Ketamin 50mg/mL, caixa com 25 frascos-ampolas com 10mL de solução de uso intramuscular ou intravenoso (embalagem hospitalar)

Absolutas

• Hipersensibilidade à cetamina e porfiria.

Relativas

• Hipertensão arterial, antecedentes de acidente vascular cerebral e insuficiência cardíaca severa.

Ketamin é contraindicado em pacientes em que o aumento da pressão possa causar algum dano grave e em pacientes com sensibilidade conhecida ao fármaco.

Ketamin deve ser administrado por médico (ou sob sua supervisão), com longa experiência em administração de anestésicos gerais, manutenção das vias aéreas e controle da respiração.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Ketamin / Ketamin NP

Dosagem

Da mesma forma que outros agentes anestésicos gerais a resposta individual para a escetamina varia dependendo da dose, via de administração e idade do paciente, sendo que a recomendação da dose não pode ser fixada de modo absoluto. O fármaco deve ser titulado conforme a necessidade do paciente, levando-se em consideração que a escetamina é 2 vezes mais potente do que a mistura racêmica da cetamina.

Observação: Existe incompatibilidade química entre os barbitúricos e a escetamina ocorrendo formação de precipitado. Não devem, portanto, ser injetados juntos, na mesma seringa.

A ação de escetamina é potencializada pelo diazepam. Os dois fármacos devem ser administrados separadamente. Não misturar escetamina e diazepam na seringa ou frasco de infusão.

O produto Ketamin em ampolas, é uma solução estéril sem conservante e deve ser utilizado em dose única.

Preparação no Pré-Operatório

A escetamina pode ser empregada como agente único, ainda que o paciente não esteja em jejum, sendo indicado para os pacientes que não estejam em jejum se, a critério do médico, os benefícios decorrentes do uso do produto forem maiores do que os possíveis riscos. Em função de se ter observado a ocorrência de vômitos após o uso de escetamina, deve-se fornecer alguma proteção para as vias aéreas, devido aos reflexos laringofaríngeos. Contudo, pode ocorrer aspiração com o uso de escetamina e os reflexos de proteção podem estar diminuídos com a suplementação de outros anestésicos e relaxantes musculares, devendo assim a possibilidade de aspiração ser considerada.

Deve-se administrar atropina, escopolamina ou um outro anti-sialagogo com suficiente antecipação antes da indução da anestesia.

A administração de droperidol (0,1 mg/kg por via intramuscular) ou de diazepam (0,1 mg/kg via intramuscular), como pré-medicação, tem-se revelado eficaz para reduzir a incidência de reações na fase de recuperação.

Início e Duração

• Como acontece com outros anestésicos gerais, a resposta individual à escetamina varia até certo ponto, de acordo com a dose, a via de administração, a idade do paciente e com administração ou não de outros anestésicos, de modo que não podem ser feitas recomendações posológicas absolutamente fixas. A dose de escetamina deve ser ajustada às necessidades de cada paciente.

Pelo fato da indução da anestesia após a injeção inicial intravenosa de escetamina ser rápida, o paciente deve ser mantido em posição assistida durante a injeção.

Em geral, uma dose intramuscular de 10 mg/kg produz anestesia cirúrgica dentro de 3 a 4 minutos após a injeção e via de regra a anestesia dura de 12 a 25 minutos. A recuperação da consciência é gradativa.

Uso Pediátrico

Doses intramusculares, durante estudos em crianças, nos limites de 9 a 13 mg/kg, normalmente produziram anestesia cirúrgica dentro de 3 a 4 minutos após a injeção, com efeito anestésico de 12 a 25 minutos de duração.

Indução

Via Intravenosa

A dose inicial de escetamina administrada intravenosamente pode variar entre 1 mg/kg a 4,5 mg/kg. A dose média necessária para produzir anestesia cirúrgica, de 5 a 10 minutos de duração, tem sido de 2 mg/kg.

Recomenda-se que o produto seja administrado lentamente num período de 60 segundos. A administração mais rápida pode resultar em depressão respiratória e aumento da pressão arterial.

Alternativamente, em pacientes adultos, pode ser usada na indução de anestesia, dose intravenosa de 1 mg a 2 mg/kg de A escetamina, numa velocidade de 0,5 mg/kg/minuto. Pode ser usado adicionalmente diazepam, em doses de 2 mg a 5 mg, administradas em seringas separadas por 60 segundos. Na maioria dos casos, são suficientes 15 mg, ou menos, de diazepam intravenoso. A incidência de manifestações psicológicas particularmente observações sobre o sonho e delírio de emergência, podem ser reduzidas pelo esquema de indução proposto acima.

Via Intramuscular

A dose inicial de escetamina administrada intramuscularmente pode variar entre 6,5 a 13 mg/kg. A dose de 10 mg/kg normalmente produz anestesia cirúrgica de 12 a 25 minutos de duração.

Manutenção da Anestesia

A diminuição do grau de anestesia pode ser indicada pelo nistagmo, pelos movimentos em resposta a estímulos e pela vocalização.

A anestesia é mantida pela administração de doses adicionais de escetamina por via intravenosa ou por via intramuscular, independentemente da via empregada para indução.

A dose de manutenção deve ser ajustada de acordo com as necessidades anestésicas do paciente e se outro agente anestésico for usado.

Na hipótese de se preferir a via intravenosa para manutenção da anestesia, cada dose adicional deverá ser a metade da dose total intravenosa acima recomendada.

No caso de ser preferida a via intramuscular, cada dose adicional deverá ser a metade da dose total intramuscular acima recomendada. Quanto maior for a dose administrada de escetamina tanto maior será o tempo de recuperação.

Durante a anestesia poderão ocorrer movimentos involuntários e tônico-clônicos das extremidades. Esses movimentos não implicam num plano superficial de anestesia, nem indicam necessidade de se administrar doses adicionais do produto.

Pacientes adultos induzidos com escetamina potencializado com 2 a 5 mg de diazepam intravenoso, podem ser mantidos por escetamina administrada por infusão lenta, por técnica de microgotejamento, com a dose de 0,1 a 0,5 mg/minuto, conforme necessário. Na maioria dos casos são suficientes 20 mg ou menos de diazepam intravenoso total, para a indução combinada e manutenção. Contudo, doses levemente maiores de diazepam podem ser necessárias, dependendo da natureza e duração da cirurgia, estado físico do paciente e outros fatores. A incidência de manifestações psicológicas, particularmente observações de sonhos e delírio de emergência, pode ser reduzida pelo esquema de manutenção proposto acima.

Como Agente Indutor antes do uso de outros Anestésicos Gerais

A indução é realizada por meio de uma dose única, intravenosa ou intramuscular, especificada acima. Em seguida administra-se o anestésico principal. O momento da administração varia de acordo com a via de aplicação do escetamina e do tempo necessário para que o anestésico principal atue com plena eficácia.

Se o produto tiver sido administrado por via intravenosa e o anestésico de manutenção for de ação lenta, poderá ser necessário administrar uma segunda dose de escetamina, 5 a 8 minutos após a administração da primeira dose.

Se o produto tiver sido administrado por via intramuscular e o anestésico de manutenção for de ação rápida, pode-se retardar sua administração em até 15 minutos após a injeção de escetamina.

Como Suplemento de outros Anestésicos

O produto é clinicamente compatível com os anestésicos locais ou gerais de uso corrente, desde que a ventilação pulmonar adequada seja mantida. As doses de escetamina empregadas em associação com outros anestésicos variam dentro dos mesmos limites das doses indicadas para indução de anestesia, conforme acima indicado. Contudo, o uso de outro anestésico em conjunto com a escetamina permite a redução das doses da mesma.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Exclusivo Ketamin

Como Suplemento de outros Anestésicos

Diluição

Para o preparo de uma solução diluída contendo 1 mg de escetamina por mL, transferir assepticamente 10 mL (50 mg/mL do frasco-ampola) e diluir para 500 mL de glicose 5% ou cloreto de sódio 0,9% e misturar bem.

O fluído necessário para o paciente e a duração da anestesia devem ser considerados quanto à escolha da diluição apropriada. Se a restrição do fluído for necessária, a diluição pode ser feita em 250 mL, resultando dessa forma em 2 mg de escetamina por mL.

Exclusivo Ketamin NP

O produto pode ser diluído em solução de glicose 5% ou cloreto de sódio 0,9% e misturar bem.

Uma vez que este medicamento é administrado por um profissional da saúde em ambiente hospitalar não deverá ocorrer esquecimento do seu uso.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

A escetamina deve ser usada com precaução por pessoas que consomem álcool de forma crônica ou por pessoas com intoxicação aguda por álcool.

