Bula do Ladogal

Este medicamento é destinado ao tratamento da endometriose (presença de endométrio, tecido uterino, em locais fora do útero), como terapia isolada ou em associação a medidas cirúrgicas e doenças benignas da mama (tais como: mastalgia cíclica grave (displasia mamária benigna, doença fibrocística da mama), com ou sem nódulos, resistente a analgésicos simples; mastite cística crônica (cistos benignos múltiplos ou recorrentes), permitindo redução da necessidade da aspiração cirúrgica).

Ladogal também é utilizado para reduzir o endométrio e facilitar a cirurgia de remoção do tecido do útero, quando este está aumentado.

Ladogal é um medicamento que possui em sua fórmula uma substância chamada danazol, que age no organismo combatendo doenças como endometriose e doenças benignas da mama, consequentemente aliviando os desagradáveis sintomas decorrentes destas doenças.

O danazol é um hormônio esteroide fraco, de origem sintética, que age na regulação da produção de diversos hormônios, provocando atrofia do tecido uterino e regressão dos tecidos uterinos em locais fora do útero.

Ladogal não deve ser utilizado nos seguintes casos:

Durante a gravidez e amamentação, por pessoas que sofrem de insuficiências graves dos rins, do fígado ou do coração e por porfiria (doença metabólica que se manifesta através de problemas na pele e/ou com complicações neurológicas); em portadoras de tumor androgênio-dependente (tumor dependente de hormônio), pacientes com sangramento vaginal anormal ainda não diagnosticado, portadoras de trombose ativa ou doença tromboembólica (coágulos nos vasos sanguíneos ou de doença que causa obstrução de um vaso sanguíneo devido à presença de coágulo), histórico de ambos eventos e uso concomitante com sinvastatina.

Este medicamento é contraindicado para uso por pessoas que sofrem de insuficiência grave dos rins, do fígado e do coração.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Ladogal deve ser administrado logo após as principais refeições. Você deve tomar as cápsulas com líquido, por via oral.

A dose deve ser ajustada de acordo com a resposta de cada paciente, e pode ser reduzida ao se alcançar resposta favorável.

Em mulheres em idade fértil, o tratamento deve ser iniciado durante a menstruação a fim de afastar possibilidade de gravidez. Manter método contraceptivo não hormonal durante o tratamento com danazol.

Endometriose:

 A dose recomendada é de 200 a 800 mg diários. Um método de tratamento contínuo normalmente tem a duração de 3 a 6 meses.

Doença fibrocística benigna da mama:

A dose recomendada é de 100 a 400 mg diários. Um método de tratamento contínuo normalmente tem a duração de 3 a 6 meses.

Preparação para cirurgia de remoção do endométrio:

400 a 800 mg diários, por 3 a 6 semanas.

Não há estudos dos efeitos de LADOGAL administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral, conforme recomendado pelo médico.

Populações especiais

Ladogal não é recomendado para crianças e idosos.

Pacientes em tratamento de epilepsia, diabetes ou hipertensão podem ter necessidade de ajuste das doses dos seus medicamentos, ao iniciar ou suspender o uso de danazol.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Este medicamento não deve ser aberto ou mastigado.

Caso esqueça de administrar uma dose, administre-a assim que possível. No entanto, se estiver próximo do horário da dose seguinte, espere por este horário, respeitando sempre o intervalo determinado pela posologia. Nunca devem ser administradas duas doses ao mesmo tempo.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Ladogal deve ser utilizado com cuidado em caso de doença dos rins ou do fígado, pressão alta e doenças em geral relacionadas ao coração e à circulação, estados que possam piorar por retenção de líquidos, diabetes mellitus, aumento de células vermelhas no sangue, epilepsia, distúrbios das lipoproteínas, história de reação intensa ou persistente a hormônios sexuais masculinos sob tratamento com hormônios esteroides gonadais, enxaqueca.

