Jardiance 25mg, caixa com 30 comprimidos revestidos

Jardiance atua no tratamento do diabetes mellitus tipo 2 reduzindo a reabsorção do açúcar dos rins para o sangue e, desta forma, controla os níveis de açúcar no sangue pois este é eliminado na urina. Além disso, a eliminação de glicose na urina desencadeia a perda de calorias associada com a perda de gordura corporal e redução do peso corporal. A eliminação de glicose na urina observada com a empagliflozina é acompanhada de aumento discreto do volume e frequência urinários, o que pode contribuir para a redução sustentada e moderada da pressão sanguínea.

O mecanismo de ação da empagliflozina é independente da função das células beta do pâncreas e da secreção da insulina, o que contribui para um baixo risco de hipoglicemia (baixos níveis de açúcar no sangue).

Seu médico prescreverá Jardiance tanto sozinho quanto em combinação a outros antidiabéticos, se necessário.

É importante que você continue a seguir a dieta e/ou exercícios indicados enquanto estiver em tratamento com Jardiance.

A empagliflozina melhora os níveis de glicose no sangue tanto em jejum como após as refeições. Após administração oral, com ou sem alimentos, Jardiance é rapidamente absorvido e chega ao sangue atingindo o pico de maior concentração em 1,5 hora (em média) após a tomada da dose.

A empagliflozina também reduz a reabsorção de sódio e aumenta a entrada de sódio no túbulo distal. Isto pode influenciar várias funções fisiológicas, incluindo, a redução da pressão intraglomerular, diminuindo a pré- e pós-carga cardíaca, e diminuindo a atividade simpática. Além disso, pode reduzir o estresse da parede ventricular esquerda, conforme evidenciado pelos baixos valores de NT-proBNP e efeitos benéficos no remodelamento cardíaco, pressões de enchimento e função diastólica no coração. Outros efeitos, tais como aumento no hematócrito, redução no peso corporal e na pressão arterial também podem contribuir para os efeitos benéficos observados, independente da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE).

O comprimido de Jardiance deve ser ingerido por via oral, com ou sem alimentos.

Diabetes mellitus tipo 2

A dose inicial recomendada para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2 é de 10 mg uma vez ao dia. O tratamento da hiperglicemia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 deve ser individualizado com base na eficácia e tolerabilidade.

A dose máxima de 25 mg ao dia pode ser utilizada, porém não deve ser excedida.

Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com taxa de filtração glomerular ≥ 30 mL/min/1,73 m².

Jardiance não é recomendado para uso em pacientes com taxa de filtração glomerular < 30 mL/min/1,73 m².

Insuficiência cardíaca

A dose recomendada para o tratamento da insuficiência cardíaca é de 10 mg uma vez ao dia.

Jardiance não é recomendado para uso em pacientes com taxa de filtração glomerular < 20 mL/min/1,73m². Não há dados suficientes para embasar o uso nesta população.

Jardiance não é recomendado para uso em pacientes pediátricos e adolescentes abaixo de 18 anos e em pacientes com idade igual ou acima de 85 anos devido à falta de dados sobre segurança e eficácia.

Não se recomenda ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática (problemas no funcionamento do fígado) e em idosos.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem conhecimento do seu médico.

Se uma dose for esquecida, você deve tomar assim que se recordar. Não se deve tomar uma dose duplicada no mesmo dia.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Caso você tenha diabetes mellitus tipo 1 (ou seja, se seu corpo não produz insulina), você não deve usar Jardiance.

Casos de cetoacidose (doença em que o sangue fica repleto de cetonas, que são substâncias que o corpo produz quando utiliza gordura em vez de açúcar para obter energia, devido à ausência ou diminuição de insulina), uma condição grave com risco de vida e com necessidade de hospitalização urgente, foram relatados em pacientes com diabete mellitus tratados com empagliflozina, incluindo casos fatais. Em um número de casos relatados, a apresentação desta condição foi atípica com valores de açúcar no sangue discretamente aumentados, abaixo de 250 mg/dL.

Embora a cetoacidose seja menos provável de ocorrer em pacientes sem diabetes mellitus, também foram relatados casos nesses pacientes.

O risco de cetoacidose deve ser considerado no caso de sintomas não específicos como náusea, vômito, anorexia (falta de apetite), dor abdominal, sede excessiva, dificuldade de respiração, confusão, cansaço anormal e sonolência.

Você deverá ser avaliado quanto à cetoacidose imediatamente se estes sintomas ocorrerem, independentemente do nível de açúcar no sangue. Se houver suspeita de cetoacidose, o tratamento com Jardiance deve ser interrompido, você deve ser avaliado por seu médico e o tratamento adequado deve ser iniciado imediatamente.