Com exceção da administração de escetamina durante parto vaginal ou abdominal, a segurança do uso de escetamina em mulheres grávidas não foi estabelecida e neste caso o seu uso não é recomendado.

Não utilizar o medicamento durante a gravidez e período de amamentação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Durante o tratamento o paciente deve ser alertado para não dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas por 24 horas ou mais, dependendo da dose de escetamina, considerando também outros fármacos empregados após a anestesia.

Manifestações psíquicas variam em gravidade entre sonhos agradáveis, imagens vividas, alucinações e delírio. Em alguns casos estes estados têm sido acompanhados por confusão, excitação e comportamento irracionais com poucos pacientes lembrando como uma desagradável experiência.

As reações de emergência e manifestações psíquicas ocorrem em frequência muito menor na escetamina em relação ao observado com a cetamina racêmica. Normalmente estes sintomas não duram mais do que poucas horas. Entretanto, em poucos casos, recorrências têm acontecido até 24 horas após o período pós-operatório. Não são conhecidos os efeitos fisiológicos residuais após o uso de escetamina.

A incidência destes fenômenos emergenciais é menor em jovens (de 15 anos ou menos) e em idosos (de 65 anos de idade). Também são menos frequentes quando o fármaco é administrado por via intramuscular.

Na incidência de manifestações psíquicas durante a emergência, tem-se observado bons sonhos e delírio, podendo ser reduzidos pelo uso de baixas doses de escetamina e em conjunto com diazepam intravenoso, durante a indução e manutenção da anestesia. Também, estas reações podem ser reduzidas se a estimulação verbal, táctil e visual for minimizada durante o período de recuperação. Não excluir o monitoramento dos sinais vitais.

No caso de reações emergenciais graves, o uso de pequena dose de hipnótico de curta ação ou barbitúrico de ação ultracurta pode ser necessário.

A função cardíaca deve ser continuamente monitorada durante o procedimento em pacientes predispostos a ter hipertensão ou descompensação cardíaca.

Estado de confusão no período pré-operatório também pode ocorrer durante o período de recuperação.

Pode ocorrer depressão respiratória com uma superdosagem ou também com a administração muita rápida e nestes casos, deve ser empregado suporte ventilatório. É preferível o auxílio mecânico de respiração do que a administração de analépticos.

A escetamina deve ser usada por profissionais treinados na administração de anestésicos gerais, na manutenção das vias aéreas e no controle da respiração; como no caso de qualquer anestésico geral, deve-se dispor de equipamento de ressuscitação pronto para uso.

A dose intravenosa deve ser administrada num período de 60 segundos. A administração mais rápida poderá resultar em depressão respiratória ou apneia e aumento da pressão arterial.

A função cardíaca deve ser continuamente monitorada no transcorrer da intervenção em pacientes hipertensos ou descompensados.

Como tem sido relatada elevação da pressão do líquido cefalorraquidiano durante a anestesia com escetamina, deve-se usá-la com precaução nos pacientes que apresentarem elevada pressão do líquido cefalorraquidiano.

Como os reflexos laringofaríngeos geralmente permanecem ativos, o produto não deverá ser utilizado como agente único nas intervenções cirúrgicas ou diagnósticas da faringe, laringe ou árvore brônquica. Caso o seja, deve-se sempre que possível evitar o estímulo mecânico da faringe. Miorrelaxantes poderão ser necessários, devendo-se então prestar especial atenção à respiração.

Nas intervenções cirúrgicas possíveis de provocar dor visceral, o produto deve ser suplementado por um agente capaz de eliminá-la.

Não se deve empregar a escetamina como anestésico único nas intervenções obstétricas que exijam relaxamento do músculo uterino.

A escetamina deve ser empregada com precaução em alcoólatras e em casos de etilismo agudo.

Em consequência de incompatibilidade química da escetamina com barbitúricos, não devem ser utilizados na mesma seringa, pois pode haver formação de precipitado.

A utilização de escetamina em conjunto com barbitúricos e/ou narcóticos, poderá prolongar o tempo da fase de recuperação.

Como acontece com outros anestésicos gerais, poderá ocorrer delírio durante o período de recuperação. Pode-se, todavia diminuir a incidência dessas reações, reduzindo-se ao mínimo os estímulos auditivos e táteis durante a fase de recuperação. Isto não deve impedir a monitorização dos sinais vitais.

Quando o produto for usado em pacientes ambulatoriais, estes não deverão ser liberados enquanto não houver a recuperação completa de anestesia e ainda assim devem ser acompanhados por um responsável adulto.

Precauções a serem tomadas durante o período de recuperação

O período de recuperação da escetamina é mais precoce quando comparado com a mistura racêmica.

Após a intervenção, deve-se observar o paciente sem molestá-lo. Isto não implica no fato de que não se deva monitorar os sinais vitais. Se o paciente apresentar qualquer indício de reação psíquica durante o período de recuperação, o anestesiologista poderá considerar o uso de um dos seguintes fármacos: diazepam (5 a 10 mg para adultos por via intravenosa) ou droperidol (de 2,5 a 7,5 mg por via intravenosa ou intramuscular). Pode ser administrada uma dose hipnótica de um tiobarbitúrico (de 50 a 100 mg por via intravenosa) para eliminar as reações graves da fase de recuperação. Ao se empregar qualquer um desses fármacos, o período de recuperação pós-anestésica poderá ser mais prolongado.

O produto é clinicamente compatível com os anestésicos locais ou gerais de uso corrente, desde que seja mantida uma ventilação pulmonar adequada. As doses empregadas em associação com outros anestésicos variam dentro dos mesmos limites das doses indicadas para indução de anestesia. Todavia o uso de outro anestésico, em conjunto com o produto, poderá permitir redução das doses.

Potencializa os efeitos bloqueadores neuromusculares da tubocurarina.

Pode prolongar o período de recuperação da anestesia dos hidrocarbonetos halogenados.

Pode aumentar o risco de hipotensão e/ou de depressão respiratória dos anti-hipertensivos ou depressores do SNC.

Pode aumentar o risco de hipertensão e taquicardia quando administrado concomitantemente com hormônios tireoides.

Frequente

Hipertensão (aumento da pressão arterial) e aumento da frequência cardíaca.

Delírio, sonhos, confusão. A incidência dessas reações é mais baixa em pacientes jovens (15 anos de idade ou menos) e em pacientes de idade avançada (mais de 65 anos).

Infrequente

Hipotensão (queda da pressão arterial) e bradicardia, depressão respiratório ou apneia relacionada à dose elevada.

Movimentos tônicos e clônicos, anorexia, náuseas e vômitos.

Raro

Arritmia cardíaca. Laringoespasmo, diplopia, nistagmo, elevação da pressão intra-ocular.

Não classificado

Obstrução das vias respiratórias, convulsões, exantema, sialorreia, erupção morbiliforme.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

Ketamin

Embalagens contendo 5 ou 25 frascos ampola de 10 mL de solução de 50 mg/mL.

Uso intravenoso e intramuscular.

Uso adulto e pediátrico.

Ketamin NP

Embalagens contendo 25 ampolas de 2 mL de solução 50 mg/mL.

O produto Ketamin NP em ampolas é uma solução estéril sem conservante.

Uso intravenoso e intramuscular.

Uso adulto e pediátrico.

Ketamin

Cada mL contém:

Cloridrato de escetamina	57,67 mg (equivalente a 50 mg de escetamina)
Veículo estéril q.s.p.	1,0 mL

Veículo: cloreto de benzetônio, água para injetáveis, ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio para ajuste de pH.

Ketamin NP

Cada mL contém:

Cloridrato de escetamina	57,67 mg (equivalente a 50 mg de escetamina)
Água para injetáveis q.s.p.	1,0 mL

Veículo: água para injetáveis, ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio para ajuste de pH.

A administração de uma dose excessiva de escetamina poderá ser seguida de depressão respiratória. A utilização de ventilação mecânica, que mantenha uma saturação adequada do oxigênio sanguíneo e eliminação de dióxido de carbono, é preferível ao emprego de analépticos.

A escetamina oferece ampla margem de segurança, doses excessivas acidentais de até 10 vezes maiores que as habituais têm sido seguidas de recuperação prolongada, porém completa.

Toxicidade

A toxicidade aguda da escetamina tem sido estudada em várias espécies. Em camundongos adultos e ratos, os valores de DL₅₀ intraperitoneal, são aproximadamente 100 vezes em média da dose intravenosa humana e aproximadamente 20 vezes em média da dose intramuscular humana.

Um leve aumento da toxicidade aguda observada em ratos recém-nascidos não foi suficientemente elevado para sugerir um perigo eminente quando usado em crianças.

