Kozenis 50mg, caixa com 30 comprimidos para suspensão de uso oral

Não tome Kozenis comprimidos revestidos se você:

• Tiver uma condição chamada deficiência da glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) (às vezes conhecida como favismo);
• Não souber o seu status de G6PD ou não tiver feito um exame de sangue para deficiência da G6PD, devido ao risco de anemia hemolítica;
• Souber ou suspeitar que esteja grávida, devido ao risco de anemia hemolítica ao feto;
• Estiver amamentando um bebê que tem deficiência de G6PD ou que não realizou um exame para isso, devido ao risco de anemia hemolítica ao bebê;
• Já tiver tido uma hipersensibilidade (reação alérgica) à tafenoquina ou a uma medicação semelhante chamada primaquina ou a um dos componentes da fórmula.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com deficiência de G6PD, devido ao risco de anemia hemolítica.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento, devido ao risco de anemia hemolítica ao feto.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes amamentando bebês com deficiência de G6PD ou com status G6PD desconhecido, devido ao risco de anemia hemolítica ao bebê.

Todos os pacientes devem ser testados para deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) antes da prescrição de Kozenis comprimidos revestidos.

Kozenis comprimidos revestidos é administrado no primeiro ou segundo dia de um curso de cloroquina, que é outro medicamento para malária.

Kozenis comprimidos revestidos deve ser tomado com alimento para assegurar que a quantidade correta de medicamento seja absorvida.

Posologia do Kozenis

Adultos, Adolescentes e Crianças acima de 35 Kg

Uma dose única de 300 mg (dois comprimidos de 150 mg de tafenoquina) é recomendada.

Idosos (65 anos ou mais)

Os dados disponíveis sobre o uso de Kozenis comprimidos revestidos em pacientes com 65 anos de idade ou mais são limitados.

Insuficiência Renal (dos rins)

Kozenis comprimidos revestidos não foi estudado em pacientes com comprometimento renal.

Insuficiência Hepática (do fígado)

Kozenis comprimidos revestidos não foi estudado em pacientes com comprometimento hepático.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. 

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Kozenis comprimidos revestidos é administrado como uma dose única de 300 mg (dois comprimidos de 150 mg de tafenoquina). Portanto, este item não é aplicável.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Anemia hemolítica e deficiência de G6PD

Como Kozenis comprimidos revestidos pode causar uma destruição dos glóbulos vermelhos na corrente sanguínea (hemólise) em pessoas com deficiência de G6PD, um teste de triagem deve ser feito antes de tomar Kozenis comprimidos revestidos. Seu médico deve solicitar esse exame de sangue para ver se você tem deficiência de G6PD antes do tratamento com Kozenis comprimidos revestidos.

Após tomar Kozenis comprimidos revestidos, entre em contato com seu médico caso desenvolva sintomas de anemia hemolítica (uma condição na qual os glóbulos vermelhos são destruídos e removidos da corrente sanguínea antes do tempo normal). Os sintomas de anemia hemolítica incluem escurecimento da urina, tontura, confusão, cansaço ou falta de ar.

Kozenis comprimidos revestidos permanece no corpo por até 3 meses. Entre em contato com o seu médico se ocorrerem reações adversas durante este tempo.

Procure ajuda médica imediatamente se você apresentar esses sintomas.

Meta-hemoglobinemia (aumento nos níveis de meta-hemoglobina no sangue)

Elevações assintomáticas na meta-hemoglobina no sangue foram observadas em estudos clínicos.

Os sinais ou sintomas de meta-hemoglobina podem incluir:

• Escurecimento da urina, coloração azulada da pele, principalmente dos lábios, língua, mãos, pés e membranas mucosas, tontura, confusão, vertigem (tipo de tontura em que há perda do equilíbrio corporal) cansaço ou falta de ar.

Procure seu médico imediatamente caso apresente algum desses sintomas.

Efeitos Psiquiátricos

Reações adversas psiquiátricas leves a moderadas (ex. ansiedade, sonhos anormais) foram relatadas em estudos clínicos com Kozenis comprimidos revestidos. Aconselha-se cautela ao administrar Kozenis comprimidos revestidos a pacientes com histórico prévio ou atual de distúrbios psiquiátricos graves.

Gravidez e Amamentação

Não tome Kozenis comprimidos revestidos se você estiver grávida.

Informe seu médico se você estiver grávida ou planejando engravidar.

Você deve evitar engravidar por pelo menos 3 meses após tomar Kozenis comprimidos revestidos.

Se você engravidar dentro de 3 meses após tomar uma dose de Kozenis comprimidos revestidos, informe o seu médico.

Não tome Kozenis comprimidos revestidos se estiver amamentando um bebê que tenha deficiência de G6PD ou que não tenha sido realizado um teste para isso.

Não se sabe se os ingredientes de Kozenis comprimidos revestidos podem passar para o leite materno. Verifique com seu médico se você planeja amamentar, mesmo se você souber que seu filho não tem deficiência de G6PD.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não é previsto um efeito prejudicial nessas atividades com o uso de Kozenis comprimidos revestidos. Seu médico levará em conta sua condição clínica e o perfil de reações adversas de Kozenis comprimidos revestidos para avaliar sua capacidade de executar tarefas que exijam julgamentos, habilidades cognitivas ou motoras.

As reações adversas a seguir foram identificadas em estudos clínicos realizados com Kozenis:

• Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): vômito (em crianças).
• Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): redução de hemoglobina no sangue, aumento de meta-hemoglobina no sangue, dificuldade para dormir, dor de cabeça, tontura, náuseas, vômitos (em adultos), aumento das enzimas do fígado e aumento da creatinina no sangue.
• Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): ansiedade, sensação de sonolência, sensibilidade desconfortável à luz e ceratopatia do vórtice (efeitos na parte do seu olho chamada córnea que podem causar alterações na sua visão).
• Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): reações alérgicas graves (ex. angioedema) e sonhos anormais.

Informe o seu médico ou farmacêutico se qualquer um dos efeitos colaterais listados se tornar grave ou incômodo, ou se você notar quaisquer efeitos colaterais não listados nesta bula.

Condições que você deve observar:

Destruição de células vermelhas do sangue (Anemia hemolítica)

• Sinais ou sintomas podem incluir:
  • Escurecimento da urina;
  • Tontura ou confusão;
  • Cansaço, delírios ou falta de ar.

Procure ajuda médica imediatamente se você apresentar esses sintomas.

Reações alérgicas severas 

• São raras em pessoas que tomam Kozenis. Os sinais incluem:
  • Erupção cutânea com elevação da pele e coceira (urticária);
  • Inchaço, às vezes do rosto ou da boca (angioedema), causando dificuldade para respirar;
  • Colapso ou perda de consciência.

Procure ajuda médica imediatamente se você apresentar esses sintomas.

Atenção: este produto é um medicamento novo, e embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimidos revestidos 150 mg

Embalagem com 2 (duas) unidades.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 35 kg.

