência baseada em dados de todas as casualidades de estudos clínicos que incluíram mais de 2.053 mulheres que receberam Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL por via subcutânea para contracepção. As reações adversas mais frequentemente reportadas (> 5%) foram dor de cabeça (8,9%), metrorragia (7,1%), aumento de peso (6,9%), amenorreia (6,3%) e reações no local da injeção (qualquer tipo, 6,1%).

Classe de Sistema de Órgãos	Muito comum ≥1/10	Comum ≥1/100 a <1/10	Incomum ≥1/1.000 a <1/100	Rara ≥1/10.000 a <1/1.000	Muito rara ≤ 1/10.0 00	Não conhecida (não pode ser estimada a partir de dados disponíveis)
Distúrbios do sistema imune	-	-	Hipersensibilidad e ao medicamento*	-	-	Reação anafilática*, reação anafilactoide*, angioedema*
Distúrbios do metabolismo e nutrição	-	-	Retenção de fluído, aumento de apetite, redução de apetite	-	-	-
Distúrbios psiquiátricos	-	Depressão, insônia, ansiedade, distúrbio afetivo, irritabilidade, redução da libido	Distúrbio emocional, anorgasmia	-	-	-
Distúrbios do sistema nervoso	-	Tontura, dor de cabeça	Enxaqueca	-	-	-
Distúrbios do ouvido e labirinto	-	-	Vertigem	-	-	-
Distúrbios vasculares	-	-	Hipertensão, varizes, fogachos	-	-	-
Distúrbios gastrintestinai s	-	Dor abdominal, náusea	Distensão abdominal	-	-	-
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo	-	Acne	Alopecia, hirsutismo, dermatite, equimose, cloasma, rash	Lipodistrofia adquirida	-	-
Distúrbios musculoesque léticos e do tecido conjuntivo	-	Dor nas costas, dor nas extremidades	Espasmos musculares	-	-	-
Distúrbios do sistema reprodutivo e mama	-	Menometrorragia, metrorragia, menorragia, dismenorreia, amenorreia, vaginite, dor nas mamas	Cisto ovariano, corrimento vaginal, dispareunia, dor pélvica, secura vulvovaginal, síndrome prémenstrual, sensibilidade das mamas, aumento das mamas	-	-	-
Distúrbios gerais e condições no local da administração	-	Fadiga, reação no local da injeção*, atrofia/recuo/o ndulações persistentes no local da injeção*, protuberância/ nódulo no local da injeção*, dor/ sensibilidade no local da injeção*	-	-	-	-
Exames laboratoriais	-	Aumento de peso, borrão, colo uterino anormal	Enzima hepática anormal	Aumento de peso	-	-

*Reações adversas identificadas pós-comercialização.

Observe que pacientes recebendo Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL por via intramuscular apresentaram relatos de respostas anafiláticas, eventos tromboembólicos e raros casos de osteoporose incluindo fraturas osteoporóticas.

Ginecologia – Dor associada à endometriose

A tabela abaixo fornece a lista de reações adversas com frequência baseada em dados de todas as casualidades de estudos clínicos de Fase 3 que avaliaram a eficácia e segurança de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL para endometriose. As reações adversas mais frequentemente reportadas (> 5%) foram sangramento uterino disfuncional (19%), dor de cabeça (12%), metrorragia (10%), náusea (10%) e artralgia (6%).

Classe de Sistema de Órgãos	Muito comum ≥1/10	Comum ≥1/100 a <1/10	Incomum ≥1/1.000 a <1/100	Não conhecida (não pode ser estimada a partir de dados disponíveis)
Distúrbios do sistema imune	-	Hipersensibilidade ao medicamento*	-	Reação anafilática*, reação anafilactoide*, angioedema*
Distúrbios psiquiátricos	-	Depressão, insônia, ansiedade, distúrbio afetivo, irritabilidade, redução da libido	-	-
Distúrbios do sistema nervoso	Dor de cabeça	Enxaqueca, tontura, formigamento, hipersonia	Parestesia	-
Distúrbios cardíacos	-	-	Palpitações	-
Distúrbios vasculares	-	Fogachos	-	-
Distúrbios gastrintestinais	Náusea	Distensão abdominal	-	-
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo	-	Alopecia, acne, dermatite	-	Lipodistrofia adquirida*
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo	-	Artralgia, dor nas extremidades	-	-
Distúrbios do sistema reprodutivo e mama	Sangramento uterino disfuncional (irregular, aumento, diminuição, spotting), metrorragia	Menorragia, vaginite, dor pélvica, secura vulvovaginal, dor nas mamas, sensibilidade nas mamas	Cisto ovariano, galactorreia	-
Distúrbios gerais e condições no local da administração	-	Reação no local da injeção*, atrofia/recuo/ondulaç ões persistentes no local da injeção*, fadiga	Dor/ sensibilidade no local da injeção*, nódulos/ protuberância no local da injeção*	-
Exames laboratoriais	-	Aumento de peso	-	Redução de peso

*Reações adversas identificadas pós-comercialização.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova via de administração e nova concentração no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Solução de uso injetável

• Ampola (1 mL), cartucho com 50.
• Ampola (1 mL), cartela com 5 ampolas, acompanhadas de seringas estéreis.

Uso injetável.

Uso veterinário.

