Bula do Iniparet

Iniparet^® é indicado para:

• Tratamento de úlcera duodenal ativa, úlcera gástrica benigna ativa e doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) sintomática, erosiva ou ulcerativa;
• Tratamento em longo prazo da Doença do Refluxo Gastroesofágico (Tratamento de manutenção da DRGE);
• Tratamento sintomático da Doença do Refluxo Gastroesofágico (DRGE sintomática);
• Associado à antibacterianos apropriados para: erradicação do Helicobacter pylori em pacientes com doença ulcerosa péptica ou gastrite crônica; tratamento de cicatrização e prevenção da recidiva de úlceras pépticas em pacientes com úlceras associadas ao Helicobacter pylori.

Iniparet^® atua reduzindo a quantidade de ácido produzida pelo estômago, permitindo a cicatrização de úlceras e melhora da dor associada a estas condições.

O rabeprazol sódico pertence a uma classe de medicamentos chamada Inibidores da Bomba de Prótons (IBP).

Em combinação com dois antibióticos apropriados (por exemplo: claritromicina e amoxicilina ou claritromicina e metronidazol), Iniparet^® é usado para erradicar a infecção por Helicobacter pylori (H. pylori) em pacientes com doença ulcerosa péptica e gastrite crônica. A erradicação da infecção por H. pylori permite a cicatrização da úlcera e evita sua recidiva em pacientes com úlceras associadas ao H. pylori.

Após a administração oral de uma dose de 10mg ou de 20mg de rabeprazol sódico, sua ação antissecretora tem início dentro de 1 hora.

Este medicamento não deve ser utilizado se você já tiver apresentado reação alérgica ao rabeprazol, aos benzimidazóis substituídos ou a qualquer dos componentes do produto.

Iniparet^® não deve ser utilizado durante a lactação. Informe ao seu médico se você está amamentando.

Você deve tomar Iniparet^® por via oral, uma vez ao dia, de preferência antes do café da manhã. A dose usual é de um comprimido de 20mg (amarelo) ou um comprimido de 10mg (rosa) ao dia.

Posologia do Iniparet

---

Úlcera duodenal ativa e úlcera gástrica benigna ativa

• 1 comprimido de 20mg uma vez ao dia, pela manhã.

Algumas pessoas com úlcera duodenal ativa podem responder a 1 comprimido de 10mg, uma vez ao dia, pela manhã.

Em geral, a cicatrização da úlcera duodenal ativa ocorre dentro de 4 semanas, embora para algumas pessoas seja necessário estender o tratamento por mais 4 semanas.

Em geral, a cicatrização da úlcera gástrica benigna ativa ocorre dentro de 6 semanas, embora para algumas pessoas seja necessário estender o tratamento por mais 6 semanas para se obter cicatrização completa.

Doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), erosiva ou ulcerativa

• 1 comprimido de 20mg, uma vez ao dia, durante 4 a 8 semanas.

Tratamento em longo prazo da Doença de Refluxo Gastroesofágico (Tratamento de manutenção da DRGE)

• Para o tratamento em longo prazo, o médico poderá recomendar uma dose de manutenção de 1 comprimido de 10mg ou de 20mg de Iniparet^® uma vez ao dia, dependendo da sua resposta.

Tratamento sintomático da doença do refluxo gastroesofágico (DRGE sintomática)

• 10 ou 20mg uma vez ao dia em pacientes sem esofagite. Se o controle dos sintomas não for obtido após 4 semanas, o médico irá examiná-lo novamente. Após a resolução dos sintomas, o médico pode recomendar que você tome 1 comprimido de 10mg de Iniparet^® uma vez ao dia, quando necessário.

Erradicação do H. Pylori

Pacientes com úlcera gastroduodenal ou gastrite crônica causada por H.pylori devem ser tratados com combinação apropriada de antibióticos, a critério médico, administrada por 7 dias.

Por exemplo:

• Iniparet^® 20mg duas vezes ao dia + 500mg de claritromicina duas vezes ao dia e 1 g de amoxicilina duas vezes ao dia;
• Iniparet^® 20mg duas vezes ao dia + 500mg de claritromicina e 400mg de metronidazol duas vezes ao dia.

Os melhores resultados para a erradicação são obtidos quando o rabeprazol é usado em combinação com claritromicina e amoxicilina.