Cada comprimido revestido de Kozenis contém:

Excipientes: celulose microcristalina, manitol, estearato de magnésio, água purificada, Opadry^® rosa (hipromelose, dióxido de titânio, macrogol e óxido de ferro vermelho).

Sinais e sintomas

Anemia hemolítica em pacientes com deficiência de G6PD e meta-hemoglobinemia podem ser observadas no caso de superdose.

Tratamento

Não há tratamento específico para superdose de Kozenis comprimidos revestidos. Em caso de superdose, o médico irá indicar o melhor tratamento.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Kozenis comprimidos revestidos deve ser usado com cautela em associação com a metformina, utilizada no tratamento do diabetes.

Informe o seu médico ou farmacêutico sobre todos os medicamentos que você toma, incluindo medicamentos de venda livre e prescrição, vitaminas e suplementos fitoterápicos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Dados de segurança e eficácia

Mecanismo de ação

A tafenoquina é um membro da classe de medicamentos 8-aminoquinolina que são conhecidos por apresentar atividade anti-hipnozoíta in vivo. A classe inclui a primaquina, medicamento disponível para cura radical, e bulaquina, um medicamento disponível regionalmente na Índia. O mecanismo de ação exato da tafenoquina e de toda a classe de medicamentos 8-aminoquinolina é desconhecido. A tafenoquina é indicada para o tratamento dos estágios hipnozoítas (hepáticos) de P. vivax, que são responsáveis pela recidiva dessa espécie de malária mesmo quando os estágios sanguíneos são eliminados com sucesso.

A tafenoquina é indicada para a cura radical das infecções por malária por P. vivax, entretanto, o mecanismo de ação antimalárico exato da tafenoquina não foi identificado. Vários mecanismos de ação possíveis foram postulados para a tafenoquina e outras 8-aminoquinolinas relacionadas em relação à sua meia-vida longa e atividade contra o hipnozoíto no estágio hepático do parasita. A cadeia lateral de 4-amino-1-metilbutila mostrou gerar superóxidos, o que pode contribuir para a atividade desta classe de medicamentos contra parasitas exoeritrocíticos. Verificou-se que a tafenoquina inibe a polimerização da hematina, o que pode contribuir para a sua atividade esquizonticida, embora este efeito não tenha sido demonstrado para a primaquina.

A esporogonia de P. berghei foi interrompida pela tafenoquina por meio da inibição da produção e do desenvolvimento de oocistos e da diminuição da liberação de esporozoítos e invasão de glândulas salivares de mosquitos. Finalmente, o tratamento com 8- aminoquinolinas pode resultar em disfunção mitocondrial e alteração das estruturas da membrana intracelular em estágios eritrocíticos e exoeritrocíticos deste parasita. Até o momento, nenhum alvo molecular foi identificado como responsável pela atividade de tafenoquina. É necessária uma coadministração com outro esquizonticida sanguíneo para o tratamento da malária por P. vivax, uma vez que a combinação se direciona à alta eficácia tanto no estágio de infecção no sangue quanto no fígado.

Estudos não clínicos

Farmacologia

Farmacodinâmica primária

Os estudos foram realizados com tafenoquina para investigar as ações farmacodinâmicas primárias em relação à atividade esquizonticida, à eficácia profilática e ao tratamento curativo da malária por P. vivax. Os efeitos antimaláricos da tafenoquina foram investigados tanto in vitro como in vivo. A atividade farmacodinâmica da tafenoquina nestes modelos foi comparada com a da primaquina. De acordo com a requerente um dos principais desafios no desenvolvimento de novos medicamentos para P. vivax é a incapacidade de manter P. vivax em cultura contínua in vitro para fornecer um suprimento clonal de parasitas em que os mosquitos possam se alimentar. Os esporozoítos só podem ser gerados pela alimentação de mosquitos em pacientes infectados. Também são necessárias cepas de hepatócitos estáveis e infecciosos, uma vez que as células primárias do fígado humano variam frequentemente em qualidade e perdem a sua diferenciação em cultura. Sem um ensaio baseado em células consistentemente confiável para P. vivax, o fundamento histórico da descoberta de medicamentos antirrecidivas tem infectado macacos rhesus com P. cynomolgi.

Tafenoquina é uma molécula quiral e vários enantiômeros são possíveis. No dossiê não clínico a requerente descreve que o teste in vitro demonstrou que todos os enantiômeros da tafenoquina são inibidores igualmente potentes do crescimento de parasitas. A Tafenoquina mostrou atividade esquizonticida sanguínea em camundongos infectados com P. vivax. Após uma única administração subcutânea (SC), a tafenoquina produziu uma depuração rápida de parasitemia. Em macacos Aotus com infecções induzidas por trofozoítas de P. falciparum, a tafenoquina produziu depuração de parasitas após uma dose total de 12 mg/kg administrada durante 3 dias e cura quando a dose administrada foi de 48 mg/kg. A atividade esquizonticida sanguínea também foi demonstrada em macacos infectados com P. vivax, P. cynomolgi e P. fragile. Estes resultados suportam o potencial da tafenoquina como esquizonticida sanguíneo.

Farmacodinâmica secundária

Não foram realizados estudos específicos de farmacologia secundária com tafenoquina.

Farmacologia de segurança

Segurança Respiratória

Em cães machos e fêmeas, doses únicas via intravenosa de tafenoquina ≤ 65 mg/kg geralmente causaram aumentos relacionados à dose na frequência respiratória e no volume por minuto, queda na frequência cardíaca após o término do período de infusão, diminuição da pressão arterial e do volume sistólico, as pressões arteriais e capilar pulmonar e o débito cardíaco aumentaram na dose ≥ 42 mg/kg.

Não foram gerados dados de exposição de TK durante este estud

Segurança Cardiovascular

O efeito de uma série de concentrações de tafenoquina (≤ 4,10 μM) na corrente de saída de hERG foi estudado em células de rim embrionário humano (HEK293). Estimou-se o valor IC50 nominal em 1,1 μM (equivalente a 0,51 μg/mL). O valor IC50 nominal (1,1 μM ou 0,51 μg/mL) é aproximadamente 500x acima da Cmax livre (0,001 μg/mL (com base na Cmax de 0,2 μg/mL e ligação à proteína plasmática medida de 99,5%) após uma única dose de 300 mg em humanos.

O efeito de uma série de concentrações de tafenoquina (≤ 100 μM) nos parâmetros de potencial de ação foi estudado em fibras de Purkinje isoladas de cão. A tafenoquina não mostrou nenhum efeito na duração do potencial de ação, indicando que não tem potencial para prolongar o intervalo QT em concentrações <10 μM (equivalente a 4,63 μg / mL). A uma concentração de 100 μM, a tafenoquina causou diminuição na taxa máxima de despolarização, amplitude ascendente e potencial de membrana em repouso, indicativo de um efeito não específico. Em resumo, não foram observados efeitos notáveis nos parâmetros de potencial de ação em um ensaio in vitro de fibra Purkinje isolada de cães em concentrações de até 10 μM (4,63 μg / mL). A concentração de 10 μM ou 4,63 μg/mL é de aproximadamente 4000 x acima da Cmax livre de 0,001 μg/mL (com base na Cmax de 0,2 μg/mL e a ligação à proteína plasmática medida de 99,5%) seguindo uma única dose de 300 mg em humanos.

