Bula do Kadcyla

Kadcyla^® foi desenvolvido para ser utilizado sozinho no tratamento de câncer de mama com receptores positivos para proteína HER2, quando existem metástases ou é avançado sem indicação de cirurgia. Além disso, para receber este medicamento, você deve ter recebido antes tratamento com trastuzumabe e um taxano (que são outros medicamentos contra o câncer).

Kadcyla^® é indicado também para ser utilizado sozinho no tratamento de pacientes com câncer de mama inicial com receptores positivos para proteína HER2 que apresentam doença residual invasiva após o tratamento neoadjuvante baseado em taxano e trastuzumabe.

Kadcyla^® é um medicamento que resulta da conjugação (associação) de trastuzumabe, um anticorpo (imunoglobulina que imita a IgG humana) contra a proteína HER2, com a entansina (DM1), um fármaco que inibe uma proteína fundamental para a multiplicação das células. O anticorpo e o fármaco são ligados por um ligante que serve para limitar a liberação do conjugado para o resto do corpo, aumentando e direcionando a ação de DM1 nas células-alvo. Kadcyla^® tem os mecanismos de ação de trastuzumabe e de DM1.

Não utilize Kadcyla^® se você tiver hipersensibilidade (alergia) a trastuzumabe entansina ou aos demais componentes da fórmula deste produto.

Para evitar erros de medicação, é importante verificar os rótulos do frasco-ampola, para garantir que o medicamento que está sendo preparado e aplicado é Kadcyla^® (trastuzumabe entansina) e não trastuzumabe.

Kadcyla^® deve ser aplicado sob a supervisão de um profissional de saúde com experiência no tratamento de pacientes com câncer.

Pacientes tratados com Kadcyla^® devem apresentar tumor positivo para HER2, definido como um escore de 3+ por imuno-histoquímica (IHQ) ou uma razão > 2,0 por hibridização in situ (HIS) ou hibridização in situ por fluorescência (FISH) avaliados por teste validado.

Kadcyla^® precisa ser aplicado com técnica asséptica. Devem ser usados os procedimentos adequados para preparação de quimioterápicos.

O profissional da saúde saberá como preparar o medicamento

Kadcyla^® precisa ser reconstituído e diluído por um profissional de saúde e administrado em infusão intravenosa (na veia). Não pode ser aplicado em injeção intravenosa direta ou em bolus.

Esquema de dosagem

A dose recomendada de Kadcyla^® é de 3,6 mg/kg de peso, administrados em infusão intravenosa, a cada 3 semanas (ciclos de 21 dias).

A dose inicial é aplicada em infusão intravenosa durante 90 minutos. Você precisará permanecer em observação durante a infusão e, por pelo menos, 90 minutos depois da dose inicial, para verificar se aparecem febre, calafrios ou outras reações relacionadas à infusão. O local onde o medicamento foi aplicado também deve ser examinado cuidadosamente, para verificar se houve infiltrado durante a infusão.

Se as primeiras infusões forem bem toleradas, as doses subsequentes de Kadcyla^® podem ser aplicadas em infusões durante 30 minutos, e você permanecerá em observação durante o tempo de infusão e, por pelo menos, 30 minutos depois do seu término.

A velocidade de infusão de Kadcyla^® deve ser diminuída ou a infusão deve ser interrompida, se você desenvolver sintomas relacionados à infusão. Se houver uma reação muito grave, Kadcyla^® precisará ser interrompido.

A dose máxima de Kadcyla^® a ser administrada é 3,6 mg/kg a cada 3 semanas. O medicamento não deve ser administrado em doses maiores que essa quantidade.

Câncer de mama metastático

Os pacientes com câncer de mama metastático devem receber tratamento até a progressão da doença ou toxicidade não manejável.

Câncer de mama inicial

Pacientes com câncer de mama inicial devem receber tratamento por um total de 14 ciclos, a menos que haja recorrência da doença ou toxicidade não manejável.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Modificações de dose

Para o manejo dos eventos adversos que apresentem sintomas clínicos, pode ser necessário, temporariamente, interromper o tratamento com Kadcyla^® , reduzir a dose ou descontinuar o tratamento. Seu médico avaliará seu caso e o orientará sobre as modificações de dose.

A dose de Kadcyla^® não deve ser aumentada depois de ter sido feita uma redução da dose.

Orientações de dose para populações especiais

Uso geriátrico

Não é necessário ajuste de dose de Kadcyla^® para pacientes com 65 anos ou mais.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia de Kadcyla^® não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.

Insuficiência dos rins

Não é necessário ajuste da dose inicial de Kadcyla^® para pacientes com insuficiência renal (funcionamento inadequado dos rins) leve a moderada. Não se sabe ainda se é necessário ajustar a dose em casos graves, porque não há dados suficientes.

