Lantus SoloStar 100UI/mL, caixa com 1 carpule com 3mL de solução de uso subcutâneo + 1 sistema aplicador

Lantus não deve ser usada em pacientes com alergia à insulina glargina ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

Lantus é administrada por injeção tecidual subcutânea. Não deve ser administrado intravenosamente. Dentro de uma determinada área de injeção (abdome, coxa ou deltoide), deve ser escolhido um diferente local para cada injeção, para reduzir o risco de lipodistrofia e amiloidose cutânea localizada. Não aplicar em áreas com lipodistrofia ou amiloidose cutânea localizada. A absorção de insulina glargina não é diferente entre as áreas de injeção subcutânea do abdome, coxa ou deltoide. Assim como para todas as insulinas, a taxa de absorção e consequentemente o início e duração da ação podem ser afetados por exercício e outras variáveis.

A prolongada duração de ação da insulina glargina é dependente da injeção no espaço subcutâneo. A administração intravenosa da dose subcutânea usual pode resultar em hipoglicemia severa.

• Injetar o medicamento na frente das coxas, antebraços ou na frente da cintura (abdome).
• Mude o local dentro da área que você injeta todos os dias. Isso reduzirá o risco de pele encolhendo ou engrossando ou de caroços no local.
• Não use exatamente o mesmo local para cada injeção.
• Não aplique onde a pele apresenta depressões, é mais espessa ou tem caroços.
• Não aplique onde a pele está sensível, machucada, com escamas ou dura, ou com cicatrizes ou pele danificada.

Instruções para uso da Lantus SoloStar

Inspecionar a caneta antes do uso. Somente utilizar se a solução estiver clara, incolor, sem a presença de partículas visíveis e se estiver com a consistência de água. Por não ser suspensão, não é necessária a ressuspensão antes do uso.

Lantus não deve ser misturada ou diluída com qualquer outra insulina, pois existe risco de alterar o perfil de tempo/ação da Lantus ou causar a sua precipitação.

Recomenda-se anotar a data do primeiro uso da caneta.

Lantus libera insulina em quantidades de 1 U até uma dose única máxima de 80 U.

Como utilizar a caneta

Lantus apresenta-se em refis lacrados nas canetas injetoras descartáveis. Ler cuidadosamente o Manual de Instruções antes de utilizar Lantus SoloStar.

Mantenha a caneta em temperatura ambiente durante 1 ou 2 horas antes de utilizá-la. Antes da administração, remover todas as bolhas de ar. Assegurar que álcool, desinfetantes ou outras substâncias não contaminem a insulina. Não reutilizar canetas vazias. As canetas vazias não devem ser recarregadas, devendo ser adequadamente descartadas.

Para evitar a transmissão de doenças, cada caneta deve ser utilizada somente por um único paciente.

Acoplar uma agulha nova antes de cada aplicação. Remover a agulha após cada aplicação e armazenar a caneta sem agulha. Certificar-se de que houve a remoção da agulha antes de descartar a caneta. As agulhas nunca devem ser reutilizadas.

A caneta para insulina não deve sofrer quedas ou impactos. Caso isto ocorra, utilize uma nova caneta.

Não use qualquer outro tipo de insulina sem a orientação médica.

Manual de Utilização da Caneta SoloStar^®

SoloStar é uma caneta pré-enchida para aplicação de insulina. Seu médico decidiu que SoloStar é apropriada para você, com base na sua habilidade para manuseá-la. Converse com ele sobre a técnica de injeção apropriada antes de usar SoloStar.

Leia cuidadosamente estas Instruções antes de utilizar SoloStar. Se não sentir-se capaz de utilizar a caneta SoloStar ou seguir todas as instruções de forma adequada sozinho, você deve utilizar SoloStar somente com a ajuda de uma pessoa que possa seguir completamente as instruções. Segure a caneta de acordo com as figuras deste manual. Para garantir que você está lendo corretamente a dose, segure a caneta horizontalmente, com a agulha virada para a esquerda e o seletor de dosagem para a direita, conforme figura abaixo.

Cada SoloStar contém um total de 300 unidades de insulina. Você pode ajustar dosagens de 1 a 80 unidades de 1 em 1 unidade. Cada caneta contém múltiplas doses.

Guarde este folheto para consulta futura.

Se você tiver dúvidas quanto ao uso da caneta SoloStar ou sobre diabetes, consulte seu médico ou ligue para o Serviço de Atendimento ao Consumidor da Sanofi Medley.

Informações importantes para o uso de SoloStar:

• Sempre afixe uma agulha nova antes de cada uso. Somente utilize agulhas que sejam compatíveis para o uso com SoloStar.
• Não selecione uma dose e/ou pressione o botão de injeção sem que a agulha esteja afixada.
• Sempre faça o teste de segurança antes de cada injeção (vide 3ª etapa: Teste de Segurança).
• Esta caneta é apenas para seu uso. Não a compartilhe com mais ninguém.
• Caso o produto seja aplicado por outra pessoa que não você, devem ser tomados cuidados especiais para evitar acidentes com a agulha e a transmissão de doenças infecciosas.
• Nunca use SoloStar se a mesma estiver danificada ou se você não tiver certeza de que ela esteja funcionando adequadamente.
• Tenha sempre uma SoloStar de reserva para o caso da sua se perder ou se danificar.