Em cães machos e fêmeas, as doses orais únicas de 0,5 ou 16 mg/kg de tafenoquina, respectivamente, não apresentaram alterações na pressão arterial, na frequência cardíaca, na amplitude do eletrocardiograma (ECG) ou nos intervalos de ECG, incluindo a duração do complexo QRS e do intervalo QT com compensação de taxa. Os valores de Cmax e AUC0-168 (apenas para os machos) a 16 mg/kg foram 1,35 μg/mL e 116 μg.hr/mL, respectivamente, que são 6,7x e 1,2x a exposição humana (Cmax 0,2 μg/mL e AUC0-∞ 97,2 μg.h/mL) após uma única dose de 300 μg de tafenoquina .Além disso, não houve efeitos relacionados ao tratamento nos parâmetros de ECG em estudos de toxicidade oral de dose repetida em cães de até 52 semanas de duração, (NOAEL) de 4 mg/kg esteve associado a uma Cmax de 1,84 μg/mL (média por sexo). As exposições à Cmax desses estudos de dose única e repetida são 6x e 9x a exposição humana (Cmax 0,2 μg/mL) após uma única dose de 300 μg de tafenoquina, respectivamente.

Segurança Neurocomportamental

Uma avaliação neurocomportamental foi incluída no estudo definitivo de toxicidade juvenil em ratos, indicando que a administração de tafenoquina não teve efeito na atividade motora, vigilância, aprendizagem, memória ou neuropatologia. A exposição em ratos machos e fêmeas combinada no NOEL de 25/50 mg/kg/dia (Cmax 1,4 μg/mL e AUC0-8 semanas 1124 μg.h/mL normalizadas, média por sexo) para crescimento, desenvolvimento e toxicidade em ratos juvenis é aproximadamente 7x e 11x a exposição humana (Cmax 0,2 μg/mL e AUC0-∞ 97,2 μg.h/mL), respectivamente após uma única dose de 300 μg de tafenoquina. Posteriormente, foi realizada uma avaliação neurofuncional (Irwin) constituída por uma bateria observacional funcional (FOB), uma avaliação quantitativa da atividade locomotora e histopatologia do cérebro em ratos após uma dose oral única de 125, 250 ou 500 mg/kg de tafenoquina. Microscopicamente, não foram observadas evidências de neurodegeneração ou outras anormalidades morfológicas e na morfologia do axônio. Não houve efeitos em nenhum parâmetro na avaliação FOB.

Toxicologia

Toxicidade de dose única

Uma série de estudos de dose única, toxicidade oral e intraperitoneal determinaram a dose letal aproximada de tafenoquina em ratos, camundongos, porquinhos da índia e coelhos. Nos estudos orais, foram observados vários sinais clínicos de toxicidade relacionados a doses, incluindo dispneia, pelos ásperos, postura arqueada, secreção ocular e nasal, hiperatividade diarreica, respiração anormal, prostração, morbidade, letargia, palidez do corpo inteiro e tremores (outros achados notáveis incluíram lesões macroscópicas do rim e do fígado em camundongos e aumento das enzimas hepáticas em ratos).

Toxicidade de doses repetidas

A toxicidade das doses repetidas por gavagem oral de tafenoquina foi avaliada em camudongos, ratos e cães em estudos de até 13, 26 e 52 semanas, respectivamente. Os principais efeitos relacionados ao tratamento com tafenoquina em camundongos, ratos, macacos e cães estavam relacionados à mortalidade, toxicidade hematológica, pulmonar, hepática e renal.

Carcinogenicidade

O potencial carcinogênico da tafenoquina foi avaliado em camundongos e ratos após administração oral por 104 semanas consecutivas. A dose elevada em cada estudo baseou-se nas toxicidades observadas nos estudos de camundongos e ratos de 13 e 26 semanas, respectivamente A tafenoquina não foi carcinogênica para ratos com doses de até 1 mg / kg / dia após administração oral por 104 semanas consecutivas. A administração de Tafenoquina foi bem tolerada, não teve efeito na mortalidade e não houve evidência de toxicidade sistêmica em doses de 0,1 e 0,3 mg / kg / dia, embora em doses de 1,0 mg / kg / dia houve maior incidência de histócitos eosinfílicos e cristais alveolares foram observados no pulmão. Não houve evidência clara de um aumento na incidência de tumores comuns ou raros em animais tratados.

A tafenoquina foi carcinogênica para ratos machos em doses de 1,0 e 2,0 mg / kg / dia após administração oral durante 104 semanas consecutivas, induzindo o aumento da incidência de tumores renais (oito adenomas de células renais e um carcinoma de células renais) e hiperplasia no grupo de dose elevada ( 2,0 mg / kg / dia) e grupo de dose intermediária (1,0 mg / kg / dia, dois adenomas de células renais) em comparação com o grupo de controle combinado (zero incidência de tumor renal). Não foram observados tumores renais em fêmeas ou nas duas doses mais baixas em machos (0,1 e 0,5 mg / kg / dia).

A administração de Tafenoquina foi bem tolerada, não teve efeito na mortalidade e houve evidência de toxicidade sistêmica nos rins, fígado, pulmão e gânglios linfáticos mesentéricos em todas as doses, geralmente consistentes com os achados em estudos de toxicidade de dose repetida.

Toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento

Em um estudo oral de fertilidade de ratos, a tafenoquina foi administrada em 1,5, 5 ou 15 mg / kg / dia para machos por pelo menos 67 dias, incluindo 29 dias antes do acasalamento, e para fêmeas a partir de 15 dias antes do acasalamento e por gravidez precoce (a partir dos dias de gestação 0 a 6). O NOEL para a capacidade reprodutiva dos machos foi de 15 mg / kg / dia, apesar da letalidade e/ou toxicidade observada a este nível de dose. A dose de 15 mg / kg / dia (uma dose que induziu toxicidade), houve redução da fertilidade em ratos fêmeas; o número de corpos lúteos e, portanto, o número de implantações e números de fetos viáveis foi 17% a 18% menor do que nos controles. O NOEL para maturação alterada de oócitos foi de 5 mg / kg / dia. Embora não tenham sido gerados dados de exposição de TK durante este estudo de fertilidade, as concentrações em ratos fêmeas (Cmin 0,12 μg / mL) após a dose repetida de tafenoquina a 2 mg / kg / dia (ou seja, uma dose menor do que a NOEL) medida ~ 24 horas após a dose do dia 21 em um estudo PK separado de 8 semanas é comparável com a exposição humana (Cmax 0,2 μg / mL) após uma única dose clínica de 300 mg de tafenoquina.