Aconselha-se controle clínico cuidadoso em todas as pacientes. Para tratamentos prolongados (mais de 6 meses) ou repetição do tratamento, é recomendada ultrassonografia do fígado a cada 2 anos. A monitorização laboratorial também deve ser considerada, incluindo avaliação laboratorial periódica da função do fígado e relativa às células do sangue. Antes do início do tratamento, a presença de câncer hormônio-dependente deve ser excluída ao menos por exame clínico cuidadoso assim como se nódulos mamários persistirem ou aumentarem durante o tratamento com Ladogal. O danazol deve ser iniciado durante a menstruação. Deve ser usado um método contraceptivo não-hormonal eficaz. A diminuição da dose efetiva de Ladogal deve ser sempre almejada.

Advertências do Ladogal

Informe ao seu médico sobre qualquer outra enfermidade para a qual esteja recebendo tratamento específico.

O danazol deve ser interrompido na eventualidade de qualquer das reações adversas clinicamente significativas, descritas a seguir:

Desenvolvimento de caracteres sexuais secundários masculinos, alterações visuais e outros distúrbios visuais, dor de cabeça ou outros sinais ou sintomas de pressão intracraniana aumentada, icterícia (cor amarelada da pele e olhos) ou qualquer indicação de distúrbio importante do fígado; formação, desenvolvimento ou presença de um trombo ou coágulo no interior de um vaso sanguíneo, ou obstrução de um vaso sanguíneo por um coágulo de sangue na corrente sanguínea.

A experiência com administração a longo prazo de danazol é limitada. Em caso de necessidade de repetir o tratamento, seu médico deverá agir com precaução.

Os riscos de exposição prolongada a esteroides 17-alquilados, incluindo tumor benigno do fígado, hiperplasia nodular focal hepatocelular (nódulo no fígado), peliose hepática (cistos sanguíneos no fígado) e câncer do fígado devem ser considerados ao se utilizar o danazol (que é quimicamente relacionado àqueles esteroides).

Dados de dois casos-controles de estudos epidemiológicos foram agrupados para pesquisar a relação entre endometriose, tratamento de endometriose e câncer de ovário. Resultados preliminares sugerem que o uso de danazol pode aumentar o risco basal de câncer ovariano em pacientes tratadas de endometriose.

Gravidez e amamentação:

O uso de Ladogal está contraindicado durante a gravidez e amamentação. Se ocorrer gravidez durante o tratamento com Ladogal, o medicamento deve ser suspenso e o médico imediatamente informado. Para sua maior segurança, utilize o método anticoncepcional recomendado pelo seu médico e inicie o tratamento com Ladogal no período da menstruação. Ladogal está contraindicado durante a amamentação em virtude de risco teórico potencial de efeito produtor de caracteres masculinos nos bebês e, portanto o tratamento ou a amamentação devem ser suspensos.

Pacientes idosos:

Ladogal não está recomendado para uso em pessoas idosas.

Pacientes pediátricos:

Ladogal não é recomendado para crianças.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas:

Ladogal improvavelmente afeta a habilidade de dirigir ou operar máquinas.

Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez.

Este medicamento pode causar doping.

Na maioria dos casos, os efeitos colaterais com danazol são previsíveis e reversíveis, e reações sérias são raras. Os eventos citados a seguir foram associados ao danazol, mas nem sempre uma relação causal foi efetivamente estabelecida.

Quando aplicável, as seguintes taxas de frequência do Conselho para Organizações Internacionais de Ciências Médicas (CIOMS) são utilizadas:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% das pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% das pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% das pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% das pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% das pacientes que utilizam este medicamento);
• Desconhecida (não pode ser estimada pelos dados disponíveis).

Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático

• Raros: policitemia (aumento do número das células vermelhas do sangue), trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas do sangue) e leucopenia (diminuição dos glóbulos brancos do sangue).
• Muito raros: eosinofilia (aumento do número de um tipo de leucócito do sangue chamado eosinófilo) e peliose esplênica (aparecimento de cistos sanguíneos no baço).

Distúrbios do metabolismo e nutricional

Resistência à insulina aumentada e tolerância anormal à glicose.

• Comum: aumento do apetite.
• Raro: retenção de líquido.

Distúrbios psiquiátricos

• Comuns: labilidade emocional (instabilidade emocional), ansiedade, ânimo deprimido, nervosismo, alteração da libido (do desejo sexual).

Distúrbios do sistema nervoso

• Comuns: dor de cabeça, tremores, fasciculação (pequenas contrações involuntárias do músculo).
• Raros: tontura hipertensão intracraniana benigna (aumento da pressão intracraniana benigna).
• Muito raros: piora da epilepsia, aparecimento de enxaqueca, síndrome do túnel do carpo (dor e alterações da sensibilidade ou formigamentos no punho).