1ª Etapa: Verificação da insulina

1. Verifique o rótulo da caneta SoloStar para certificar-se de que você está com a insulina correta. Lantus SoloStar é cinza e tem um botão de injeção violeta.
2. Remova a tampa da caneta.
3. Verifique a aparência de sua insulina. Lantus é uma insulina límpida, incolor, sem partículas sólidas e com consistência aquosa. Não use a SoloStar se a insulina estiver turva, com cor ou com partículas.

2ª Etapa: Afixando a agulha

Use sempre uma agulha estéril nova para cada aplicação. Isso ajuda a prevenir contaminação e possíveis entupimentos da agulha.

Antes de utilizar a agulha, leia cuidadosamente as “Instruções de uso” que acompanham as agulhas.

As agulhas mostradas nas figuras são ilustrativas.

Limpe o lacre de borracha com álcool.

1. Retire o lacre protetor da agulha nova.
2. Alinhe a agulha com a caneta ainda com sua tampa protetora e mantenha-a em linha reta até que se consiga fixála (rosqueie ou empurre dependendo do tipo de agulha).
   
3. Se a agulha não for mantida reta enquanto você a fixa, ela pode danificar o lacre de borracha e provocar vazamento ou quebrar a agulha.
   

3ª Etapa: Teste de segurança

Sempre faça o teste de segurança antes de cada injeção. Isto assegura que você obtenha uma dose precisa pois:

Garante que a caneta e a agulha estão funcionando adequadamente e remove bolhas de ar.

1. Selecione a dose de 2 unidades girando o seletor de dosagem.
   
2. Retire a tampa externa da agulha e guarde-a para remover a agulha usada após a aplicação. Retire a tampa interna da agulha e descarte-a.
   
3. Segure a caneta com a agulha apontando para cima.
4. Bata levemente no reservatório de insulina, assim qualquer bolha subirá até a agulha.
5. Pressione o botão da injeção todo para dentro. Verifique se alguma insulina sai da ponta da agulha.
   

Pode ser necessário fazer o teste de segurança diversas vezes antes da insulina começar a aparecer.

• Se a insulina não aparecer, verifique se há bolhas de ar e repita o teste de segurança mais 2 vezes para removê-las.
• Se ainda assim a insulina não aparecer, pode ser que a agulha esteja entupida. Substitua a agulha e tente novamente.
• Se após a troca da agulha ainda não começar a aparecer insulina, pode ser que a SoloStar esteja danificada. Não utilize mais esta SoloStar.

4ª Etapa: Seleção da dose

Você pode selecionar as dosagens de 1 em 1 unidade, sendo o mínimo 1 unidade e o máximo 80 unidades. Se você precisar de uma dosagem superior a 80, será necessário aplicar duas ou mais injeções.

1. Verifique que a janela indicadora de dosagem mostra “0” após o teste de segurança.
2. Selecione a sua dosagem (no exemplo a seguir, a dosagem selecionada foi 30 unidades). Se você ajustar uma dose maior que a necessária, você pode retornar à dosagem correta movimentando o seletor de dosagem.
   

• Não empurre o botão enquanto o gira, pois a insulina pode ser expelida.
• Não gire o botão seletor da dosagem além do número de unidades à esquerda na caneta. Não force o botão seletor para girá-lo. Neste caso, tanto você pode injetar o que resta na caneta e completar sua dosagem com uma nova SoloStar como usar uma nova SoloStar para sua dosagem total.

5ª Etapa: Injetando a dose

1. Use o método de aplicação conforme a orientação de seu médico.
2. Introduza a agulha na pele.
   
3. Injete a dosagem pressionando o botão de injeção até o final. O número na janela indicadora de dosagem retornará a “0” assim que a injeção for finalizada.
   
4. Mantenha o botão de injeção pressionado até o final. Lentamente conte até 10 antes de retirar a agulha da pele. Isto garantirá que toda a dosagem seja liberada.

O êmbolo da caneta se moverá a cada aplicação. O êmbolo chegará ao final do carpule quando todas as 300 unidades de insulina forem utilizadas.

6ª Etapa: Remoção e descarte da agulha

Sempre remova a agulha após cada aplicação e guarde a SoloStar sem nenhuma agulha afixada. Isto ajuda a prevenir:

Contaminação e/ou infecção e entrada de ar no reservatório da insulina e vazamento de insulina, o que pode provocar imprecisão da dosagem.

1. Recoloque a tampa externa na agulha e use-a para desrosquear a agulha da caneta. Para reduzir o risco de se machucar acidentalmente com a agulha, nunca recoloque a tampa interna da agulha.
   • Se a aplicação for feita por outra pessoa, ou se você for aplicar em outra pessoa, deve-se ter cuidado especial ao remover e descartar a agulha. Siga as medidas de segurança recomendadas para remoção e descarte das agulhas (em caso de dúvida, consulte o seu médico) a fim de reduzir o risco de se machucar acidentalmente e de transmissão de doenças infecciosas.
2. Descarte a agulha de forma segura, conforme orientado por seu médico.
3. Sempre coloque a tampa de volta na caneta e então guarde-a até a próxima aplicação.