Insuficiência do fígado

Não é necessário ajuste da dose inicial de Kadcyla^® para pacientes com insuficiência hepática (funcionamento inadequado do fígado) leve a moderada. Kadcyla^® não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave. Tratamento em pacientes com insuficiência hepática deve ser feito com cautela, devido à conhecida toxicidade ao fígado observada com Kadcyla^®.

Se uma dose programada for perdida, esta deve ser administrada o mais brevemente possível, não aguarde até o próximo ciclo planejado. O esquema de administração deve ser ajustado para manter um intervalo de 3 semanas entre as doses. A velocidade de infusão pode ser a velocidade tolerada durante a última infusão. Seu médico saberá quando deve ser aplicada a próxima dose de Kadcyla^® .

Seu médico saberá quando deve ser aplicada a próxima dose de Kadcyla^®.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Antes de iniciar o tratamento com Kadcyla^® , é preciso confirmar que este medicamento é adequado ao seu caso, ou seja, confirmar que o tumor é HER2-positivo, o que pode ser feito por meio de exames que detectam a expressão exagerada da proteína HER2 ou por meio de amplificação genética.

Toxicidade pulmonar

Em estudos clínicos com Kadcyla^® , foram encontrados casos de pneumopatia intersticial, que são alterações no tecido do pulmão que fica entre os alvéolos, ou pneumonite, que é inflamação do tecido pulmonar. Alguns desses casos evoluíram de forma grave e até mesmo fatal. Os sinais e sintomas podem ser falta de ar, tosse, fadiga e alterações pulmonares (infiltrados) na radiografia de tórax. Recomenda-se que Kadcyla^® seja descontinuado definitivamente em caso de pneumopatia intersticial ou pneumonite. Em caso de pneumonite por radiação durante o tratamento Kadcyla^® após cirurgia, o seu médico deverá avaliar seu caso para decidir se descontinuará definitivamente o tratamento. Se você já tem falta de ar, mesmo quando está em repouso, por causa de complicações da sua doença ou de outras doenças, ou está recebendo terapia de radiação pulmonar, você pode ter maior risco de desenvolver toxicidade pulmonar provocado por Kadcyla^®.

Hepatotoxicidade

As alterações do fígado podem aparecer principalmente na forma de aumentos de transaminases (enzimas produzidas pelo fígado) em exames de sangue, sem que apareçam sintomas. Em geral, esses aumentos foram transitórios e o fígado recupera-se quando o medicamento é suspenso. Seu médico solicitará exames para controle das enzimas do fígado antes do início do tratamento e a cada dose de Kadcyla^® e poderá reduzir a dose ou mesmo suspender a medicação, de acordo com os níveis encontrados. Alterações graves nas funções do fígado, incluindo algumas fatais por causa lesões no fígado induzidas por medicamentos, e a hiperplasia nodular regenerativa (uma condição rara do fígado), foram observadas em pacientes tratados com Kadcyla^® em estudos clínicos. A hiperplasia nodular regenerativa, caracterizada por uma transformação disseminada benigna do tecido do fígado em pequenos nódulos, pode levar à hipertensão portal (aumento de pressão na veia porta) sem cirrose. O diagnóstico só pode ser feito por meio de biópsia (quando se retira uma pequena amostra do fígado através de uma agulha para exame no microscópio), e há suspeita quando o paciente apresenta sinais e sintomas de aumento da pressão da veia porta e/ou cirrose do tipo padrão observada na tomografia computadorizada (TC) do fígado, mas não outras manifestações de cirrose conjuntamente, nem alteração nas transaminases. Nesses casos, o tratamento com Kadcyla^® precisa ser encerrado definitivamente.

Disfunção do ventrículo esquerdo

O tratamento com Kadcyla^® aumenta o risco de desenvolver mau funcionamento do ventrículo esquerdo do coração. Quando o funcionamento fica muito prejudicado, existe o risco de aparecer insuficiência cardíaca congestiva. Por isso, seu médico vai solicitar provas de função cardíaca como o ecocardiograma, com verificação da fração de ejeção de ventrículo esquerdo antes do início do tratamento e em intervalos regulares. Se houver alterações, seu médico avaliará cuidadosamente o risco benefício de administrar Kadcyla^® e serão seguidas as orientações para modificação da dose ou mesmo suspensão definitiva de Kadcyla^®.

