Resultados de Eficácia
TDAH
A eficácia de Dimesilato de Lisdexanfetamina no tratamento do Transtorno de Déficit de Atenção / Hiperatividade (TDAH) foi inicialmente estabelecida com base em três estudos controlados em crianças de 6 a 12 anos de idade, um estudo controlado em adolescentes de 13 a 17 anos de idade, dois estudos controlados em crianças e adolescentes de 6 a 17 anos de idade, dois estudos controlados em adultos e dois estudos de manutenção (um em crianças e adolescentes de 6 a 17 anos e um em adultos). Todos os pacientes que participaram desses estudos atendiam os critérios para TDAH do DSM.
Nos estudos clínicos, quando os pacientes fizeram uso de Dimesilato de Lisdexanfetamina uma vez ao dia pela manhã, os efeitos foram observados a partir de 1,5 hora por até 13 horas em crianças e a partir de 2 horas por até 14 horas em adultos com TDAH.
Crianças com TDAH
Um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, de grupo paralelo foi conduzido em crianças de 6 a 12 anos de idade (N=290), que atendiam os critérios do DSM para TDAH (tanto o tipo combinado como o tipo hiperativo-impulsivo). Os pacientes foram randomizados em grupos de tratamento de dose fixa e receberam doses finais de 30, 50 ou 70 mg de Dimesilato de Lisdexanfetamina ou placebo, uma vez por dia pela manhã, durante quatro semanas. Todos os pacientes tratados com Dimesilato de Lisdexanfetamina receberam uma dose inicial de 30 mg durante a primeira semana de tratamento. (1) Os pacientes designados para os grupos de dose de 50 e 70 mg tiveram sua dose aumentada em 20 mg por semana, até atingirem a dose estabelecida. Melhoras significantes nos sintomas de TDAH, com base na avaliação do investigador de acordo com a escala de avaliação de TDAH (do inglês Attention Déficit and Hyperactivity Disorder Rating Scale – ADHD-RS), foram observadas no ponto final para todas as doses de Dimesilato de Lisdexanfetamina em comparação com os pacientes que receberam placebo. A média dos efeitos com todas as doses foi claramente similar, embora a dose maior (70 mg/dia) fosse numericamente superior a ambas as doses menores (30 e 50 mg/dia). Os efeitos foram mantidos ao longo do dia com base na avaliação dos pais (Escala de Conners de Avaliação dos Pais) pela manhã (aproximadamente 10h), à tarde (aproximadamente 14h) e início da noite (aproximadamente 18h).(2)
Um estudo clínico análogo a sala de aula, duplo-cego, controlado por placebo, randomizado, cruzado foi conduzido em crianças de 6 a 12 anos de idade (N=52), que atendiam os critérios do DSM para TDAH (tanto do tipo combinado como do tipo hiperativo-impulsivo). Após um período aberto de 3 semanas de titulação da dose com sais mistos de anfetamina (sacarato de d-anfetamina, aspartato de anfetamina, sulfato de d-anfetamina, sulfato de anfetamina), os pacientes foram randomizados para continuar com a mesma dose de sais mistos de anfetamina (10, 20 ou 30 mg), Dimesilato de Lisdexanfetamina (30, 50 ou 70 mg) ou placebo, uma vez por dia pela manhã, por uma semana, cada tratamento. Uma diferença significativa no comportamento do paciente foi observada entre os pacientes que receberam Dimesilato de Lisdexanfetamina em comparação com os pacientes que receberam placebo, com base na média da avaliação do investigador para os escores de comportamento de Swanson, Kotkin, Agler, M.Flynn e Pelham (SKAMP) durante as 8 avaliações diárias realizadas: 1; 2; 3; 4,5; 6; 8; 10 e 12 horas após a dose. Foram observadas diferenças significativas nas 7 avaliações, de 2 até 12 horas após a dose inicial, entre os pacientes que receberam Dimesilato de Lisdexanfetamina e os que receberam placebo. O efeito do medicamento foi similar em todas as 7 avaliações. (3)
Um segundo estudo clínico análogo ao de sala de aula, duplo-cego, controlado por placebo, randomizado, cruzado foi conduzido em crianças de 6 a 12 anos de idade (N=129) que atendiam os critérios do DSM para TDAH (tanto do tipo combinado como do tipo hiperativo-impulsivo). Após um período aberto de 4 semanas de titulação da dose com Dimesilato de Lisdexanfetamina (30, 50 ou 70 mg) os pacientes foram randomizados para continuar com a mesma dose de Dimesilato de Lisdexanfetamina ou placebo, uma vez por dia pela manhã, por uma semana, cada tratamento. Uma diferença significativa no comportamento do paciente foi observada entre os pacientes que receberam Dimesilato de Lisdexanfetamina em comparação com os pacientes que receberam placebo, com base na média da avaliação do investigador para os escores de comportamento de SKAMP nas 7 avaliações realizadas: 1,5; 2,5; 5; 7,5; 10; 12 e 13 horas após a dose inicial. Foram observadas diferenças significativas nas 7 avaliações, de 1,5 até 13 horas após a dose inicial, entre os pacientes que receberam Dimesilato de Lisdexanfetamina e os que receberam placebo.(4)