A erradicação do H.pylori com qualquer dos esquemas anteriores resultou em cicatrização das úlceras duodenais ou gástricas sem necessidade de tratamento contínuo da úlcera.

Para as indicações com tratamento uma vez ao dia, os comprimidos de Iniparet^® devem ser ingeridos pela manhã, antes do desjejum. Embora nem a hora do dia, nem a ingestão de alimentos tenham demonstrado qualquer efeito sobre a atividade do rabeprazol sódico, este esquema posológico facilita a aderência ao tratamento. Nos estudos clínicos realizados, não foi observada qualquer interação com antiácidos líquidos.

Para a erradicação do H.pylori, Iniparet^® em combinação com dois antibióticos adequados, deve ser tomado duas vezes ao dia.

Você não deve mastigar ou triturar o comprimido, mas sim degluti-lo inteiro.

Disfunção renal e hepática

Não são necessários ajustes das doses para pacientes com comprometimento da função renal. Pacientes com comprometimento grave da função do fígado devem ser tratados com cautela.

Idosos

Não é necessário ajustar a dose para pessoas idosas.

Uso em crianças

Iniparet^® não é recomendado para crianças, uma vez que não há experiência com seu uso neste grupo de pacientes.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Tome a dose esquecida assim que você se lembrar. Se já estiver quase na hora de tomar a próxima dose, espere até chegar a hora dessa dose e desconsidere a dose que você esqueceu. Não tome duas doses ao mesmo tempo.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Malignidade pré-existente

A resposta sintomática ao tratamento com rabeprazol sódico não exclui a presença de malignidade gástrica.

Engolir o comprimido sem mastigar

Você não deve mastigar ou triturar o comprimido. O comprimido deve ser deglutido inteiro.

Pacientes com insuficiência hepática grave

A exposição ao rabeprazol sódico após a administração de comprimidos de 20 mg de liberação entérica em pacientes com insuficiência hepática significante é aproximadamente duas vezes maior que em paciente saudáveis.

Informe ao seu médico se você apresentar disfunção hepática grave.

Hipomagnesemia

Hipomagnesemia (diminuição da concentração de magnésio no sangue), sintomática e assintomática, tem sido raramente relatada em pacientes tratados com medicamentos como rabeprazol sódico por pelo menos três meses, na maioria dos casos após um ano de terapia. Eventos adversos graves incluem tetania, arritmias e convulsões.

Na maioria dos pacientes, o tratamento da hipomagnesemia requer reposição de magnésio e descontinuação do medicamento.

Informe ao seu médico se você estiver em tratamento com medicamentos tais como digoxina ou medicamentos que podem causar hipomagnesemia (por exemplo, diuréticos), pois ele deverá considerar o monitoramento dos seus níveis de magnésio antes do início do tratamento com Iniparet^® e periodicamente.

Fraturas

Estudos sugerem que o tratamento com inibidores da bomba de prótons, como Iniparet^® pode estar associado a um aumento do risco para fraturas do quadril, punho ou coluna relacionadas à osteoporose. O risco de fratura estava aumentado em pacientes que receberam tratamento com dose alta e por tempo prolongado (um ano ou mais) como esses medicamentos.

Uso concomitante de rabeprazol com metotrexato

A literatura sugere que o uso concomitante de IBPs com metotrexato (principalmente em dose alta: veja a bula do metotrexato) pode elevar e prolongar os níveis séricos do metotrexato e/ou seu metabólito, causando, possivelmente, toxicidades relacionadas ao metotrexato.

Informe ao seu médico se estiver em tratamento com metotrexato, pois ele deverá considerar a suspensão temporária de Iniparet^® durante a administração de metotrexato em dose alta.

Clostridium difficile

O tratamento com Iniparet^® pode aumentar, possivelmente, o risco de infecções gastrintestinais como aquelas causadas pelo Clostridium difficile.

Lúpus eritematoso cutâneo subagudo

Lúpus eritematoso cutâneo subagudo (LECS) tem sido relatado com o uso de inibidores da bomba de prótons (IBPs).

Procure o seu médico imediatamente se ocorrerem lesões, especialmente em áreas da pele expostas ao sol, e se acompanhadas de artralgia (dor nas juntas), pois ele deverá considerar a descontinuação de o Iniparet^®. A ocorrência de LECS com tratamento prévio com IBPs pode aumentar o risco de LECS com outros IBPs.