Não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento fetal em ratas grávidas que administraram por via oral tafenoquina durante os dias de gestação 6 a 15 em ≤30 mg / kg / dia. O NOEL para toxicidade materna foi de 3 mg / kg / dia, enquanto o NOEL para toxicidade fetal foi de 30 mg / kg / dia. Embora não tenham sido gerados dados de exposição de TK durante este estudo específico, concentrações de tafenoquina em ratas fêmeas (Cmin 0,53 μg / mL) após a dose repetida de 9 mg / kg / dia (ou seja, uma dose menor do que o NOEL de 30 mg / kg / dia ) medida ~ 24 horas após a administração do Dia 21 em um estudo PK separado de 8 semanas foi comparável com a exposição humana (Cmax 0,2 μg / mL) após uma única dose clínica de 300 mg de tafenoquina.

Não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento fetal em coelhas grávidas que administraram por via oral tafenoquina durante os dias de gestação 6 a 18 a uma dose ≤25 mg / kg / dia (reduzida a 16 mg / kg / dia no dia 15 ou 16 de gestação) com ocorrência de cesárea no Dia 29 da gestação.

Tolerabilidade local e outros estudos de toxicidade

Embora não tenham sido realizados estudos de imunotoxicidade específicos com tafenoquina, uma avaliação dos estudos de toxicologia geral indicou dois achados considerados relevantes em relação à imunotoxicidade (alterações pulmonares associadas à fosfolipidose e as alterações observadas nos leucócitos totais e baço). Em espécies não clínicas, as alterações pulmonares (isto é, o acúmulo de macrófagos espumosos associados à fosfolipidose) nos estudos de toxicidade de dose repetida em camundongos, ratos e cães podem resultar em comprometimento da função imune de macrófagos alveolares. No entanto, estes achados pulmonares não clínicos são dependentes da dose e da duração, e são reversíveis após a cessação do tratamento e não se traduziram em achados significativos em estudos clínicos até o momento em que a tafenoquina é administrada como uma única dose.

Outros achados não clínicos notáveis, as alterações observadas nos leucócitos totais e baço, foram considerados secundários a efeitos hematológicos em oposição a um efeito direto no sistema imunológico. As alterações hematológicas (metahemoglobinemia) associadas à administração de tafenoquina são dependentes da dose e da duração, e são reversíveis após a cessação do tratamento. Não é provável que as respostas toxicológicas relacionadas aos efeitos hematológicos observados em estudos de toxicidade de dose repetida crônica sejam relevantes no contexto clínico em que a tafenoquina é administrada como uma dose única. Os efeitos hematológicos potenciais associados ao uso de tafenoquina são um risco clínico reconhecido e considera-se seu manejo associado a mitigação do risco de alterações secundárias de leucócitos ou esplênicos.

Discussões e conclusões sobre os Estudos não clínicos

Foi realizada uma avaliação da segurança não clínica da 8-aminoquinolina, tafenoquina, para a cura radical (prevenção de recaída) da malária por P. vivax. A tafenoquina foi avaliada em estudos de toxicidade de dose repetida de até 13 semanas de duração em camundongos CD-1, 26 semanas em ratos Sprague Dawley, 52 semanas em cães beagle e em um estudo PK em macacos. A tafenoquina também foi avaliada em avaliações de fertilidade, desenvolvimento e toxicidade juvenil. A carcinogenicidade da tafenoquina foi avaliada em estudos de 2 anos em camundongos e ratos. O perfil de farmacologia, farmacocinética, toxicologia e segurança em uso clínico da tafenoquina é bem conhecido. Em geral, os dados não clínicos apoiam o registro e a comercialização de tafenoquina oral para a proposta de dose única comercial de 300 mg para a cura radical (prevenção de recaída) da malária por P. vivax em pacientes com 16 anos de idade ou mais.

Estudos clínicos

Os documentos que foram enviados no processo, quanto à avaliação de eficácia e segurança do medicamento Succinato de Tafenoquina e utilizados na elaboração deste parecer foram:

• Relatórios de Estudos Clínico, Resumo Clínico, Visão Geral Clínica, Bula destinada ao profissional de saúde e ao paciente.

Análise Biofarmacêutica

Farmacocinética

Absorção

A tafenoquina é lentamente absorvida após a administração oral com tmax mediano de 12-15 horas. A administração de TQ com alimentos leva ao aumento da exposição com aumentos médios de 41% e 31% na AUC e Cmáx, respectivamente. A administração com alimentos leva a uma maior tolerabilidade e menor incidência de distúrbios gastrointestinais. Recomenda-se que a TQ seja administrada com alimentos para aumentar a absorção sistêmica e minimizar os efeitos colaterais gastrointestinais consistentes com a abordagem empregada em todos os estudos com pacientes. A TQ exibe PK linear com aumentos proporcionais à dose aproximados na exposição entre doses orais de 36 mg a 1200 mg.

Distribuição

A TQ exibe uma ligação muito alta às proteínas plasmáticas em espécies não clínicas e em humanos (> 99,5%) com concentrações sanguíneas maiores em comparação com os níveis plasmáticos. Isso reflete a partição preferencial do medicamento nos eritrócitos. A TQ é amplamente distribuída com um grande volume de distribuição oral aparente (> 1500 L), conforme identificado pela análise da PK populacional.

Metabolismo

A TQ sofre uma transformação insignificante como evidenciado em estudos de hepatócitos e microssomas in vitro. Não há metabólitos importantes identificados nos estudos clínicos, sendo o metabólito mais notável (ácido carboxílico) encontrado em ≤6% da concentração original. Em humanos, o material relacionado ao medicamento foi excretado muito lentamente na urina (determinado ao longo de um período de coleta de 6 dias) e a eliminação renal da TQ inalterada era uma via secundária..

Eliminação

A TQ é lentamente eliminada com uma meia-vida terminal média de aproximadamente 15 dias. A análise de PK populacional também identificou um clearance oral aparente baixo de aproximadamente 3 L/h.

Não foram gerados dados de eliminação definitiva em seres humanos, embora a eliminação lenta do material relacionado ao medicamento na urina fosse evidente. Em espécies não clínicas, o material relacionado ao medicamento é eliminado lentamente na urina e nas fezes (o que inclui alguma secreção biliar).

Populações especiais

A TQ não foi estudada em pacientes com comprometimento hepático.

Da mesma forma, a TQ não foi estudada em pacientes com comprometimento renal.

Não houve diferença na exposição em sujeitos com ou sem deficiência de G6PD.

Análise de Farmacologia Clínica

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

A tafenoquina é uma droga antimalárica da classe das 8-aminoquinolinas. A tafenoquina erradica os hipnozoítos hepáticos de P. vivax, prevenindo a recidiva da malária. Este fármaco é ativo contra o estágio hepático, incluindo os hipnozoítos (estágio de dormência) do P. vivax.

Em adição a este efeito no parasita, a tafenoquina também causa redução das hemácias in vitro. O alvo molecular da tafenoquina não é conhecido.