Adolescentes com TDAH
Um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, de grupo paralelo foi conduzido em adolescentes de 6 a 17 anos de idade (N=314), que atendiam os critérios do DSM para TDAH. Nesse estudo de 4 semanas, os pacientes foram randomizados em uma razão de 1:1:1:1 de dose matinal diária de Dimesilato de Lisdexanfetamina (30, 50 ou 70 mg/dia) ou de placebo, através de titulação forçada e duplo-cega da dose (3 semanas), seguida por 1 semana de manutenção de dose. Todos os indivíduos recebendo Dimesilato de Lisdexanfetamina iniciaram a primeira semana de tratamento com uma dose de 30 mg. Indivíduos dos grupos de dose de 50 ou 70 mg foram titulados com 20 mg por semana até que atingissem a dose desejada de 50 ou 70 mg. Melhoras significativas nos sintomas de TDAH foram observadas entre os pacientes que receberam Dimesilato de Lisdexanfetamina em comparação com os pacientes que receberam placebo, com base na média da avaliação do investigador através dos escores da escala de avaliação de TDAH (ADHD-RS). (5)
Dois estudos duplo-cegos, de grupos paralelos, ativo-controlado (OROS-MPH [cloridrato de metilfenidato]) foram conduzidos em adolescentes com 13 a 17 anos de idade com THDA. Ambos os estudos também incluíram um braço de referência com placebo. O estudo de otimização da dose de 8 semanas (SPD489-405) teve um período de otimização da dose de 5 semanas e um período de manutenção da dose de 3 semanas. Durante o período de otimização da dose, os indivíduos foram titulados uma vez por semana com base na resposta de TEAEs e clínica para uma dose ideal de 30, 50 ou 70 mg/dia (para indivíduos do SPD489) ou 18, 36, 54 ou 72 mg/dia (para indivíduos do OROS-MPH), a qual foi mantida ao longo do período de manutenção da dose de 3 semanas. A média das doses no desfecho foram 57,9 mg e 55,8 mg para SPD489 e OROS-MPH, respectivamente. Nesse estudo, nem SPD489 tampouco OROS-MPGH foi estatisticamente superior ao outro produto na Semana 8. O estudo de dose fixa de 6 semanas (SPD489-406) apresentou um período de titulação forçada da dose de 4 semanas e um período de manutenção da dose de 2 semanas. Nas doses mais elevadas de SPD489 (70 mg) e OROS-MPH (72 mg), o tratamento de SPD489 foi superior a OROS-MPH conforme mensurado pela análise de eficácia primária (alteração a partir do período basal na Semana 6 no escore Total de ADHD-RS) e a análise de eficácia secundária principal (na última visita do estudo no CGI-I – Clinical Global Impressions-Improvement Scale, subescala de melhora da escala de Impressão Clínica Global).(6)(7)
Crianças e Adolescentes com TDAH
Um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo e por comparador ativo, de grupo paralelo e otimização da dose foi conduzido em crianças e adolescentes de 6 a 17 anos de idade (N=336), que atendiam os critérios do DSM para TDAH. Nesse estudo de 8 semanas os pacientes foram randomizados para tomar uma dose matinal diária de Dimesilato de Lisdexanfetamina (30, 50 ou 70 mg/dia), cloridrato de metilfenidato (18, 36 ou 54 mg/dia) ou placebo (1:1:1).
O estudo compreendeu 3 períodos, conforme segue:
Um período de screening e washout (superior a 42 dias), um período de 7 semanas de avaliação duplo-cega (compreendendo um período de 4 semanas de otimização da dose seguido por um período de 3 semanas de manutenção da dose), e um período de 1 semana de washout e acompanhamento. Durante o período de 4 semanas de otimização da dose os indivíduos foram titulados até atingir uma dose ótima, baseando-se em eventos adversos emergentes do tratamento e julgamento clínico.(8)
Dimesilato de Lisdexanfetamina demonstrou eficácia significativamente maior que o placebo. A média placebo-ajustada de redução a partir do basal do escore total da ADHD-RS foi de 18,6 (p<0,001).(9) Com relação aos resultados funcionais, 78,0% dos pacientes tomando Dimesilato de Lisdexanfetamina mostraram melhora (“melhora muito significativa” ou “melhora significativa”) conforme comparado com 14% dos indivíduos em tratamento com placebo com base na CGI-I (p<0,001). (10) Dimesilato de Lisdexanfetamina também demonstrou melhora significativa quando comparado ao placebo (Dimesilato de Lisdexanfetamina: 9,4 e placebo: -1,1) com uma diferença média de 10,5 (p<0,001) entre os dois grupos de tratamento ativo. O tratamento com cloridrato de metilfenidato foi superior ao placebo conforme mensurado pelo escore de ADHD-RS-IV Total, CGI-I e pelo Instrumento de Qualidade de Vida “Child Health and Illness Profile – Child Edition: Parent Report Form, Achievement Domain” (Perfil do Estado de Saúde da Criança – Edição Infantil: Formulário de Pais, Domínio Realização).