Injeções intravenosas diárias em ratos, 5 vezes, em média, maiores que a dose intravenosa humana e injeção intramuscular em cachorros de 4 vezes, em média, maiores que a dose intramuscular humana, demonstraram excelente tolerância por longos períodos como 6 semanas. Da mesma forma, sessões anestésicas duas vezes por semana, de 1, 3 ou 6 horas de duração, em macacos, em um período de 4 a 6 semanas, foram bem toleradas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interações com outros fármacos comumente usados em medicação pré-anestésica

Doses altas (3 ou mais vezes que a dose equivalente efetiva em humanos) de morfina, petidina e atropina aumentam a intensidade e prolongam a duração da anestesia produzida por dose anestésica padrão de escetamina em macacos Rhesus. O prolongamento da duração não foi de magnitude suficiente para contraindicar o uso desses fármacos para medicação pré-anestésica em experimentos clínicos humanos.

Observação: Existe incompatibilidade química entre os barbitúricos e a escetamina ocorrendo formação de precipitado. Não devem, portanto, ser injetados juntos, na mesma seringa.

A ação de escetamina é potencializada pelo diazepam. Os dois fármacos devem ser administrados separadamente. Não misturar escetamina e diazepam na seringa ou frasco de infusão.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

---

A eficácia e segurança de Cloridrato de Escetamina em spray nasal foram avaliadas em cinco estudos clínicos de Fase 3 em pacientes adultos (18 a 86 anos) com depressão resistente ao tratamento (TRD) que atenderam aos critérios do DSM-5 [Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais – 5ª edição] para transtorno depressivo maior e que foram não respondedores a pelo menos dois tratamentos com antidepressivos (ADs) orais, com dosagem e duração adequadas, no atual episódio depressivo maior. Um mil e oitocentos e trinta e três (1833) pacientes adultos foram incluídos, dos quais 1601 pacientes foram expostos ao Cloridrato de Escetamina.

Depressão resistente ao tratamento – Estudos a curto prazo

O Cloridrato de Escetamina foi avaliado em dois estudos de Fase 3, a curto prazo (4 semanas), randomizados, duplo-cegos, multicêntricos, controlados ativamente em pacientes com TRD. Os Estudos TRANSFORM-1 (TRD3001) e TRANSFORM-2 (TRD3002) foram conduzidos em adultos (18 a <65 anos). Os pacientes no TRD3001 e no TRD3002 iniciaram o tratamento com Cloridrato de Escetamina com 56 mg mais um AD oral diário recém-iniciado ou um AD oral diário recém-iniciado mais placebo em spray nasal no Dia 1 e as dosagens de Cloridrato de Escetamina foram, então, mantidas em 56 mg ou tituladas até 84 mg, com administração duas vezes por semana durante uma fase duplo-cega de indução de 4 semanas. As doses de Cloridrato de Escetamina de 56 mg ou 84 mg foram fixas no Estudo TRD3001 e flexíveis no Estudo TRD3002. Um novo AD oral aberto [(IRSN): duloxetina, venlafaxina de liberação prolongada; (ISRS): escitalopram, sertralina)] foi iniciado no Dia 1 em todos os estudos. A seleção do AD oral recém-iniciado foi determinada pelo pesquisador com base no histórico de tratamento anterior do paciente.

As características demográficas e da doença do período basal dos pacientes nos estudos TRD3001 e TRD3002 foram semelhantes entre os grupos de Cloridrato de Escetamina mais AD oral e AD oral mais placebo em spray nasal. A idade mediana dos pacientes era de 47 anos (faixa de 18 a 64 anos), 67% eram do sexo feminino; 83% eram caucasianos e 5% de descendência africana, e a duração média do tratamento com AD anterior era de aproximadamente 425 dias. No momento da triagem, a duração média do episódio atual de depressão era de 168 semanas. No momento da triagem, 90% dos pacientes não tiveram resposta a ≥ 2 ADs orais e o restante dos pacientes precisavam de confirmação da não-resposta ao segundo AD durante a fase prospectiva de triagem de 4 semanas. Nos estudos TRD3001 e TRD3002, o novo AD oral aberto iniciado durante a fase duplo-cega de indução de 4 semanas foi um ISRS em 38% dos pacientes e um IRSN em 62% dos pacientes.

O desfecho primário de eficácia foi a alteração em relação ao valor basal na pontuação total da Escala de Classificação de Depressão de Montgomery-Åsberg (MADRS) no final da fase duplo-cega de indução de 4 semanas. A MADRS é uma escala classificada clinicamente de dez itens usada para avaliar a severidade de sintomas depressivos. As pontuações na MADRS variam de 0 a 60, com pontuações mais altas indicando depressão mais severa.

No estudo de doses flexíveis TRD3002, para o desfecho primário de eficácia de melhora de sintomas depressivos (alteração nas pontuações totais da MADRS em relação ao valor basal no final da fase de indução de 4 semanas), Cloridrato de Escetamina mais um AD oral recém-iniciado demonstrou superioridade estatística e clinicamente significativa em comparação ao tratamento padrão (AD oral recém-iniciado) mais placebo em spray nasal. No estudo TRD3001 , foi observado um efeito do tratamento clinicamente significativo na alteração das pontuações totais da MADRS em relação ao valor basal no final da fase de indução de 4 semanas a favor de Cloridrato de Escetamina mais AD oral recém-iniciado em comparação ao padrão de tratamento (AD oral recém-iniciado) mais placebo em spray nasal (Tabela 1). No TRD3002, as melhoras na pontuação total da Escala de Incapacidade de Sheehan (SDS), que avalia o comprometimento funcional global, e na pontuação total do Questionário de Saúde do Paciente-9 (PHQ-9), que avalia sintomas de depressão, favoreceram numericamente Cloridrato de Escetamina mais um AD oral recém-iniciado em comparação ao tratamento padrão (AD oral recém-iniciado) mais placebo em spray nasal.

Tabela 1: Resultados Primários de Eficácia para a Alteração na Pontuação Total da MADRS para Estudos Clínicos de 4 Semanas (MMRM)

Nº. do Estudo	Grupo de Tratamento§	Número de Pacientes	Pontuação Média do Período Basal (DP)	Alteração Média de MQ do Período Basal até o final da Semana 4 (EP)	Diferença Média de IS MQ (IC de 95%)† Valor de p bilateral
TRD3001	Cloridrato de Escetamina 56 mg + AD oral	115	37,4 (4,8)	-18,8 (1,3)	-4,1 (-7,7, -0,5)# NA*
	Cloridrato de Escetamina 84 mg + AD oral	114	37,8 (5,6)	-18,5 (1,4)	-3,2 (-6,9, 0,5)# p=0,088
	AD oral + placebo em spray nasal	113	37,5 (6,2)	-14,8 (1,3)	-
TRD3002	Cloridrato de Escetamina (56 mg ou 84 mg) + AD oral	114	37,0 (5,7)	-19,8 (1,3)	-4,0 (-7,3; -0,6)‡ p=0,020
	AD oral + placebo em spray nasal	109	37,3 (5,7)	-15,8 (1,3)	-

DP = desvio padrão; EP = erro padrão; Média de MQ = média de mínimos quadrados; IC = intervalo de confiança; AD = antidepressivo; N/A = não aplicável.
^§ Escetamina ou placebo com administração por via nasal; AD oral = tratamento padrão (AD recém-iniciado).
^† Diferença (Cloridrato de Escetamina + AD oral menos AD oral + placebo em spray nasal) na alteração média de mínimos quadrados em relação ao valor basal.
^‡ Grupos de tratamento que foram estatisticamente e significativamente superiores ao AD oral + placebo em spray nasal.
^# Estimativa mediana sem viés (isto é, combinação ponderada das médias de MQ da diferença em relação ao AD oral + placebo em spray nasal) e intervalo de confiança flexível de 95%.
* Não formalmente avaliado em acordo com a sequência de teste pré-definida.

Evolução no Tempo da Resposta ao Tratamento

No Estudo TRD3002, foi observado um efeito de Cloridrato de Escetamina sobre a redução de sintomas logo em 24 horas pósdose e aumentou nas semanas subsequentes, com o efeito antidepressivo completo de Cloridrato de Escetamina observado até o Dia 28. Ao longo de toda a fase duplo-cega de indução de 4 semanas do Estudo TRD3002, a alteração média na pontuação total da MADRS para Cloridrato de Escetamina com dose flexível (56 mg ou 84 mg) mais AD oral foi maior do que para AD oral mais placebo com administração por via nasal. No Dia 28, 67% dos pacientes randomizados para Cloridrato de Escetamina estavam recebendo a administração de 84 mg. A Figura 1 (Análise de MMRM) descreve a evolução no tempo da resposta no desfecho primário de eficácia (MADRS) no Estudo TRD3002. Um efeito do tratamento consistente foi observado no Estudo TRD3001.