Conclusões sobre Farmacologia Clínica

Em geral, a farmacocinética, a farmacodinâmica, a relação PK/PD nas populações de pacientes e os perfis de interação medicamentosa corroboram a terapia de dose única de 300 mg de TQ para a cura radical da malária por P. vivax.

Análise de Eficácia Clínica

Os documentos que foram enviados no processo, quanto à avaliação de eficácia e segurança do medicamento Succinato de Tafenoquina e utilizados na elaboração deste parecer foram:

• Relatórios de Estudos Clínico, Resumo Clínico, Visão Geral Clínica, Bula destinada ao profissional de saúde e ao paciente.

Estudos de dose-resposta

O Estudo TAF112582 Parte 1 (estudo de suporte de eficácia) foi um estudo de determinação de dose da dose única de TQ (50 mg, 100 mg, 300 mg, 600 mg). A comparação primária foi a diferença na eficácia livre de recorrência entre cada braço de TQ+CQ e CQ isoladamente ao longo de 6 meses utilizando a população intenção de tratar microbiológica. Neste estudo, a eficácia livre de recorrência em 6 meses foi de 89,2% para a dose única de 300 mg de TQ. A dose de 300 mg foi selecionada para a Fase 3, pois nenhum benefício clínico adicional relevante foi observado com a dose de 600 mg e porque o potencial hemolítico da dose de 300 mg foi comparável ao de 15 mg de PQ por dia × 14 dias.

Estudo principal

Estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, de grupos paralelos, controlado por ativo, para avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade da tafenoquina (SB-252263, WR238605) em sujeitos com malária por Plasmodium vivax - Fase 2b -TAF112582 Parte 1.

Metodologia

Este foi um estudo multicêntrico, duplo-cego, duplo-mascarado, de grupos paralelos, randomizado, controlado por ativo, conduzido em duas partes (Parte 1 – determinação de dose e Parte 2 – piloto). Os sujeitos foram triados para confirmar a elegibilidade ao estudo e foram tratados com CQ nos Dias 1 a 3 (600 mg, 600 mg, 300 mg base) para tratar a infecção da malária no estágio sanguíneo;

Os indivíduos elegíveis para inscrição no estudo atenderam os seguintes critérios:

• Esfregaço Giemsa positivo para P. vivax;
• Densidade de parasita >100/μL e <100.000/μL;
• Idade: ≥ 16 anos;
• Uma mulher era elegível para entrar e participar de um estudo se ela não estivesse grávida e nem lactante;
• Disposto a permanecer hospitalizado por 3 dias e retornar para a clínica para todas as visitas de acompanhamento incluindo o Dia 180.

Critérios de exclusão:

• Os sujeitos atendendo a qualquer um dos critérios a seguir não deveriam ser incluídos no estudo:
  • 1. Infecções de malária mistas (p.ex., identificadas por esfregaço corado com Giemsa ou teste diagnóstico rápido);
  • Malária severa por vivax definida pelos critérios da OMS.;
  • Vômitos severos (sem alimento ou incapacidade de se alimentar durante as 8 horas anteriores);
  • Concentração de hemoglobina (Hb) na triagem <7 g/dL;
  • Deficiência da G6PD, avaliada por um ensaio espectrofotométrico quantitativo do fenótipo:
    • Homens: Qualquer sujeito com um nível de enzima <70% do valor mediano do centro para G6PD normal foi excluído;
    • Mulheres: (i) As mulheres com uma Hb na triagem ≥10 g/dL foram excluídas apenas se seu nível enzimático fosse <70% do valor mediano do centro para G6PD normal.

Desfecho primário de eficácia foi a eficácia livre de recidiva em 6 meses após a administração. Os sujeitos para os quais a eliminação inicial da parasitemia fosse confirmada (números de parasita caiu abaixo do limite de detecção em esfregaço de sangue grosso e permaneceu não detectável no segundo esfregaço coletado 6 a 12 horas depois) e que não apresentaram parasitas no estágio assexual do P. vivax dentro de 6 meses foram considerados sucessos do tratamento. Os desfechos secundários incluíam eficácia livre de recidiva em 4 meses após a administração, tempo até a recidiva, tempo de eliminação do parasita e tempo de eliminação da febre. Outros desfechos de eficácia incluíam tempo de eliminação do gametócito, recrudescência definida como qualquer parasitemia por P. vivax ocorrendo no Dia 29 ou antes (falha do tratamento no estágio sanguíneo), incidência de malária por P. falciparum e incidência de recrudescência e nova infecção por P. vivax, determinada por reação em cadeia da polimerase (PCR).

Os principais desfechos de segurança foram hemólise clinicamente relevante levando a quedas na hemoglobina/hematócrito ou complicações destas (transfusões necessárias, insuficiência renal aguda), alterações na meta-hemoglobina, tolerabilidade gastrintestinal (incidência de dor abdominal, azia, diarreia, obstipação, náuseas e vômitos) e segurança oftálmica (incidência de depósitos na córnea e anormalidades no campo visual e da retina; dados coletados em até quatro centros). Adicionalmente, a incidência e severidade de eventos adversos (EAs) e observações laboratoriais anormais foram apresentadas.

Desfechos de eficácia primários: O desfecho primário de eficácia foi a eficácia livre de recidiva em 6 meses após a administração. Os sujeitos para os quais a eliminação inicial da parasitemia fosse confirmada (números de parasita caiu abaixo do limite de detecção em esfregaço de sangue grosso e permaneceu não detectável no segundo esfregaço coletado 6 a 12 horas depois) e que não apresentaram parasitas no estágio assexual do P. vivax dentro de 6 meses foram considerados sucessos do tratamento.

Os desfechos secundários incluíam eficácia livre de recidiva em 4 meses após a administração, tempo até a recidiva, tempo de eliminação do parasita e tempo de eliminação da febre. Outros desfechos de eficácia incluíam tempo de eliminação do gametócito, recrudescência definida como qualquer parasitemia por P. vivax ocorrendo no Dia 29 ou antes (falha do tratamento no estágio sanguíneo), incidência de malária por P. falciparum e incidência de recrudescência e nova infecção por P. vivax, determinada por reação em cadeia da polimerase (PCR).

Os principais desfechos de segurança foram hemólise clinicamente relevante levando a quedas na hemoglobina/hematócrito ou complicações destas (transfusões necessárias, insuficiência renal aguda), alterações na meta-hemoglobina, tolerabilidade gastrintestinal (incidência de dor abdominal, azia, diarreia, obstipação, náuseas e vômitos) e segurança oftálmica (incidência de depósitos na córnea e anormalidades no campo visual e da retina; dados coletados em até quatro centros). Adicionalmente, a incidência e severidade de eventos adversos (EAs) e observações laboratoriais anormais foram apresentadas.