Iniparet^® não deve ser administrado em crianças.

Pólipos em glândulas fúndicas

Tal como acontece com outros IBPs o uso prolongado de rabeprazol está associado a um risco aumentado de pólipos em glândulas fúndicas. A maioria dos pólipos em glândulas fúndicas é assintomática. Pacientes com pólipos grandes ou ulcerados podem estar sob risco de sangramento gastrointestinal ou bloqueio do intestino delgado.

Neste caso, procure o seu médico pois ele deverá considerar utilizar a menor dose e menor tempo de terapia com IBPs apropriados à condição a ser tratada.

Gravidez e lactação

Iniparet^® não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que os benefícios justifiquem o potencial risco ao feto.

Informe ao seu médico sobre a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após seu término.

Iniparet^® não deve ser usado durante a amamentação. Quando a administração de rabeprazol sódico é indispensável, a amamentação deve ser interrompida.

Informe ao médico se você estiver amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não é provável que Iniparet^® afete sua habilidade de dirigir ou operar máquinas. No entanto, se você se sentir sonolento, evite dirigir ou operar máquinas.

Interrupção do tratamento

Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico. O alívio dos sintomas normalmente ocorre antes que a úlcera esteja completamente cicatrizada. Portanto, você deve continuar o tratamento durante o período prescrito pelo médico.

Em geral, rabeprazol sódico é bem tolerado.

As reações adversas mais comuns (incidência ≥ 5%) são diarreia, dor de cabeça e náusea.

Outros eventos adversos (incidência < 5% e ≥ 2%) foram rinite, dor abdominal, astenia, flatulência, faringite, vômitos, dores inespecíficas ou nas costas, vertigem, síndrome gripal, infecção, tosse, constipação e insônia.

Os eventos adversos menos frequentes (incidência ≤ 1%) foram erupção cutânea, edema periférico, mialgia, dor no peito, sensação de secura na boca, dispepsia, nervosismo, sonolência, bronquite, sinusite, calafrios, eructação, cãibras nas pernas, infecção no trato urinário, artralgia e febre.

Em casos isolados foram relatados anorexia, gastrite, ganho de peso, depressão, prurido, distúrbios da visão ou paladar, estomatite, sudorese e leucocitose. Entretanto, somente cefaleias, diarreia, dor abdominal, astenia, flatulência, erupção cutânea e sensação de secura na boca foram associadas com o uso de rabeprazol sódico.

Experiência pós-comercialização

Além das reações adversas reportadas durante estudos clínicos e listadas acima, as seguintes reações adversas foram relatadas durante a experiência pós- comercialização. Foram notificados eritema, reações bolhosas raras, reações alergicas sistemicas agudas, por exemplo, edema facial, hipotensão e dispneia em pacientes tratados com Iniparet^® que, em geral desapareceram após a descontinuação da terapêutica.

Hipomagnesemia, trombocitopenia, neutropenia, leucopenia tambem foram relatadas.

Houve relatos de aumento de enzimas hepáticas e, raramente, de hepatite ou icterícia. Em pacientes com cirrose de base foram relatados casos raros de encefalopatia hepática. Houve relatos muito raros de nefrite intersticial, ginecomastia, eritema multiforme, necrólise epidérmica tóxica e Síndrome de Stevens-Johnson.

Houve relatos pós-comercialização de fraturas ósseas, de lúpus eritematoso cutâneo subagudo (LECS) e pólipos em glândulas fúndicas.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Comprimido revestido

• 10 mg, para liberação entérica, em embalagem com 14 comprimidos revestidos.
• 20 mg, para liberação entérica, em embalagem com 14 e 28 comprimidos revestidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Cada comprimido revestido de 10 mg contém:

Rabeprazol sódico	10 mg (equivalente a 9,42 mg de rabeprazol)
Excipientes q.s.p	1 comprimido revestido

Excipientes: hidróxido de cálcio, manitol, hiprolose, estearilfumarato de sódio, hipromelose, talco, ftalato de hipromelose, dibutil sebacate, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho, dióxido de titânio.