Figura 1: Alteração Média de Mínimos Quadrados em Relação ao Valor Basal na Pontuação Total da MADRS ao Longo do Tempo no Estudo TRD3002* (Conjunto de Análise Completo) – Análise de MMRM

Observação: Nesse estudo de doses flexíveis, a administração foi individualizada com base na eficácia e na tolerabilidade. Poucos pacientes (< 10%) tiveram uma redução na dose de Cloridrato de Escetamina de 84 mg para 56 mg e quase todos permaneceram com a administração da dose mais baixa na duração da fase de indução.

Além disso, no estudo TRD3002, a associação de Cloridrato de Escetamina mais AD oral foi superior à associação de AD oral mais placebo em spray nasal em termos da alteração média em relação ao valor basal na pontuação total da MADRS no final da Semana 4. Uma diferença consistente entre os tratamentos foi observada no Estudo TRD3001 [Figura 2 (MMRM)].

Figura 2: Diferença de Cloridrato de Escetamina Mais AD Oral versus AD Oral Mais Placebo em Spray Nasal na Alteração Média em Relação ao Valor Basal na Pontuação Total da MADRS no Final da Semana 4 (MMRM)

Taxas de resposta e remissão

A resposta foi definida como uma redução de ≥ 50% na pontuação total da MADRS em relação ao valor basal da fase de indução. Com base na redução na pontuação total da MADRS em relação ao valor basal, a proporção de pacientes nos Estudos TRD3001 e TRD3002 que demonstraram resposta ao tratamento com Cloridrato de Escetamina mais AD oral foi maior do que aquela para AD oral mais placebo em spray nasal ao longo de toda a fase duplo-cega de indução de 4 semanas (Tabela 2).

A remissão foi definida como uma pontuação total da MADRS de ≤ 12. Em todos os três estudos, uma maior proporção de pacientes tratados com Cloridrato de Escetamina mais AD oral estava em remissão no final da fase duplo-cega de indução de 4 semanas do que para AD oral mais placebo em spray nasal (Tabela 2).

Tabela 2: Taxas de Resposta e Remissão em Estudos Clínicos de 4 Semanas

Nº. do Estudo	Grupo de Tratamento§	Número de Pacientes (%)
		Taxa de Resposta†						Taxa de Remissão‡
		24 horas	Semana 1	Semana 2	Semana 3	Semana 4	Semana 4 NNT (95% IC)	Semana 4
TRD3001	Cloridrato de Escetamina com 56 mg + AD oral	20 (19,0%)	21 (18,4%)	29 (26,4%)	52 (48,6%)	60 (54,1%)	7 (3,5; 47,4)	40 (36,0%)
	Cloridrato de Escetamina com 84 mg + AD oral	17 (16,3%)#	16 (15,0%)	25 (25,3%)	33 (34,4%)	52 (53,1%)	7 (3,6; 148,0)	38 (38,8%)
	AD oral + placebo em spray nasal	8 (7,9%)	5 (4,5%)	15 (14,2%)	25 (23,8%)	42 (38,9%)	-	33 (30,6%)
TRD3002	Cloridrato de Escetamina com 56 mg ou 84 mg + AD oral	18 (16,5%)	15 (13,8%)	29 (27,1%)	54 (52,4%)	70 (69,3%)	6 (3,3; 24,9)	53 (52,5%)
	AD oral + placebo em spray nasal	11 (10,8%)	13 (12,4%)	23 (22,5%)	35 (33,7%)	52 (52,0%)	-	31 (31,0%)

AD = antidepressivo; ND = não disponível; NNT = Número necessário para tratar; IC = intervalo de coonfiança; inf = infinito.
^§ Cloridrato de Escetamina ou placebo com administração por via nasal; AD oral = tratamento padrão (AD recém-iniciado).
^† Resposta foi definida como uma redução de ≥ 50% na pontuação total da MADRS em relação ao valor basal.
^‡ Remissão foi definida como uma pontuação total da MADRS de ≤ 12.
^# A primeira dose consistiu em Cloridrato de Escetamina com 56 mg + AD oral.

Depressão resistente ao tratamento – Estudos a longo prazo

Estudo de prevenção de recidiva

O Estudo SUSTAIN-1 (TRD3003) foi um estudo de prevenção de recidiva a longo prazo, randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, ativamente controlados, multicêntrico. Ao total, 705 pacientes foram incluídos; 437 incluídos diretamente; 150 transferidos do TRD3001 e 118 transferidos do TRD3002. Os pacientes incluídos diretamente receberam a administração de Cloridrato de Escetamina (56 mg ou 84 mg duas vezes por semana) mais AD oral em uma fase aberta de indução de 4 semanas. Os pacientes que foram respondedores (redução da pontuação total da MADRS de ≥ 50% em relação ao valor basal) continuaram a receber o tratamento com Cloridrato de Escetamina mais AD oral em uma fase de otimização de 12 semanas. No final da fase aberta de indução, 52% dos pacientes estavam em remissão (pontuação total da MADRS de ≤ 12) e 66% dos pacientes foram respondedores (melhora de ≥ 50% na pontuação total da MADRS). Quatrocentos e cinquenta e cinco (455) pacientes tratados com escetamina entraram na fase de otimização, pacientes em remissão estável ou resposta estável foram randomizados para continuar com Cloridrato de Escetamina ou parar Cloridrato de Escetamina e mudar para o placebo de spray nasal. Após um tratamento inicial de 16 semanas com Cloridrato de Escetamina mais AD oral, 176 (39%) dos pacientes estavam em remissão estável e 121 (27%) estavam em resposta estável (mas não em remissão estável). A remissão estável foi definida como uma pontuação total da MADRS de ≤ 12 em pelo menos 3 das últimas 4 semanas da fase de otimização e a resposta estável foi definida como uma redução de ≥ 50% na pontuação total da MADRS em relação ao valor basal nas últimas 2 semanas da fase de otimização, mas não em remissão estável.

As características demográficas e da doença do período basal dos pacientes randomizados para a fase duplo-cega de manutenção foram semelhantes entre os grupos de Cloridrato de Escetamina mais AD oral e AD oral mais placebo, a idade mediana dos pacientes era de 48 anos (faixa de 19 a 64 anos), 66% eram do sexo feminino; 90% eram caucasianos e 4% de descendência africana.

Remissão Estável

Os pacientes em remissão estável que continuaram o tratamento com Cloridrato de Escetamina mais AD oral apresentaram um tempo até a recidiva de sintomas depressivos estatística e significativamente mais longo do que os pacientes com a administração de tratamento padrão (AD oral) mais placebo em spray nasal (Figura 3). A recidiva foi definida como uma pontuação total da MADRS de ≥ 22 por 2 semanas consecutivas ou hospitalização em razão de agravamento da depressão ou qualquer outro evento clinicamente relevante indicativo de recidiva. O tempo mediano até a recidiva para o grupo de tratamento padrão (AD oral) mais placebo em spray nasal foi de 273 dias, enquanto que a mediana não foi estimável para Cloridrato de Escetamina mais AD oral, uma vez que esse grupo nunca alcançou uma taxa de recidiva de 50%.

Figura 3: Tempo até a Recidiva em Pacientes em Remissão Estável no Estudo TRD3003 (Conjunto de Análise Completo)

Para pacientes em remissão estável, a razão de risco estimada (IC de 95%) de Cloridrato de Escetamina mais AD oral em relação ao tratamento padrão (AD oral) mais placebo em spray nasal, com base em estimativas ponderadas, foi de 0,49 (IC de 95%: 0,29; 0,84), indicando que pacientes que estavam em remissão estável e continuaram o tratamento com Cloridrato de Escetamina mais AD oral nesse grupo tiveram, em média, 51% menos probabilidade de apresentar recidiva do que pacientes que trocaram para o tratamento padrão (AD oral) mais placebo em spray nasal.

Resposta Estável

Os resultados de eficácia também foram consistentes para pacientes em resposta estável que continuaram o tratamento com Cloridrato de Escetamina mais AD oral; os pacientes apresentaram um tempo até a recidiva de sintomas depressivos estatística e significativamente mais longo do que os pacientes com a administração de tratamento padrão (AD oral) mais placebo em spray nasal (Figura 4). O tempo mediano até a recidiva para o grupo de tratamento padrão (AD oral) mais placebo em spray nasal (88 dias) foi mais curto em comparação àquele para o grupo de Cloridrato de Escetamina mais AD oral (635 dias).