Metodologia estatística

O estudo foi desenhado para testar a superioridade de CQ+TQ contra CQ na prevenção de recidiva de malária por P. vivax. A hipótese nula para o desfecho primário foi que a eficácia livre de recidiva em 6 meses não foi diferente entre os grupos de tratamento CQ+TQ e CQ. A hipótese alternativa foi que a eficácia livre de recidiva dos tratamentos era diferente. O teste de hipótese foi bicaudal e testado no nível de significância de 5%.

Para finalidades de seleção da dose, esta hipótese foi testada separadamente para cada um dos grupos de dose de TQ contra o grupo CQ em uma abordagem de redução gradual, começando com a dose mais alta. Nenhum ajuste de multiplicidade foi, portanto, necessário para controlar a taxa de erro Tipo I global.

Métodos de PK populacional

Uma abordagem de modelagem de efeitos mistos como implementada no programa NONMEM v. 7 foi usada para análise da PK populacional. Os parâmetros iniciais da análise de PK populacional anterior do Estudo SB252263/058 foram usados para examinar os dados deste estudo. Usando este modelo de dois compartimentos, os vários parâmetros foram examinados para selecionar o modelo base adequado; posteriormente, o efeitos das covariadas (p.ex., raça, sexo, peso) foi testado individualmente e em combinação no CL/F e V2/F. Uma covariada foi mantida se sua adição resultou em uma redução de pelo menos 664 pontos na função objetiva do modelo anterior (χ2 <001 para 1 df), melhora nos gráficos de melhor ajuste e/ou diminuições nas estimativas de variabilidade intersujeito e residual aleatória. Os valores individuais de CL/F do modelo final foram usados para examinar a relação PK/PD da TQ.

Características da população estudada

Um total de 329 sujeitos foi recrutado e recebeu a medicação em estudo; 319 sujeitos (97%) concluíram o estudo. Não houve diferenças notáveis em nenhuma característica basal. Calafrios e tremores (325/329 sujeitos, 93%) e cefaleia (294/329 sujeitos, 89%) foram os sinais e sintomas de malária mais comuns no período basal sem diferenças notáveis na ausência ou severidade de qualquer sintoma entre os grupos de tratamento.

Resultados principais

A eficácia comparativa tanto de 300 mg de TQ+CQ quanto de 600 mg de TQ+CQ versus CQ isoladamente foi estatisticamente significante (p <0,0001) em 6 meses e 4 meses como mostrado na tabela abaixo. A melhoria na eficácia de PQ+CQ em relação à CQ isoladamente foi menor que o observado tanto para 300 mg de TQ+CQ quanto para 600 mg de TQ+CQ, mas também foi estatisticamente significativo (p = 0,0004 para a análise de 6 meses e p = 0,002 para a análise de 4 meses).

Estudo de Fase TAF112582 Parte 2

Um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, de grupos paralelos, controlado por ativo, para avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade da tafenoquina (SB252263, WR238605) em sujeitos com malária por Plasmodium vivax.

Metodologia

TAF112582 foi um estudo multicêntrico, duplo-cego, duplo-mascarado, de grupos paralelos, randomizado, controlado por ativo, conduzido em 2 partes (Parte 1 e Parte 2). No estudo TAF112582- Parte 2 os sujeitos foram triados para confirmar a elegibilidade para a participação no estudo e foram randomizados para 1 de 3 braços de tratamento (CQ isoladamente, TQ+CQ e PQ+CQ) em uma razão 1:2:1. Após a randomização, o estudo consistiu de um período de tratamento de 14 dias. Os sujeitos permaneceram na clínica e receberam terapia observada diretamente para os Dias 1 e 3 ou até a eliminação do parasita ser confirmada. Os sujeitos foram tratados como pacientes ambulatoriais pelo restante do estudo. Os sujeitos permaneceram no hospital por mais de 3 dias se 2 esfregaços de sangue grosso consecutivos negativos para P. vivax não foram obtidos dentro do período de 3 dias. O período de acompanhamento total foi 180 dias.

Fase de desenvolvimento: III

Data de início e término do estudo

24 abril de 2014 – término em 18 novembro de 2016.

Países onde o estudo foi conduzido

Oito centros em 6 países (Brasil, Peru, Etiópia, Camboja, Filipinas e Tailândia).

Número de sujeitos

600 sujeitos estavam planejados, 522 sujeitos foram randomizados e 522 foram analisados.

Objetivos

Eficácia Primária- Determinar a eficácia da TQ como uma cura radical para malária por P. vivax em relação a CQ isoladamente- Eficácia livre de recorrência em seis meses após a administração.

Desfechos Primários

Sujeitos para os quais a eliminação da parasitemia foi confirmada e que não apresentaram parasitas no estágio assexual do P. vivax em nenhum momento do estudo e que apresentavam um esfregaço negativo de P. vivax para a avaliação de 6 meses foram considerados sucessos do tratamento

Eficácia Secundária

Determinar a eficácia da TQ como uma cura radical para malária por P. vivax em relação a CQ isoladamente; avaliar a segurança e tolerabilidade da TQ quando administrada a sujeitos com malária por P. vivax. Desfechos: Eficácia livre de recorrência 4 meses após a dose; tempo até recorrência; tempo de eliminação do parasita; tempo de eliminação da febre; hemólise clinicamente relevante levando a quedas na hemoglobina/hematócrito ou complicações destas (p.e.x transfusões necessárias, insuficiência renal aguda); alterações na meta-hemoglobina; tolerabilidade gastrintestinal (GI) - incidência de dor abdominal, azia, diarreia, obstipação, náuseas e vômitos; Segurança oftálmica; incidência de depósitos na córnea, anormalidades na retina e campo visual; Incidência e severidade de eventos adversos (EAs) e observações laboratoriais anormais.

Critérios principais de inclusão e exclusão

Sujeitos com idade de 16 ou mais (18 anos ou mais na Etiópia) com esfregaços positivos para malária por P. vivax e densidades de parasita de >100 e <100.000/μL foram incluídos no estudo. Os sujeitos precisavam ter valores da atividade enzimática da glicose 6-fosfato desidrogenase (G6PD) (avaliada por ensaio espectrofotométrico quantitativo do fenótipo) de pelo menos 70% da mediana do centro para G6PD normal.

Critérios de exclusão principais incluíam infecções de malária por P. vivax mista ou severa, concentração de hemoglobina (Hb) na triagem <7 g/dL, alergia à medicação em estudo ou qualquer 4 ou 8-aminoquinolina, alanina aminotransferase (ALT) hepática maior que duas vezes o limite superior do normal (ULN), vômitos severos e histórico de porfiria, psoríase, epilepsia ou doença cardiovascular significativa, tratamento com medicações proibidas especificadas no protocolo ou substratos de proteínas transportadoras renais.

Dosagem e via de administração do produto investigacional

Todos os sujeitos receberam CQ aberta (600 mg em dose única nos Dias 1 e 2; 300 mg em dose única no Dia 3) durante os primeiros três dias do estudo para tratar o estágio sanguíneo da infecção. Começando no Dia 1 ou Dia 2, os sujeitos receberam TQ 300 mg como uma dose única ou o comparador ativo (PQ 15 mg uma vez ao dia por 14 dias) e o placebo correspondente para o tratamento do estágio hepático da infecção.