Cada comprimido revestido de 20 mg contém:

Rabeprazol sódico	20 mg (equivalente a 18,85 mg de rabeprazol)
Excipientes q.s.p	1 comprimido revestido

 Excipientes: hidróxido de cálcio, manitol, hiprolose, estearilfumarato de sódio, hipromelose, talco, ftalato de hipromelose, dibutil sebacate, óxido de ferro amarelo, dióxido de titânio.

Sintomas

A experiência com superdosagem deliberada ou acidental é limitada. Não houve experiência com altas superdosagens de rabeprazol. Alguns relatos de superdosagem acidental com comprimidos revestidos para liberação entérica de rabeprazol foram recebidos. Não houve sinais ou sintomas clínicos associados a nenhum destes relatos de superdosagem. Nenhum antídoto especifico para o rabeprazol é conhecido. O rabeprazol se liga extensivamente às proteínas e não é facilmente dialisavel. Em caso de superdose, o tratamento deve ser sintomático e de suporte.

Tratamento

Nenhum antídoto específico é conhecido. Como em qualquer caso de superdose, o tratamento deve ser sintomático enquanto medidas gerais de suporte são adotadas.

Se você acidentalmente ingerir mais comprimidos do que a dose recomendada, consulte seu médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento. Seu médico irá informá-lo quais medicamentos você pode tomar durante o tratamento com Iniparet^®.

Iniparet^® pode alterar o efeito de certos medicamentos, como por exemplo, cetoconazol, um medicamento para infecções por fungo; digoxina, um medicamento para certas doenças do coração; atazanavir, um medicamento para AIDS e ciclosporina, um medicamento usado em pessoas que receberam transplante de órgãos.

Informe seu médico se você apresentar alguma doença do fígado.

Ingestão com alimentos

Iniparet^® pode ser tomado com ou sem alimentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Em adultos, não foi observada interação clinicamente relevante com alimentos em um estudo clínico japonês usando refeições de baixa densidade lipídica. A administração de Rabeprazol (susbtância ativa) sódico com uma refeição de alta densidade lipídica pode retardar a absorção em até 4 horas ou mais; entretanto, a C_máx e a extensão da absorção (ASC) não são alteradas.

Resultados de Eficácia

---

Úlcera duodenal

A eficácia de Rabeprazol (susbtância ativa) no tratamento da úlcera duodenal foi estabelecida em 3 estudos. Nestes estudos foram incluídos pacientes com 18 anos ou mais que foram diagnosticados endoscopicamente com até 3 úlceras duodenais ativas. A análise primária de eficácia foi a taxa de cicatrização das úlceras duodenais.

Úlcera gástrica

A eficácia de Rabeprazol (susbtância ativa) no tratamento da úlcera gástrica foi estabelecido em 3 estudos. Nestes estudos foram incluídos pacientes com 18 anos ou mais que foram diagnosticados endoscopicamente com até 3 úlceras gástricas ativas. A análise primária de eficácia foi a taxa de cicatrização das úlceras gástricas.

Doença do refluxo gastroesofágico

A eficácia de Rabeprazol (susbtância ativa) no tratamento da doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) erosiva ou ulcerativa foi estabelecida em 3 estudos. Nestes estudos foram incluídos pacientes com 18 anos ou mais que apresentavam história de DRGE por pelo menos 3 meses antes do início do estudo e com evidência endoscópica de esofagite erosiva ou ulcerativa. A análise primária de eficácia foi a taxa de cicatrização das erosões esofágicas ou ulcerativas a partir de acompanhamento endoscópico.

Manutenção da cicatrização de DRGE

A eficácia de Rabeprazol (susbtância ativa) na manutenção da cicatrização de DRGE erosiva ou ulcerativa foi estabelecida em 2 estudos multicêntricos, duplo-cego, placebo controlados. Nestes estudos com mesmo desenho, pacientes previamente diagnosticados com DRGE erosiva e/ou ulcerativa e que tiveram cicatrização demonstrada por avaliação endoscópica dentro de 90 dias antes da inclusão do início do estudo receberam Rabeprazol (susbtância ativa). A variável de eficácia primária foi a contínua ausência de erosões esofágicas ou ulcerativas após acompanhamento endoscópico em pacientes com cicatrização prévia para DRGE.