Você deve usar Jardiance com cuidado se apresentar um maior risco de cetoacidose enquanto usa Jardiance, ou seja, se tiver em dieta com restrição de carboidratos, for portador de doenças agudas, doenças do pâncreas que possam sugerir falta de insulina (por exemplo, diabetes tipo 1, história de pancreatite ou cirurgia de pâncreas), tiver uma redução da dose de insulina (incluindo a falha da bomba de insulina), praticar abuso de álcool, estiver gravemente desidratado ou tiver história de cetoacidose. Seu médico avaliará a necessidade de reduzir a dose de insulina, caso você a utilize. Seu médico deve considerar o monitoramento da cetoacidose caso você utilize Jardiance e a interrupção temporária de Jardiance em situações clínicas conhecidas por predispor à cetoacidose (por exemplo, jejum prolongado devido à doença aguda ou cirurgia). Nestas situações, considerar junto ao seu médico a necessidade de monitorar os níveis de cetonas, mesmo que o tratamento com Jardiance tenha sido interrompido.

Foram relatados casos de fasciíte necrosante do períneo (também conhecida como gangrena de Fournier), uma infecção rara, porém grave e com risco de vida, caracterizada por uma necrose tecidual, ou seja, a morte da pele próxima à região genital, glúteo, virilha e ânus, por falta de irrigação sanguínea, em pacientes tratados com Jardiance e outros medicamentos da mesma classe. Esses relatos incluíram casos graves com hospitalização, cirurgias e morte. Você deve procurar seu médico para avaliar seu quadro clínico no caso de dor ou sensibilidade, vermelhidão, inchaço na região ao redor dos órgãos genitais, glúteos, virilha e/ou ânus, febre e mal-estar. Se houver suspeita de gangrena de Fournier, seu médico deve interromper o uso de Jardiance e iniciar o tratamento imediato.

Recomenda-se a avaliação da função dos rins antes do início do tratamento com empagliflozina e periodicamente durante o tratamento, ou seja, pelo menos anualmente.

Jardiance não é recomendado para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2 caso você tenha comprometimento dos rins (taxa de filtração glomerular < 30 mL/min/1,73 m²).

Jardiance não é recomendado para o tratamento da insuficiência cardíaca caso você tenha comprometimento dos rins (taxa de filtração glomerular < 20 mL/min/1,73 m²).

Caso você tenha alguma condição que possa levar à queda de pressão (como por exemplo, doença do coração conhecida, esteja utilizando algum anti-hipertensivo, ou tenha histórico de queda de pressão), Jardiance deverá ser utilizado com cautela.

Em casos em que haja condições que levem à perda de líquidos (como por exemplo, diarreias e doenças do trato gastrintestinal), seu médico poderá solicitar um monitoramento dos eletrólitos e do volume de líquidos, através de exame físico, medidas da pressão sanguínea e testes laboratoriais. Seu médico poderá suspender temporariamente o uso deste medicamento até que a perda de líquidos esteja normalizada.

Jardiance também deverá ser usado com cuidado caso você tenha 75 anos de idade ou mais, pois há um risco elevado de perda excessiva de líquidos pela urina.

Com o uso de Jardiance, você poderá apresentar infecção do trato urinário (infecções complicadas do trato urinário incluindo infecção nos rins (pielonefrite) e infecção generalizada de origem renal (urosepse)). Caso isto aconteça, seu médico poderá suspender temporariamente o uso deste medicamento.

Os comprimidos de Jardiance 10 mg contém 162,5 mg de lactose e os de Jardiance 25 mg contém 113 mg de lactose por dose máxima diária recomendada. Se você apresentar condições hereditárias raras de intolerância à galactose (por exemplo, galactosemia), não deve tomar este medicamento.

Os comprimidos de Jardiance 10 mg e Jardiance 25 mg contêm menos de 23 mg de sódio, sendo, portanto, considerados livres de sódio.

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas.

Gravidez e Amamentação

Como medida de precaução, o uso de Jardiance não é recomendado durante a gravidez a menos que seja claramente necessário.

Dados de estudos disponíveis em animais mostraram a excreção da empagliflozina no leite. Não se sabe se Jardiance é excretado no leite humano. Desta forma, recomenda-se descontinuar a amamentação durante o tratamento com Jardiance.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

A empagliflozina foi estudada para o tratamento de pacientes com diabetes tipo 2 tanto sozinha quanto em combinação a outros antidiabéticos. As reações adversas abaixo relatadas são apresentadas de acordo com a frequência:

• Reação muito comum: queda dos níveis de açúcar no sangue (hipoglicemia), observada quando a empagliflozina foi utilizada em associação com sulfonilureia ou em associação com insulina.
• Reações comuns: monilíase vaginal (infecção na vagina provocada por fungo), vulvovaginite (inflamação na vulva e vagina), balanite (inflamação ou infecção da glande peniana) e outras infecções genitais, micção aumentada (frequência e volume de urina aumentados), prurido (coceira), reações alérgicas de pele (exemplo: rash (vermelhidão na pele), urticária (placas elevadas, geralmente com coceira)), infecções do trato urinário (incluindo pielonefrite (infecção nos rins) e urosepse (infecção generalizada de origem renal)), sede, aumento de lipídeos (um tipo de gordura) no sangue e constipação intestinal (para Jardiance 10 mg).
• Reações incomuns: hipovolemia (diminuição do volume sanguíneo), disúria (dor para urinar), aumento da creatinina no sangue, cetoacidose, taxa de filtração glomerular diminuída (diminuição da filtração realizada pelos rins), aumento do hematócrito (aumento da concentração dos glóbulos vermelhos do sangue; para Jardiance 25 mg) e constipação intestinal (para Jardiance 25 mg).
• Reação rara: aumento do hematócrito (aumento da concentração dos glóbulos vermelhos do sangue; para Jardiance 10 mg).
• Reação com frequência desconhecida: angioedema (tipo de reação alérgica caracterizada por inchaço localizado), fasciíte necrosante do períneo (também conhecida como gangrena de Fournier, que é uma infecção grave na região genital, glúteos, virilha e ânus, com lesão na pele).

Para a indicação de insuficiência cardíaca, a empagliflozina foi estudada somente com a apresentação de 10 mg. As seguintes reações adversas foram observadas durante o estudo:

• Reação muito comum: hipovolemia (diminuição do volume sanguíneo);
• Reações comuns: monilíase/candidíase vaginal (infecção provocada por fungo na vagina), vulvovaginite (inflamação na vulva e vagina), balanite (inflamação ou infecção da glande peniana) e outras infecções genitais, prurido (coceira), reações alérgicas de pele (ex. vermelhidão na pele (rash), placas elevadas, geralmente com coceira (urticária)), infecções do trato urinário (incluindo pielonefrite (infecção nos rins) e urosepse (infecção generalizada de origem renal)), aumento de um tipo de gordura (lipídeos) no sangue, queda dos níveis de açúcar no sangue (hipoglicemia) observada quando a empagliflozina foi utilizada em associação com sulfonilureia ou em associação com insulina e constipação intestinal;
• Reações incomuns: micção aumentada (frequência e volume de urina aumentados), sede, angioedema (tipo de reação alérgica caracterizada por inchaço localizado), disúria (dor para urinar), aumento da creatinina no sangue, taxa de filtração glomerular diminuída (diminuição da filtração realizada pelos rins), aumento da concentração dos glóbulos vermelhos do sangue (aumento do hematócrito) e cetoacidose;
• Reação rara: fasciíte necrosante do períneo (também conhecida como gangrena de Fournier, que é uma infecção grave na região genital, glúteos, virilha e ânus com lesão na pele).

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Comprimidos Revestidos 10 mg e 25 mg

Embalagens com 10 ou 30 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Jardiance 10 mg

Cada comprimido revestido contém 10 mg de empagliflozina.

Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, hiprolose, croscarmelose sódica, dióxido de silício, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, talco, macrogol e óxido de ferro amarelo.

Jardiance 25 mg

Cada comprimido revestido contém 25 mg de empagliflozina.

Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, hiprolose, croscarmelose sódica, dióxido de silício, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, talco, macrogol e óxido de ferro amarelo.

Durante os estudos clínicos controlados em indivíduos sadios doses únicas de até 800 mg de empagliflozina foram bem toleradas.

Na eventualidade de uma superdose, você deve procurar auxílio médico imediatamente.

Não há estudos sobre a remoção de empagliflozina por hemodiálise.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Você deve informar o seu médico sobre todos os medicamentos que está usando. Você não deve começar a tomar nenhum medicamento sem conversar com seu médico.

A empagliflozina pode aumentar o efeito diurético de medicamentos tiazídicos (exemplo: hidroclorotiazida) e de diuréticos de alça (exemplo: furosemida) levando a um aumento do risco de desidratação e de queda de pressão.

Medicamentos chamados de secretagogos de insulina, tais como as sulfonilureias (exemplo: glimepirida, glibenclamida) e o tratamento com insulina podem aumentar o risco de hipoglicemia (baixos níveis de açúcar no sangue). Portanto, uma dose mais baixa de insulina ou do secretagogo de insulina pode ser necessária para reduzir o risco de hipoglicemia, quando usado em combinação com empagliflozina.

O monitoramento do controle da glicemia (nível de açúcar no sangue) com teste de 1,5-AG não é recomendado em pacientes em uso de Jardiance. Portanto devem ser utilizados métodos alternativos para monitoramento do controle glicêmico nesses pacientes.

O uso concomitante de inibidores da SGLT-2, incluindo empagliflozina, com lítio pode diminuir os níveis sanguíneos de lítio, através do aumento da sua eliminação pelos rins. Assim, seu médico deve monitorar as concentrações de lítio no sangue mais frequentemente com o início da empagliflozina ou após alterações da dose.