Metodologia estatística

A proporção de sujeitos com eficácia livre de recorrência em 6 meses foi resumida por grupo de tratamento para as populações mITT e PP. Para a análise primária, a eficácia livre de recorrência em 6 meses foi analisada usando a metodologia de Kaplan-Meier e riscos proporcionais de Cox. O modelo de riscos proporcionais de Cox foi ajustado com região e tratamento como covariadas. Além da análise primária de sobrevida, um modelo de regressão logística foi usado para analisar a eficácia livre de recorrência em 6 meses. Nesta análise, foi suposto que os sujeitos que não demonstraram eliminação inicial ou tomaram uma medicação concomitante com atividade antimalárica ou não apresentaram uma avaliação de parasita em 6 meses como apresentando uma recorrência (ou seja, ausente = análise de falha). O modelo de regressão logística incluiu termos para tratamento e região. A robustez da análise primária também foi avaliada por 6 diferentes análises de sensibilidade.

Os desfechos secundários e outras análises de eficácia foram resumidos e analisados usando os mesmos métodos descritos para a análise de desfecho primário.

Características da população estudada: Dados Demográficos

As características demográficas foram como esperado para sujeitos da América do Sul e Sudeste Asiático com malária por P. vivax e estavam bem equilibradas entre os grupos de tratamento. Setenta e cinco por cento dos sujeitos eram do sexo masculino e a idade média era 35 anos. Os sujeitos randomizados eram predominantemente de raça mista ou índio americanos, o que era um reflexo da população local de países participantes. Os sinais e sintomas de malária no período basal foram semelhantes entre os grupos de tratamento. Os sintomas mais comuns (≥50% dos sujeitos) foram cefaleia, calafrios e tremores, tontura, anorexia e náuseas. A maioria dos sujeitos (83%) relatou um episódio anterior de malária antes da participação neste estudo e as incidências foram semelhantes entre os grupos de tratamento. Não houve diferenças clinicamente significativas nas contagens de parasita e gametócito de P. vivax entre os grupos de tratamento no período basal.

Eficácia

O objetivo primário do estudo foi atendido. O tratamento com TQ+CQ resultou em uma redução clinicamente e estatisticamente significativa no risco de recorrência ao longo de 6 meses em 70,1% (IC de 95%: 59,6%, 77,8%; p<0,001) em comparação com CQ isoladamente.

Conclusões sobre Eficácia Clínica

A seleção da dose única de 300 mg de TQ foi baseada nas considerações de eficácia e segurança.

Nenhum benefício de eficácia adicional foi observado com doses de TQ >300 mg em TAF112582 Parte 1 e o potencial hemolítico da dose única de 300 mg de TQ foi comparável ao de 15 mg de PQ por dia durante 140 dias no Estudo TAF1100279 (estudo que avaliou Segurança, tolerabilidade, potencial hemolítico em mulheres com deficiência de G6PD-sujeitos saudáveis). O estudo da adesão com o medicamento para TQ, PQ, CQ e placebo foi alto (≥97%) em todos os grupos de tratamento. Embora a adesão com TQ e CQ também tenha sido elevada (> 99%) no estudo de eficácia de apoio TAF112582 Parte 1, a adesão ao PQ foi menor (68% tomando pelo menos 11 doses).

No estudo piloto de eficácia, o tratamento com TQ de dose única de 300 mg, quando coadministrado com doses padrão de CQ, resultou em uma redução clínica e estatisticamente significativa no risco de recorrência da malária por P. vivax em 6 meses em 70,1% comparado com CQ isoladamente (p <0,001).

O objetivo primário do estudo foi, portanto, alcançado. O número necessário para tratar foi de 3; ou seja, um episódio de malária foi evitado em um em cada 3 pacientes tratados.

A análise de regressão logística de falhas e outras análises de sensibilidade suportaram os resultados da análise primária no estudo piloto de eficácia.

Nos estudos agrupados controlados com placebo, os resultados de eficácia livre de recorrência foram consistentes com os resultados do estudo de eficácia piloto.

Como esperado, dada a alta taxa de adesão com a medicação em estudo no contexto do estudo clínico, as taxas de eficácia livre de recorrência para sujeitos tratados com 15 mg de PQ por 14 dias seguiram um padrão similar ao observado com 300 mg de TQ SD.

Ao analisar a eficácia por região nos estudos agrupados controlados com placebo, as estimativas para a eficácia livre de recorrência em 6 meses no grupo TQ+CQ foram consistentes em todas as regiões e melhor que o tratamento com CQ isoladamente.

Análise de Segurança Clínica

Os dados de segurança de todo o programa de desenvolvimento de TQ incluem 33 estudos em voluntários saudáveis e pacientes que foram utilizados para informar o tipo e a frequência de eventos raros e incomuns observados com TQ. Estes estudos cobrem uma gama de doses mais elevadas de TQ e durações prolongadas, além de estudos sobre a indicação de profilaxia que também utilizaram doses mais elevadas e/ou durações prolongadas de tratamento.

Em todo o programa de desenvolvimento de TQ, mais de 4000 sujeitos foram expostos à TQ, incluindo >800 sujeitos expostos a uma dose total de 300 mg. Um total de 483 sujeitos infectados por P. vivax foi tratado com a dose única de 300 mg de TQ mais CQ no conjunto de dados de Todos os Estudos Primários (AP).

Eventos Adversos

Resumo de eventos adversos sérios não fatais por tempo preferido (População de segurança de PC)

Eventos adversos do sistema nervoso central com início no dia 29 ou antes por classe de sistema de órgãos e termo preferido (populações de segurança de PC e AP)

Óbitos

Não houve óbitos nos 3 estudos primários, TAF112582 Parte 1 e Parte 2, e TAF116564.

Outros eventos adversos graves e eventos classificados como importantes

Um número limitado de eventos psiquiátricos graves foi relatado nos estudos anteriores com TQ em doses >300 mg, mas principalmente com doses múltiplas e em sujeitos com histórico de transtornos psiquiátricos significativos. Consequentemente, os efeitos no SNC foram analisados em detalhes nos estudos primários e em todo o programa de desenvolvimento de TQ.

Exames clínicos e laboratoriais

Elevações assintomáticas leves nas transaminases foram relatadas para uma série de quinolinas, como CQ, quinina e mefloquina, com relatos raros de hepatite. Os eventos hepatobiliares foram identificados como AESIs, segundo orientação regulatória, com base em observações de aumentos de alanina aminotransferase (ALT) assintomáticos com TQ.

Aumentos transitórios e esporádicos nas transaminases hepáticas foram observados em todos os estudos clínicos, mas não foram observados efeitos hepatobiliares clinicamente significativos nos estudos primários ou nos conjuntos de dados de Todos os Estudos. Todos os EAs hepatobiliares foram de intensidade leve ou moderada e nenhum sujeito descontinuou o tratamento em estudo ou se retirou de qualquer um dos 3 estudos primários devido a EAs hepatobiliares.