Erradicação da Helicobacter pylori

A eficácia de Rabeprazol (susbtância ativa) em combinações com antimicrobianos para a erradicação da Helicobacter pylori (H. pylori) em adultos com 18 anos ou mais foi estabelecida em 2 estudos. Um dos estudos, o Estudo 604, demonstrou que o Rabeprazol (susbtância ativa) junto com outros medicamentos foi eficaz em erradicar o H. pylori.

O outro estudo onde a erradicação de H. pylori foi o objetivo primário demonstrou que as taxas de Rabeprazol (susbtância ativa) e omeprazol foram semelhantes (77% vs 75%). Os dois tratamentos foram terapeuticamente equivalentes.

Características Farmacológicas

---

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O Rabeprazol (susbtância ativa) sódico pertence à classe dos compostos antissecretores, os benzimidazóis substituídos.

O Rabeprazol (susbtância ativa) sódico suprime a secreção de ácido gástrico através da inibição específica da enzima H+/K+-ATPase, na superfície secretora da célula parietal gástrica. Este sistema enzimático é considerado como uma bomba de ácido (prótons) e, assim, o Rabeprazol (susbtância ativa) sódico é classificado como um inibidor da bomba de prótons gástrica, bloqueando a etapa final da produção do ácido. Tal efeito é dependente da dose administrada, levando à inibição da secreção ácida tanto basal como estimulada, independentemente do tipo de estímulo.

O Rabeprazol (susbtância ativa) sódico não exibe propriedades anticolinérgicas.

Efeitos farmacodinâmicos

Ação antissecretora:

Após a administração oral de uma dose de 20 mg de Rabeprazol (susbtância ativa) sódico, sua ação antissecretora tem início dentro de 1 hora. Vinte e três horas após a administração da primeira dose de Rabeprazol (susbtância ativa)

sódico, verifica-se que a inibição da secreção ácida basal é de 69% e da secreção ácida estimulada pela ingestão de alimentos é de 82% e a duração da inibição prolonga-se por até 48 horas. A duração da ação farmacodinâmica é muito mais prolongada do que o suposto pelo valor da meia-vida farmacocinética do fármaco (aproximadamente 1 hora). Este efeito é devido, provavelmente, ao estabelecimento de ligação prolongada ao sistema enzimático parietal H+/K+-ATPase. O efeito inibidor do Rabeprazol (susbtância ativa) sódico na secreção ácida aumenta ligeiramente com doses únicas diárias repetidas, alcançando o estado de equilíbrio de inibição após 3 dias. Quando o medicamento é descontinuado, a ação secretora normaliza-se dentro de 1 a 2 dias.

O H.pylori está associado à doença ácido-péptica, incluindo úlcera duodenal e úlcera gástrica, e representa o principal fator de contribuição para o desenvolvimento de gastrite e úlcera em tais pacientes. Evidência recente também sugere relação causal entre H.pylori e carcinoma gástrico.

O Rabeprazol (susbtância ativa) mostrou efeito bactericida sobre o H.pylori in vitro. A erradicação de H.pylori com Rabeprazol (susbtância ativa) e antimicrobianos está associada a altas taxas de cicatrização das lesões mucosas. A experiência clínica a partir de estudos clínicos randomizados controlados indica que 20 mg de Rabeprazol (susbtância ativa) duas vezes ao dia, em combinação com dois antibióticos, por exemplo, claritromicina e amoxicilina ou claritromicina e metronidazol (administrados nas doses recomendadas) durante 1 semana, alcança erradicação >80% do H.pylori em pacientes com úlceras gastroduodenais. Como esperado, houve tendência de taxas de erradicação significantemente menores em pacientes com isolados de H.pylori resistentes ao metronidazol ao início do tratamento e tendência para o desenvolvimento de resistência secundária. Consequentemente, a informação local da prevalência da resistência e diretrizes terapêuticas locais devem ser levadas em conta na escolha de um regime terapêutico combinado apropriado para a terapia de erradicação de H. pylori. Além disso, em pacientes com infecção persistente, o desenvolvimento potencial de resistência secundária (em pacientes com cepas primárias susceptíveis) a um agente antibacteriano deve ser levado em conta ao considerar um novo regime de re-tratamento.