Um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por comparador ativo e otimização da dose foi conduzido em crianças e adolescentes de 6 a 17 anos (N=267), que atendiam os critérios do DSM para TDAH e que tiveram uma resposta inadequada ao tratamento com metilfenidato. Neste estudo de 9 semanas os pacientes foram distribuidos aleatoriamente (1:1) para uma dose diária pela manhã de Dimesilato de Lisdexanfetamina (30, 50 ou 70 mg/dia) ou atomoxetina (administrado conforme o peso do paciente até 100 mg).
O estudo compreendeu 3 períodos, conforme segue
Um período de screening e washout (até 14 dias), um período de 9 semanas de avaliação duplo-cega (compreendendo um período de 4 semanas de otimização de dose seguido por um período de 5 semanas de manutenção de dose), e um período de 1 semana de washout e acompanhamento. Durante o período de 4 semanas de otimização de dose os indivíduos foram titulados até atingir uma dose ótima, baseando-se em eventos adversos emergentes do tratamento e julgamento clínico.(11)
Os pacientes tratados com Dimesilato de Lisdexanfetamina levaram menor tempo até a primeira resposta quando comparados aos pacientes tratados com atomoxetina (p=0,001, tempo médio 12,0 vs 21,0 dias, respectivamente), onde a primeira resposta foi definida como atingido o escore 1 (“melhora muito significativa”) ou 2 (“melhora significativa”) da escala CGI-I em qualquer uma das visitas durante o tratamento duplo-cego. Em todas as visitas, a proporção de respostas no grupo de tratamento com Dimesilato de Lisdexanfetamina foi consistentemente maior comparado à proporção de respostas no grupo tratado com atomoxetina. A diferença variou de 16 a 24 pontos percentuais.(12)
Estudo de Manutenção da Eficácia – Estudo duplo-cego, placebo controlado, randomizado, de interrupção do tratamento, foi conduzido em crianças e adolescentes de 6 a 17 anos (N=276), que atendiam os critérios do DSM para TDAH. Um total de 276 pacientes foram incluídos no estudo, sendo que 236 estiveram envolvidos no estudo anterior SPD489-325 e 40 foram diretamente incluídos neste estudo. A fim de assegurar que a população adequada foi envolvida, os pacientes estiveram em tratamento aberto com Dimesilato de Lisdexanfetamina durante um período mínimo de 26 semanas antes de serem avaliados para entrar no perído de interrupção randomizada. Os pacientes elegíveis deveriam demonstrar resposta ao tratamento conforme definido pela subescala de gravidade da escala de Impressão Clínica Global (CGI-S – Clinical Global Impressions-Severity Scale) <3 e um escore total ≤22 pela ADHD-RS. Os pacientes que mantiveram resposta ao tratamento aberto (N=157) foram randomizados para continuar com a mesma dose de Dimesilato de Lisdexanfetamina (N=78) ou mudar para placebo (N=79) durante a fase duplo-cega. Os pacientes foram monitorados para ocorrência de recidiva (falha no tratamento) durante a fase duplo-cega de 6 semanas. A manutenção da eficácia foi demonstrada pela proporção significativamente menor de falhas no tratamento entre os pacientes tratados com Dimesilato de Lisdexanfetamina (15,8%) comparada ao placebo (67,5%) ao témino do período de interrupção randomizada. O momento final de avaliação foi definido como a última semana de tratamento pós-randomização, em que escores totais ADHD-RS e CGI-S válidos foram observados. A falha no tratamento foi definida como o aumento (piora) ≥50% no escore total da ADHD-RS, e um aumento ≥2 pontos nos escores da CGI-S, quando comparados aos escores de entrada na fase duplo-cega de interrupção randomizada. Para a maioria dos pacientes (70,3%) que tiveram recidiva, os sintomas do TDAH pioraram durante ou antes da semana 2 após a randomização.(13)
Adultos com TDAH
Um estudo duplo-cego, randomizado, placebo-controlado, de grupo paralelo foi conduzido em adultos (N=420) que atendiam os critérios do DSM para TDAH. Nesse estudo de 4 semanas os pacientes foram randomizados em grupos fixos de tratamento que receberiam doses finais de 30, 50 ou 70 mg de Dimesilato de Lisdexanfetamina ou placebo. Todos os indivíduos recebendo VENVASE iniciaram a primeira semana de tratamento com uma dose de 30 mg. Indivíduos dos grupos de dose de 50 ou 70 mg foram titulados com 20 mg por semana até que atingissem a dose desejada de 50 ou 70 mg. Ao final do estudo, melhoras significativas nos sintomas de TDAH foram observadas entre os pacientes que receberam Dimesilato de Lisdexanfetamina em comparação aos pacientes que receberam placebo, com base na avaliação do investigador através dos escores da ADHD-RS. (14)