Reações relacionadas à infusão

Não foi estudado tratamento com Kadcyla^® em pacientes que precisaram suspender o tratamento anterior com trastuzumabe, devido às reações relacionadas à infusão, e não se recomenda iniciar o tratamento com Kadcyla^® nesses pacientes. As reações relacionadas à infusão de Kadcyla^® são caracterizadas por um ou mais dos seguintes sintomas: rubor, calafrios, febre, falta de ar, queda da pressão arterial, chiado no peito, espasmo dos brônquios e pulso acelerado. Em geral, esses sintomas não são intensos. Na maioria dos casos, as reações desaparecem depois de algumas horas ou dias depois da infusão. Se ocorrer reação grave, o tratamento com Kadcyla^® deve ser interrompido. Se a reação for potencialmente fatal, o tratamento deverá ser descontinuado definitivamente.

Reações de hipersensibilidade (alergia)

Você deverá permanecer em observação, especialmente durante a primeira infusão. Como foram observadas reações de alergia ou anafilaxia graves, medicamentos para tratar essas situações e também equipamento de emergência devem estar disponíveis para uso imediato.

Hemorragia

Casos de eventos hemorrágicos foram reportados com Kadcyla^® . Alguns desses eventos hemorrágicos resultaram em óbito. Em alguns dos casos, os pacientes também estavam recebendo terapia anticoagulante ou tinham trombocitopenia (redução do número de plaquetas), em outros não havia fatores de risco adicionais conhecidos. Informe seu médico caso esteja fazendo uso de alguma dessas terapias.

Trombocitopenia

A redução do número de plaquetas, também chamada de plaquetopenia ou trombocitopenia, foi descrita em estudos clínicos de Kadcyla^®. A maioria dos pacientes ficou com plaquetas > 50.000/mm³ , sendo que o mínimo ocorreu em torno do Dia 8 de tratamento e, geralmente, houve melhora a partir da dose seguinte. Alguns casos raros de trombocitopenia severa e prolongada (trombocitopenia ≥ Grau 3 por mais de 90 dias) também foram reportados para o Kadcyla^®.

Por isso, seu médico solicitará exame de contagem de plaquetas antes de cada aplicação de Kadcyla^®. Se as plaquetas caírem abaixo de 50.000/mm³ , Kadcyla^® não será aplicado até que se recuperem para > 75.000/mm³. Kadcyla^® não foi estudado em pacientes que já tinham plaquetas < 100.000/mm³ antes do tratamento. Em caso de redução no número de plaquetas, serão seguidas as orientações para modificação da dose ou mesmo suspensão definitiva de Kadcyla^®.

Neurotoxicidade

Foi reportada neuropatia periférica (alteração dos nervos das extremidades), principalmente leve e com mais sintomas de alteração de sensibilidade que de intensidade. Se ela for intensa, o tratamento com Kadcyla^® deve ser descontinuado temporariamente até que os sintomas melhorem ou desapareçam.

Extravasamento

Em estudos clínicos com Kadcyla^® , foram observadas reações por extravasamento (quando uma parte do medicamento sai da veia e atinge os tecidos vizinhos). Essas reações foram geralmente leves, com vermelhidão, dolorimento, irritação da pele, dor ou inchaço no local da infusão. Essas reações foram observadas mais frequentemente dentro de 24 horas da infusão. Durante a experiência pós-comercialização foram observados casos muito raros de lesão ou necrose epidérmica após extravasamento. O local da infusão deve ser monitorado cuidadosamente para verificar se está havendo infiltração durante a aplicação.

Capacidade para dirigir veículos e operar máquinas

Kadcyla^® apresenta influência nula ou muito baixa na capacidade de dirigir e operar máquinas. No entanto, caso você apresente sintomas de reações relacionadas com a infusão (rubor, calafrios, febre, dificuldade em respirar, pressão arterial baixa ou batimentos cardíacos acelerados), você não deve conduzir e utilizar máquinas até que os sintomas diminuam.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Até o momento, não há informações de que Kadcyla^® (trastuzumabe entansina) possa provocar doping. Em caso de dúvida, consulte o seu médico.

Câncer de mama metastático

A segurança de Kadcyla^® foi avaliada em mais de 1.871 pacientes em estudos clínicos. A Tabela 1 resume as reações adversas ao medicamento (RAMs) que foram reportadas em associação com o uso de Kadcyla^® nos estudos clínicos.

Na tabela as reações adversas ao medicamento estão listadas na classe de sistemas de órgãos MedDRA e, foram usadas as seguintes categorias de frequência:

• Reações muito comuns (ocorrem em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento).

Tabela 1 – Reações adversas ao medicamento que ocorreram em pacientes tratados com Kadcyla^® em estudos clínicos

Alterações laboratoriais dos pacientes no estudo clínico TDM4370g/BO21977

As alterações em exames laboratoriais encontradas no estudo clínico referem-se a alterações do figado (bilirrubina e transaminases aumentadas), de células sanguíneas (número baixo de plaquetas, hemoglobina e neutrófilos) e potássio diminuído. Seu médico avaliará as possíveis alterações laboratoriais.