Distúrbios oftálmicos (relacionados à visão)

• Raros: distúrbios visuais como visão borrada, dificuldades na acomodação visual, dificuldades em usar lentes de contato e alteração da refração necessitando correção.

Distúrbios do ouvido e labirinto

• Raro: vertigem (tontura).

Distúrbios cardíacos (relacionados ao coração)

• Raros: palpitação (percepção dos batimentos cardíacos), taquicardia (aceleração do ritmo cardíaco). Casos de infarto do miocárdio foram relatados.

Distúrbios vasculares

• Comum: rubor (vermelhidão).
• Raro: hipertensão (pressão arterial elevada). Eventos trombóticos (relacionados à formação de coágulos) também foram relatados incluindo do seio sagital (parte específica do cérebro), trombose cerebrovascular (vasos do cérebro), assim como trombose arterial (nas artérias).

Distúrbios respiratório, torácico e mediastinal

• Comum: alteração da voz.
• Muito raros: pneumonite intersticial (doença que afeta o parênquima pulmonar), dor pleurática (dor na pleura, uma camada que envolve o pulmão).

Distúrbios gastrointestinal

• Comum: náusea (enjoo).
• Raro: pancreatite (inflamação no pâncreas).
• Muito raro: dor epigástrica (dor na região do estômago).

Distúrbios hepatobiliares (relacionados ao fígado e ao pâncreas)

• Raros: icterícia colestática (coloração amarelada da pele e das membranas mucosas, devido ao fluxo irregular da bile), adenomas benignos no fígado.
• Muito raros: tumor maligno no fígado e peliose hepática (cistos sanguíneos no fígado) observados no tratamento prolongado.
• Desconhecidos: lesão hepatocelular (danos nas células do fígado), insuficiência hepática (redução da função do fígado), icterícia hepatocelular (coloração amarelada na pele em decorrência da disfunção das células do fígado), hiperplasia nodular focal hepatocelular (nódulo no fígado).

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

• Comuns: erupções que podem ser maculopapulares (acompanhadas por manchas e pápulas), purpúricas (manchas vermelho-amarronzadas causadas por hemorragias sob a pele ou mucosa), ou petequiais (manchas vermelhas ou roxas, causadas por hemorragia sob a pele), e podem ser acompanhadas de febre. Foram também relatados edema (inchaço) facial e fotossensibilidade (sensibilidade à luz). Acne, seborreia, aumento dos pelos e perda de cabelo.
• Incomum: urticária (erupção na pele, geralmente de origem alérgica, que causa coceira).
• Muito raros: nódulos eritematosos inflamatórios (avermelhados), alterações da coloração da pele, dermatite esfoliativa (alteração da pele acompanhada de descamação) e eritema multiforme (distúrbio da pele resultante de uma reação alérgica).

Distúrbios musculoesquelético e no tecido conjuntivo

• Comuns: dor lombar, cãibras às vezes com aumento dos níveis de CPK (tipo de enzima), dor nos membros dor e inchaço nas articulações.

Distúrbios renal e urinário

• Muito raro: hematúria (sangue na urina) com o tratamento prolongado de angioedema hereditário.

Distúrbio do sistema reprodutivo e das mamas

• Comuns: alterações do ciclo menstrual, sangramento intermenstrual, amenorreia (ausência da menstruação), secura vaginal, irritação vaginal.
• Incomum: redução do tamanho das mamas.
• Raro: hipertrofia do clitóris.
• Muito rara: redução na espermatogênese (produção de espermatozoides).

Distúrbios gerais

• Raro: fadiga (cansaço).

Laboratorial

Foram relatados aumento do nível plasmático do glucagon (hormônios reguladores da glicose), aumento do colesterol LDL (conhecido como colesterol ruim), redução do colesterol HDL (conhecido como colesterol bom) afetando todas as subfrações e redução das apolipoproteínas Al e All, que transportam as gorduras no sangue. Outros eventos metabólicos incluem indução da enzima ALA sintetase e redução da proteína que transporta o hormônio tireoidiano ligada à glândula tireoide e T4, localizada no pescoço, com aumento da recaptação do hormônio tireoidiano T3, mas sem alteração do hormônio TSH, estimulante da tireóide, e do índice do hormônio tireoidiano, tiroxina livre.