O segundo estudo foi um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, cruzado, desenhado de forma análoga ao estudo de sala de aula de Dimesilato de Lisdexanfetamina de forma a simular um ambiente de trabalho. O estudo foi conduzido em 142 adultos que atendiam os critérios do DSM para TDAH. Houveram 4 semanas de fase aberta para otimização da dose de Dimesilato de Lisdexanfetamina (30, 50 ou 70 mg uma vez ao dia pela manhã). Os pacientes foram então randomizados para uma das duas sequências de tratamento: 1) 1 semana tomando Dimesilato de Lisdexanfetamina (dose ótima) seguida pela outra semana tomando placebo; 2) placebo seguido de Dimesilato de Lisdexanfetamina (dose ótima), uma semana cada. As avaliações de eficácia ocorreram ao final de cada semana, usando-se o escore de PERMP (Permanent Product Measure of Performance). O PERMP se trata de uma avaliação da atenção no TDAH através das tentativas de solução e acertos a testes matemáticos. O tratamento com Dimesilato de Lisdexanfetamina, comparado ao placebo, resultou em melhora na atenção estatisticamente significativa em todos os tempos pósdose, conforme medido pela média dos escores totais de PERMP, tanto ao longo de um dia de avaliação como na medida final. As avaliações com PERMP foram realizadas na pré-dose (-0,5 horas) e nas horas 2, 4, 8, 10, 12 e 14 pós-dose.(15)
Estudo da Eficácia da Manutenção do Tratamento – Estudo duplo-cego, placebo controlado, randomizado, de retirada, foi conduzido em adultos com idade entre 18 e 55 anos (N=123) que atendiam os critérios do DSM para TDAH. Para o estudo, foi assegurado que todos os pacientes envolvidos vinham em tratamento com Dimesilato de Lisdexanfetamina por no mínimo 6 semanas e demonstraram resposta ao tratamento, conforme definido pela CGI-S ≤3 e um escore total <22 pela ADHD-RS para adultos. ADHD-RS para adultos é uma medida dos sintomas de TDAH. Os pacientes que mantinham a resposta ao tratamento na semana 3 da fase aberta do acompanhamento (N=116) eram elegíveis para iniciar o estudo duplo-cego, randomizado, com fase de retirada. Esses pacientes receberam a dose de entrada de Dimesilato de Lisdexanfetamina (N=56) ou placebo (N=60).(16) A manutenção da eficácia de Dimesilato de Lisdexanfetamina foi demonstrada pela proporção significativamente menor de falhas de tratamento (<9%) comparada ao placebo (75%) nesse estudo duplo-cego, randomizado, com fase de retirada.(17) Falha de tratamento foi definida como um aumento ≥50% no escore total da ADHD-RS para adultos e um aumento ≥2 pontos nos escores da CGI-S quando comparados aos escores de entrada no estudo. (16)
TCA em adultos
A eficácia de Dimesilato de Lisdexanfetamina no tratamento de Transtorno de Compulsão Alimentar (TCA) foi demonstrada em dois estudos randomizados, duplo-cegos, multicêntricos, de grupos paralelos, controlados por placebo, com 12 semanas de duração em adultos com idades entre 18 e 55 anos (N=374 e N=350) com TCA moderado a severo. O diagnóstico de TCA foi confirmado através do uso dos critérios do DSM (apêndice B) para TCA. A severidade do TCA foi determinada baseada no sujeito relatar pelo menos 3 dias de compulsão por semana, por 2 semanas, antes da visita inicial e fazer uma pontuação igual ou superior a 4 na CGI-S no dia da visita inicial. Para ambos estudos um dia de compulsão foi definido como um dia com pelo menos 1 episódio compulsivo, conforme determinado pelos diários dos sujeitos e confirmado pelos médicos. Ambos os estudos de 12 semanas consistiram em um período de otimização de dose de 4 semanas e um período de manutenção de dose de 8 semanas. Durante o período de otimização de dose, os sujeitos iniciaram o tratamento com titulação de dose de 30 mg/dia e, após uma semana de tratamento, foram titulados a 50 mg/dia. Adicionalmente, o aumento para dose de 70 mg/dia foi realizado conforme tolerabilidade apresentada e indicação clínica. Seguindo-se o período de otimização de dose, os sujeitos continuaram a receber a dose ótima durante o período de manutenção de dose.(18)(19)
O endpoint primário de eficácia para os dois estudos foi definido como a alteração do número de dias com episódios compulsivos por semana (da visita inicial até as semanas 11/12). O número inicial de dias com episódios referiu-se ao número informado na visita inicial a qual se referia aos 14 dias anteriores a essa mesma visita.(18)(19)