Acetato de medroxiprogesterona	50 mg
Veículo q.s.p.	1 mL

Doses orais de até 3 g/dia foram bem toleradas. O tratamento para superdose é sintomático e de suporte.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Aminoglutetimida

• Tipo de interação - Antagonismo.
• Grau de interação - Moderado.
• Efeito Clínico - Efeito terapêutico diminuido.
• Mecanismo de ação - Aumento do metabolismo da Medroxiprogesterona.
• Conduta - Ajustar dose.

Resultados de Eficácia

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Comprimidos

Os agentes progestacionais têm sido utilizados para indução de sangramento por deprivação com sucesso em mulheres com oligomenorreia ou amenorreia secundária. O agente mais utilizado para esse propósito é o Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos. Tratamentos curtos de Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos via oral produzem sangramento por deprivação em 93% das mulheres amenorreicas. ¹

Em estudo prospectivo e randomizado, realizado em pacientes com sangramento uterino disfuncional, o Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos levou a cessação do sangramento em 76% das pacientes, com média de tempo para cessação de sangramento de 3 dias.² Em estudo de revisão, os progestágenos orais, entre eles o Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos, demonstraram 87% de redução do sangramento uterino disfuncional.³ Em outro estudo em pacientes com sangramento uterino disfuncional, o uso de Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos 10 mg em duas tomadas diárias demonstrou redução média de perda de sangue de 57,7% após 3 meses de uso.⁴

Na terapia hormonal em oposição aos efeitos endometriais do estrogênio em mulheres menopausadas não histerectomizadas, como complemento à terapia estrogênica, alguns estudos demonstram a eficácia do Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos. Woodruff & Pickar, em nome do Grupo de Estudo da Menopausa, demonstraram que pacientes que usaram associação de acetato medroxiprogesterona e estrogênios conjugados tiveram incidência de hiperplasia endometrial significantemente menor que as mulheres tratadas com estrogênios conjugados isoladamente.⁵ Outro estudo, incluindo 596 pacientes menopausadas acompanhadas por 3 anos, demonstrou que a associação de Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos continua ou cíclica ao estrogênio conjugado protegeu o endométrio de alterações hiperplásicas em relação à terapia estrogênica isolada.⁶

Referências Bibliográficas

1. Battino S, Ben-Ami M, Geslevich Y, Weiner E, Shalev E. Factors associated with withdrawal bleeding after administration of oral dydrogesterone or medroxyprogesterone acetate in women with secondary amenorrhea. Gynecol Obstet Invest. 1996;42:113–6.
2. Munro MG, et al. Oral medroxyprogesterone acetate and combination oral contraceptives for acute uterine bleeding: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2006; 108(4):924-9.
3. Matteson KA, et al. Non-surgical management of heavy menstrual bleeding: a systematic review. Obstet Gynecol. 2013:121(3):632-43.
4. Kriplani A, et al. Role of tranexamic acid in management of dysfunctional uterine bleeding in comparison with medroxyprogesterone acetate. J Obstet Gynaecol 2006; 26(7):673-8.
5. Woodruff JD, Pickar JH for the Menopause Study Group. Incidence of endometrial hyperplasia in postmenopausal women taking conjugated estrogens (Premarin) with medroxyprogesterone acetate or conjugated estrogens alone. Am J Obstet Gynecol 1994; 170(5):1213-23.
6. The Writing Group for the PEPI Trial. Effects of hormone replacement therapy on endometrial histology in postmenopausal women. The postmenopausal estrogen/progestin interventions (PEPI) trial. JAMA 1996; 275(5):370-5

Suspensão Injetável 150 mg/mL

Dados de Eficácia

Em estudo multicêntrico conduzido pela Organização Mundial da Saúde, nenhuma gravidez foi observada entre 607 mulheres tratadas (452 paciente-ano) com esse método (WHO Task Force on Long-Acting Systeic Agents for Fertility Regulation 1986). Outro estudo demonstrou taxas de falha de 0 a 0,7% de mulheres que apresentaram gravidez acidental durante 1 ano de uso. Agrupando esses resultados, a falha no “uso típico” do método é estimada em torno de 0,3% (Trussell & Kost 1987), que é comparável à eficácia contraceptiva dos implantes subdérmicos ou da laqueadura tubárea.

Referências Bibliográficas

Kaunitz AM, Rosenfield A. Injectable contraception with depot medroxiprogesterone acetate. Current Status. Drugs 1993;45(6):857-865.

Suspensão Injetável 160 mg/mL

Estudos de Contracepção

Em três estudos clínicos não foram detectadas gestações entre 2.042 mulheres usando Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL, administrado por via subcutânea, por até 1 ano. A taxa de gravidez pelo Índice Pearl em mulheres com menos 36 anos no início do estudo, com base em ciclos em que elas não utilizaram outros métodos contraceptivos, foi de 0 gestação por 100 mulheres-ano de uso (acima do intervalo de confiança 95% = 0,25).

As taxas de gravidez para vários métodos contraceptivos foram tipicamente reportadas apenas para o primeiro ano de uso e são mostradas na Tabela 1.