• Comum: ganho de peso.
• Incomum: aumento discreto dos níveis séricos das transaminases (responsáveis pelo metabolismo de proteínas).
• Raro: aumento do número de células vermelhas e plaquetas.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

Cápsula de 100 mg e 200 mg

• Cápsulas 100 mg: embalagem com 50.
• Cápsulas 200 mg: embalagem com 30.

Uso oral.

Uso adulto.

Ladogal 100 mg:

Cada cápsula contém 100 mg de danazol.

Excipientes: amido de milho, lactose monoidratada, talco, estearato de magnésio.

Ladogal 200 mg:

Cada cápsula contém 200 mg de danazol.

Excipientes: amido de milho, lactose monoidratada, talco, estearato de magnésio.

Os conhecimentos atuais sugerem que a ingestão de uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento não deve ocasionar reações sérias imediatas. Entretanto, recomenda-se vômito provocado e lavagem gástrica e pode ser considerada a redução da absorção do medicamento por carvão ativado e a paciente deve ser mantida em observação em caso de reações retardadas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Medicamento-medicamento:

Informe seu médico caso esteja fazendo uso de outros medicamentos, principalmente anticonvulsivantes (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital), antidiabéticos (insulina), anticoagulantes orais (varfarina), anti-hipertensivos, imunossupressores (ciclosporina, tacrolimo), esteroides, alfacalcidol e estatinas, uma vez que danazol pode potencializar ou reduzir o efeito dos mesmos. É contraindicada a administração de Ladogal com sinvastatina.

Medicamento-exame laboratorial:

O tratamento com danazol pode interferir com a dosagem do hormônio masculino testosterona ou proteínas plasmáticas.

Medicamento-álcool:

Ladogal não deve ser ingerido juntamente com bebidas alcóolicas.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

A eficácia clínica de Danazol em endometriose pode ser comprovada em um estudo (Morgante G et al, 1999) no qual 28 pacientes portadoras de endometriose moderada a severa foram submetidas a tratamento com o Danazol. Essas pacientes foram divididas em 2 grupos e apenas um grupo foi submetido a uso do Danazol por 6 meses, sendo observado nesse grupo uma redução dos eventos de dor pélvica com poucos ou nenhum efeito colateral. Outro estudo de Danazol (Audebert AJ et al, 1979) comprova também sua eficácia: no estudo em questão foram incluídas 62 pacientes inférteis por endometriose diagnosticada por laparoscopia, sendo que 39 pacientes foram tratadas com laparoscopia cirúrgica e com Danazol (pelo motivo de sua severidade de endometriose) e as outras somente com Danazol. Comprova-se a eficácia com um índice de gravidez de 46,7% nesse grupo como um todo.

Com relação à eficácia de Danazol em pacientes com doenças benignas da mama, por exemplo mastalgia, foi demonstrado em um estudo (Ortiz-Mendoza CM et al, 2004) com 63 mulheres portadoras de mastalgia moderada a severa que, após o uso de Danazol , 71,4% das pacientes não apresentaram qualquer evidência da mastalgia, mesmo sendo essas as que apresentam os piores quadros. Após esse período de tratamento, 71,4% das pacientes relataram que a mastalgia estava controlada. Um outro estudo (Maddox PR et al, 1989), demonstrou que Danazol é eficaz no controle da mastalgia severa persistente. Nesse estudo, envolvendo 34 mulheres, foi administrado Danazol somente na fase lútea das pacientes. Mostrouse que, além da eficácia, baixas doses do Danazol apresentam também baixos efeitos colaterais.

Referências Bibliográficas

¹. Morgante G, et al. Low-dose danazol after combined surgical and medical therapy reduces the incidence of pelvic pain in women with moderate and severe endometriosis. Hum Reprod. 1999 Sep;14(9):2371-4.
². Audebert AJ, et al. Endometriosis and infertility. A review of sixty-two patients with danazol. Postgrad Med J. 1979;55 Suppl 5:10-3.
³. Ortiz-Mendoza CM, et al. Danazol effectivity in control of moderate to severe mastalgia. Cir Cir. 2004 NovDec;72(6):479-82.
⁴. Maddox PR, et al. Low-dose danazol for mastalgia. Br J Clin Pract Suppl. 1989 Nov;68:43-53.