Os sujeitos de ambos os estudos que estavam tomando Dimesilato de Lisdexanfetamina apresentaram redução estatisticamente significativa (p<0,0001) no número de dias com episódios de compulsão nas semanas 11/12 quando comparados com o informado na visita inicial. Ainda, sujeitos tomando Dimesilato de Lisdexanfetamina apresentaram melhorias nos principais endpoints secundários quando comparados aos sujeitos utilizando placebo, demonstrando uma proporção maior da taxa de sujeitos com melhora na CGI-I, uma maior proporção dos sujeitos que cessaram os episódios compulsivos na semana 4 e maior redução na pontuação total da escala Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale Modified for Binge Eating (Y-BOCS-BE) em ambos os estudos.(18)(19)
Manutenção do Estudo de Eficácia – Foi conduzido um estudo com desenho duplo-cego, controlado por placebo, randomizado, de retirada, para avaliar a manutenção da eficácia com base no tempo até a recidiva entre Dimesilato de Lisdexanfetamina e placebo em adultos com idade entre 18 a 55 anos (N = 267) com TCA moderada a grave. Neste estudo de longo prazo, pacientes que apresentaram resposta a Dimesilato de Lisdexanfetamina na fase de tratamento aberta anterior de 12 semanas, foram randomizados para continuar com Dimesilato de Lisdexanfetamina ou placebo por até 26 semanas de observação quanto à recidiva. A resposta na fase aberta foi definida como 1 ou menos dias de compulsão a cada semana por quatro semanas consecutivas antes da última visita ao final da fase aberta de 12 semanas e um escore de CGI-S de 2 ou menos no momento da visita. A recidiva durante a fase duplo-cega foi definida como a apresentação de 2 ou mais dias de compulsão em cada semana por duas semanas consecutivas (14 dias) antes de qualquer visita e apresentação de um aumento no escore de CGI-S de 2 ou mais pontos em comparação ao período basal de retirada randomizada. A manutenção da eficácia para pacientes que tiveram uma resposta inicial durante o período aberto e que, então, continuaram com Dimesilato de Lisdexanfetamina durante a fase de retirada randomizada duplo-cega de 26 semanas foi demonstrada com Dimesilato de Lisdexanfetamina sendo superior em relação ao placebo, conforme medição feita pelo tempo até a recidiva. Além disso, o grupo que continuou com Dimesilato de Lisdexanfetamina apresentou uma proporção menor de recidiva (5/136, 3,7%) em relação ao grupo de placebo (42/131, 32,1%).(20)
Referências bibliográficas:
(1) Clinical Study Report NRP104-301. A Phase 3, Randomized, Multi-Center, Double-Blind, Parallel-Group, Placebo-Controlled Study of NRP104 in Children Aged 6-12 Years with Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD). 02 Nov 2005.
(2) Clinical Study Report NRP104-301. A Phase 3, Randomized, Multi-Center, Double-Blind, Parallel-Group, Placebo-Controlled Study of NRP104 in Children Aged 6-12 Years with Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD). 02 Nov 2005: 57-58, 67-68.
(3) Clinical Study Report NRP104-201. A Phase 2, Randomized, Double-Blind, Placebo- and Active-Controlled, 3- Treatment, 3-Period, Crossover Study with One Week Per Treatment and Once-a-Day Dosing of Either NRP104, Adderall XR®, or Placebo in Children Aged 6 to 12 Years with Attention-Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD). 13 Jul 2005.
(4) Clinical Study Report SPD489-311. A Phase IIIb, Randomized, Double-Blind, Multi-Center, Placebo-Controlled, Dose-Optimization, Cross-Over, Analog Classroom Study to Assess the Time of Onset of VyvanseTM in Pediatric Subjects aged 6- 12 with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. 29 May 2008.
(5) Clinical Study Report SPD489-305. A Phase III, Randomized, Double-Blind, Multi-Center, Parallel-Group, Placebo-Controlled, Forced-dose Titration, Safety and Efficacy Study of Lisdexamfetamine Dimesylate (LDX) in Adolescents Aged 13-17 with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD). 17 Aug 2009.
(6) Clinical Study Report SPD489-405. A Phase 4, Randomized, Double-blind, Multicenter, Parallel-group, Activecontrolled, Dose-optimization Safety and Efficacy Study of SPD489 (VYVANSE®) Compared with OROS-MPH(CONCERTA®) with a Placebo Reference Arm, in Adolescents Aged 13-17 Years with Attentiondeficit/Hyperactivity Disorder (ADHD). 30 Oct 2014.