Instruções para conservação

Verifique a bula da insulina para informações sobre os cuidados de conservação da SoloStar.

Se a sua SoloStar estiver sob refrigeração, retire-a da refrigeração de 1 a 2 horas antes da injeção para que ela atinja a temperatura ambiente. A injeção de insulina fria é mais dolorosa.

Mantenha sua SoloStar fora do alcance das crianças.

Conservar em local frio (temperatura entre 2° e 8°C) até o primeiro uso. Não congelar. Evitar contato direto do produto com o compartimento do congelador ou pacotes congelados.

Após a retirada da SoloStar do ambiente frio para uso ou para reserva, você poderá utilizá-la por 28 dias. Durante esse período, a caneta pode ser armazenada seguramente à temperatura ambiente (temperatura até 25°C) e não deve ser armazenada em geladeira. Não utilize a caneta após esse período.

Não utilize SoloStar após a data de vencimento gravada no rótulo da caneta ou no cartucho.

Proteja SoloStar da luz e do calor.

Descarte sua SoloStar como orientado pelas autoridades sanitárias em local apropriado.

Manutenção

Proteja sua caneta do pó e sujeira.

Você pode limpar a parte externa da sua SoloStar esfregando-a com um pano úmido.

Não molhe, lave ou lubrifique a caneta pois pode danificá-la.

A caneta SoloStar foi desenvolvida para funcionar precisa e seguramente. Ela deve ser manuseada com cuidado.

Evite situações em que a SoloStar possa ser danificada. Se estiver preocupado com a possibilidade da caneta estar danificada, descarte-a e use uma nova.

Posologia do Lantus SoloStar

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Insulina glargina é uma nova insulina humana recombinante análoga, equipotente à insulina humana.

Devido ao perfil de redução de glicose sem pico com duração de ação prolongada da Lantus, a dose é administrada por via subcutânea uma vez ao dia. Pode ser administrada a qualquer hora do dia, entretanto, no mesmo horário todos os dias. Os níveis desejados de glicemia, bem como as doses e intervalos das medicações antidiabéticas devem ser determinados e ajustados individualmente.

Os ajustes na dose podem também ser necessários, por exemplo, se houver alterações de peso, estilo de vida, planejamento da dose de insulina dos pacientes, ou outras circunstâncias que possam promover aumento na susceptibilidade à hipoglicemia ou hiperglicemia.

Qualquer alteração de dose deve ser feita somente sob supervisão médica.

Em regimes de injeção basal em bolus, geralmente 40-60% da dose diária é administrada como insulina glargina para cobrir os requerimentos de insulina basal. Em um estudo clínico com pacientes diabéticos tipo 2, sob tratamento com antidiabético oral, foi iniciada terapia com dose de 10 U de insulina glargina, 1 vez ao dia, e subsequentemente o tratamento foi ajustado individualmente.

Lantus não é a insulina de escolha para o tratamento de cetoacidose diabética (circunstância que ocorre toda vez que não há insulina em quantidades suficientes para metabolizar a glicose). Insulina intravenosa de curta duração deve ser o tratamento preferido.

Quando ocorrer a alteração de um tratamento com insulina intermediária ou uma insulina de longa -duração para um tratamento com Lantus, pode ser necessário ajuste na quantidade e intervalo da insulina de curta duração ou da insulina análoga de ação rápida ou da dose de qualquer antidiabético oral.

Para reduzir o risco de hipoglicemia, quando os pacientes são transferidos de insulina glargina 300 U/mL uma vez ao dia, para Lantus 100U/mL uma vez ao dia, a dose inicial recomendada Lantus 100 U/mL é de 80% da dose de insulina glargina 300 U/ml que será descontinuada.

Um programa de monitorização metabólica cuidadosa, sob supervisão médica, é recomendado durante a transferência, e nas semanas iniciais subsequentes. Assim como com todas as insulinas análogas, isso é particularmente verdadeiro se você, devido aos anticorpos à insulina humana, necessita de altas doses de insulina e pode apresentar uma resposta acentuadamente melhor com insulina glargina.

Um controle metabólico melhor pode resultar em aumento da sensibilidade à insulina (necessidades reduzidas de insulina) podendo ser necessário posterior ajuste das doses da Lantus e outras insulinas ou antidiabéticos orais.

A monitorização da glicemia é recomendada para todos os pacientes com diabetes.

Populações especiais

Crianças acima de 2 anos

Assim como nos pacientes adultos, a dose de Lantus dos pacientes pediátricos deve ser individualizada pelo médico baseada nas necessidades metabólicas e na monitorização frequente dos níveis de glicose. O perfil de segurança para pacientes menores de 18 anos é semelhante ao perfil de segurança para pacientes maiores de 18 anos. Não há dados clínicos de segurança disponíveis em pacientes com idade abaixo de 2 anos de idade.