Câncer de mama inicial

Kadcyla^® vem sendo avaliado como monoterapia em 740 pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo.

As reações adversas descritas na Tabela 2 foram identificadas em pacientes com câncer de mama inicial HER2- positivo tratados em um estudo clínico.

As reações adversas mais comuns observadas com Kadcyla^® no estudo clínico (frequência > 25%) foram fadiga, náusea, aumento das transaminases, dor musculoesquelética, hemorragia, trombocitopenia, cefaleia, neuropatia periférica e artralgia. As reações adversas Grau ≥ 3 e frequência > 2% foram trombocitopenia e hipertensão.

Tabela 2 - Reações adversas ao medicamento que ocorreram em ≥ 10% dos pacientes no estudo clínico BO27938

*Incluindo um caso de hemorragia fatal.

As seguintes reações adversas clinicamente relevantes foram reportadas em < 10% dos pacientes do grupo tratado com Kadcyla^® no estudo Katherine:

Fosfatase alcalina aumentada no sangue (8%), alteração do paladar (8%), falta de ar (8%), neutropenia (diminuição de um tipo de glóbulo branco do sangue responsável pelo combate a infecções) (8%), aumento da bilirrubina no sangue (7%), potássio baixo no sangue (7%), coceira (7%), hipertensão (6%), lacrimejamento aumentado (6%), calafrio (5%), olho seco (4,5%), má digestão (4,3%), edema periférico (inchaço) (3,9%), visão turva (3,9%), conjuntivite (3,5%), disfunção do ventrículo esquerdo (distúrbio do funcionamento da principal parte do coração no bombeamento do sangue para o corpo) (3,0%), alergia ao medicamento (2,7%), reação relacionada à infusão (1,6%), pneumonite por radiação (1,5%), pneumonite (inflamação de tecidos do pulmão) (1,1%), erupção cutânea (alteração da pele) (1,1%), astenia (fraqueza) (0,4%) e hiperplasia regenerativa nodular (doença rara, em que existe transformação do tecido do fígado, que ficam pequenos nódulos regenerativos. Isto provoca aumento da pressão da veia porta sem que exista cirrose do fígado) (0,3%).

Alterações laboratoriais dos pacientes no estudo clínico BO27938

As alterações em exames laboratoriais encontradas no estudo clínico referem-se a alterações da função do fígado (bilirrubina e transaminases aumentadas), de células sanguíneas (número baixo de plaquetas, hemoglobina e neutrófilos) e potássio diminuído. Seu médico avaliará as possíveis alterações laboratoriais.

Atenção: este produto é um medicamento com nova indicação no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Gravidez e lactação

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Kadcyla^® não deve ser usado durante a gravidez, porque pode provocar lesões ou mesmo o óbito do feto. As pacientes com possibilidade de engravidar e mulheres com possibilidade de engravidar que são parceiras de pacientes homens, deverão ser orientadas sobre a melhor forma de evitar a gravidez enquanto estiver recebendo o tratamento com Kadcyla^® e até sete meses depois de terminado o tratamento. Se você ficar grávida enquanto estiver recebendo Kadcyla^® , informe seu médico imediatamente. Se apesar de estar grávida você precisou receber Kadcyla^® , deverá ter acompanhamento especial, com profissionais de diversas áreas, para oferecer o melhor suporte ao seu caso.

Kadcyla^® não deve ser usado durante a amamentação, porque pode provocar reações graves à criança. Você precisa parar de amamentar antes de receber tratamento com Kadcyla^® . Se você já terminou o tratamento com Kadcyla^® há sete meses ou mais, pode amamentar normalmente, sem risco para a criança.

Uso pediátrico e em idosos

A segurança e a eficácia de Kadcyla^® não foram estabelecidas em crianças abaixo de 18 anos, e os dados são insuficientes em pacientes com 75 anos ou mais.

Insuficiência dos rins

A farmacocinética de Kadcyla^® em pacientes com comprometimento leve ou moderado do funcionamento dos rins foi similar à de pacientes com função normal dos rins. Dados em pacientes com comprometimento grave do funcionamento dos rins são limitados e, portanto, nenhuma recomendação de dose pode ser feita.

Insuficiência do fígado

A farmacocinética de Kadcyla^® em pacientes com comprometimento leve ou moderado do funcionamento do fígado foi similar à de pacientes com função normal do fígado. Kadcyla^® não foi estudado em pacientes com comprometimento grave do funcionamento do fígado.

Kadcyla^® 100 mg e 160 mg

Pó liofilizado para solução injetável. Cada embalagem contém um frasco-ampola de uso único com 100 mg ou 160 mg de pó liofilizado de trastuzumabe entansina para solução injetável para infusão via intravenosa após reconstituição e diluição.