Nenhuma interação clinicamente significativa que necessite ajuste de dose foi observada em diversos estudos realizados. A administração concomitante de empagliflozina com vários medicamentos comumente utilizados por diabéticos (exemplo: metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina) e por pacientes com problemas cardíacos (exemplo: varfarina, digoxina, ramipril, sinvastatina, hidroclorotiazida, torasemida) e também com contraceptivos orais não causou efeito relevante sobre a absorção e concentração sanguínea dos medicamentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Estudos clínicos

Um total de 17.331 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 foram avaliados em 15 estudos clínicos duplo-cegos, controlados por placebo e medicação ativa, dos quais 4.603 pacientes receberam Empagliflozina 10 mg e 5.567 receberam Empagliflozina 25 mg. Em 6 estudos os pacientes receberam tratamento por 24 semanas; nas extensões de estudos aplicáveis e de outros estudos, os pacientes foram expostos a Empagliflozina por até 102 semanas.

O tratamento com Empagliflozina (10 mg e 25 mg) como monoterapia e em combinação com metformina, pioglitazona, sulfonilureias, inibidores da DPP-4 (dipeptidilpeptidase-4) e insulina levaram a melhorias clinicamente relevantes na HbA1c (hemoglobina glicada), glicemia de jejum (GJ), peso corporal, pressão arterial sistólica e diastólica (PAS e PAD, respectivamente). A administração de Empagliflozina 25 mg resultou numa maior proporção de pacientes que atingiram a meta de HbA1c < 7% e menos pacientes necessitaram de medicamentos de resgate para a glicemia em comparação com Empagliflozina 10 mg e placebo. Houve uma melhora clinicamente significativa na HbA1c em todos os subgrupos de sexo, raça, região geográfica, tempo desde o diagnóstico do DM2, índice de massa corporal, resistência à insulina com base no HOMA-IR (homeostatic model assessment-insulin resistance) e função das células β com base no HOMAβ (homeostatic model assessment). A HbA1c basal mais elevada foi associada com uma maior redução na HbA1c. Uma redução clinicamente significativa na HbA1c foi observada em pacientes com taxa de filtração glomerular > 30 mL/min/1,73m². Observou-se uma eficácia reduzida de Empagliflozina em pacientes com 75 anos de idade ou mais.

Monoterapia com Empagliflozina^{1, 2, 11}

A eficácia e segurança da Empagliflozina (10 mg e 25 mg) como monoterapia foram avaliadas em um estudo duplocego, controlado por placebo e medicação ativa com duração de 24 semanas em pacientes virgens de tratamento. O tratamento com Empagliflozina resultou em reduções estatisticamente significativas na HbA1c, peso corporal e PAS em comparação com placebo (Tabela 1) e uma diminuição clinicamente significativa da GJ. Observou-se uma diminuição numérica da PAD, mas não se atingiu significância estatística versus placebo (-1,0 mmHg para Empagliflozina 10 mg, - 1,9 mmHg para Empagliflozina 25 mg, -0,5 para o placebo e +0,7 mmHg para a sitagliptina).

Em uma análise pré-especificada de pacientes (n = 201) com um valor basal de HbA1c ≥ 8,5% a ≤ 10%, o tratamento levou a redução na HbA1c de -1,44% para Empagliflozina 10 mg, -1,43% para o grupo que utilizou Empagliflozina 25 mg, +0,01% para o placebo e -1,04% para sitagliptina em comparação aos valores basais.

Na extensão deste estudo duplo-cego controlado por placebo, as reduções de HbA1c (alteração a partir do basal) foram de -0,65% para Empagliflozina 10 mg, -0,76% para Empagliflozina 25 mg, +0,13% para o placebo e -0,53% para a sitagliptina. A alteração de peso corporal a partir do basal foi de -2,24 kg para Empagliflozina 10 mg, -2,45 kg para Empagliflozina 25 mg, -0,43 kg para o placebo e +0,10 kg para a sitagliptina. Na pressão arterial sistólica (PAS) a alteração em relação a basal foi de -4,1 mmHg para Empagliflozina 10 mg, - 4,2 mmHg para Empagliflozina 25 mg, -0,7 mmHg para o placebo e -0,3 mmHg para a sitagliptina e na pressão arterial diastólica (PAD) a alteração em relação a basal foi de -1,6 mmHg para Empagliflozina 10 mg, -1,6 mmHg para Empagliflozina 25 mg, -0,6 mmHg para o placebo e de -0,1 mmHg para a sitagliptina. As alterações mantiveram-se até a semana 76.

O tratamento diário com Empagliflozina melhorou significativamente os marcadores da função das células β (HOMA β).

Tabela 1 - Resultado de um estudo de 24 semanas controlado por placebo (LOCF)1 com monoterapia de Empagliflozina (análise completa dos dados)

¹ Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia (LOCF).
2 Média ajustada para o valor basal e estratificação.
³ Última observação realizada antes do tratamento de resgante para glicemia ou hipertensão (LOCF).
⁴ IC 95%.
⁵ Não avaliados para significância estatística; não faz parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados secundários.
*<0,0001.