Tabela 1 – Porcentagem de mulheres que tiveram uma gravidez indesejada durante o primeiro ano de uso típico e o primeiro ano de uso perfeito de contraceptivos e a porcentagem de uso contínuo no final do primeiro ano: Estados Unidos

Contraceptivos orais de emergência (pílula do dia seguinte): tratamento iniciado dentro de 72 horas após a relação sexual sem proteção reduz o risco de gravidez em pelo menos 75%.⁹
Método de amenorreia lactacional: método altamente eficaz e temporário de contracepção.¹⁰

Fonte: Hatcher et al., 1998.
¹ Entre os casais típicos que iniciarem o uso de um método (não necessariamente pela primeira vez), a porcentagem que experimenta uma gravidez acidental durante o primeiro ano se eles não pararem o uso para qualquer outra razão.
² Entre casais que iniciarem o uso de um método (não necessariamente pela primeira vez) e que utilizam perfeitamente (de forma consistente e correta), a porcentagem que experimenta uma gravidez acidental durante o primeiro ano se eles não pararem o uso para qualquer outra razão.
³ Entre casais que tentam evitar a gravidez, a porcentagem que continuam a usar um método por 1 ano.
⁴ As porcentagens que ficam grávidas nas colunas (2) e (3) são baseadas em dados de populações nas quais contraceptivos não são utilizados e de mulheres que deixam de usar contraceptivos para engravidar. Entre tais populações, aproximadamente 89% engravidam dentro de 1 ano. Esta estimativa foi reduzida ligeiramente (para 85%) para representar as porcentagens que ficaram grávidas dentro de 1 ano entre mulheres que agora dependem de métodos contraceptivos reversíveis se elas não abandonarem completamente os contraceptivos.
⁵ Espumas, cremes, gel, óvulos e ”filme vaginal”.
⁶ Método de muco cervical (ovulação) complementado por calendário (“tabelinha”) na fase pré-ovulação e temperatura corporal basal na fase pós-ovulatória.
⁷ Com creme ou gel espermicida.
⁸ Sem espermicidas.
⁹ O esquema de tratamento é uma dose dentro de 72 horas após a relação sexual desprotegida e uma segunda dose 12 horas após a primeira dose.
¹⁰ Entretanto, para manter uma proteção eficaz contra gravidez, outro método contraceptivo deve ser usado assim que a menstruação for retomada, a frequência e a duração da amamentação for reduzida, mamadeiras forem introduzidas, ou o bebê atinja 6 meses de vida.

Referências Bibliográficas

Trussell J. Contraceptive efficacy. In Hatcher RA, Trussell J, Stewart F, Cates W, Stewart GK, Kowel D, Guest F, Contraceptive Technology: 17th Revised Edition. New York, NY: Irvington Publishers, 1998.
Trussell, J., & Vaughan, B. (1999). Contraceptive failure, method-related discontinuation and resumption of use: results from the 1995 National Survey of Family Growth. Family planning perspectives, 64-93.

Estudos de Endometriose

A eficácia do Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL, administrado por via subcutânea, na redução da dor associada à endometriose em mulheres com sinais e sintomas de endometriose foi demonstrada em dois estudos controlados por comparador ativo. Cada estudo avaliou a redução da dor associada à endometriose em 6 meses de tratamento e a recorrência dos sintomas por 12 meses pós-tratamento. Pacientes tratadas com Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL, administrado por via subcutânea, por 6 meses receberam uma dose de 104 mg a cada 3 meses (2 injeções), enquanto mulheres tratadas com microesferas de leuprolida por 6 meses receberam uma dose de 11,25 mg a cada 3 meses (2 injeções) ou 3,75 mg a cada mês (6 injeções). O Estudo 268 foi conduzido nos EUA e no Canadá e incluiu 274 pacientes (136 no grupo do Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL de aplicação subcutânea e 138 no grupo da leuprolida). O Estudo 270 foi conduzido na América do Sul, Europa e Ásia, e incluiu 299 pacientes (153 no grupo de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL, administrado por via subcutânea, e 146 no grupo da leuprolida).

A redução da dor foi avaliada utilizando escala Biberoglu e Behrman modificada, que compreende três sintomas reportados por pacientes (dismenorreia, dispareunia, e dor pélvica não relacionada à menstruação) e dois sinais avaliados durante o exame pélvico (sensibilidade e enduração pélvicas). Para cada categoria, resposta favorável foi definida como melhora de pelo menos 1 unidade (a gravidade foi classificada em uma escala de 0 a 3) com relação à pontuação referente ao nível basal (vide Figura 1).

Figura 1 – Porcentagem de respondedores ao final do tratamento (Mês 6 ou última avaliação se tardio) nos Estudos 268 e 270

Resposta favorável = redução da gravidade do sintoma ou sinal de ≥ 1 ponto na escala de 0 a 3, quando comparado ao nível basal.

Adicionalmente, as pontuações de cada uma das cinco categorias foram combinadas, sendo o total (score combinado) considerado uma medida global da melhora geral da doença. Para pacientes com score de nível basal para cada uma das cinco categorias, uma diminuição média de quatro pontos em relação ao nível basal foi considerada uma melhora clinicamente significativa. Em ambos os estudos, para ambos os grupos de tratamento, as alterações médias obtidas no score combinado atingiram os critérios de melhora definidos no protocolo.

Nos estudos clínicos, o tratamento com Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL, administrado por via subcutânea, foi limitado a seis meses. Dados sobre benefícios obtidos com a permanência do tratamento por maior tempo não estão disponíveis.

Pacientes relataram diariamente a ocorrência e a gravidade de fogachos (sensação de ondas de calor) 28,6% das pacientes em tratamento com Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL, administrado por via subcutânea, relataram sentir fogachos (sensação de ondas de calor) moderados ou graves no período basal, 36,2% no Mês 3, e 26,7% no Mês 6 de tratamento. Das pacientes em tratamento com leuprolida, 32,8% relataram sentir fogachos (sensação de ondas de calor) moderados ou graves no período basal, 74,2% no Mês 3, e 68,5% no Mês 6 de tratamento.