Infusão via intravenosa.

Uso adulto.

Cada frasco-ampola de uso único de Kadcyla^® 100 mg contém:

100 mg de pó liofilizado de trastuzumabe entansina para solução injetável, destinado a veicular 5 mL (20 mg/mL).

Excipientes: sacarose, ácido succínico, hidróxido de sódio e polissorbato 20.

Cada frasco-ampola de uso único de Kadcyla^® 160 mg contém:

160 mg de pó liofilizado de trastuzumabe entansina para solução injetável, destinado a veicular 8 mL (20 mg/mL).

Excipientes: sacarose, ácido succínico, hidróxido de sódio e polissorbato 20.

Não existe um antídoto conhecido para uma dose excessiva de trastuzumabe entansina. Em caso de superdose, o monitoramento precisará ser rigoroso. Foram reportados casos de superdose em tratamento com trastuzumabe entansina, a maioria associada à redução do número de plaquetas, e houve um óbito. No caso fatal, o paciente recebeu trastuzumabe entansina de forma incorreta na dose de 6 mg/kg, e morreu aproximadamente 3 semanas depois do ocorrido. A causa do óbito e a existência de relação com Kadcyla^® não foram estabelecidas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram feitos estudos formais em seres humanos de interação medicamentosa com Kadcyla^®. Os estudos feitos em laboratório sugerem que um dos componentes de Kadcyla^®,  o DM1, é metabolizado principalmente pelas enzimas CYP3A4 e CYP3A5 e não induz nem inibe o metabolismo por P450 in vitro. Essas enzimas do fígado são as mais importantes para eliminar diversos fármacos do organismo e, como o DM1 será metabolizado principalmente por uma delas, a enzima CYP3A, é preciso tomar cuidado quando for administrado com medicamentos que inibem de forma potente a CYP3A.

Seu médico avaliará as possíveis interações entre Kadcyla^® e outros medicamentos que você utiliza.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de eficácia

Câncer de mama metastático

Um estudo clínico fase III, randomizado, multicêntrico, internacional, aberto (TDM4370g/BO21977) foi conduzido com pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático ou localmente avançado não ressecável que receberam terapia prévia à base de taxano e trastuzumabe, incluindo pacientes que receberam terapia prévia com trastuzumabe e um taxano como adjuvantes e que apresentaram recidiva dentro de seis meses após completarem a terapia adjuvante. Antes da inclusão, era necessário que amostras de tumor de mama fossem confirmadas como doença HER2-positivo, definida pelo escore de 3+ por IHQ (imuno-histoquímica) ou amplificação genética por ISH (hibridização in situ). Características basais dos pacientes e do tumor foram bem equilibradas entre os grupos de tratamento. Para pacientes randomizados para Trastuzumabe entansina, a idade mediana foi de 53 anos, a maioria dos pacientes era mulheres (99,8%), a maioria era branca (72%) e 57% apresentavam doença positiva para receptor de estrógeno e/ou progesterona. O estudo comparou a segurança e a eficácia de Trastuzumabe entansina com a de lapatinibe mais capecitabina. No total, 991 pacientes foram randomizados para Trastuzumabe entansina ou lapatinibe mais capecitabina como vemos a seguir:

• Braço Trastuzumabe entansina: 3,6 mg/kg via intravenosa (IV), em 30 a 90 minutos no Dia 1, de um ciclo de 21 dias,
• Braço controle (lapatinibe mais capecitabina): lapatinibe 1250 mg/dia via oral, uma vez por dia, de um ciclo de 21 dias, mais capecitabina 1000 mg/m² via oral, duas vezes por dia, nos Dias 1 a 14 de um ciclo de 21 dias.

Os desfechos coprimários de eficácia do estudo foram sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada por um comitê de revisão independente (CRI) e sobrevida global (SG) e porcentagens de sobrevida de referência (1 ano e 2 anos).

O tempo até progressão dos sintomas, definido por uma redução de 5 pontos no escore derivado do índice de evolução dos estudos – subescala mama (TOI-B) do questionário de Avaliação Funcional de Terapia de Câncer de Mama – Qualidade de Vida (FACT-B QoL) também foi avaliado durante o estudo clínico. Uma alteração de 5 pontos em TOI-B é considerada clinicamente significativa.

Tabela 1. Resumo de eficácia do estudo TDM4370g/BO21977 (EMILIA)

SLP = sobrevida livre de progressão; TRO = taxa de resposta objetiva.
*Estratificado por região do mundo (Estados Unidos, Europa Ocidental, outra), número de esquemas quimioterápicos prévios para doença localmente avançada ou metastática (0-1 vs. > 1) e doença visceral vs. não visceral.
**A primeira análise interina de sobrevida global (SG) foi realizada durante a análise primária de SLP. Efeito terapêutico foi observado, mas o limite de eficácia pré-especificado ainda não havia sido ultrapassado. A segunda análise interina para SG foi conduzida quando 331 eventos de SG foram observados. Os resultados são apresentados nessa tabela.