Uso em idosos

Recomenda-se que as doses iniciais, os aumentos de dose e doses de manutenção sejam conservadoras para se evitar as reações hipoglicêmicas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Caso tenha esquecido de administrar uma dose da Lantus ou caso tenha administrado uma dose muito baixa da Lantus, o nível de glicose no sangue pode se elevar demasiadamente. Checar o nível de glicose no sangue, frequentemente, e questionar o médico sobre qual procedimento adotar.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Geral

A terapia com insulina geralmente requer habilidades apropriadas para o autocontrole do diabetes, incluindo monitorização da glicemia (nível de glicose no sangue), técnicas de injeção adequadas, medidas para o reconhecimento e controle de aumentos ou reduções nos níveis glicêmicos (hipoglicemia - nível baixo de açúcar no sangue ou hiperglicemia - nível elevado de açúcar no sangue). Adicionalmente, você deve aprender como lidar com situações especiais como administração de doses de insulina inadvertidamente aumentadas, doses inadequadas ou esquecidas, ingestão inadequada de alimentos ou perda de refeições. O grau de sua participação no próprio controle do diabetes é variável e é geralmente determinado pelo seu médico.

O tratamento com insulina requer atenção constante para a possibilidade de hiper e hipoglicemia. Você e seus familiares devem conversar com seu médico para saber quais passos tomar se ocorrer suspeita de hiperglicemia ou hipoglicemia e devem saber quando informar o médico.

Você deve ser instruído a realizar a rotação contínua do local da injeção para reduzir o risco de desenvolver lipodistrofia (alteração na distribuição de gordura no subcutâneo, neste caso, causado pela aplicação da medicação repetidas vezes no mesmo local) e amiloidose cutânea localizada (depósito de amiloide, uma substância que surge de lesões na pele). Há um risco potencial de absorção retardada de insulina e piora do controle glicêmico após injeções de insulina em locais com essas reações. Foi relatado que uma mudança repentina no local da injeção para uma área não afetada resultou em hipoglicemia (diminuição da taxa de açúcar no sangue). O monitoramento da glicose no sangue é recomendado após a mudança no local da injeção, e o ajuste da dose dos medicamentos antidiabéticos pode ser considerado.

Fale com seu médico se você desenvolver alterações na pele no local da injeção. O local da injeção deve ser alternado para evitar alterações na pele, como caroços sob a pele. A insulina pode não funcionar muito bem se você aplicar em uma área com caroços. Contacte o seu médico se estiver aplicando numa área irregular antes de começar a aplicar em uma área diferente. O seu médico pode lhe dizer para verificar mais de perto o seu açúcar no sangue e para ajustar a dose de insulina ou de outros medicamentos antidiabéticos.

Hipoglicemia (nível baixo de açúcar no sangue)

O tempo para a ocorrência da hipoglicemia depende do perfil de ação das insulinas usadas e pode, portanto, alterar quando o tratamento é substituído.

Assim como com todas as insulinas, você deve ter cuidado particular e monitoração intensificada da glicemia quando houver sequelas de episódios hipoglicêmicos, como por exemplo, casos de estenoses (estreitamentos) significativas das artérias do coração ou das veias sanguíneas que suprem o cérebro (risco de complicações cardíacas ou cerebrais da hipoglicemia), bem como pacientes com retinopatia proliferativa (tipo de lesão das células da retina), particularmente quando não tratados com fotocoagulação (tratamento para retinopatia), devido ao risco de cegueira transitória.

Os sintomas iniciais que indicam o início da hipoglicemia ("sintomas de aviso") podem se alterar, ser menos pronunciados ou ausentes em algumas situações, como:

• Controle glicêmico acentuadamente melhor, hipoglicemia de desenvolvimento gradual, idade avançada, na presença de neuropatia autonômica (doença que afeta um ou vários nervos), em pacientes com história longa de diabetes, em pacientes com doenças psiquiátricas ou que estejam sob uso concomitante de outros medicamentos. Nestas circunstâncias, a hipoglicemia severa (ou mesmo a perda de consciência) pode desenvolver-se sem que você perceba.

O efeito prolongado da insulina glargina subcutânea pode atrasar a recuperação de hipoglicemia.

Para reduzir o risco de hipoglicemia, é importante que você esteja aderido ao tratamento, respeite a dose prescrita e restrições na dieta, administre corretamente a insulina e reconheça os sintomas da hipoglicemia.

Caso ocorram alguns destes fatores que aumentam a susceptibilidade à hipoglicemia, comunique seu médico, pois ele poderá fazer ajuste de dose:

• Alteração da área da injeção;
• Aumento na sensibilidade à insulina (por exemplo: remoção dos fatores de stress);
• Atividade física aumentada ou prolongada ou falta de hábito no exercício físico;
• Doenças intercorrentes (por exemplo: vômito ou diarreia);
• Ingestão inadequada de alimentos;
• Consumo de álcool;
• Certos distúrbios endócrinos (hormonais) não compensados;
• Uso concomitante de outros medicamentos.