(7) Clinical Study Report SPD489-406. A Phase 4, Randomized, Double-blind, Multicenter, Parallel-group, Activecontrolled, Forced-dose Titration, Safety and Efficacy Study of SPD489 (VYVANSE®) Compared with OROSMPH (CONCERTA®) with a Placebo Reference Arm, in Adolescents Aged 13-17 Years with Attentiondeficit/Hyperactivity Disorder (ADHD). 12 Nov 2014.
(8) Clinical Study Report SPD489-325. A Phase III, Randomised, Double-Blind, Multicentre, Parallel-Group, Placebo- and Active-Controlled, Dose-Optimisation Safety and Efficacy Study of Lisdexamfetamine Dimesylate (LDX) in Children and Adolescents Aged 6-17 with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD). 19 Aug 2011.
(9) Clinical Study Report SPD489-325. A Phase III, Randomised, Double-Blind, Multicentre, Parallel-Group, Placebo- and Active-Controlled, Dose-Optimisation Safety and Efficacy Study of Lisdexamfetamine Dimesylate (LDX) in Children and Adolescents Aged 6-17 with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD). 19 Aug 2011: 60-61.
(10) Clinical Study Report SPD489-325. A Phase III, Randomised, Double-Blind, Multicentre, Parallel-Group, Placebo- and Active-Controlled, Dose-Optimisation Safety and Efficacy Study of Lisdexamfetamine Dimesylate (LDX) in Children and Adolescents Aged 6-17 with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD). 19 Aug 2011: 81-84.
(11) Clinical Study Report SPD489-317. A Phase 3b, Double-blind, Randomised, Active- controlled, Parallel-group Study to Compare the Time to Response of Lisdexamfetamine Dimesylate to Atomoxetine Hydrochloride in Children and Adolescents aged 6-17 Years with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) Who Have Had an Inadequate Response to Methylphenidate Therapy.19 Jul 12.
(12) Clinical Study Report SPD489-317. A Phase 3b, Double-blind, Randomised, Active-controlled, Parallel-group Study to Compare the Time to Response of Lisdexamfetamine Dimesylate to Atomoxetine Hydrochloride in Children and Adolescents aged 6-17 Years with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) Who Have Had an Inadequate Response to Methylphenidate Therapy. Table 14. 08 Jan 2013: 72.
(13) Clinical Study Report SPD489-326. A Phase III, Double-Blind, Placebo-Controlled, Randomised Withdrawal, Multicentre, Extension, Safety and Efficacy Study of Lisdexamfetamine Dimesylate (LDX) in Children and Adolescents Aged 6-17 with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. 08 Jun 2012: 92.
(14) Clinical Study Report NRP104-303. A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Multi-Center, Placebo-Controlled, ParallelGroup, Forced Dose Titration, Safety and Efficacy Study of NRP104 in Adults with Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD). 11 Jun 2007.
(15) Clinical Study Report SPD489-316. A Phase IIIb Randomized, Double-Blind, Multicenter, Placebo-controlled, Dose Optimization, Crossover, Safety and Efficacy Workplace Environment Study of Lisdexamfetamine Dimesylate (LDX) in Adults with Attention-Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD). 04 Jun 2009.
(16) Clinical Study Report SPD489-401. Phase 4, Double-blind, Multi-center, Placebo-controlled, Randomized Withdrawal, Safety and Efficacy Study of SPD489 in Adults Aged 18-55 with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD). 29 Nov 2010.
(17) Clinical Study Report SPD489-401. Phase 4, Double-blind, Multi-center, Placebo-controlled, Randomized Withdrawal, Safety and Efficacy Study of SPD489 in Adults Aged 18-55 with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD). 29 Nov 2010: 47.
(18) Clinical Study Report SPD489-343. The SPD489-343, Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-blind, Parallelgroup, Placebo-controlled, Dose-optimization Study to Evaluate the Efficacy, Safety, and Tolerability of SPD489 in Adults Aged 18- 55 Years with Moderate to Severe Binge Eating Disorder. 19 Feb 2014.
(19) Clinical Study Report SPD489-344. The SPD489-344, Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-blind, Parallelgroup, Placebo-controlled, Dose-optimization Study to Evaluate the Efficacy, Safety, and Tolerability of SPD489 in Adults Aged 18- 55 Years with Moderate to Severe Binge Eating Disorder. 24 Mar 2014.
(20) Clinical Study Report SPD489-346. A Phase 3, Multicenter, Double-blind, Placebo-controlled, Randomizedwithdrawal Study to Evaluate the Maintenance of Efficacy of SPD489 in Adults Aged 18-55 Years with Moderate to Severe Binge Eating Disorder. 08 Apr 2015.
Características Farmacológicas
Propriedades farmacodinâmicas
A lisdexanfetamina é um pró-fármaco da d-anfetamina. Após administração por via oral, a lisdexanfetamina é absorvida rapidamente a partir do trato gastrointestinal e hidrolizada primariamente nas células do sangue à d-anfetamina, a qual é responsável pela atividade do fármaco. As anfetaminas são aminas simpatomiméticas não-catecolaminas com atividade estimulante do sistema nervoso central.