Referências Bibliográficas

Schlaff, W. D., Carson, S. A., Luciano, A., Ross, D., & Bergqvist, A. (2006). Subcutaneous injection of depot medroxyprogesterone acetate compared with leuprolide acetate in the treatment of endometriosis-associated pain. Fertility and sterility, 85(2), 314-325.
Crosignani, P. G., Luciano, A., Ray, A., & Bergqvist, A. (2006). Subcutaneous depot medroxyprogesterone acetate versus leuprolide acetate in the treatment of endometriosis-associated pain. Human Reproduction, 21(1), 248-256.

Características Farmacológicas

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Comprimidos

Propriedades Farmacodinâmicas

O Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos (acetato de 17a-hidroxi-6a-metilprogesterona) é um derivado da progesterona.

Mecanismo de Ação

O Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos é uma progestina sintética (estruturalmente relacionado ao hormônio progesterona endógeno) que demonstrou possuir várias ações farmacológicas sobre o sistema endócrino:

• Inibição das gonadotrofinas pituitárias (FSH e LH);
• Diminuição dos níveis sanguíneos de ACTH e de hidrocortisona;
• Diminuição da testosterona circulante;
• Diminuição dos níveis de estrogênio circulante (como resultado da inibição de FSH e indução enzimática de redutase hepática, resultando em aumento do clearance de testosterona e consequente redução de conversão de androgênios para estrogênios).

Todas essas ações resultam em um número de efeitos farmacológicos descritos abaixo:

O Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos administrado oralmente ou parenteralmente em mulheres nas doses recomendadas com estrogênio endógeno adequado, transforma endométrio proliferativo em secretor. Efeitos androgênicos e anabólicos foram percebidos, mas o fármaco é aparentemente destituído de atividade estrogênica significativa, dados disponíveis indicam que isto não ocorre quando a dosagem oral geralmente recomendada é administrada como dose única diária.

Estudos Clínicos

Estudo Women’s Health Initiative Study – WHI

O estudo WHI estrogênio equino conjugado (0,625 mg)/Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos (2,5 mg) incluiu 16.608 mulheres na pós-menopausa com idades entre 50-79 anos, com útero intacto na fase basal do estudo, para avaliar os riscos e benefícios da terapia combinada comparada com placebo na prevenção de certas doenças crônicas. O objetivo principal foi a incidência de doenças coronárias (infarto do miocárdio não fatal e doença coronária fatal), com câncer de mama invasivo como o principal resultado adverso estudado. O estudo foi interrompido previamente após um acompanhamento médio de 5,2 anos (planejado para 8,5 anos) porque, de acordo com os procedimentos para interrupção, o risco aumentado de câncer de mama e eventos cardiovasculares excederam os benefícios especificados incluídos no “índice global”.

O tratamento com a associação estrogênio equino conjugado/Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos relatou uma redução significativa em fraturas osteoporóticas (23%) e totais (24%).

Estudo Million Women Study – (Million Women Study – MWS)

O MWS foi um estudo coorte prospectivo que inscreveu 1.084.110 mulheres no Reino Unido com idades entre 50-64 anos das quais 828.923 com menopausa por tempo definido foram incluídas na análise principal de risco de câncer de mama em relação ao tratamento hormonal. No total, 50% da população do estudo usou tratamento hormonal em algum momento. As pacientes com uso mais frequente de tratamento hormonal no início do estudo relataram o uso de preparações contendo estrogênio isolado (41%) ou associação de estrogênio/progesterona (50%). A duração média do acompanhamento foi de 2,6 anos para análises de incidência de câncer e 4,1 anos para análises de mortalidade.

Estudo Heart and Estrogen/progestin Replacement – HERS

Estudos HERS e HERS II foram dois estudos prospectivos de prevenção cardíaca secundária, randomizados sobre os efeitos em longo prazo de esquema contínuo oral combinado de estrogênio equino conjugado (0,625 mg)/Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos (2,5 mg) em mulheres na pós-menopausa com doença coronária. 2.763 mulheres na pós-menopausa com idade média de 66,7 anos e com útero intacto foram inscritas neste estudo. A duração média do acompanhamento foi de 4,1 anos para HERS e 2,7 anos adicionais (num total de 6,8 anos) para HERS II.

Estudo Women’s Health Initiative Memory Study – WHIMS

O estudo WHIMS, um subestudo do WHI, incluiu 4.532 mulheres predominantemente saudáveis e na pós- -menopausa com idades entre 65 a 79 anos para avaliar os efeitos de estrogênio equino conjugado (0,625 mg)/Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos (2,5 mg) ou estrogênio equino conjugado (0,625 mg) isolado sobre a incidência de demência provável comparada com placebo. A duração média do acompanhamento foi de 4,05 anos para estrogênio equino conjugado/Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos oral é rapidamente absorvido com concentração máxima obtida entre 2 a 4 horas. A meia-vida de Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos oral é de aproximadamente 17 horas. Ele é 90% ligado às proteínas e é principalmente excretado na urina.

Efeito dos Alimentos

A administração com alimentos aumenta a biodisponibilidade do Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos. A dose oral de 10 mg de Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos, administrado imediatamente antes ou após uma refeição, aumentou a Concentração sérica máxima (C_max) de Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos (51 e 77%, respectivamente) e área sob a curva (ASC, 18 e 33%, respectivamente). A meia-vida de Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos não foi alterada com alimentos.

Distribuição

Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos é aproximadamente 90% ligado às proteínas, principalmente à albumina; nenhuma ligação de Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos ocorre com hormônios sexuais ligados à globulina. A não ligação de Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos modula respostas farmacológicas.