Hipoglicemia pode ser corrigida geralmente pela ingestão imediata de carboidrato (como suco de laranja, açúcar, balas etc.). Pelo fato de a ação corretiva inicial ter que ser tomada imediatamente, você deve transportar consigo pelo menos 20 g de carboidrato durante todo o tempo, bem como alguma informação que o identifique como diabético.

Doenças intercorrentes

O médico deve ser informado caso ocorram doenças intercorrentes, uma vez que a situação necessita da intensificação da monitoração metabólica. Em muitos casos é necessário ajuste de dose da insulina. A necessidade de insulina é frequentemente aumentada. Em pacientes com diabetes tipo 1, o suprimento de carboidrato deve ser mantido mesmo se os pacientes forem capazes de comer ou beber apenas um pouco ou nenhum alimento, ou estiverem vomitando etc.; em pacientes com diabetes do tipo 1 a insulina não deve nunca ser omitida completamente.

Precauções ao viajar

Antes de viajar, consultar o médico para se informar sobre:

• A disponibilidade da insulina no local de destino;
• O suprimento de insulina, seringas etc.;
• A correta armazenagem da insulina durante a viagem;
• O ajuste das refeições e a administração de insulina durante a viagem;
• A possibilidade da alteração dos efeitos em diferentes tipos de zonas climáticas;
• A possibilidade de novos riscos à saúde nas cidades que serão visitadas.

Gravidez e amamentação

Mulheres com diabetes preexistente ou gestacional devem manter um bom controle metabólico durante a gravidez para prevenir resultados adversos associados com a hiperglicemia. Lantus pode ser utilizada durante a gravidez, se clinicamente necessário. Nos três primeiros meses, as necessidades de insulina podem diminuir e geralmente aumentam durante o segundo e terceiro trimestres. Imediatamente após o parto, as necessidades de insulina diminuem rapidamente (aumento do risco de hipoglicemia). Portanto, você deve monitorar cuidadosamente a glicemia.

Caso você esteja grávida ou planejando engravidar, informe o seu médico.

Ajustes das doses de insulina e dieta podem ser necessários em mulheres que estão amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Como resultado de hipoglicemia, hiperglicemia ou visão prejudicada, a habilidade de concentração e reação pode ser afetada, possivelmente constituindo risco em situações onde estas habilidades são de particular importância.

Você deve conversar com seu médico sobre como tomar precauções para evitar hipoglicemia enquanto dirige.

Você deve conversar com o médico sobre a prudência de dirigir se apresentar episódios hipoglicêmicos frequentes e redução ou ausência de sinais de advertência de hipoglicemia.

Este medicamento pode causar doping.

Hipoglicemia

Pode ocorrer hipoglicemia (em geral a reação adversa mais frequente da terapia com insulina), caso a dose de insulina seja muito alta em relação às necessidades de insulina. Os ataques hipoglicêmicos severos, especialmente se recorrentes, podem levar a distúrbios neurológicos. Episódios hipoglicêmicos severos ou prolongados podem ser de risco à vida. Em muitos pacientes, os sinais e sintomas de neuroglicopenia (escassez de glicose no cérebro) são precedidos por sinais de contra regulação adrenérgica. Geralmente, quanto mais rápido e maior o declínio na glicemia (nível de glicose no sangue), mais acentuados são os fenômenos de contra regulação e os seus sintomas.

Visão

Uma alteração acentuada nos níveis glicêmicos pode causar distúrbios visuais temporários. O controle glicêmico diminui o risco de progressão de retinopatia diabética (lesão nas células da retina em função do baixo controle da glicemia). Contudo, a terapia intensificada com insulina com melhora repentina nos níveis de glicemia pode estar associada com a piora temporária da retinopatia diabética. Em pacientes com retinopatia proliferativa, particularmente se não forem tratados com fotocoagulação, episódios hipoglicêmicos severos podem causar perda transitória da visão.

Reações do tecido cutâneo e subcutâneo

Pode ocorrer lipodistrofia no local da injeção e retardo da absorção da insulina. Em estudos clínicos, foi observada lipo-hipertrofia (aumento do tecido gorduroso) em 1 a 2% dos pacientes, enquanto lipoatrofia (diminuição do tecido gorduroso) era incomum.

Amiloidose cutânea localizada ocorreu no local da injeção com insulinas. Hiperglicemia foi relatada com injeções repetidas de insulina em áreas de amiloidose cutânea localizada; hipoglicemia foi relatada com uma mudança repentina para um local de injeção não afetado.

A rotação contínua do local de injeção dentro de determinada área pode ajudar a reduzir ou evitar essas reações.

Alterações da pele no local de injeção

Se você aplicar insulina com muita frequência no mesmo local, o tecido adiposo pode encolher (lipoatrofia) ou engrossar (lipo-hipertrofia). Caroços sob a pele também podem ser causados pelo acúmulo de uma proteína chamada amiloide (amiloidose cutânea localizada). A insulina pode não funcionar muito bem se você aplicar em uma área com caroços. Mude o local da injeção a cada aplicação para ajudar a prevenir essas alterações na pele.