Figura 4: Tempo até a Recidiva em Pacientes em Resposta Estável no Estudo TRD3003 (Conjunto de Análise Completo)

Para pacientes em resposta estável, a razão de risco estimada (IC de 95%) de Cloridrato de Escetamina mais AD oral em relação ao tratamento padrão (AD oral) mais placebo em spray nasal, com base no modelo de riscos proporcionais de Cox, foi de 0,30 (IC de 95%: 0,16; 0,55), indicando que pacientes que eram respondedores estáveis e continuaram o tratamento com Cloridrato de Escetamina mais AD oral nesse grupo tiveram, em média, 70% menos probabilidade de apresentar uma recidiva do que pacientes que trocaram para o tratamento padrão (AD oral) mais placebo em spray nasal.

A inclusão no TRD3003 foi escalonada ao longo de aproximadamente 2 anos. A fase de manutenção foi de duração variável e continuou até que o paciente individual apresentasse uma recidiva de sintomas depressivos, ou descontinuasse por qualquer outro motivo, ou o estudo terminasse em razão da ocorrência do número necessário de eventos de recidiva. Os números de exposição foram influenciados pela interrupção do estudo com um número predeterminado de recidivas, com base na análise interina. Após um tratamento inicial de 16 semanas com Cloridrato de Escetamina mais AD oral, a duração mediana da exposição ao Cloridrato de Escetamina na fase de manutenção foi de 4,2 meses (faixa: 1 dia a 21,2 meses) em pacientes tratados com Cloridrato de Escetamina (remissão estável e resposta estável). Nesse estudo, 31,6% dos pacientes receberam Cloridrato de Escetamina por mais de 6 meses e 7,9% dos pacientes receberam Cloridrato de Escetamina por mais de 1 ano na fase de manutenção.

Frequência de Administração

A partir da Semana 8, um algoritmo (com base na MADRS) foi usado para determinar a frequência de administração da dose. Os pacientes em remissão (isto é, a pontuação total da MADRS era de ≤ 12) recebiam a administração da dose em semanas alternadas; mas, se a pontuação total da MADRS aumentasse para > 12, então a frequência era aumentada para administração semanal pelas próximas 4 semanas; com o objetivo de manter o paciente na menor frequência de administração da dose a fim de conservar a resposta/remissão. A frequência de doses utilizada na maior parte do tempo durante a fase de manutenção é mostrada na Tabela 3. Dos pacientes randomizados para Cloridrato de Escetamina, 60% receberam 84 mg e 40% receberam 56 mg.

Tabela 3: Frequência de Administração da Dose Usada na Maior Parte do Tempo; Fase de Manutenção (Estudo TRD3003)

-	Remissão Estável		Respondedores Estáveis
-	Cloridrato de Escetamina+ AD Oral (N = 90)	AD Oral + Placebo em Spray Nasal (N = 86)	Cloridrato de Escetamina+ AD Oral (N = 62)	AD Oral + Placebo em Spray Nasal (N = 59)
Maior frequência de administração da dose
Semanal	21 (23,3%)	27 (31,4%)	34 (54,8%)	36 (61,0%)
Em semanas alternadas	62 (68,9%)	48 (55,8%)	21 (33,9%)	19 (32,2%)
Semanal ou em semanas alternadas	7 (7,8%)	11 (12,8%)	7 (11,3%)	4 (6,8%)

Estudo de Segurança e Eficácia a Longo Prazo Aberto

O Estudo SUSTAIN-2 (TRD3004) foi um estudo aberto, a longo prazo de Cloridrato de Escetamina mais AD oral em pacientes com TRD.

O desfecho primário foi avaliar a segurança e a eficácia a longo prazo (até 52 semanas) de Cloridrato de Escetamina. O Cloridrato de Escetamina não foi associado a efeitos sobre a função cognitiva ou sintomas emergentes do tratamento de cistite intersticial. No subgrupo de idosos (≥ 65 anos de idade), foi observado retardamento do tempo de reação, com início na Semana 20 e até o final do estudo, no entanto, o desempenho em outros exames cognitivos permaneceu estável.

Além disso, não houve nenhuma evidência de sintomas de abstinência e/ou rebote após a cessação do tratamento com Cloridrato de Escetamina. Não foi relatado nenhum caso de depressão respiratória e não houve nenhuma evidência de alterações relacionadas ao tratamento em parâmetros laboratoriais.

O peso corporal médio permaneceu estável durante o tratamento com Cloridrato de Escetamina mais AD oral tanto na fase de indução quanto na fase de manutenção (alteração média em relação ao valor basal ± desvio padrão de -0,29 ± 2,15 kg no Dia 28 e de 0,44 ± 5,83 kg na Semana 48).

O TRD3004 também avaliou a eficácia a longo prazo, incluindo os efeitos sobre os sintomas depressivos. No final da fase de indução de 4 semanas, a taxa de resposta (melhora de ≥ 50% em relação ao valor basal na pontuação total da MADRS) foi de 78,4% (593/756) e a taxa de remissão (pontuação total da MADRS de ≤ 12) foi de 47,2% (357/756); dos respondedores que prosseguiram para a fase de manutenção, 76,5% (461/603) estavam em resposta e 58,2% (351/603) estavam em remissão no desfecho.

Rápida Redução dos Sintomas Depressivos em Adultos com Transtorno Depressivo Maior Com Comportamento ou Ideação Suicida Aguda

Cloridrato de Escetamina foi avaliado em dois estudos de Fase 3 idênticos, de curta duração (4 semanas), randomizados, duplocego, multicêntricos, controlados por placebo, ASPIRE I (SUI3001; NCT03039192) e ASPIRE II (SUI3002; NCT03097133) em pacientes adultos com transtorno depressivo maior (TDM) moderado a grave (pontuação total MADRS> 28) que tiveram ideação suicida ativa com intenção. Nesses estudos, os pacientes receberam tratamento com Cloridrato de Escetamina 84 mg ou spray nasal de placebo duas vezes por semana, durante 4 semanas. Todos os pacientes receberam tratamento de cuidado padrão abrangente (SOC), incluindo uma internação inicial e uma terapia antidepressiva oral (AD) recém-iniciada ou otimizada (monoterapia com AD ou AD com regime terapêutico adicional, tais como ISRSs, IRSNs, outros antidepressivos, antipsicóticos atípicos e estabilizadores de humor), conforme determinado pelo investigador. Após a primeira dose, foi permitida uma única redução de dose para Cloridrato de Escetamina 56 mg em pacientes que não toleraram a dose de 84 mg.

As características demográficas e basais da doença dos pacientes nos estudos SUI3001 e SUI3002 foram semelhantes entre os grupos Cloridrato de Escetamina mais SOC ou spray nasal placebo mais SOC. A idade média dos pacientes foi de 40 anos (faixa de 18 a 64 anos), 61% eram do sexo feminino; 73% caucasianos e 6% negros; e 63% dos pacientes tiveram pelo menos uma tentativa de suicídio anterior. A população de pacientes estudados nos estudos SUI3001 e SUI3002 tiveram uma pontuação média total na escala de avaliação de depressão de MontgomeryÅsberg (MADRS) de 40, 82% dos pacientes tiveram uma pontuação total de MADRS > 34 (considerada grave) e 90% dos pacientes preencheram os critérios de TDM grave do DSM-5. Antes de entrar no estudo, 92% dos pacientes estavam recebendo terapia antidepressiva. Durante o estudo, como parte do tratamento padrão, 40% dos pacientes receberam AD em monoterapia, 54% dos pacientes receberam AD com regime terapêutico adicional e 6% dos pacientes trocaram entre AD em monoterapia ou AD com regime terapêutico adicional em algum momento durante a fase duplo-cega.

O objetivo primário foi avaliar a eficácia do Cloridrato de Escetamina 84 mg em comparação com o spray nasal placebo, além do SOC abrangente na redução dos sintomas da TDM, em pacientes que tiveram ideação suicida ativa com a intenção medida pela alteração da pontuação total do MADRS (medida de eficácia primária) basal 24 horas após a primeira dose (Dia 2).

No SUI3001 e SUI3002, o Cloridrato de Escetamina mais SOC demonstrou superioridade estatística para o desfecho de eficácia primário em comparação com o spray nasal placebo mais SOC (vide Tabela 4).