O benefício do tratamento observado no subgrupo de pacientes que não haviam recebido, anteriormente, nenhuma terapia antineoplásica sistêmica no contexto metastático (n = 118), com hazard ratio para SLP de 0,51 (IC 95%: 0,30, 0,85) e para SG 0,61 (IC 95%: 0,32, 1,16). A mediana de SLP foi de 10,8 meses e de SG ainda não foi atingida para o grupo Trastuzumabe entansina, quando comparadas com os 5,7 e 27,9 meses, respectivamente, para o grupo lapatinibe e capecitabina.

Um estudo randomizado, multicêntrico, aberto, fase II (TDM4450g/BO21976) avaliou os efeitos de Trastuzumabe entansina versus trastuzumabe mais docetaxel em pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático que não receberam quimioterapia prévia para doença metastática. Os pacientes foram randomizados para receber Trastuzumabe entansina 3,6 mg/kg IV a cada 3 semanas (n = 67) ou trastuzumabe 8 mg/kg IV em dose de ataque seguida por 6 mg/kg IV a cada 3 semanas mais docetaxel 75-100 mg/m² IV a cada 3 semanas (n = 70).

O desfecho primário foi SLP avaliada pelo investigador. A SLP mediana foi de 9,2 meses no braço trastuzumabe mais docetaxel e 14,2 meses no braço Trastuzumabe entansina (hazard ratio, 0,59; p = 0,035), com acompanhamento mediano de, aproximadamente, 14 meses nos dois braços. A TRO (taxa de resposta objetiva) foi de 58,0%, com trastuzumabe mais docetaxel e 64,2% com Trastuzumabe entansina. A duração mediana de resposta no braço controle foi de 9,5 meses e ainda não foi atingida com trastuzumaabe entansina.

A queda dos escores FACT-B TOI foi menor no braço com Trastuzumabe entansina em comparação com o braço controle (tempo mediano até a progressão dos sintomas foi de 7,5 meses no braço com Trastuzumabe entansina e 3,5 meses no braço controle; hazard ratio, 0,58; p = 0,022).

Um estudo fase II, aberto, de braço único (TDM4374g) avaliou os efeitos de Trastuzumabe entansina em pacientes com câncer de mama HER2-positivo localmente avançado não ressecável ou metastático. Todos os pacientes foram previamente tratados com terapias específicas para HER2 (trastuzumabe ou lapatinibe) e quimioterapia (antraciclina, taxano ou capecitabina) no contexto neoadjuvante, adjuvante, localmente avançado ou metastático. O número mediano de agentes antineoplásicos que os pacientes tinham recebido em qualquer contexto foi de 8,5 (intervalo de 5 a 19) e no contexto metastático foi de 7,0 (intervalo de 3 a 17), incluindo todos os agentes destinados ao tratamento do câncer de mama.

Os pacientes (n = 110) receberam 3,6 mg/kg de Trastuzumabe entansina via intravenosa a cada 3 semanas até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

As análises-chave de eficácia foram TRO baseada na revisão radiológica independente e duração de resposta objetiva. A TRO foi de 32,7% (IC 95%: 24,1, 42,1), n = 36 respondedores, de acordo com revisão do CRI e do investigador. A duração mediana de resposta de acordo com o CRI ainda não foi atingida (IC 95%, 4,6 meses até não estimável).

Imunogenicidade

Assim como em todas as proteínas para fins terapêuticos, existe o potencial para uma resposta imune ao Trastuzumabe entansina. Dos 836 pacientes de seis estudos clínicos testados em diversos momentos para a resposta de anticorpos antiterapêuticos (ATAs) para Trastuzumabe entansina, 44 pacientes (5,3%) apresentaram teste positivo para anticorpos anti-Trastuzumabe entansina em um ou mais momentos após a infusão, sendo que 28 desses tiveram amostras de referência negativas. A significância clínica de anticorpos contra o Trastuzumabe entansina é ainda desconhecida.

Os resultados dos ensaios de imunogenicidade são altamente dependentes de diversos fatores, incluindo a sensibilidade, especificidade e metodologia dos ensaios, o manuseio das amostras, o tempo de coleta das amostras, o uso concomitante de medicamentos e a doença subjacente. Por essas razões, a comparação da incidência de anticorpos contra Trastuzumabe entansina com a de anticorpos contra outros produtos pode ser equivocada.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Trastuzumabe entansina, é um conjugado de anticorpo-medicamento que tem HER2 como alvo e contém a IgG1 anti-HER2 humanizada, trastuzumabe, ligada de forma covalente com a droga inibitória de microtúbulo DM1 (um derivado de maitansina) por meio do ligante tioéter estável MCC (4-[N-maleimidometil] ciclohexano-1-carboxilato). Entansina diz respeito ao complexo MCC-DM1. Em média, 3,5 moléculas de DM1 são conjugadas a cada molécula de trastuzumabe.