Empagliflozina como terapia associada à metformina^{2, 3, 11}

Um estudo com duração de 24 semanas, duplo-cego, controlado por placebo foi conduzido para avaliar a eficácia e segurança da Empagliflozina em pacientes não suficientemente controlados com metformina. O tratamento com Empagliflozina resultou em melhoras estatisticamente significativas na HbA1c e no peso corporal e em reduções clinicamente significativas na glicemia de jejum e na pressão arterial, em comparação com placebo (Tabela 2). Na extensão deste estudo duplo-cego e controlado por placebo, as reduções da HbA1c (alteração a partir do basal de - 0,62% para a Empagliflozina 10 mg, -0,74% para a Empagliflozina 25 mg, e -0,01% para o placebo), do peso corporal (alterações a partir do basal de -2,39 kg para a Empagliflozina 10 mg, -2,65 kg para a Empagliflozina 25 mg e -0,46 kg para o placebo), da pressão arterial sistólica (PAS) (alterações a partir do basal de -5,2 mmHg para a Empagliflozina 10 mg, -4,5 mmHg para a Empagliflozina 25 mg e 0,8 mmHg para o placebo) e da pressão arterial diastólica (PAD) (alterações em relação ao basal de -2,5 mmHg para a Empagliflozina 10 mg, -1,9 mmHg para a Empagliflozina 25 mg e -0,5 mmHg para o placebo) se mantiveram por até a semana 76.

Tabela 2 Resultados de um estudo de 24 semanas (LOCF)3 controlado por placebo de Empagliflozina como terapia associada à metformina (análise completa dos dados)

¹ Média ajustada para o valor basal e estratificação.
² Não avaliados para significância estatística; não faz parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados secundários.
³ Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia (LOCF).
*Valor de p < 0,0001

Terapia combinada de Empagliflozina e metformina em pacientes virgens de tratamento¹²

Um estudo de delineamento fatorial de 24 semanas de duração foi conduzido para avaliar a eficácia e segurança de Empagliflozina em pacientes virgens de tratamento. O tratamento com Empagliflozina combinada com metformina (5 mg e 500 mg; 5 mg e 1000 mg; 12,5 mg e 500 mg; e 12,5 mg e 1000 mg administrados duas vezes ao dia) produziu melhoras estatisticamente significativas da HbA1c e levou a reduções significativamente maiores da glicemia de jejum (GJ) e peso corporal em comparação com os componentes individuais. Uma maior proporção de pacientes com uma HbA1c basal ≥7,0% e tratados com Empagliflozina combinada com metformina conseguiu uma HbA1c alvo <7% em comparação com os componentes individuais (Tabelas 3 e 4).

Tabela 3 Resultados de um estudo de 24 semanas (CO) 2 comparando Empagliflozina 10 mg em combinação com metformina aos componentes individuais

^a Dados em duas doses igualmente divididas por dia.
^b População de análise completa (caso observado) utilizando MMRM. O modelo MMRM incluiu tratamento, função renal, região, visita, visita por interação de tratamento e HbA1c basal; glicemia de jejum incluiu GJ basal em adição; peso incluiu peso basal em adição.
¹ média ajustada para valor basal.
² Foram realizadas análises no conjunto de análise completo (FAS) utilizando uma abordagem de casos observados (CO).
*p≤0,0062 para HbA1c.
**A análise é uma maneira exploratória: p≤0,0002 para GJ e p<0,0001 para peso corporal.

Tabela 4 Resultados de um estudo de 24 semanas (CO) 2 comparando Empagliflozina 25 mg em combinação com metformina com os componentes individuais em monoterapia

^a Dados em duas doses igualmente divididas por dia.
^b População de análise completa (caso observado) utilizando MMRM. O modelo MMRM incluiu tratamento, função renal, região, visita, visita por interação de tratamento e HbA1c basal; glicemia de jejum incluiu GJ basal em adição; peso incluiu peso basal em adição.
¹ média ajustada para valor basal.
² Foram realizadas análises no conjunto de análise completo (FAS) utilizando uma abordagem de casos observados (CO).
*p≤0,0056 para HbA1c;
**A análise é uma maneira exploratória: p≤0,0001 para GJ e p<0,0001 para peso corporal.

Empagliflozina como terapia associada à combinação de metformina e sulfonilureia^{2, 3, 11}

Um estudo com duração de 24 semanas, duplo-cego, controlado por placebo foi conduzido para avaliar a eficácia e segurança da Empagliflozina em pacientes não suficientemente controlados com a combinação de metformina e uma sulfonilureia. O tratamento com Empagliflozina resultou em melhoras estatisticamente significativas na HbA1c e no peso corporal, e reduções clinicamente significativas na glicemia de jejum (GJ) e na pressão arterial, em comparação com o placebo (Tabela 5).