Metabolismo

Após doses orais, Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos é amplamente metabolizado no fígado via anel A e/ou por hidroxilação da cadeia lateral, com conjugação subsequente e eliminação na urina. Pelo menos 16 metabólitos do Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos foram identificados. Em um estudo programado para avaliar o metabolismo do Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos, os resultados sugerem que o citocromo P450 3A4 humano está envolvido principalmente no metabolismo total do Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos nos microssomos do fígado humano.

Eliminação

A maioria dos metabólitos do Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos é excretada na urina como glicuronídeos conjugados com somente uma pequena quantidade excretada como sulfatos. A dose percentual média excretada durante 24 horas na urina dos pacientes com fígado esteatótico como Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos intacto após uma dose de 10 mg ou 100 mg foi de 7,3% e 6,4%, respectivamente. A meia- -vida de eliminação de Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos oral é de 12 a 17 horas.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Carcinogênese, Mutagênese e Alterações da Fertilidade

Administração intramuscular em longo-prazo de Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos mostrou produzir tumores mamários em cães da raça beagle. Não há evidência de efeitos carcinogênicos associados com a administração oral de Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos em ratos e camundongos. O Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos não foi mutagênico numa série de ensaios de toxicidade genética in vitro ou in vivo. O Acetato de Medroxiprogesterona Comprimidos em altas doses é um fármaco antifertilidade e poder-se-ia esperar que altas doses causassem alterações na fertilidade até a interrupção do tratamento.

Suspensão Injetável 150 mg/mL

Propriedades Farmacodinâmicas

O Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL (acetato de 17a-hidroxi-6a-metilprogesterona) é um derivado da progesterona.

Mecanismo de Ação

O Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL é uma progestina sintética (estruturalmente relacionado ao hormônio progesterona endógeno) que demonstrou possuir várias ações farmacológicas sobre o sistema endócrino:

• Inibição das gonadotrofinas pituitárias (FSH e LH);
• Diminuição dos níveis sanguíneos de ACTH e de hidrocortisona;
• Diminuição da testosterona circulante;
• Diminuição dos níveis de estrogênio circulante (como resultado da inibição de FSH e indução enzimática de redutase hepática, resultando em aumento do clearance de testosterona e consequente redução de conversão de androgênios para estrogênios).

Todas essas ações resultam no efeito farmacológico descrito abaixo:

Quando o Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL é administrado por via parenteral à paciente na posologia recomendada, inibe a secreção das gonadotrofinas, que, por sua vez, evitam a maturação do folículo e a ovulação e, causam espessamento do muco cervical que inibe a entrada de esperma no útero. Como resultado, há uma atividade contraceptiva.

Estudos Clínicos - Estudos de Densidade Mineral Óssea

Alterações da Densidade Mineral Óssea em Mulheres Adultas

Em um estudo clínico controlado não randomizado comparando mulheres adultas usando o contraceptivo Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL injetável (150 mg IM) por até 5 anos com mulheres que escolheram não usar nenhuma contracepção hormonal, 42 usuárias de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL concluíram 5 anos de tratamento e forneceram pelo menos uma medição de seguimento da densidade mineral óssea após a interrupção do Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL. Entre as usuárias de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL, a densidade mineral óssea diminuiu durante os dois primeiros anos de uso, com pequenos declínios nos anos subsequentes. Foram observadas alterações médias na densidade mineral óssea da coluna lombar de -2,86%, -4,11%, -4,89%, -4,93% e -5,38% após 1, 2, 3, 4 e 5 anos, respectivamente. As reduções médias na densidade mineral óssea do fêmur total e colo femoral foram semelhantes. Não houve nenhuma alteração significativa na densidade mineral óssea das mulheres do grupo controle durante o mesmo período de tempo.

Recuperação da densidade mineral óssea em mulheres adultas após o tratamento

Na mesma população de estudo, houve recuperação parcial da densidade mineral óssea em relação aos valores basais durante o período de 2 anos após a interrupção do uso de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL injetável (150 mg IM).

Após 5 anos de tratamento com Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL injetável (150 mg IM), a alteração percentual média na densidade mineral óssea em relação aos valores basais foi de -5,4%, -5,2% e -6,1% na coluna, quadril total e colo femoral, respectivamente, enquanto as mulheres do grupo controle não tratadas, durante o mesmo intervalo de tempo, apresentaram alterações médias em relação aos valores basais de +/- 0,5% ou menos nos mesmos sítios esqueléticos. Dois anos após interromper as injeções de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL, a densidade mineral óssea aumentou em todos os 3 sítios esqueléticos, mas os déficits permaneceram: -3,1%, - 1,3% e -5,4% na coluna, quadril total e colo femoral, respectivamente. No mesmo ponto de tempo, as mulheres do grupo controle apresentaram alterações médias em relação aos valores basais de densidade mineral óssea de 0,5%, 0,9% e -0,1% na coluna, quadril total e colo femoral, respectivamente.