Tabela 4: Resultados de Eficácia Primária da Alteração da Linha Basal na Pontuação Total do MADRS 24 horas após a primeira dose (estudos SUI3001 e SUI3002 ) (ANCOVA*)

Nº do Estudo	Grupo de Tratamento§	Número de Pacientes	Escore Médio da Linha Basal (DP)	Alteração Média dos Quadrados Mínimos da Linha Basal 24 após Primeira Dose (EP)	Diferença da Média dos Quadrados Mínimos (IC 95%)† valor de p
SUI3001	Cloridrato de Escetamina 84 mg + SOC	111	41,3 (5,87)	-15,9 (1,04)	-3,8 (-6,56; -1,09)‡ P=0,006
	Placebo nasal spray + SOC	112	41,0 (6,29)	-12,0 (1,02)	-
SUI3002	Cloridrato de Escetamina 84 mg + SOC	113	39,4 (5,21)	-16,0 (1,02)	-3,9 (-6,60; -1,11)‡ P=0,006
	Placebo nasal spray + SOC	113	39,9 (5,76)	-12,2 (1,05)	-
Dados Agrupados dos Estudos (SUI3001 e SUI3002)	Cloridrato de Escetamina 84 mg + SOC	224	40,3 (5,61)	16,0 (0,72)	-3,8 (-5,75; -1,89)‡
	Placebo nasal spray + SOC	225	40,4 (6,04)	-12,1 (0,72)	-

DP=desvio padrão; EP=erro padrão; Média MQ =média dos mínimos quadrados; IC=intervalo de confiança; SOC=tratamento de cuidado padrão.
*ANCOVA LOCF: Para o SUI3001, 1 indivíduo (no grupo placebo + SOC) não teve a pontuação total do MADRS do Dia 2 (24 horas após a primeira dose) e a pontuação total do MADRS foi transcrita de 4 horas após a primeira dose. Para o SUI3002, dos 6 indivíduos que não tiveram a pontuação total do MADRS do Dia 2 (24 horas após a primeira dose), 5 deles apresentaram a pontuação total do MADRS 4 horas após a primeira dose.
^§ Escetamina ou placebo administrados via intranasal.
^† Diferença (Cloridrato de Escetamina + SOC menos placebo nasal spray + SOC) na alteração dos quadrados mínimos da linha basal.
^‡ Grupos de tratamento foram estatisticamente superiores ao placebo nasal spray + SOC.

As diferenças do tratamento (IC 95%) na mudança da linha basal na pontuação total do MADRS no Dia 2 (24 horas após a primeira dose) entre Cloridrato de Escetamina + SOC e placebo + SOC foram de -4,81 (-7,26; -2,36) para a subpopulação que relatou uma tentativa anterior de suicídio (N = 282) e -2,32 (-5,54; 0,91) para a subpopulação que não relatou uma tentativa de suicídio anterior (N = 166).

Resposta ao Tratamento ao Longo do Tempo

Tanto no SUI3001 quanto no SUI3002, a diferença do tratamento de Cloridrato de Escetamina em comparação ao placebo foi observada a partir de 4 horas. Entre 4 horas e o Dia 25, os grupos Cloridrato de Escetamina e placebo continuaram a melhorar; a diferença entre os grupos geralmente permaneceu, mas não pareceu aumentar ao longo do tempo até o Dia 25. A Figura 5 mostra a evolução do desfecho de eficácia primário da mudança na pontuação total do MADRS com os dados agrupados do SUI3001 e do SUI3002.

Figura 5: Alteração Média dos Mínimos Quadrados da Linha Basal na Pontuação Total do MADRS ao longo do tempo no SUI3001 e SUI3002 * (Agrupado, Conjunto de Análises Completas) - MMRM

Nota: Nestes estudos, após a primeira dose, foi permitida uma única redução de dose para Cloridrato de Escetamina 56 mg para pacientes que não tolerararam a dose de 84 mg. Aproximadamente 16% dos pacientes tiveram redução na dose de Cloridrato de Escetamina de 84 mg para 56 mg duas vezes por semana.

A alteração no escore da escala MADRS no período de 4 semanas, com administração de escetamina duas vezes por semana, foi analisada como desfecho secundário nos estudos clínicos usando um modelo de efeitos mistos para medidas repetidas (MMRM) em dados de casos observados. As diferenças médias de tratamento LS numericamente favoreceram o grupo escetamina + SOC em todos os pontos de tempo durante a fase de tratamento duplo-cego: 4 horas e 24 horas após a primeira dose, bem como nos dias 4, 8, 11, 15, 18, 22 e 25. A diferença média de tratamento LS (IC 95%) no Dia 25 foi -3,1 (-5,41; -0,73).

Taxas de Remissão

Nos estudos de Fase 3, a porcentagem de pacientes que alcançou remissão (pontuação total do MADRS ≤12 em um determinado momento durante o estudo) foi maior no grupo Cloridrato de Escetamina + SOC do que no grupo placebo + SOC em todos os momentos durante a fase duplo-cega de tratamento (Tabela 5).

Tabela 5: Pacientes Que Atingiram Remissão do TDM; Fase de Tratamento Duplo-Cego; Conjunto de Análise de Eficácia Total

-	SUI3001		SUI3002		Dados Agrupados dos Estudos (SUI3001 e SUI3002)
-	Placebo + SOC	Cloridrato de Escetamina + SOC	Placebo + SOC	Cloridrato de Escetamina + SOC	Placebo + SOC	Cloridrato de Escetamina + SOC
	112	112	113	114	225	226
Dia 1, 4 horas após primeira dose	9 (8,0%)	12 (10,7%)	4 (3,5%)	12 (10,5%)	13 (5,8%)	24 (10,6%)
Pacientes em Remissão do TDM
Dia 2, 24 horas após primeira dose	10 (8,9%)	21 (18,8%)	12 (10,6%)	25 (21,9%)	22 (9,8%)	46 (20,4%)
Pacientes em Remissão do TDM
Dia 25	38 (33,9%)	46 (41,1%)	31 (27,4%)	49 (43,0%)	69 (30,7%)	95 (42,0%)
Pacientes em Remissão do TDM

SOC = tratamento de cuidado padrão.
Nota: Remissão é baseada em uma pontuação total do MADRS ≤12. Pacientes que não atenderam a esse critério ou descontinuaram antes do prazo, por qualquer motivo, não são considerados em remissão.

Avaliação da Escala (CGI-SS-r)

A severidade da suicidalidade, conforme medido pela escala Clinical Global Impression - Severity of Suicidality - Revised (CGI-SS-r) em 24 horas após a primeira dose foi o desfecho secundário principal. No geral pacientes em ambos os grupos de tratamento tiveram melhoras na CGI-SS-r, embora não houvesse diferença estatisticamente significativa entre os grupos de tratamento. A eficácia a longo prazo do Cloridrato de Escetamina na prevenção do suicídio não foi estabelecida.

Referências bibliográficas:

1. FEDGCHIN, M.; TRIVEDI, M.; DALY, E. J. et al. Randomized, Double-Bind Study of Fixed-Dosed Intranasal Esketamine Plus Oral Antidepressant vs. Active Control in Treatment-Resistant Depression. In: 9th Biennial Conference of the International Society for Affective Disorders (ISAD), 2018, Houston.
2. POPOVA, V.; DALY, E. J.; TRIVEDI, M. et al. Randomized, Double-Blind Study of Flexibly-Dosed Intranasal Esketamine Plus Oral Antidepressant vs. Active Control in Treatment-Resistant Depression. In: 2008 Annual Meeting of The American Psychiatric Association (APA), 2018, Nova Iorque.
3. WAJS, E.; ALUISIO, L.; MORRISON, R. et al. Long-Term Safety of Esketamine Nasal Spray Plus Oral Antidepressant in Patients with Treatment-Resistant Depression: Phase 3, Open-Label, Safety and Efficacy Study (SUSTAIN-2). In: 2018 Annual Meeting of The American Society of Clinical Psychopharmacology (ASCP), 2018, Miami.
4. DALY, E.; TRIVEDI, M.; JANIK, A. et al. A Randomized Withdrawal, Double-blind, Multicenter Study of Esketamine Nasal Spray Plus an Oral Antidepressant for Relapse Prevention in Treatment-resistant Depression. In: 2018 Annual Meeting of The American Society Of Clinical Psychopharmacology (ASCP), 2018, Miami.
5. OCHS-ROSS, R.; DALY, E.; LANE, R. et al. Efficacy and safety of intranasal esketamine plus an oral antidepressant in elderly patients with treatment-resistant depression. In: 2018 Annual Meeting of The American Psychiatric Association, 2018, Nova Iorque.
6. FU, D. J.; IONESCU, D.; LI, X. et al. Esketamine Nasal Spray for Rapid Reduction of Major Depressive Disorder Symptoms in Patients Who Have Active Suicidal Ideation With Intent: Double-Blind, Randomized Study (ASPIRE I). In: J Clin Psychiatry 81:3, May/June 2020.
7. IONESCU D.; FU D.J.; QIU X. et al. Esketamine Nasal Spray for Rapid Reduction of Depressive Symptoms in Patients with Major Depressive Disorder Who Have Active Suicide Ideation with Intent: Results of a Phase 3, Double-Blind, Randomized Study (ASPIRE II). The International Journal of Neuropsychopharmacology. https://doi.org/10.1093/ijnp/pyaa068.