Pequenos aumentos na ALT foram observados no Período Basal e nos momentos iniciais (Dia 3 ao 8) nos 3 grupos de tratamento no conjunto de dados de PC. Aumentos na ALT que foram considerados clínica e potencialmente significativos ocorreram em maior incidência no grupo CQ isoladamente em comparação com os grupos TQ+CQ e PQ+CQ; esses aumentos estavam provavelmente relacionados à doença. Níveis elevados de bilirrubina foram observados no Período Basal entre os grupos de tratamento no conjunto de dados de PC e posteriormente foram resolvidos com tratamento em todos os 3 grupos de tratamento, como seria esperado para a recuperação de malária por P. vivax. Os parâmetros de função hepática no grupo TQ+CQ com base no conjunto de dados de AP (N=483) mostraram um padrão semelhante aos do grupo TQ+CQ com base no conjunto de dados de PC.

Conclusões sobre Segurança Clínica

O perfil de segurança global de TQ na dose única recomendada de 300 mg é aceitável e similar ao de 15 mg de PQ por dia durante 14 dias. A análise dos dados de segurança nos três estudos primários, TAF1112582 (partes 1 e 2) e TAF116564, teve a presença de dois fatores de confusão importantes: todos os sujeitos tinham malária, bem como recebiam tratamento com CQ, ambos associados a uma ampla gama de efeitos adversos. Os sujeitos do braço CQ isoladamente apresentaram maior taxa de recorrência de malária e, portanto, receberam retratamento com CQ, resultando em uma maior taxa de muitos eventos adversos relacionados tanto à malária quanto à CQ quando comparados com os braços TQ+CQ e PQ+CQ. Os dados de segurança de voluntários saudáveis foram utilizados para avaliar a plausibilidade dos eventos adversos observados nos estudos primários. A dose de 300 mg de TQ é um medicamento de dose única, e a associação temporal dos eventos também foi considerada na avaliação da causalidade.

O conjunto de dados de PC foi avaliado primeiro, identificando eventos com uma frequência ≥1% no braço TQ+CQ versus o braço CQ isoladamente. Esses eventos foram então avaliados quanto à plausibilidade biológica, bem como para a consistência com os eventos observados nos estudos com voluntários saudáveis. Além disso, todo o banco de dados de segurança foi analisado para eventos raros associados à TQ: a plausibilidade da causalidade foi avaliada com base na plausibilidade biológica e na associação temporal.

O risco primário de segurança de TQ é o mesmo que o de PQ, que é o fato de ambos poderem causar hemólise em sujeitos com deficiência de G6PD. TQ não deve ser prescrita para sujeitos com atividade de G6PD <70% do normal. O perfil de segurança observado com a dose única de 300 mg de TQ indica que a TQ tem potencial para desempenhar um papel importante no controle e na eliminação da malária por P. vivax, desde que o risco de hemólise seja controlado adequadamente. Conforme advertência em bula, TQ não deve ser prescrita para sujeitos com atividade de G6PD <70% do normal, ainda, pacientes devem ser monitorados para sintomas e sinais clínicos de anemia hemolítica.

Elevações assintomáticas totalmente reversíveis na meta-hemoglobina foram observadas com a dose única de 300 mg de TQ. Os pacientes com deficiência de meta-hemoglobina redutase dependente de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADH) são conhecidos por serem mais suscetíveis à metemoglobinemia sintomática quando expostos ao estresse oxidativo de medicamentos como a PQ [Rehman, 2001]. Espera-se, portanto, que tais pacientes sejam igualmente suscetíveis à metahemoglobinemia sintomática quando expostos à TQ. Há dados muito limitados sobre a segurança de TQ na gravidez do programa clínico de TQ. Estudos em animais não mostraram efeitos adversos de TQ no desenvolvimento embriofetal em concentrações comparáveis às obtidas na dose recomendada para humanos. No entanto, a TQ não deve ser utilizada na gravidez em razão do risco de hemólise na deficiência de G6PD; e mesmo que a gestante não seja deficiente de G6PD, o feto pode ser deficiente de G6PD. Não se sabe se a TQ é excretada no leite humano. A TQ não deve ser utilizada durante a amamentação quando a criança possui deficiência de G6PD ou se o status é desconhecido, uma vez que pode ocorrer anemia hemolítica induzida por medicamento. A dose única de 300 mg de TQ foi associada a um pequeno número de eventos neurológicos ou psiquiátricos de severidade leve ou moderada e autolimitantes. Recomenda-se cautela com pacientes com histórico atual ou anterior de transtornos psiquiátricos graves. Não houve evidência de toxicidade retiniana com a dose proposta de 300 mg de TQ. A dose de 300 mg de TQ não foi associada a eventos hepatobiliares, renais ou urinários clinicamente significativos. A dose de 300 mg de TQ não foi associada ao prolongamento do QT.

Dados pós-comercialização

Em consulta ao banco de dados da Agência Regulatória Americana _FDA, observou que foi determinado pelo FDA, que a empresa requerente realize um estudo ativo de farmacovigilância para avaliar a segurança, incluindo hipersensibilidade, reações adversas neuropsiquiátricas e hematológicas, em pacientes utilizando KRINTAFEL (tafenoquina) para a cura radical da malária por P. vivax.

Conclusões sobre Benefícios e Riscos

A dose única de 300 mg de TQ apresenta um perfil de risco-benefício favorável em adultos e adolescentes ≥16 anos com níveis de G6PD ≥70% do normal para a cura radical da malária por P. vivax.

Isso é baseado em um banco de dados de segurança de TQ com > 4000 sujeitos expostos a várias doses e regimes, incluindo dados de segurança e eficácia de 483 sujeitos infectados por P. vivax expostos à dose única de 300 mg recomendada em estudos de Fase 2b/3. A Tafenoquina representa uma alternativa importante, para o tratamento e erradicação da malária por Plasmodium Vivax. Tafenoquina oferece um regime simplificado e conveniente; o regime de dose única facilita a adesão ao tratamento. O medicamento Succinato de Tafenoquina 300 mg SD TQ, coadministrado com CQ, reduziu clínica e estatisticamente o risco de recorrência de P. vivax em comparação com a CQ isoladamente, com perfil de segurança descrito em texto de bula, a fim de dar previsibilidade aos eventos adversos, permitindo ao profissional de saúde um melhor avaliação para a recomendação do medicamento ao paciente para o tratamento da malária por Plasmodium Vivax.

Mantenha o produto na embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) e protegido da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos físicos / Características organolépticas

Comprimidos revestidos em formato de cápsula, rosas, lisos em um lado e gravados com ‘GS J11’ no outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S: 1. 0107.0343

Farm. Resp.:
Ana Carolina Carotta Anacleto
CRF-RJ N° 11580

Fabricado por:
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Venda sob prescrição médica.