O modo de ação terapêutica da anfetamina no TDAH não é plenamente conhecido. Acredita-se que as anfetaminas bloqueiem a recaptação de norepinefrina e dopamina no neurônio pré-sináptico e aumentem a liberação destas monoaminas para o espaço extraneuronal. O fármaco-mãe, lisdexanfetamina, não se liga aos sítios responsáveis pela recaptação da norepinefrina e dopamina in vitro.
Propriedades farmacocinéticas
Estudos de farmacocinética da d-anfetamina após a administração oral de lisdexanfetamina foram realizados em pacientes pediátricos sadios (idade de 6 a 12 anos) e adultos com TDAH. A farmacocinética linear da d-anfetamina, após a administração oral de dose única de dimesilato de lisdexanfetamina, foi estabelecida no intervalo de dose de 30 a 70 mg em crianças de 6 a 12 anos de idade e no intervalo de dose de 50 a 250 mg em adultos. Os parâmetros farmacocinéticos da d-anfetamina após a administração da lisdexanfetamina em adultos demonstraram baixa variação inter-individual (<25%) e intra-individual (<8%). Não ocorre acúmulo de d-anfetamina no estado estacionário (steady state) em pacientes adultos e não há acúmulo de dimesilato de lisdexanfetamina após dose única diária por 7 dias consecutivos.
Absorção
Após administração oral, o dimesilato de lisdexanfetamina é rapidamente absorvido pelo trato gastrintestinal, devido a suas propriedades físico-químicas. Ademais, um estudo in vitro sugere que a absorção seja mediada pelo transportador de alta capacidade PEPT1.
Em 18 pacientes pediátricos (idade de 6 a 12 anos) com TDAH, o Tmáx de d-anfetamina foi aproximadamente 3,5 horas após a administração oral de dose única de 30, 50 ou 70 mg de dimesilato de lisdexanfetamina, após jejum noturno de 8 horas. O Tmáx da lisdexanfetamina foi de aproximadamente 1 hora. Os valores de ASC e Cmáx normalizados para peso/dose foram iguais tanto em pacientes pediátricos de 6 a 12 anos como em adultos após dose única de 30 - 70 mg.
Os alimentos (refeições ricas em gordura ou alimentos pastosos, como iogurte) ou suco de laranja não afetam a área sob a curva (ASC) e a Cmáx da d-anfetamina em adultos sadios após administração oral de dose única de 70 mg de Dimesilato de Lisdexanfetamina cápsulas, porém prolongam o Tmáx em aproximadamente 1 hora nesta faixa etária (de 3,8 h em jejum para 4,7 h após uma refeição rica em gordura ou 4,2 h após ingestão de alimentos pastosos, como iogurte). Após 8 horas de jejum, as ASCs para a d-anfetamina, após administração oral de dimesilato de lisdexanfetamina em solução e na forma de cápsulas intactas, foram equivalentes.
Metabolismo
A lisdexanfetamina é convertida em d-anfetamina e L-lisina, provavelmente por metabolismo de primeira passagem intestinal ou hepática. As células vermelhas do sangue têm alta capacidade de metabolizar a lisdexanfetamina, conforme demonstram dados in vitro, em que hidrólise substancial ocorre mesmo em baixos níveis de hematócrito. A lisdexanfetamina não é metabolizada pelas isoenzimas do citocromo P450.
A anfetamina é oxidada na posição 4 do anel benzênico para formar a 4-hidroxianfetamina, ou nos lados α ou β da cadeia de carbono para formar a alfa-hidroxi-anfetamina ou norefedrina, respectivamente. A norefedrina e a 4- hidroxianfetamina são ambas ativas e cada uma é sequencialmente oxidada para formar a 4-hidroxi-norefedrina. A alfa-hidroxi-anfetamina sofre desaminação para formar fenilacetona, a qual, por fim, forma ácido benzóico e seus glucoronídeos e glicina conjugada com ácido hipúrico. Embora as enzimas envolvidas no metabolismo da anfetamina não foram claramente elucidadas, sabe-se que a CYP2D6 está envolvida com a formação da 4- hidroxi-anfetamina.
Excreção
Após a administração oral de uma dose de 70 mg de dimesilato de lisdexanfetamina marcado radioativamente, em 6 indivíduos sadios, aproximadamente 96% da radioatividade da dose oral foi recuperada na urina e apenas 0,3% foi recuperada nas fezes durante um período de 120 horas. Da radioatividade recuperada na urina, 42% estava relacionada à anfetamina, 25% ao ácido hipúrico e 2% à lisdexanfetamina intacta. As concentrações plasmáticas de lisdexanfetamina não convertida são baixas e transitórias, tornando-se, em geral, não quantificáveis em 8 horas após a administração. A meia-vida de eliminação plasmática da lisdexanfetamina foi, em média, menos de uma hora em estudos de dimesilato de lisdexanfetamina em voluntários a partir de 6 anos. A meia-vida de eliminação plasmática de dextroanfetamina foi de aproximadamente 8,6 a 9,5 horas em pacientes pediátricos de 6 a 12 anos e de 10 a 11,13 horas em adultos saudáveis.