Características Farmacológicas

Danazol é o 17-alfa-pregna-2,4-dien-20-ino-(2,3-d)-isoxazol-17-ol, um derivado esteroide sintético da etisterona.

Farmacodinâmica

As principais propriedades farmacológicas do Danazol são as seguintes:

• Afinidade relativamente intensa quanto aos receptores androgênicos, afinidade menos marcante quanto aos receptores progestogênicos e baixa afinidade em relação aos receptores estrogênicos. O Danazol é um androgênico fraco, mas pode também exercer ações antiandrogênicas, progestogênicas, anti-progestogênicas, estrogênicas e antiestrogênicas.
• O Danazol exerce efeito supressivo sobre o eixo hipotálamo-hipofisário- gonadal, possivelmente interferindo com a síntese de esteroides gonadais através da inibição de enzimas envolvidas na esteroidogênese. O Danazol pode também inibir o acúmulo de AMP-cíclico promovido por hormônios gonadotróficos nas células granulosas e lúteas. Os efeitos do Danazol são reversíveis, e a atividade cíclica em geral reaparece cerca de 60 a 90 dias após a suspensão do tratamento. O Danazol inibe os picos de FSH e LH característicos da parte média do ciclo menstrual, e reduz a natureza pulsátil da liberação de LH. Após a menopausa, Danazol pode provocar redução nos níveis plasmáticos médios dessas gonadotrofinas.
• O Danazol exerce uma ampla gama de ações sobre as proteínas plasmáticas, tais como aumento de protrombina, plasminogênio, antitrombina III, macroglobulina alfa-2, inibidor da esterase C1 e eritropoietina, redução do fibrinogênio e das globulinas de ligação dos hormônios tireoideo e sexual. O Danazol aumenta a proporção e a concentração da testosterona plasmática livre.
• Como resultado de suas ações farmacológicas, Danazol provoca atrofia do endométrio, regressão de tecidos endometriais ectópicos e supressão das funções ovarianas, com consequente anovulação e amenorreia. Entretanto, algumas pacientes podem ainda apresentar 1 ou 2 sangramentos menstruais após o início do tratamento, e algumas persistem com sangramento (mesmo que mínimo) durante todo o período de tratamento, na dependência da posologia adotada.

Farmacocinética

• A absorção de Danazol após administração oral é dose-dependente, havendo tendência à correlação linear com doses diárias entre 200 e 800 mg em múltiplas tomadas. A absorção é influenciada pelo estado prandial, sendo aproximadamente 2 vezes maior quando o Danazol é tomado logo após as refeições. Os principais metabólitos do Danazol parecem ser a etisterona e a 17-hidroximetiletisterona. O tempo médio da meia-vida de eliminação do Danazol é de cerca de 24 horas.

Ladogal deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

• Ladogal 100 mg: cápsula gelatinosa dura de coloração branca e cinza, contendo pó inodoro, branco ou quase branco.
• Ladogal 200 mg: cápsula gelatinosa dura de coloração branca e marrom, contendo pó inodoro branco ou quase branco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S. 1.8326.0355

Farm. Resp.:
Ricardo Jonsson
CRF-SP n° 40.796

Registrado e Importado por:
Sanofi -Aventis Farmacêutica Ltda.
Rua Conde Domingos Papaiz, 413 – Suzano – SP
CNPJ 10.588.595/0010-92
Indústria Brasileira
^® Marca Registrada.

Fabricado por:
Zentiva, k.s. U Kabelovny 130
102 37 Praga 10 - Dolní Měcholupy
República Tcheca

Ou

Registrado, Importado e Embalado por:
Sanofi -Aventis Farmacêutica Ltda.
Rua Conde Domingos Papaiz, 413 – Suzano – SP
CNPJ 10.588.595/0010-92
Indústria Brasileira
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Fabricado por:
Zentiva, k.s. U Kabelovny 130
102 37 Praga 10 - Dolní Měcholupy
República Tcheca

SAC:
0800-703-0014

Venda sob prescrição médica.