Efeitos sobre a gastrina sérica:

Nos estudos clínicos, os pacientes foram tratados 1 vez ao dia com 10 ou 20 mg de Rabeprazol (susbtância ativa) sódico, durante um período de até 43 meses. Os níveis de gastrina sérica aumentaram durante as primeiras 2 a 8 semanas de tratamento, refletindo o efeito inibidor do produto sobre a secreção ácida e permaneceram estáveis enquanto o tratamento foi continuado. Os valores de gastrina retornaram aos níveis prétratamento usualmente em 1 a 2 semanas após a descontinuação da terapia

Efeitos sobre as células do tipo enterocromafim (ECL):

Ratos:

Tumores carcinóides gástricos foram observados em um dos dois estudos de carcinogenicidade realizados durante 24 meses em ratos, mas não em estudo similar em camundongos. Tumores carcinóides gástricos e hiperplasia de células neuroendócrinas gástricas foram registrados em ratos fêmeas, em todos os níveis de dose. Em ratos machos houve hiperplasia mínima de células neuroendócrinas e não foram registrados casos de tumores carcinóides gástricos. Hipergastrinemia secundária à hipocloridria prolongada e mantida tem sido proposta como sendo o mecanismo pelo qual a hiperplasia das células neuroendócrinas se desenvolve.

Humanos:

A biópsia de antro e fundo de estômago de 500 pacientes tratados com Rabeprazol (susbtância ativa) sódico ou tratamento comparativo, por um período de até 8 semanas, não detectaram alterações consistentes na histologia das células ECL, grau de gastrite, incidência de gastrite atrófica, metaplasia intestinal ou distribuição de infecção por H. pylori.

Em mais de 400 pacientes, tratados com Rabeprazol (susbtância ativa) sódico (10 ou 20 mg/dia) por até 1 ano, a incidência de hiperplasia nas células ECL foi baixa e comparável com a observada com omeprazol (20 mg/dia); nenhum paciente apresentou alterações adenomatóides ou tumores carcinóides como observado em ratos.

Outros efeitos:

Até o momento não foram observados efeitos sistêmicos do Rabeprazol (susbtância ativa) sódico nos sistemas nervoso central, cardiovascular ou respiratório. O Rabeprazol (susbtância ativa) sódico, administrado em doses orais de 20 mg durante 2 semanas, não exerceu efeito sobre a função tireoidiana, sobre o metabolismo dos carboidratos ou sobre os níveis circulantes de paratormônio, cortisol, estrogênio, testosterona, prolactina, glucagon, hormônio folículo estimulante (FSH), hormônio luteinizante (LH), renina, aldosterona ou hormônio somatotrófico.

Após a administração oral de uma dose de 10 mg ou de 20 mg de Rabeprazol (susbtância ativa) sódico, sua ação anti-secretora tem início dentro de 1 hora.

Dados pré-clínicos de segurança

As principais alterações não neoplásicas estavam confinadas ao estômago, incluindo espessamento da mucosa, células principais eosinofílicas, gastropatia hiperplásica e hiperplasia de células neuroendócrinas na mucosa fúndica. Em geral, estas alterações estavam relacionadas com a dose em incidência e consistentes com os efeitos farmacológicos antissecretores e de hipergastrinemia esperados do tratamento crônico.

Mutagenicidade

O Rabeprazol (susbtância ativa) não foi genotóxico no teste in vitro para aberração cromossômica em células CHL/IU, no teste in vivo de micronúcleo de camundongo e nos ensaios de síntese não programados de DNA in vivo/ex vivo e in vitro em hepatócitos de rato. O ensaio de mutação genética de CHO/HGPRT forneceu um resultado limítrofe. O teste de Ames forneceu resultados positivos e negativos em ensaios repetidos e o teste de linfoma de camundongo L5178Y tk foi positivo com  25 mcg/mL e negativo com 20 mcg/mL (27 vezes a C_máx humana com base em mg/m2 ).

Carcinogenicidade

Camundongo CD-1:

Os estudos de carcinogenicidade conduzidos com Rabeprazol (susbtância ativa) sódico em camundongos CD-1 (22-24 meses) que receberam doses orais diárias de 2, 20 e 200 mg/kg (a dose mais alta foi reduzida para 100 mg/kg na semana 41 devido à alta mortalidade) não mostraram evidência de carcinogenicidade relacionada ao tratamento.