Na extensão deste estudo duplo-cego e controlado por placebo, as reduções de HbA1c (alteração a partir do basal de - 0,74% para a Empagliflozina 10 mg, -0,72% para a Empagliflozina 25 mg e -0,03% para o placebo), do peso corporal (alterações a partir do basal de -2,44 kg para a Empagliflozina 10 mg, -2,28 kg para a Empagliflozina 25 mg e -0,63 kg para o placebo) na pressão arterial sistólica (PAS) (alterações a partir do basal de -3,8 mmHg para a Empagliflozina 10 mg, -3,7 mmHg para a Empagliflozina 25 mg e -1,6 mmHg para o placebo) e na pressão arterial diastólica (PAD) (alterações a partir do basal foram de -2,6 mmHg para a Empagliflozina 10 mg, -2,3 mmHg para a Empagliflozina 25 mg e -1,4 mmHg para o placebo) se mantiveram por até a semana 76.

Tabela 5 Resultados de um estudo de 24 semanas (LOCF)3 controlado por placebo de Empagliflozina como terapia associada à metformina e a uma sulfonilureia (análise completa dos dados)

1 Média ajustada para o valor basal e estratificação.
2 Não avaliados para significância estatística; não faz parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados secundários.
3 Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia (LOCF).
*valor de p < 0,0001.

Empagliflozina como terapia associada à combinação de pioglitazona (com ou sem metformina)^{2,4, 11}

Avaliou-se a eficácia e segurança da Empagliflozina num estudo duplo cego, controlado por placebo com duração de 24 semanas em pacientes não suficientemente controlados com uma combinação de metformina e pioglitazona ou com monoterapia de pioglitazona. A combinação da Empagliflozina com a pioglitazona (dose ≥ 30 mg), com ou sem metformina, resultou em reduções estatisticamente significativas na HbA1c, GJ e peso corporal, e reduções clinicamente significativas na pressão arterial em comparação com o placebo (Tabela 6).

Na extensão deste estudo duplo-cego e controlado por placebo, as reduções de HbA1c (alteração a partir do basal) foram de -0,61% para Empagliflozina 10 mg, -0,70% para a Empagliflozina 25 mg e -0,01% para o placebo. No peso corporal as alterações a partir do basal foram de -1,47 kg para Empagliflozina 10 mg, -1,21 kg para a Empagliflozina 25 mg e +0,50 kg para o placebo. Na pressão arterial sistólica (PAS), as alterações a partir do basal foram de -1,7 mmHg para Empagliflozina 10 mg, -3,4 mmHg para a Empagliflozina 25 mg e +0,3 mmHg para o placebo e na pressão arterial diastólica (PAD), as alterações a partir do basal foram de -1,3 mmHg para Empagliflozina 10mg, -2,0 mmHg para a Empagliflozina 25 mg e +0,2 mmHg para o placebo. Estas alterações mantiveram-se até a semana 76.

Tabela 6 Resultados de um estudo de 24 semanas (LOCF)3 controlado por placebo de Empagliflozina como terapia associada à pioglitazona com ou sem metformina (análise completa dos dados)

¹ Média ajustada para o valor basal e estratificação.
² Não avaliados para significância estatística; não faz parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados secundários.
³ Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia (LOCF).
*valor de p < 0,0001

Empagliflozina e linagliptina em pacientes virgens de tratamento⁹

Após 24 semanas de tratamento com Empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg em pacientes virgens de tratamento, observou-se uma melhora estatisticamente significativa na HbA1C em comparação com linagliptina 5 mg, mas não houve diferença estatisticamente significativa entre a associação em dose fixa (ADF) Empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg e Empagliflozina 25 mg (Tabela 5). Comparado à linagliptina 5 mg, ambas as doses da ADF de Empagliflozina/linagliptina levaram a uma melhora estatisticamente relevante no peso corporal. Após 24 semanas de tratamento com Empagliflozina/linagliptina, tanto a pressão arterial sistólica (PAS) quanto a diastólica (PAD) foram reduzidas, -2,9/-1,1 mmHg com Empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg (não significativo versus linagliptina 5 mg para PAS e PAD) e -3,6/-0,7 mmHg com Empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg (p <0,05 versus linagliptina 5 mg para PAS e não significativo para PAD). Tratamento de resgate foi utilizado em 2 (1,5%) pacientes tratados com Empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg e 1 (0,7%) paciente tratado com Empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg, em comparação com 11 (8,3%) pacientes tratados com linagliptina 5 mg, 1 (0,8%) paciente tratado com Empagliflozina 25 mg e 4 (3,0%) pacientes tratados com Empagliflozina 10 mg. Reduções clinicamente significativas na HbA1c basal (Tabela 7) e na pressão arterial sistólica foram observadas na semana 52: -2,0 mmHg com o tratamento com Empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg (não significativo versus linagliptina 5 mg) e -1,7 mmHg com Empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg (não significativo versus linagliptina 5 mg).