Características Farmacológicas

---

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A escetamina, o enantiômero S da cetamina racêmica, é um antidepressivo com um novo mecanismo de ação. Ela é um antagonista não seletivo, não competitivo do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), um receptor ionotrópico do glutamato.Supostos contribuintes etiológicos da depressão, incluindo estresse e outras condições, são conhecidos por causar comprometimento estrutural e funcional de sinapses em regiões cerebrais envolvidas na regulação do humor e do comportamento emocional. Evidências dentro da literatura sugerem que, por meio do antagonismo do receptor NMDA, a escetamina produz um aumento transitório na liberação de glutamato, levando a aumentos na estimulação do receptor ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiônico (AMPAR) e, subsequentemente, a aumentos na sinalização neurotrófica que restauram a função sináptica nessas regiões cerebrais. Ao contrário de outros tratamentos com antidepressivos, a ação antidepressiva primária da escetamina não envolve diretamente receptores de monoaminas, GABA ou opioides.

Efeitos farmacodinâmicos

Efeito sobre a capacidade de dirigir

Os efeitos de Cloridrato de Escetamina sobre as habilidades de direção foram avaliados em um estudo em 23 pacientes adultos com transtorno depressivo maior. O estudo, o qual foi simples-cego e controlado por placebo, avaliou os efeitos de uma dose única de 84 mg de escetamina em spray nasal sobre a direção no dia seguinte. O desempenho de direção nas estrada foi avaliado pelo desvio padrão da posição lateral (DPPL), uma medida de comprometimento da direção. Uma bebida contendo etanol foi usada como um controle positivo. O DPPL após a administração da dose única de 84 mg de escetamina em spray nasal foi semelhante àquele do placebo. O limite superior do intervalo de confiança (IC) de 95% bilateral da diferença média entre a dose única de escetamina e o placebo foi de 0,58 cm, que é menor do que a margem de não inferioridade pré-especificada de 2,4 cm. O limite inferior do IC de 95% da diferença média entre o etanol e o placebo foi de 1,03 cm (p < 0,001), confirmando a sensibilidade do ensaio.

Efeito sobre o intervalo QT/QTc e a eletrofisiologia cardíaca

O tratamento com Cloridrato de Escetamina não prolongou o intervalo QTc. O efeito de Cloridrato de Escetamina (84 mg em spray nasal e 0,8 mg/kg de escetamina com administração por infusão intravenosa ao longo de 40 minutos) sobre o intervalo QTc foi avaliado em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e por controle positivo (moxifloxacino com 400 mg), de 4 períodos, de cruzamento em 60 indivíduos sadios. As concentrações máximas de escetamina no plasma produzidas pela infusão intravenosa foram aproximadamente 3 vezes mais altas do que as concentrações máximas produzidas pela dose nasal de 84 mg. O limite superior do intervalo de confiança de 90% para o maior intervalo QTc ajustado por placebo e corrigido pelo valor basal permaneceu abaixo de 10 mseg, em todos os tempos avaliados com base no método de correção de Fridericia (QTcF) para ambos os grupos de tratamento.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A biodisponibilidade absoluta média de 84 mg de escetamina com administração na forma de spray nasal é de aproximadamente 48%.

A escetamina é rapidamente absorvida pela mucosa nasal após a administração nasal e pode ser medida no plasma dentro de 7 minutos após uma dose de 28 mg. O tempo até alcançar a concentração plasmática máxima (tmáx) é tipicamente de 20 a 40 minutos após o último jato nasal de uma sessão de tratamento.

Aumentos lineares dependentes da dose na C_máx e na ASC_∞ plasmáticas da escetamina em spray nasal foram produzidos por doses de 28 mg, 56 mg e 84 mg.

O perfil farmacocinético da escetamina é semelhante após a administração de dose única e de doses repetidas, sem qualquer acúmulo no plasma quando a escetamina é administrada duas vezes por semana.

Distribuição

O volume de distribuição em estado de equilíbrio médio da escetamina com administração por via intravenosa é de 709 L.

A proporção da concentração total de escetamina que é ligada a proteínas no plasma humano é, em média, de 43 a 45%. O grau em que a escetamina é ligada a proteínas plasmáticas não é dependente da função hepática ou renal. A escetamina não é um substrato dos transportadores de glicoproteína-P (P-gp; proteína de resistência a múltiplos medicamentos 1), proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) ou transportador de ânions orgânicos (OATP) 1B1 ou OATP1B3. A escetamina não inibe esses transportadores ou a proteína de extrusão de múltiplos medicamentos e toxinas 1 (MATE1) e a MATE2-K ou o transportador de cátions orgânicos 2 (OCT2), o OAT1 ou o OAT3.

Metabolismo

A escetamina é extensivamente metabolizada no fígado. A via metabólica primária da escetamina em microssomos hepáticos humanos é a N-desmetilação para formar a nor-escetamina. As principais enzimas do CYP responsáveis pela N-desmetilação da escetamina são a CYP2B6 e a CYP3A4. Outras enzimas do CYP, incluindo a CYP2C19 e a CYP2C9, contribuem em um grau muito menor. A nor-escetamina é subsequentemente metabolizada por meio de vias dependentes do CYP em outros metabólitos, alguns dos quais passam por glicuronidação.

Eliminação

O clearance médio da escetamina com administração por via intravenosa foi de aproximadamente 89 L/hora. Depois que a C_máx foi alcançada após a administração nasal, a diminuição nas concentrações de escetamina no plasma foi rápida nas primeiras poucas horas e, então, mais gradual. A meia-vida terminal mediana após a administração na forma de spray nasal geralmente variou de 7 a 12 horas.

Após a administração intravenosa de escetamina radiomarcada, aproximadamente 78% e 2% da radioatividade administrada foi recuperada na urina e nas fezes, respectivamente. Após a administração oral de escetamina radiomarcada, aproximadamente 86% e 2% da radioatividade administrada foi recuperada na urina e nas fezes, respectivamente. A radioatividade recuperada consistiu primariamente em metabólitos da escetamina. Para as vias intravenosa e oral de administração, < 1% da dose foi excretada na urina na forma de medicamento inalterado.

Populações especiais

Idosos (65 anos de idade e mais velhos)

A farmacocinética da escetamina com administração na forma de spray nasal foi comparada entre indivíduos idosos porém sadios, e adultos sadios mais jovens. Os valores médios de C_máx e ASC_∞ da escetamina produzidos por uma dose de 28 mg foram 21% e 18% mais altos, respectivamente, em indivíduos idosos (faixa de idade de 65 a 81 anos) em comparação a adultos mais jovens (faixa de idade de 22 a 50 anos). Os valores médios de C_máx e ASC_∞ da escetamina produzidos por uma dose de 84 mg foram 67% e 38% mais altos, respectivamente, em indivíduos idosos (faixa de idade de 75 a 85 anos) em comparação a adultos mais jovens (faixa de idade de 24 a 54 anos). A meia-vida terminal da escetamina foi semelhante nos indivíduos idosos e adultos mais jovens.

Eficácia em Idosos

A eficácia de Cloridrato de Escetamina para o tratamento de TRD em pacientes geriátricos foi avaliada no Estudo TRD3005, um estudo duplo-cego, randomizado, de 4 semanas, comparando doses flexíveis de Cloridrato de Escetamina intranasal mais um novo antidepressivo oral recém-iniciado em comparação ao placebo intranasal mais um novo antidepressivo oral recéminiciado em pacientes ≥ 65 anos de idade. Cloridrato de Escetamina foi iniciado com 28 mg duas vezes por semana e pôde ser titulado para 56 mg ou 84 mg administrado duas vezes por semana. Ao final de quatro semanas, não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos no desfecho primário de eficácia de alteração em relação ao valor basal até a Semana 4 na Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Åsberg (MADRS).

Comprometimento renal

Em relação aos indivíduos com função renal normal (clearance de creatinina [CL_CR], 88 a 140 mL/min), a C_máx de escetamina foi, em média, 20 a 26% mais alta em indivíduos com comprometimento renal leve (CL_CR, 58 a 77 mL/min), moderado (CL_CR, 30 a 47 mL/min) ou severo (CL_CR, 5 a 28 mL/min, não em diálise) após a administração de uma dose de 28 mg de escetamina em spray nasal. A ASC_∞ foi 13 a 36% mais alta nos indivíduos com comprometimento renal leve a severo.

Não há nenhuma experiência clínica com a escetamina com administração na forma de spray nasal em pacientes em diálise.