Ratos Fischer-344:

Os estudos de carcinogenicidade conduzidos em ratos Fischer-344 (24 meses) que receberam doses orais diárias de 2, 6 e 20 mg/kg não mostraram evidência de carcinogenicidade relacionada ao tratamento, mas foi registrada hiperplasia difusa e/ou nodular de células neuroendócrinas em machos e fêmeas tratados.

Ratos Sprague-Dawley:

Em um estudo de carcinogenicidade de 24 meses, ratos Sprague-Dawley machos e fêmeas receberam por via oral doses diárias de 5, 15, 30 e 60 mg/kg e 5, 15, 30, 60 e 120 mg/kg, respectivamente. Neste estudo foram observados tumores carcinoides gástricos em todos os níveis de dose em fêmeas, mas não em ratos machos. Adicionalmente, hiperplasia de célula neuroendócrina foi registrada em todas as doses em fêmeas, mas raramente foi observada nas duas doses mais altas em ratos machos.

Camundongos p53:

(+/-) Em um estudo de 28 semanas em camundongo heterozigoto p53 (+/-) foram administradas doses orais de 20, 60 ou 200 mg/kg/dia. Não houve indicação de resposta carcinogênica nos camundongos heterozigotos p53 (+/-)

Fertilidade:

A investigação do desempenho reprodutivo de ratos e do desenvolvimento reprodutivo da progênie em um estudo perinatal/pós-natal em duas gerações mostrou que doses intravenosas diárias de até 30 mg/kg não produziram efeitos adversos na fertilidade e na reprodução geral dos pais ou de suas proles.

Estudos em animais jovens:

Em estudos em animais jovens (5, 25 e 150 mg/kg administrados oralmente em ratos jovens por 5 semanas e 3, 10 ou 30 mg/kg/dia em cães jovens por 13 semanas) as observações foram comparáveis àquelas relatadas para animais adultos jovens. As alterações mediadas farmacologicamente, incluindo aumento dos níveis de gastrina sérica e alterações estomacais, foram observadas em todos os níveis de dose, tantos em ratos como em cães. Estas observações foram completamente reversíveis durante os períodos de recuperação de 13 semanas. Embora os pesos corporais e/ou os comprimentos da cabeça à nádega apresentassem diminuições mínimas durante o tratamento, não foram notados efeitos nos parâmetros do desenvolvimento em ratos ou cães jovens.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Rabeprazol (susbtância ativa) sódico é apresentado sob a forma de comprimidos revestidos para liberação entérica. Esta apresentação é necessária porque o Rabeprazol (susbtância ativa) sódico é ácido-lábil. Assim sendo, sua absorção tem início apenas depois que os comprimidos deixam o estômago. A absorção é rápida, alcançando níveis de pico plasmático aproximadamente 3,5 horas após a administração da dose de 20 mg de Rabeprazol (susbtância ativa) sódico. O pico de concentração plasmática (C_máx ) de Rabeprazol (susbtância ativa) sódico e ASC são lineares dentro de uma variação de dose de 10 a 40 mg. A biodisponibilidade absoluta de uma dose oral de 20 mg (comparada com a administração intravenosa) é de aproximadamente 52%. Além disso, a biodisponibilidade parece não sofrer aumento com a administração repetida. Em indivíduos sãos a meia-vida plasmática é de aproximadamente 1 hora (variando de 0,7 a 1,5 horas) e a depuração corporal total é estimada em 3,8 mL/min/kg. Em pacientes com insuficiência hepática crônica, a ASC dobrou comparado aos voluntários sadios, refletindo a redução do efeito de primeira passagem, e houve aumento de 2 - 3 vezes na meia-vida plasmática. A absorção do Rabeprazol (susbtância ativa) sódico não é afetada significativamente pela hora do dia em que se administra o medicamento, nem por antiácidos. A administração de Rabeprazol (susbtância ativa) sódico com uma refeição de alta densidade lipídica pode retardar a absorção do Rabeprazol (susbtância ativa) sódico por até 4 horas ou mais; entretanto, a C_máx e a extensão da absorção (ASC) não são alteradas.

Distribuição

97% do Rabeprazol (susbtância ativa) sódico administrado apresenta-se ligado às proteínas plasmáticas humanas.