Tabela 7 Resultados de 24 e 52 semanas (LOCF) 1 de um estudo controlado, duplo-cego e randomizado de Empagliflozina e linagliptina como associação em dose fixa em pacientes virgens de tratamento

¹ Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia (LOCF).
² Média ajustada para o valor basal e estratificação.
³ Modelo Ancova inclui peso corporal basal, HbA1c basal, taxa de filtração glomerular estimada basal pela fórmula MDRD, região geográfica e tratamento; com base no FAS (LOCF). As comparações versus Empagliflozina foram exploratórias e não fizeram parte da hierarquia de testes (empa 25 mg/ lina 5 mg vs. empa 25 mg: média ajustada 0,19 kg (IC 95% -0,65, 1,03); empa 10 mg / lina 5 mg vs. empa 10 mg: 0,07 (0,91, 0,77) kg).
⁴ Não avaliados para significância estatística; não fez parte do procedimento de testes sequenciais para os desfechos secundários. Especificação 'não avaliado' significa que o teste hierárquico anterior na sequência de confirmação falhou de forma que nenhum teste subsequente foi realizado.
⁵ Regressão logística inclui HbA1c basal, taxa de filtração glomerular estimada basal, região geográfica, e tratamento; com base no FAS (NCF), pacientes com HbA1c basal de 7% ou mais.
EP: erro padrão.

Em um subgrupo pré-especificado de pacientes com HbA1c basal igual ou superior a 8,5%, a diminuição da HbA1c a partir do valor basal com Empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg foi de -1,9% em 24 semanas (p <0,0001 versus linagliptina 5 mg, não significativo versus Empagliflozina 25 mg) e de -2,0% em 52 semanas (p <0,0001 versus linagliptina 5 mg, p <0,05 versus Empagliflozina 25 mg). A redução da HbA1c com Empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg foi de -1,9% em 24 semanas (p <0,0001 versus linagliptina 5 mg, p <0,05 versus Empagliflozina 10 mg) e de -2,0% em 52 semanas (p <0,0001 versus linagliptina 5 mg, p <0,05 versus Empagliflozina 10 mg).

Empagliflozina e linagliptina como terapia associada à metformina⁹

Nos pacientes não controlados com o uso de metformina, o tratamento com ambas as doses de Empagliflozina/ linagliptina (ADF) por 24 semanas proporcionou melhoras estatisticamente significativas na HbA1c e na glicemia em jejum (GJ), em comparação com a linagliptina 5 mg e também em comparação com Empagliflozina 10 ou 25 mg.

Comparadas à linagliptina 5 mg ambas as doses da Empagliflozina/linagliptina (ADF) proporcionaram melhoras estatisticamente significativas no peso corporal.

Uma maior proporção de pacientes com HbA1c basal ≥7,0% e que foi tratada com Empagliflozina/linagliptina (ADF) atingiu a meta de HbA1c <7%, em comparação com os componentes individuais (Tabela 8).

Após 24 semanas de tratamento com Empagliflozina/linagliptina, as pressões arteriais sistólica (PAS) e diastólica (PAD) foram reduzidas em -5,6/-3,6 mmHg (p <0,001 versus linagliptina 5 mg para PAS e PAD) com Empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg e em -4,1/-2,6 mmHg (p <0,05 versus linagliptina 5 mg para PAS, não significativo para PAD) com Empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg. Reduções clinicamente significativas na HbA1c (Tabela 6) e pressão arterial sistólica e diastólica foram observadas na semana 52, sendo as reduções de -3,8/-1,6 mmHg (p <0,05 versus linagliptina 5 mg para PAS e PAD) com Empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg e de -3,1/-1,6 mmHg (p <0,05 versus linagliptina 5 mg para a PAS e não significativo para PAD) com Empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg.

Após 24 semanas, a terapia de resgate foi utilizada em 1 (0,7%) paciente tratado com Empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg e em 3 (2,2%) pacientes tratados com Empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg, em comparação com 4 (3,1%) pacientes tratados com linagliptina 5 mg e 6 (4,3%) pacientes tratados com Empagliflozina 25 mg e 1 (0,7%) paciente tratado com Empagliflozina 10 mg.

Tabela 8 Resultados de 24 e 52 semanas (LOCF)1 de um estudo controlado, duplo-cego e randomizado de Empagliflozina e linagliptina como associação em dose fixa como terapia combinada à metformina em pacientes não controlados com metformina

¹ Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia (LOCF).
² Média ajustada para o valor basal e estratificação.
³ Modelo ANCOVA inclui peso corporal basal, HbA1c basal, taxa de filtração glomerular estimada basal avaliada pela fórmula MDRD, região geográfica e tratamento; com base no FAS (LOCF). As comparações versus Empagliflozina foram exploratórias e não fizeram parte da hierarquia de testes (empa 25/lina 5 vs. empa 25: média ajustada 0,19 kg (IC 95% -0,65, 1,03); empa 10/lina 5 vs. empa 10: - 0,07 kg (-0,91, 0,77).
⁴ Não avaliados para significância estatística; não fez parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados secundários. 
⁵ Regressão logística inclui HbA1c basal, taxa de filtração glomerular estimada basal (MDRD), região geográfica e tratamento; com base no FAS (NCF), pacientes com HbA1c basal de 7% ou mais.