A conjugação de DM1 a trastuzumabe confere seletividade do agente citotóxico para células tumorais que superexpressam HER2, aumentando assim a veiculação intracelular de DM1 diretamente às células malignas. Com a ligação ao HER2, Trastuzumabe entansina sofre internalização mediada por receptor e subsequente degradação lisossomal, resultando na liberação de catabólitos citotóxicos contendo DM1 (principalmente lisina-MCC-DM1).

Trastuzumabe entansina tem os mecanismos de ação de trastuzumabe e DM1.

• Trastuzumabe entansina, como o trastuzumabe, liga-se ao subdomínio IV do domínio extracelular HER2 (DEC), bem como a receptores Fcγ e complemento C1q. Além disso, Trastuzumabe entansina, como trastuzumabe, inibe a dispersão do DEC de HER2, inibe a sinalização por meio da via da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3-K) e faz a mediação de citotoxicidade celular por meio de anticorpos (ADCC) em células de câncer de mama humano que superexpressam HER2.
• DM1, o componente citotóxico de Trastuzumabe entansina, liga-se à tubulina. Pela inibição da polimerização da tubulina, tanto DM1 quanto Trastuzumabe entansina fazem com que as células parem na fase G2/M do ciclo celular, finalmente levando à apoptose da célula. Os resultados de ensaios de citotoxicidade in vitro mostram que DM1 é de 20 a 200 vezes mais potente que os taxanos e alcaloides da vinca.
• O ligante MCC é projetado para limitar a liberação sistêmica e aumentar e direcionar a veiculação de DM1, como demonstrado pela detecção de níveis muito baixos de DM1 livre no plasma.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Trastuzumabe entansina é administrado por via intravenosa. Não foram feitos estudos com outras vias de administração.

Distribuição

Trastuzumabe entansina, quando administrado por via intravenosa a cada 3 semanas, apresentou farmacocinética linear entre doses, variando de 2,4 a 4,8 mg/kg. Pacientes que receberam doses menores ou iguais a 1,2 mg/kg apresentaram uma depuração plasmática mais rápida.

Pacientes no estudo TDM4370g/BO21977 que receberam 3,6 mg/kg do medicamento via intravenosa a cada 3 semanas apresentaram concentração sérica máxima (Cmáx) de Trastuzumabe entansina de 83,4 (+ 16,5) μg/mL. Com base em análise de farmacocinética populacional, depois da administração intravenosa, o volume central de distribuição de Trastuzumabe entansina foi de 3,13 L e se aproximou do volume plasmático.

Metabolismo

Espera-se que Trastuzumabe entansina sofra catabolismo por meio de proteólise em lisossomos celulares, sem nenhum envolvimento significativo de isoenzimas do citocromo P450. Catabólitos, incluindo Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 e DM1, são detectados em baixos níveis em plasma humano. No Estudo TDM4370g/BO21977, a média dos níveis máximos de DM1 no Ciclo 1, depois da administração de Trastuzumabe entansina, foi constantemente baixa e foi em média 4,61 + 1,61 ng/mL.

Estudos de metabolismo in vitro em microssomos hepáticos humanos sugerem que DM1, um componente de Trastuzumabe entansina, seja metabolizado principalmente por CYP3A4 e, em menor extensão, por CYP3A5.

Eliminação

Com base na análise farmacocinética (PK) populacional, depois da administração intravenosa de Trastuzumabe entansina em pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático, a eliminação de Trastuzumabe entansina foi de 0,68 L/dia e a meia-vida de eliminação (t1/2) foi de, aproximadamente, 4 dias. Nenhum acúmulo de Trastuzumabe entansina foi observado depois de administração repetida de infusão intravenosa a cada 3 semanas.

Com base em análise de PK populacional (n = 671), peso corpóreo, albumina, soma de maior diâmetro de lesões-alvo por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), domínio extracelular de dispersão HER2 (DEC), concentrações basais de trastuzumabe e AST foram identificados como covariáveis estatisticamente significativas para parâmetros farmacocinéticos de Trastuzumabe entansina. No entanto, a magnitude do efeito dessas covariáveis sobre exposição a Trastuzumabe entansina sugere que, com exceção do peso corpóreo, é improvável que essas covariáveis tenham algum efeito clinicamente significativo sobre a exposição a Trastuzumabe entansina. Portanto, o peso corpóreo, baseado na dose de 3,6 mg/kg a cada 3 semanas sem a correção para as outras covariáveis, é considerado apropriado. Em estudos não clínicos, catabólitos de Trastuzumabe entansina, incluindo DM1, Lys-MCC-DM1 e MCC- DM1, são principalmente excretados na bile com eliminação mínima na urina.