Alterações da Densidade Mineral Óssea em Adolescentes do sexo feminino (12-18 anos de idade)

O efeito do uso de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL injetável (150 mg IM) na densidade mineral óssea por até 240 semanas (4,6 anos) foi avaliado em um estudo clínico aberto não comparativo de 159 adolescentes do sexo feminino (12-18 anos de idade) que escolheram iniciar o tratamento com Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL; 114 das 159 participantes utilizaram Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL de forma contínua (4 injeções durante cada período de 60 semanas) e tiveram a densidade mineral óssea medida na 60ª semana. A densidade mineral óssea diminuiu durante os dois primeiros anos de uso com pouca alteração nos anos subsequentes. Depois de 60 semanas de uso de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL, as alterações percentuais médias na densidade mineral óssea em relação aos valores basais foram de -2,5%, -2,8% e -3,0% na coluna, quadril total e colo femoral, respectivamente. Um total de 73 participantes continuou a usar Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL por 120 semanas; as alterações percentuais médias na densidade mineral óssea em relação aos valores basais foram de - 2,7%, -5,4% e -5,3% na coluna, quadril total e colo femoral, respectivamente. Um total de 28 participantes continuou a usar Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL por 240 semanas; as alterações percentuais médias na densidade mineral óssea em relação aos valores basais foram de -2,1%, -6,4% e -5,4% na coluna, quadril total e colo femoral, respectivamente.

Recuperação da densidade mineral óssea após o tratamento em adolescentes

No mesmo estudo, 98 participantes adolescentes receberam pelo menos 1 injeção de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL e forneceram pelo menos uma medição de seguimento da densidade mineral óssea após interromper o uso do Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL, com o tratamento de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL durando até 240 semanas (equivalente a 20 injeções de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL) e o seguimento póstratamento estendendo-se por até 240 semanas após a última injeção de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL. O número médio de injeções recebidas durante a fase de tratamento foi 9. No momento da última injeção de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL, as alterações percentuais da densidade mineral óssea em relação aos valores basais foram de -2,7%, -4,1% e -3,9% na coluna, quadril total e colo femoral, respectivamente. Ao longo do tempo, esses déficits médios na densidade mineral óssea foram completamente recuperados após a descontinuação do Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL. A recuperação total exigiu 1 ano na coluna lombar, 4,6 anos no quadril total e 3,4 anos no colo femoral. O tratamento de longa duração e o fumo foram associados à recuperação mais lenta. 

Relação entre a incidência de fraturas com o uso ou o não uso de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL injetável (150 mg IM) por mulheres em idade reprodutiva

Um estudo de coorte retrospectivo para avaliar a associação entre o Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL injetável e a incidência de fraturas ósseas foi conduzido em 312.395 mulheres que utilizam contraceptivos no Reino Unido.

As taxas de incidência de fratura foram comparadas antes e depois do início do uso de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL e também entre usuárias de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL e mulheres que utilizavam outros contraceptivos sem histórico de uso de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL. Entre as mulheres que utilizavam Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL, o uso de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL não foi associado a um aumento no risco de fraturas (razão da taxa de incidentes = 1,01, IC de 95% 0,92-1,11, comparando o período de seguimento do estudo com até 2 anos de observação antes do uso do Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL). No entanto, as usuárias de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL de fato apresentaram mais fraturas do que não usuárias, não apenas após o primeiro uso do contraceptivo (RTI = 1,23, IC de 95% 1,16-1,30), mas também antes do primeiro contraceptivo (RTI = 1,28, IC de 95% 1,07-1,53).

Além disso, as fraturas nos sítios ósseos específicos característicos de fraturas por fragilidade osteoporótica (coluna, quadril, pélvis) não foram mais frequentes entre usuárias de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL em comparação com não usuárias (RTI = 0,95, IC de 95% 0,74-1,23), nem houve nenhuma evidência de que o uso mais prolongado do Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL (2 anos ou mais) confere maior risco de fratura em comparação com menos de 2 anos de uso.

Esses dados demonstram que usuárias de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL têm um perfil de risco de fratura inerentemente diferente de não usuárias por razões não relacionadas ao uso do Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL.

O seguimento máximo nesse estudo foi de 15 anos e, portanto, não é possível determinar os possíveis efeitos do Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL que possam se estender além dos 15 anos de seguimento.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após administração intramuscular, o Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL é lentamente liberado, resultando em um nível baixo mas persistente na circulação. Imediatamente após uma injeção intramuscular de 150 mg/mL de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL, as concentrações séricas foram de 1,7 ± 0,3 nmol/L. Duas semanas mais tarde, os níveis foram de 6,8 ± 0,8 nmol/L. O tempo médio para o pico é de aproximadamente 4 a 20 dias após uma dose intramuscular. Os níveis séricos de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL são reduzidos gradualmente e permanecem relativamente constantes por volta de 1 ng/mL por 2-3 meses. Os níveis na circulação podem ser detectados por 7 a 9 meses após uma injeção intramuscular.

Distribuição

Aproximadamente 90 a 95% do Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL estão ligados às proteínas. O volume de distribuição relatado é de 20 ± 3 litros. O Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL atravessa a barreira hematoencefálica e a barreira placentária. Baixos níveis de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL foram detectados no leite de mulheres lactantes que receberam 150 mg de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL por via intramuscular.

Metabolismo

O Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL é metabolizado no fígado.

Eliminação

A meia-vida de eliminação após uma injeção intramuscular única é de cerca de 6 semanas. O Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL é excretado principalmente nas fezes, via secreção biliar. Aproximadamente 30% de uma dose intramuscular é excretado na urina após 4 dias.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Carcinogênese, Mutagênese e Alterações da Fertilidade

Administração intramuscular a longo-prazo de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL mostrou produzir tumores mamários em cães da raça beagle. Não há evidência de efeitos carcinogênicos associados com a administração oral de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL em ratos e camundongos. O Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL não foi mutagênico numa série de ensaios de toxicidade genética in vitro ou in vivo. O Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 150 mg/mL em altas doses é um fármaco antifertilidade e, em casos de altas doses, pode-se esperar diminuição da fertilidade até que o tratamento termine.