Em um subgrupo pré-especificado de pacientes com HbA1c basal igual ou superior a 8,5%, a diminuição da HbA1c a partir do valor basal com Empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg foi de -1,8% em 24 semanas (p <0,0001 versus linagliptina 5 mg, p <0,001 versus Empagliflozina 25 mg) e -1,8% em 52 semanas (p <0,0001 versus linagliptina 5 mg, p <0,05 versus Empagliflozina 25 mg). Com Empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg a redução de HbA1c a partir do basal foi de -1,6% em 24 semanas (p <0,01 versus linagliptina 5 mg, não significativo versus Empagliflozina 10 mg) e de -1.5% em 52 semanas (p <0,01 versus linagliptina 5 mg, não significativo versus Empagliflozina 10 mg).

Empagliflozina vs. placebo em pacientes não controlados em tratamento com metformina e linagliptina¹³

Em pacientes não adequadamente controlados com metformina e linagliptina, o tratamento de 24 semanas com ambas as doses (10 mg e 25 mg) de Empagliflozina mostrou melhora estatisticamente significativa na HbA1c, GJ e peso corporal quando comparado com placebo (com terapia basal de linagliptina 5mg). Uma diferença estatisticamente significativa no número de pacientes com HbA1c basal ≥7,0% e tratados com Empagliflozina atingiram o alvo de HbA1c <7% comparado com o placebo (com terapia basal com linagliptina 5 mg (Tabela 9)). Após o tratamento de 24 semanas com Empagliflozina, tanto a pressão arterial sistólica quanto a diastólica foram reduzidas, -2,6/-1,1 mmHg (n.s. versus placebo para PAS e PAD) para Empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg e -1,3/ -0,1 mmHg (n.s. versus placebo para PAS e PAD) para Empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg.

Após 24 semanas, a terapia de resgate foi utilizada em 4 (3,6%) pacientes tratados com Empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg e em 2 (1,8%) pacientes tratados com Empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg, em comparação com 13 (12,0%) pacientes tratados com placebo/linagliptina 5 mg.

Tabela 9 Parâmetros de eficácia no estudo clínico comparando Empagliflozina com placebo como terapia adjuvante em pacientes não adequadamente controlados em tratamento com metformina e linagliptina 5 mg

¹ Os pacientes randomizados para o grupo Empagliflozina 10 mg estavam recebendo Empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg ou Empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg com metformina de suporte.
² Os pacientes randomizados para o grupo do placebo estavam recebendo placebo mais linagliptina 5 mg com metformina de suporte.
³ Modelo MMRM em FAS (CO) inclui a HbA1c basal, a TFGe basal (MDRD), a região geográfica, visitas, tratamento, e visitas devido a interações com o tratamento. Para GJ, a GJ basal também está incluída. Para o peso, o peso basal também está incluído.
⁴ Não avaliado para a significância estatística; não faz parte do procedimento de teste sequencial para os desfechos secundários.
⁵ A regressão logística em FAS (NCF) inclui HbA1c basal, TFGe basal (MDRD), região geográfica, e tratamento; com base nos pacientes com HbA1c de 7% e acima no período basal.

Em um subgrupo pré-especificado de pacientes com HbA1c maior ou igual a 8,5%, a diminuição do valor basal na HbA1c com Empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg foi de -1,3% em 24 semanas (p <0,0001 versus placebo + linagliptina 5 mg) e com Empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg de -1,3% em 24 semanas (p<0,0001 versus placebo + linagliptina 5 mg).

Dados de 2 anos de tratamento com Empagliflozina associada à metformina, em comparação com a glimepirida⁵

Em um estudo comparando a eficácia e segurança de Empagliflozina 25 mg versus glimepirida (4 mg) em pacientes com controle glicêmico inadequado apenas com metformina, o tratamento diário com Empagliflozina 25 mg resultou em redução superior na HbA1c, e uma redução clinicamente significativa na glicemia de jejum (GJ), em comparação com a glimepirida (Tabela 10). Empagliflozina 25 mg diariamente resultou em uma redução estatisticamente significativa no peso corporal, na pressão arterial sistólica e diastólica (alteração na PAD a partir do basal de -1,8 mmHg para Empagliflozina e +0,9 mmHg para a glimepirida, p <0,0001).

O tratamento com Empagliflozina 25 mg diariamente resultou em menores proporções de pacientes com episódios de hipoglicemia, com significância estatística, em comparação com a glimepirida (2,5% para Empagliflozina 25 mg, 24,2% para a glimepirida, p <0,0001).

Tabela 10 Resultados de 104 semanas (LOCF)4 em um estudo controlado por medicação ativa comparando Empagliflozina à glimepirida como terapia associada à metformina (análise completa dos dados)