Farmacocinética em populações especiais

A análise farmacocinética populacional de Trastuzumabe entansina mostrou que a etnia não parece influenciar a farmacocinética de Trastuzumabe entansina. Como a maioria dos pacientes nos estudos clínicos de Trastuzumabe entansina era mulheres, o efeito do sexo sobre a farmacocinética de Trastuzumabe entansina não foi avaliado formalmente.

Uso em idosos

A análise farmacocinética populacional de Trastuzumabe entansina mostrou que a idade não afetou a farmacocinética do medicamento. Nenhuma diferença significativa foi observada na farmacocinética de Trastuzumabe entansina entre pacientes < 65 anos (n = 577), pacientes entre 65 e 75 anos (n = 78) e pacientes > 75 anos (n = 16).

Insuficiência renal

A análise farmacocinética populacional de Trastuzumabe entansina mostrou que a depuração plasmática de creatinina não afeta a farmacocinética de Trastuzumabe entansina. A farmacocinética de Trastuzumabe entansina em pacientes com insuficiência renal leve [depuração plasmática de creatinina (CLcr) 60 – 89 mL/min, n = 254] ou moderada (CLcr 30 a 59 mL/min, n = 53) foi similar à de pacientes com função renal normal (CLcr > 90 mL/min, n = 361). Dados farmacocinéticos em pacientes com insuficiência renal grave (CLcr 15 a 29 mL/min) são limitados (n = 1); portanto, nenhuma recomendação de dose pode ser feita.

Insuficiência hepática

Nenhum estudo farmacocinético formal foi conduzido em pacientes com insuficiência hepática.

Segurança pré-clínica

Carcinogenicidade

O Trastuzumabe entansina não foi testado para carcinogenicidade.

Mutagenicidade

Não se observou nenhuma evidência de atividade mutagênica em um ensaio de mutação bacteriana reversa in vitro de DM1. Em um ensaio de micronúcleo in vivo de Trastuzumabe entansina em macacos cynomolgus, não foi observada nenhuma evidência de dano cromossômico em células de medula óssea. No entanto, em ensaio de micronúcleo em medula óssea de rato, DM1 foi positivo para formação de micronúcleos depois de uma dose única baixa na faixa de concentração de DM1 medida em seres humanos que recebiam Trastuzumabe entansina, confirmando que Trastuzumabe entansina é um aneugênio e/ou clastogênio.

Comprometimento da fertilidade

Estudos dedicados a fertilidade não foram conduzidos com Trastuzumabe entansina. No entanto, com base nos resultados de estudos de toxicidade geral em animais, podem ser esperados efeitos adversos sobre a fertilidade.

Teratogenicidade

Estudos dedicados ao desenvolvimento embriofetal não foram conduzidos com Trastuzumabe entansina em animais. Toxicidade de trastuzumabe para o desenvolvimento foi identificada no contexto clínico, embora não fosse prevista no programa não clínico. Além disso, a toxicidade de maitansina para o desenvolvimento foi identificada em estudos não clínicos, o que sugere que DM1, o componente maitansinoide citotóxico de Trastuzumabe entansina, inibidor de microtúbulos, será também teratogênico e potencialmente embriotóxico.

Os frascos-ampola fechados de Kadcyla^® devem ser armazenados sob refrigeração (temperatura entre 2 e 8ºC).

O profissional de saúde saberá como armazenar a solução reconstituída e a solução para infusão contendo Kadcyla^® reconstituído.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Kadcyla^® apresenta-se sob forma de pó branco a quase branco.

A solução reconstituída deve ser inspecionada visualmente. A cor da solução reconstituída varia de incolor a marrom-clara e deve estar livre de partículas visíveis, límpida a discretamente opalescente.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida

O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.

Os seguintes pontos devem ser atendidos rigorosamente em relação ao uso e descarte de seringas e outros materiais médicos perfurocortantes:

• Agulhas e seringas não devem ser reutilizadas.
• Descartar todas as agulhas e seringas utilizadas em recipiente para descarte de material perfurocortante (recipiente descartável à prova de perfuração).

Os requerimentos locais devem ser seguidos para o processo de descarte do medicamento não utilizado/vencido ou de material residual.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

As informações disponíveis nessa bula aplicam-se exclusivamente a Kadcyla^®. Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações a seguir. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, por favor, informe ao seu médico.

MS - 1.0100.0659

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