Local da injeção e reações alérgicas

Em estudos clínicos, reações no local das injeções foram observadas em 3 a 4% dos pacientes. Assim como com qualquer terapia com insulina, tais reações incluem rubor (vermelhidão), dor, coceira, urticária (erupção na pele), inchaço, inflamação. A maioria das pequenas reações geralmente é resolvida em poucos dias ou poucas semanas.

Reações alérgicas do tipo imediata são raras. Tais reações à insulina ou aos excipientes podem, por exemplo, ser associadas com reações cutâneas generalizadas, angioedema (inchaço em região subcutânea ou em mucosas, geralmente de origem alérgica), broncoespasmo (contração dos brônquios e bronquíolos), hipotensão (pressão baixa) e choque, podendo ser de risco à vida.

Outras reações

A administração de insulina pode causar a formação de anticorpos. Em casos raros, a presença de tais anticorpos pode necessitar ajuste de dose da insulina para corrigir a tendência à hiperglicemia ou hipoglicemia. Raramente, a insulina pode causar retenção de sódio e edema (acúmulo de líquido).

Misturas acidentais entre insulina glargina e outras insulinas, particularmente insulinas de ação curta, foram relatadas. De modo a evitar erros de medicação entre insulina glargina e outras insulinas você deve sempre verificar o rótulo da insulina antes de cada injeção.

População pediátrica

Em geral, o perfil de segurança para pacientes menores de 18 anos é semelhante ao perfil de segurança para pacientes maiores de 18 anos.

As reações adversas reportadas no período pós-comercialização incluem relativamente com maior frequência em crianças e adolescentes (menores de 18 anos) que nos adultos:

• Reações no local da injeção e reações na pele [rash (erupções cutâneas), urticária (erupção na pele, geralmente de origem alérgica, que causa coceira)].

Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

Pacientes idosos

Recomenda-se que as doses iniciais, os aumentos de dose e doses de manutenção sejam conservadoras para se evitar as reações hipoglicêmicas. Pode ser difícil reconhecer a hipoglicemia em idosos.

Crianças

Lantus pode ser administrada em crianças com 2 anos de idade ou mais. Ainda não foi estudada a administração em crianças abaixo de 2 anos de idade. O perfil de segurança para menores de 18 anos é semelhante ao perfil de segurança para pacientes maiores de 18 anos.

Insuficiência dos rins

Em pacientes com insuficiência dos rins, as necessidades de insulina podem ser menores devido ao metabolismo de insulina reduzido. Em idosos, a deterioração progressiva da função renal pode levar a uma redução estável das necessidades de insulina.

Insuficiência do fígado

Em pacientes com insuficiência severa do fígado, as necessidades de insulina podem ser menores.

Solução Injetável 100 U/mL

Embalagem com 1caneta descartável preenchida (SoloStar) contendo 3 mL de solução injetável.

Uso subcutâneo.

Uso adulto e pediátrico acima de 2 anos.

Lantus SoloStar 100 U/mL

Cada mL contém 3,638 mg de insulina glargina equivalente a 100 UI de insulina humana.

Excipientes: metacresol, glicerol, ácido clorídrico, hidróxido de sódio, cloreto de zinco e água para injetáveis.

Sintomas

A superdose com insulina, relacionada com a ingestão de alimentos, consumo de energia ou ambos, pode levar à hipoglicemia severa e algumas vezes prolongada e apresentar risco de vida. Checar a glicose no sangue frequentemente.

Tratamento

Episódios leves de hipoglicemia podem geralmente ser tratados com carboidratos por via oral. Os ajustes da dose, padrões de alimentação ou atividade física podem ser necessários. Episódios mais severos culminando em coma, convulsões ou danos neurológicos podem ser tratados com glucagon (intramuscular ou subcutâneo) ou solução de glicose intravenosa concentrada. A ingestão sustentada de carboidrato e observação podem ser necessárias devido à possibilidade de recorrência de hipoglicemia após aparente recuperação clínica.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Várias substâncias afetam o metabolismo da glicose e podem requerer ajuste da dose de insulina e particularmente monitorização cuidadosa.

Converse com seu médico caso tome algum destes medicamentos:

• Antidiabéticos orais, inibidores da ECA, salicilatos, disopiramida, fibratos, fluoxetina, inibidores da MAO, pentoxifilina, propoxifeno, antibióticos sulfonamídicos, devido à possibilidade de aumentar o efeito de redução de glicemia.
• Corticosteroides, danazol, diazóxido, diuréticos, agentes simpatomiméticos (como epinefrina, salbutamol, terbutalina), glucagon, isoniazida, derivados da fenotiazina, somatropina, hormônios da tireoide, e strógenos e progestágenos (por exemplo: em contraceptivos orais), inibidores da protease e medicações antipsicóticas atípicas (por exemplo, olanzapina e clozapina), devido à possibilidade de ocorrer uma diminuição no efeito de redução de glicemia.
• Betabloqueadores, clonidina, sais de lítio e álcool, pois podem tanto potencializar ou diminuir o efeito de redução da glicemia da insulina.
• Pentamidina, que pode causar hipoglicemia, seguida algumas vezes por hiperglicemia.
• Medicamentos simpatolíticos como, por exemplo, betabloqueadores, clonidina, guanetidina e reserpina, pois os sinais de contra regulação adrenérgica podem ficar reduzidos ou ausentes.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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A eficácia e a segurança geral de Insulina Glargina 300 U/mL uma vez ao dia no controle glicêmico foi comparada com a de Insulina Glargina 100 U/mL uma vez ao dia em estudos paralelos, abertos, randomizados, de controle ativo de até 26 semanas de duração, incluindo 546 pacientes com diabetes mellitus tipo 1 (Tabela 1) e 2.474 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (Tabela 2).

Os resultados de todos os estudos clínicos com Insulina Glargina 300 U/mL indicaram que as reduções de HbA1c do basal até o final do estudo foram não-inferiores às de Insulina Glargina 100 U/mL.

A proporção de pacientes que atingiram o valor-alvo de HbA1c (abaixo de 7%) foi semelhante em ambos os grupos de tratamento.

As reduções de glicose plasmática ao final do estudo com Insulina Glargina 300 U/mL foram semelhantes às de Insulina Glargina 100 U/mL com uma redução mais gradual durante o período de titulação com Insulina Glargina 300 U/mL.

O controle glicêmico foi semelhante quando Insulina Glargina 300 U/mL foi administrado uma vez ao dia, pela manhã ou à noite.

O horário de administração flexível (dentro de 3 horas antes ou após o horário de administração usual do paciente) não afetou o controle da glicemia.

Observou-se alteração na média de peso corporal de menos de 1 kg ao final do período de 6 meses nos pacientes tratados com Insulina Glargina 300 U/mL.

Melhora da HbA1C não foi afetada por sexo, etnia, idade, duração do diabetes (<10 anos e ≥10 anos), valor da HbA1c no basal (< 8% ou ≥8%) ou índice de massa corporal (IMC) basal.

Diabetes tipo 1 – Em adulto

Em um estudo aberto e controlado (EDITION 4), os pacientes com diabetes tipo 1 (n= 546) foram randomizados para tratamento basal-bôlus com Insulina Glargina 300 U/mL ou Insulina Glargina 100 U/mL e foram tratados por 26 semanas. Insulina Glargina 300 U/mL e Insulina Glargina 100 U/mL foram administrados uma vez ao dia pela manhã (período de tempo coberto desde antes do café da manhã até antes do almoço) ou à noite (período de tempo definido como antes da refeição noturna até antes de se deitar). A insulina análoga de ação rápida foi administrada antes de cada refeição.

Insulina Glargina 300 U/mL apresentou redução de HbA1c similar à de Insulina Glargina 100 U/mL.

Diferenças de horário de administração de Insulina Glargina 300 U/mL (manhã ou noite) não tiveram efeito sobre a HbA1c (data on file, SANOFI).¹

Tabela 1 - Resumo dos Principais Desfechos Terapêuticos do Estudo Clínico em Pacientes com Diabetes mellitus Tipo 1

Estudo A	Insulina Glargina 300 U/mL	Insulina Glargina 100 U/mL
Duração do tratamento	26 semanas
Tratamento em combinação com	Insulina análoga de ação rápida
Número de indivíduos tratados (mITTa)	273	273
HbA1c
Média basal	8,13	8,12
Alteração Média Ajustada em relação ao basal	-0,40	-0,44
Diferença Média Ajustadab	0,04
[Intervalo de Confiança 95%]	[-0,098 a 0,185]
GJc mg/dL
Média basal	185,86	199,27
Alteração Média Ajustada em relação ao basal	-17,09	-20,54
Diferença Média Ajustadab	3,45
[Intervalo de Confiança 95%]	[-9,657 a 16,558]
Dose de Insulina Basal (U/kg)
Média basal	0,32	0,32
Alteração Média Ajustada em relação ao basal	0,15	0,09
Dose total de insulina Basald (U/kg)
Média basal	0,64	0,64
Alteração Média Ajustada em relação ao basal	0,19	0,10
Peso corporale (kg)
Média basal	81,89	81,80
Alteração Média Ajustada em relação ao basal	0,46	1,02

^amITT: Intenção de tratamento modificada.
^bDiferença de Tratamento: Insulina Glargina 300 U/mL – Insulina Glargina 100 U/mL.
^cGJ: Glicemia de jejum.
^dAlteração do basal até o Mês 6 (caso observado).
^eAlteração do basal até o último valor principal durante o tratamento de 6 meses.

Diabetes tipo 2 – em adultos

Estudos de Insulina Glargina 100 U/mL em combinação com insulina prandial +/- antidiabéticos orais, como terapia subjacente

Em um estudo controlado, aberto de 26 semanas de duração (Estudo B, n= 804), adultos com diabetes tipo 2 foram randomizados para tratamento uma vez ao dia, à noite, com Insulina Glargina 300 U/mL ou Insulina Glargina 100 U/mL.