Suspensão Injetável 160 mg/mL

Propriedades Farmacodinâmicas

O Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL (acetato de 17a-hidroxi-6a-metilprogesterona) é um derivado da progesterona.

Mecanismo de Ação

O Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL é uma progestina sintética (estruturalmente relacionado ao hormônio progesterona endógeno) que demonstrou possuir várias ações farmacológicas sobre o sistema endócrino:

• Inibição das gonadotrofinas pituitárias (FSH e LH);
• Diminuição dos níveis sanguíneos de ACTH e de hidrocortisona;
• Diminuição da testosterona circulante;
• Diminuição dos níveis de estrogênio circulante (como resultado da inibição de FSH e indução enzimática de redutase hepática, resultando em aumento do clearance de testosterona e consequente redução de conversão de androgênios para estrogênios).

Todas essas ações resultam em um número de efeitos farmacológicos descritos abaixo:

Contracepção

Quando o Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL é administrado por via parenteral à paciente na posologia recomendada, inibe a secreção das gonadotrofinas, que, por sua vez, evitam a maturação do folículo e a ovulação e, causam espessamento do muco cervical que inibe a entrada de esperma no útero.

Endometriose

A supressão das concentrações séricas de estradiol e a possível ação direta do Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL nas lesões da endometriose parecem ser responsáveis pelo efeito terapêutico sobre a dor associada à endometriose.

Estudos Clínicos - Estudos de Densidade Mineral Óssea

Alterações da densidade mineral óssea em mulheres adultas

Em um estudo clínico controlado não randomizado comparando mulheres adultas usando o contraceptivo Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL injetável (150 mg IM) por até 5 anos com mulheres que escolheram não usar nenhuma contracepção hormonal, 42 usuárias de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL concluíram 5 anos de tratamento e forneceram pelo menos uma medição de seguimento da densidade mineral óssea após a interrupção do Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL. Entre as usuárias de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL, a densidade mineral óssea diminuiu durante os dois primeiros anos de uso, com pequenos declínios nos anos subsequentes. Foram observadas alterações médias na densidade mineral óssea da coluna lombar de -2,86%, -4,11%, -4,89%, -4,93% e -5,38% após 1, 2, 3, 4 e 5 anos, respectivamente. As reduções médias na densidade mineral óssea do fêmur total e colo femoral foram semelhantes. Não houve nenhuma alteração significativa na densidade mineral óssea das mulheres do grupo controle durante o mesmo período de tempo.

Recuperação da densidade mineral óssea em mulheres adultas após o tratamento

Na mesma população de estudo houve recuperação parcial da densidade mineral óssea em relação aos valores basais durante o período de 2 anos após a interrupção do uso de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL injetável (150 mg IM).

Após 5 anos de tratamento com Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL injetável (150 mg IM), a alteração percentual média na densidade mineral óssea em relação aos valores basais foi de -5,4%, -5,2% e -6,1% na coluna, fêmur total e colo femoral, respectivamente, enquanto as mulheres do grupo controle não tratadas, durante o mesmo intervalo de tempo, apresentaram alterações médias em relação aos valores basais de +/- 0,5% ou menos nos mesmos sítios esqueléticos. Dois anos após interromper as injeções de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL, a densidade mineral óssea média aumentou em todos os 3 sítios esqueléticos, mas os déficits permaneceram: - 3,1%, -1,3% e -5,4% na coluna, fêmur total e colo femoral, respectivamente. No mesmo ponto de tempo, as mulheres do grupo controle apresentaram alterações médias em relação aos valores basais de densidade mineral óssea de 0,5%, 0,9% e -0,1% na coluna, fêmur total e colo femoral, respectivamente.

Alterações da densidade mineral óssea em adolescentes do sexo feminino (12-18 anos de idade)

O efeito do uso de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL injetável (150 mg IM) na densidade mineral óssea por até 240 semanas (4,6 anos) foi avaliado em um estudo clínico aberto não comparativo de 159 adolescentes do sexo feminino (12-18 anos de idade) que escolheram iniciar o tratamento com Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL; 114 das 159 participantes utilizaram Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL de forma contínua (4 injeções durante cada período de 60 semanas) e tiveram a densidade mineral óssea medida na 60ª semana. A densidade mineral óssea diminuiu durante os dois primeiros anos de uso com pouca alteração nos anos subsequentes. Depois de 60 semanas de uso de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL, as alterações percentuais médias na densidade mineral óssea em relação aos valores basais foram de -2,5%, -2,8% e -3,0% na coluna, fêmur total e colo femoral, respectivamente. Um total de 73 participantes continuou a usar Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL por 120 semanas; as alterações percentuais médias na densidade mineral óssea em relação aos valores basais foram de - 2,7%, -5,4% e -5,3% na coluna, fêmur total e colo femoral, respectivamente. Um total de 28 participantes continuou a usar Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL por 240 semanas; as alterações percentuais médias na densidade mineral óssea em relação aos valores basais foram de -2,1%, -6,4% e -5,4% na coluna, fêmur total e colo femoral, respectivamente.

Recuperação da densidade mineral óssea após o tratamento em adolescentes

No mesmo estudo, 98 participantes adolescentes receberam pelo menos 1 injeção de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL e forneceram pelo menos uma medição de seguimento da densidade mineral óssea após interromper o uso do Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL, com o tratamento de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL durando até 240 semanas (equivalente a 20 injeções de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL) e o seguimento póstratamento estendendo-se por até 240 semanas após a última injeção de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL. O número médio de injeções recebidas durante a fase de tratamento foi 9. No momento da última injeção de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL, as alterações percentuais da densidade mineral óssea em relação aos valores basais foram de -2,7%, -4,1% e -3,9% na coluna, fêmur total e colo femoral, respectivamente. Ao longo do tempo, esses déficits médios na densidade mineral óssea foram completamente recuperados após a descontinuação do Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL. A recuperação total exigiu 1 ano na coluna lombar, 4,6 anos no fêmur total e 3,4 anos no colo femoral. O tratamento de longa duração e o fumo foram associados à recuperação mais lenta.