Populações especiais
Idade
A farmacocinética da d-anfetamina, conforme avaliada pelo clearance, é similar em pacientes pediátricos (de 6 a 12 anos) e adolescentes (de 13 a 17 anos) com TDAH, e voluntários adultos sadios após a correção do peso corporal.
A exposição média no estado estacionário de d-anfetamina foi aproximadamente 44% maior em pacientes pediátricos de 4 a 5 anos em comparação com a população pediátrica de pacientes de 6 a 11 anos recebendo a mesma dose, com base em uma análise farmacocinética da população.
Em um estudo com 47 indivíduos com 55 anos ou mais, o clearance da anfetamina foi de aproximadamente 0,7 L/h/kg para pacientes entre 55 e 74 anos e 0,55 L/h/kg para pacientes ≥75 anos. Esses valores são ligeiramente menores do que os encontrados em indivíduos adultos jovens (aproximadamente 1 L/h/kg para indivíduos com idade entre 18 e 45 anos).
Gênero
A exposição sistêmica à d-anfetamina é similar para homens e mulheres recebendo a mesma dose em mg/kg. Os valores de ASC e Cmáx normalizados para peso/dose foram 22% e 12% menores, respectivamente, em mulheres adultas do que em homens no dia 7 sequencial a 7 dias de administração de 70 mg/dia de lisdexanfetamina. Os valores de ASC e Cmáx normalizados para peso/dose foram iguais em meninos e meninas após dose única de 30 - 70 mg.
Raça
Não foram conduzidos estudos formais de farmacocinética considerando a raça do indivíduo.
Insuficiência renal
Em um estudo farmacocinético de lisdexanfetamina em indivíduos com função renal normal e comprometida, o clearance da d-anfetamina foi reduzido de 0,7 L/h/kg nos indivíduos normais para 0,4 L/h/kg nos indivíduos com insuficiência renal grave (GFR 15 até <30 mL/min/1,73 m2).
Toxicidade não clínica
Gravidez
O dimesilato de lisdexanfetamina aparentemente não possui efeitos no desenvolvimento ou mortalidade embriofetal quando administrado oralmente a ratos e coelhos prenhes durante o período de organogênese, em doses maiores que 40 mg/kg/dia e 120 mg/kg/dia, respectivamente. Essas doses são aproximadamente 2,7 e 16 vezes superiores às doses administradas a crianças, e 5,5 e 33 vezes em adultos, respectivamente, considerando a dose máxima de 70 mg/dia e a superfície corporal em mg/m2 .
Vários estudos em roedores indicam que a exposição à anfetamina (dextro- ou dextro,levo-) antes ou logo após o nascimento, em doses similares àquelas usadas clinicamente, pode resultar em alterações neuroquímicas ou de comportamento a longo prazo. Os efeitos comportamentais relatados incluem déficits de aprendizado e de memória, atividade locomotora alterada e mudanças na função sexual. Estudos similares não foram conduzidos com Dimesilato de Lisdexanfetamina.
Carcinogênese/Mutagênese e Comprometimento da Fertilidade
Estudos de carcinogenicidade do dimesilato de lisdexanfetamina não foram realizados. Nenhuma evidência de carcinogenicidade foi encontrada em estudos nos quais a d- e a l-anfetamina (proporção de enantiômeros de 1:1) foram administradas a camundongos e ratos na dieta, por 2 anos, em doses de até 30 mg/kg/dia em camundongos machos, 19 mg/kg/dia em camundongos fêmeas e 5 mg/kg/dia em ratos machos e fêmeas.
O dimesilato de lisdexanfetamina não foi clastogênico no teste de micronúcleos de medula óssea de camundongo in vivo e foi negativo quando testado em E. coli e S. typhimurium, componentes do teste de Ames e no teste em linfoma de camundongo L5178Y/TK+- in vitro.
A anfetamina (proporção de enantiômeros dextro- e levo- de 3:1) não afetou adversamente a fertilidade ou o desenvolvimento embrionário inicial no rato em doses de até 20 mg/kg/dia.
Dados não-clínicos de abuso
Estudos não-clínicos de susceptibilidade ao abuso indicam que a lisdexanfetamina pode causar efeitos subjetivos em ratos e macacos, que são similares aos do estimulante d-anfetamina, mas de aparecimento tardio e transitórios, enquanto os efeitos de recompensa, como demonstrado em estudos de auto-administração, são menores que os do metilfenidato ou cocaína.
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