Metabolismo e excreção

Humanos sadios:

Após administração de Rabeprazol (susbtância ativa) sódico marcado (14C) na dose única oral de 20 mg, não ocorreu eliminação do medicamento sob a forma inalterada através da urina. Aproximadamente 90% da dose foi eliminada na urina essencialmente sob a forma de dois metabólitos: o ácido mercaptúrico conjugado (M5) e o ácido carboxílico (M6); dois metabólitos desconhecidos foram também encontrados nas espécies incluídas nos estudos toxicológicos. O restante da dose aplicada foi recuperado nas fezes. A recuperação total foi de 99,8%, o que traduz a baixa eliminação biliar dos metabólitos do Rabeprazol (susbtância ativa) sódico. O tioéter (M1) é o principal metabólito plasmático. O metabólito desmetilado (M3), o único metabólito ativo, foi observado apenas em baixos níveis e em um único indivíduo após 80 mg de Rabeprazol (susbtância ativa) sódico.

Disfunção renal:

Em pacientes com insuficiência renal terminal estável necessitando de hemodiálise (depuração de creatinina ≤ 5 mL/min/1,73 m2), a disposição do Rabeprazol (susbtância ativa) sódico foi muito semelhante àquela dos voluntários sãos. Nestes pacientes a ASC e a C_máx foram 35% menores que os parâmetros correspondentes em voluntários sãos. A meia-vida média do Rabeprazol (susbtância ativa) foi 0,82 h em voluntários sadios, 0,95 h em pacientes durante a hemodiálise e 3,6 h pós-diálise. A depuração do fármaco em pacientes com doença renal exigindo hemodiálise de manutenção foi aproximadamente o dobro daquela em voluntários sadios.

Cirrose crônica compensada:

Pacientes com cirrose crônica compensada foram tolerantes a 20 mg de Rabeprazol (susbtância ativa) sódico por dia, embora a ASC tenha quase dobrado e a C_máx aumentado 50% comparado a indivíduos saudáveis de ambos os sexos. 

Disfunção hepática:

Em pacientes com insuficiência hepática crônica leve a moderada, após dose única de 20 mg de Rabeprazol (susbtância ativa), a ASC dobrou e houve aumento de 2-3 vezes na meia-vida comparado aos voluntários sadios. No entanto, após dose diária de 20 mg durante 7 dias, a ASC aumentou apenas 1,5 vezes e a C_máx apenas 1,2 vezes. A meia-vida do Rabeprazol (susbtância ativa) em pacientes com insuficiência hepática foi 12,3 h comparado a 2,1 h em voluntários sadios. A resposta farmacodinâmica (controle do pH gástrico) foi clinicamente comparável nos dois grupos.

Polimorfismo do CYP2C19:

Após uma dose diária de 20 mg por 7 dias, os metabolizadores fracos do CYP2C19 apresentaram ASC e meia-vida de aproximadamente 1,9 e 1,6 vezes respectivamente os parâmetros correspondentes dos metabolizadores extensos enquanto que a C_máx aumentou em apenas 40%.

Idosos:

A eliminação do Rabeprazol (susbtância ativa) sódico diminuiu levemente nos pacientes idosos. Após 7 dias de administração de dose diária de 20 mg de Rabeprazol (susbtância ativa) sódico, a ASC quase duplicou e a C_máx apresentou um acréscimo de 60% quando comparada com voluntários sadios jovens. Entretanto, não houve evidência de acúmulo de Rabeprazol (susbtância ativa) sódico.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 - 30°C). Proteger da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Iniparet^® 10 mg

Comprimido revestido rosa e circular.

Iniparet^® 20 mg

Comprimido revestido amarelo e circular.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S.: 1.0047.0524

Farm. Resp.:
Claudia Larissa S. Montanher
CRF-PR n° 17.379

Fabricado por:
Lek Pharmaceuticals d.d.
Liubliana – Eslovênia

Embalado por:
Lek Pharmaceuticals d.d.
Lendava - Eslovênia

Registrado, Importado e Embalado por:
Sandoz do Brasil Indústria Farmacêutica Ltda.
Rua Antônio Rasteiro Filho (Marginal PR-445), 1.920, Cambé-PR
CNPJ: 61.286.647/0001-16
Indústria Brasileira

Comercializado por:
Biolab Sanus Farmacêutica Ltda.
Taboão da Serra – São Paulo.
Indústria Brasileira

SAC
0800 724 6522

Venda sob prescrição médica.