Relação entre a incidência de fraturas com o uso ou o não uso de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL injetável (150 mg IM) por mulheres em idade reprodutiva

Um estudo de coorte retrospectivo para avaliar a associação entre o Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL injetável e a incidência de fraturas ósseas foi conduzido em 312.395 mulheres que utilizam contraceptivos no Reino Unido. As taxas de incidência de fratura foram comparadas antes e depois do início do uso de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL e também entre usuárias de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL e mulheres que utilizavam outros contraceptivos sem histórico de uso de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL. Entre as mulheres que utilizavam Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL, o uso de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL não foi associado a um aumento no risco de fraturas (razão da taxa de incidentes = 1,01, IC de 95% 0,92-1,11, comparando o período de seguimento do estudo com até 2 anos de observação antes do uso do Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL. No entanto, as usuárias de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL de fato apresentaram mais fraturas do que não usuárias, não apenas após o primeiro uso do contraceptivo (RTI = 1,23, IC de 95% 1,16-1,30), mas também antes do primeiro contraceptivo (RTI = 1,28, IC de 95% 1,07-1,53).

Além disso, as fraturas nos sítios ósseos específicos característicos de fraturas por fragilidade osteoporótica (coluna, quadril, pélvis) não foram mais frequentes entre usuárias de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL em comparação com não usuárias (RTI = 0,95, IC de 95% 0,74-1,23), nem houve nenhuma evidência de que o uso mais prolongado do Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL (2 anos ou mais) confere maior risco de fratura em comparação com menos de 2 anos de uso.

Esses dados demonstram que usuárias de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL têm um perfil de risco de fratura inerentemente diferente de não usuárias por razões não relacionadas ao uso do Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL.

O seguimento máximo nesse estudo foi de 15 anos e, portanto, não é possível determinar os possíveis efeitos do Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL que possam se estender além dos 15 anos de seguimento.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A absorção do Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL, administrado por via subcutânea, para atingir níveis terapêuticos é relativamente imediata. A média da T_máx é atingida em aproximadamente uma semana após a injeção. O pico das concentrações de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL (C_máx) varia, geralmente, de 0,5 a 3,0 ng/mL com uma média de C_máx de 1,5 ng/mL após uma única injeção subcutânea.

Efeito no local da injeção

O Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL subcutâneo foi administrado na parte anterior da coxa ou no abdômen para avaliar os efeitos do perfil concentração-tempo de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL. Concentrações de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL de vale (C_min; Dia 91) foram semelhantes nos dois locais, sugerindo que o local de injeção não afeta negativamente o efeito contraceptivo.

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas com Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL é em média 86%. A ligação ocorre principalmente com a albumina sérica, não ocorre ligação com SHBG (Globulina de ligação aos Hormônios Sexuais).

Metabolismo

O Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL é extensivamente metabolizado pelo fígado.

Eliminação

Concentrações residuais de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL no final do intervalo de dose (3 meses) deAcetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL subcutânea são geralmente abaixo de 0,5 ng/mL, o que é consistente com a meia-vida terminal aparente de ~40 dias após a administração subcutânea. A maioria dos metabólitos de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL é excretada na urina como conjugados glucoronídeos com uma pequena parte excretada em forma de sulfatos.

Populações Especiais

Raça

Não há diferenças aparentes na farmacocinética e/ou farmacodinâmica de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mLapós administração subcutânea entre as mulheres das etnias estudadas. A farmacocinética/dinâmica do Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL em mulheres asiáticas foi avaliada em um estudo separado.

Efeito do peso corpóreo

Nenhum ajuste de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL subcutâneo é necessário com base no peso corpóreo. O efeito do peso corpóreo na farmacocinética do Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL foi avaliado em um subconjunto de mulheres (n = 42, índice de massa corpórea (IMC) variando de 18,2 a 46,0 kg/m²). Os valores da AUC_0-91 para o Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL foram de 68,5, 74,8 e 61,8 ng – dia/mL em mulheres com categoria de IMC ≤ 25 kg/m² , > 25 à ≤ 30 kg/m² , e > 30 kg/m² , respectivamente. A média da C_máx de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL foi de 1,65 ng/mL em mulheres com IMC ≤ 25 kg/m2 , 1,76 ng/mL em mulheres com IMC > 25 à ≤ 30 kg/m² , e 1,40 ng/mL em mulheres com IMC > 30 kg/m² , respectivamente. A média de concentrações de vale de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL (C_min) e as meias-vidas são comparáveis entre os 3 grupos de IMC.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Carcinogênese, Mutagênese e Alterações da Fertilidade

Administração intramuscular a longo-prazo de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL mostrou produzir tumores mamários em cães da raça beagles. Não há evidência de efeitos carcinogênicos associados com a administração oral de Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL em ratos e camundongos. O Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL não foi mutagênico numa série de ensaios de toxicidade genética in vitro ou in vivo. O Acetato de Medroxiprogesterona Suspensão Injetável 160 mg/mL em altas doses é um fármaco antifertilidade e, em casos de altas doses, pode-se esperar diminuição da fertilidade até que o tratamento termine.

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