Comprometimento hepático

A C_máx e a ASC_∞ da escetamina produzidas por uma dose de 28 mg foram semelhantes entre indivíduos com comprometimento hepático de classe A de Child-Pugh (leve) e indivíduos sadios. A C_máx e a ASC_∞ da escetamina foram 8% mais alta e 103% mais alta, respectivamente, em indivíduos com comprometimento hepático de classe B de Child-Pugh (moderado) em relação a indivíduos sadios. Não há nenhuma experiência clínica com a escetamina com administração na forma de spray nasal em indivíduos com comprometimento hepático de classe C de Child-Pugh (severo).

Raça

A farmacocinética da escetamina em spray nasal foi comparada entre indivíduos sadios asiáticos e caucasianos. Os valores plasmáticos médios de C_máx e ASC_∞ da escetamina produzidos por uma dose única de 56 mg de escetamina foram aproximadamente 14% e 33% mais altos, respectivamente, em indivíduos chineses em comparação a caucasianos. Ambos os parâmetros foram aproximadamente 40% mais altos em indivíduos japoneses em relação a caucasianos. Em média, a C_máx de escetamina foi 10% menor e a ASC_∞ da escetamina foi 17% maior em indivíduos coreanos em relação a caucasianos. A meia-vida terminal mediana da escetamina no plasma de indivíduos asiáticos variou de 7,1 a 8,9 horas e foi de 6,8 horas em indivíduos caucasianos.

Sexo

Foi conduzida uma análise farmacocinética da população que incluiu indivíduos sadios (138 homens e 118 mulheres) e pacientes com transtorno depressivo maior (203 homens e 361 mulheres). Os resultados indicaram que a farmacocinética da escetamina com administração na forma de spray nasal não é influenciada pelo sexo.

Peso Corporal

Foi conduzida uma análise farmacocinética da população que incluiu 256 indivíduos sadios e 564 pacientes com transtorno depressivo maior. O peso corporal total dos indivíduos variava de 39 a 170 kg. Os resultados indicaram que a farmacocinética da escetamina com administração na forma de spray nasal não é influenciada pelo peso corporal.

Rinite alérgica

A farmacocinética de uma dose única de 56 mg de escetamina com administração na forma de spray nasal foi semelhante em indivíduos com rinite alérgica que foram expostos a pólen de gramíneas em comparação a indivíduos sadios.

Dados de segurança pré-clínicos

Toxicidade Geral

A administração nasal uma vez ao dia de escetamina até 9 mg/dia por 6 meses em ratos, e até 72 mg/dia por 9 meses em cães resultou em sinais clínicos relacionados ao sistema nervoso central não adversos que refletiram as propriedades anestésicas do artigo em teste. Não foi constatada nenhuma lesão notável na cavidade nasal ou em qualquer órgão periférico. Após 3 meses de tratamento diário com 9 mg/dia em ratos, a exposição sistêmica da escetamina (C_máx e ASC) se assemelhou àquela em humanos com a dose máxima recomendada em humanos (DMRH) de 84 mg, enquanto que as razões de exposição com base na C_máx e na ASC para escetamina em cães após 3 meses de tratamento diário com 72 mg/dia corresponderam a aproximadamente 4 vezes e 1 vez, respectivamente.

Neurotoxicidade

Em estudos de neurotoxicidade de dose única e doses repetidas de 14 dias com escetamina por administração nasal em ratos, não foi observada nenhuma lesão cerebral histopatológica. Em estudos de neurotoxicidade de dose única, em que ratos receberam administração nasal de escetamina com uma dose de até 72 mg, as margens de segurança com base na C_máx e na ASC para escetamina corresponderam a aproximadamente 59 vezes e 86 vezes, respectivamente, em comparação à exposição em humanos com a DMRH de 84 mg. Em um estudo de neurotoxicidade de 14 dias, em que ratos receberam escetamina por administração nasal uma vez ao dia até uma dose de 54 mg/dia, as margens de segurança com base na C_máx e na ASC para escetamina corresponderam a aproximadamente 17 vezes e 11 vezes. Além disso, não foi constatada nenhuma evidência de neurotoxicidade nos estudos de toxicologia de doses repetidas de 6 meses em ratos e de 9 meses em cães com administração nasal uma vez ao dia de escetamina, conforme considerado por avaliações de histopatologia cerebral e funcionais.

Semelhantemente, não foi observada nenhuma neurotoxicidade nos estudos de toxicologia em animais a prazo mais curto com a escetamina administrada por via nasal. No geral, espera-se que o risco de neurotoxicidade associado à administração nasal de escetamina aos pacientes seja baixo.

Carcinogenicidade e Mutagenicidade

A administração nasal uma vez ao dia de escetamina não aumentou a incidência de tumores em um estudo de 2 anos de carcinogenicidade em ratos com doses de até 9 mg/dia. Com essa dose, a exposição à escetamina se assemelhou à exposição em humanos com a DMRH de 84 mg. A escetamina também não foi carcinogênica após a administração subcutânea uma vez ao dia em um estudo de 6 meses em camundongos transgênicos (Tg.rasH2) com doses de até 70/40 mg/kg/dia. Com essa dose, as razões de exposição com base na C_máx e na ASC para a escetamina corresponderam a aproximadamente 20 vezes e 4 vezes, respectivamente, em comparação à exposição com a DMRH de 84 mg.

A escetamina não foi mutagênica com ou sem ativação metabólica no teste de Ames. Foram observados efeitos genotóxicos com a escetamina em um teste de micronúcleo in vitro de triagem na presença de ativação metabólica. No entanto, a escetamina administrada por via intravenosa foi desprovida de propriedades genotóxicas em um ensaio in vivo de micronúcleo de medula óssea em ratos e um ensaio Comet in vivo em células hepáticas de ratos. Em líquido gástrico simulado, não há nenhuma evidência de que N-nitroso-escetamina seja formada a partir da fração da dose administrada por via nasal de escetamina que é absorvida por via oral.

Toxicologia Reprodutiva

Em um estudo de toxicidade no desenvolvimento embrionário/fetal com a cetamina administrada por via nasal em ratos, a prole não foi afetada adversamente na presença de toxicidade materna com doses de até 150 mg/kg/dia. Em ratos, a margem de segurança com base na C_máx e na ASC estimada para a escetamina na dose de 150 mg/kg/dia de cetamina correspondeu a 61 vezes e 12 vezes em comparação à dose máxima recomendada em humanos (DMRH) de escetamina de 84 mg. Em coelhas grávidas, a cetamina racêmica foi administrada por via intranasal do dia gestacional 6 ao 18 nas doses de 10, 30 e 100 mg/kg/dia. A dose alta foi reduzida de 100 para 50 mg/kg após 5 dias de dosagem devido à mortalidade excessiva das coelhas grávidas. Malformações esqueléticas foram observadas em doses ≥ 30 mg/kg/dia, que eram maternalmente tóxicas.Em coelhos, a exposição estimada à escetamina com a dose sem efeito de 10 mg/kg/dia de cetamina ficou abaixo da exposição máxima à escetamina com 84 mg em humanos. Estudos em animais com a cetamina mostraram evidências de neurotoxicidade no desenvolvimento. O potencial para que a escetamina apresente efeitos neurotóxicos sobre fetos em desenvolvimento não pode ser excluído.

Em um estudo de toxicidade no desenvolvimento pré-natal e pós-natal com a escetamina administrada por via nasal com até 9 mg/dia em ratos, não ocorreu nenhum efeito adverso nas fêmeas com crias e nem na sua prole.

Fertilidade

Em um estudo de fertilidade e toxicidade no desenvolvimento embrionário inicial, a escetamina administrada por via nasal em ratos com 0,9, 3 ou 9 mg/dia causou toxicidade materna e paterna com 3 e 9 mg/dia. As capacidades reprodutivas e de fertilidade não foram afetadas adversamente com qualquer dose.

O produto deve ser conservado em temperatura ambiente, entre 15º e 30ºC, protegido da luz. Não congelar.

O prazo de validade do produto é de 24 meses, a partir da data de fabricação, impressa na embalagem. Não administrar o produto se o prazo de validade estiver vencido.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

O Ketamin é um líquido incolor, límpido e essencialmente livre de partículas visíveis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS N.º 1.0298.0213

Farm. Resp.:
Dr. José Carlos Módolo
CRF-SP N.º 10.446

Cristália Prod. Quím. Farm. Ltda.
Rodovia Itapira-Lindoia, km 14
Itapira – SP
CNPJ n.º 44.734.671/0001-51
Indústria Brasileira

SAC
0800-7011918

Nº de lote, data de fabricação e prazo de validade: vide cartucho/caixa.

Venda sob prescrição médica.

O abuso deste medicamento pode causar dependência.

Uso restrito a estabelecimentos de saúde.