Também foram administrados análogos de insulina de curta ação no prandial com ou sem metformina. Insulina Glargina 300 U/mL foi associado a uma redução de HbA1c semelhante à de Insulina Glargina 100 U/mL (EDITION 2 e 3).

Estudos de Insulina Glargina 300 U/mL em combinação com hipoglicemiantes não-insulínicos, como terapia subjacente

Em dois estudos abertos e controlados (n= 1.670), adultos com diabetes mellitus tipo 2 foram randomizados para Insulina Glargina 300 U/mL ou Insulina Glargina 100 U/mL uma vez ao dia durante 26 semanas como parte de um regime de terapia de combinação com agentes hipoglicemiantes não-insulínicos. No momento da randomização, 808 pacientes foram tratados com insulina basal por mais de 6 meses (Estudo C) e 862 pacientes nunca haviam sido expostos à insulina (Estudo D).

Insulina Glargina 300 U/mL foi associado a uma redução de HbA1c semelhante à de Insulina Glargina 100 U/mL. (EDITION 2e3).

Tabela 2 - Resumo dos Principais Resultados de Eficácia do Estudo Clínico em Pacientes com Diabetes mellitus Tipo 2

	Estudo B2		Estudo C3		Estudo D4
Duração do tratamento	26 semanas		26 semanas		26 semanas
Tratamento em combinação com	Análogo de insulina prandial +/- metformina		Agentes hipoglicemiantes não insulínicos
	Insulina Glargina 300 U/mL	Insulina Glargina 100 U/mL	Insulina Glargina 300 U/mL	Insulina Glargina 100 U/mL	Insulina Glargina 300 U/mL		Insulina Glargina 100 U/mL
Número de indivíduos ratados (mITTa)	404	400	403	405	432		430
HbA1c 2,3
Média basal	8,13	8,14	8,27	8,22	8,49		8,58
Alteração média ajustada em relação ao basal	-0,90	-0,87	-0,73	-0,70	-1,42		-1,46
Diferença Média Ajustadab	-0,03		-0,03		0,04
[Intervalo de Confiança 95%]	[-0,144 a 0,083]		[-0,168 a 0,099]		[-0,090 a 0,174]
GJc (mg/dL)2,3
Média basal	157,44	160,34	148,70	142,38	178,89		184,00
Alteração média ajustada em relação ao basal	-29,40	-30,24	- 18,52	-21,57	-61,51		-68,50
Diferença Média Ajustadab	0,84		3.05		6.99
[Intervalo de Confiança 95%]	[-5,276 a 6,947]		[-3.249 a 9.349]		[1.800 a 12.178]
Dose basal de insulinad (U/kg) 2,3,4
Média basal	0,67	0,67	0,64	0,66	0,19		0,19
Alteração média ajustada em lação ao basal	0,31	0,22	0,30	0,19	0,43		0,34
Dose total de insulinad (U/kg) 4
Média basal		1,19		1,19	-	-	-	-
Alteração média ajustada em relação ao basal		0,35		0,27	-	-	-	-
Peso corporale (kg) 2,3,4
Média basal		106,11		106,50	98,73	98,17	95,14	95,65
Alteração média ajustada em relação ao basal		0,93		0,90	0,08	0,66	0,50	0,71

^aPopulação m-ITT: População de intenção de tratamento modificada.
^bDiferença de Tratamento: Insulina Glargina 300 U/mL – Insulina Glargina 100 U/mL.
^cGlicemia de jejum.
^dAlteração do basal até o Mês 6 (caso observado).
^eAlteração do basal até o último valor principal durante o tratamento de 6 meses.

O efeito sobre o risco de hipoglicemia de Insulina Glargina 300 U/mL foi comparado com o de Insulina Glargina 100 U/mL nos estudos clínicos em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 e diabetes mellitus tipo 2 (Tabela 3) (EDITION 1,2, 3 e 4).

Em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, os resultados dos estudos clínicos demonstraram que a incidência de hipoglicemia severa e/ou confirmada de hipoglicemia sintomática documentada foi menor em pacientes tratados com Insulina Glargina 300 U/mL em comparação com pacientes tratados com Insulina Glargina 100 U/mL.

A superioridade de Insulina Glargina 300 U/mL em relação ao Insulina Glargina 100 U/mL, na redução do risco de hipoglicemia noturna severa e/ou confirmada foi demonstrada em pacientes previamente tratados com agentes hipoglicemiantes orais (23% de redução de risco) ou com insulina nas refeições (21% de redução de risco) durante o período da Semana 9 até o final do período de estudo em comparação com Insulina Glargina 100 U/mL.

Em pacientes pré-tratados com insulina, bem como em pacientes que nunca receberam insulina foi observada uma redução de risco hipoglicêmico e a redução foi maior durante as primeiras 8 semanas de tratamento (período de iniciação).

No geral, esses efeitos sobre o risco de hipoglicemia foram consistentemente observados independentemente da idade, sexo, raça, índice de massa corporal (IMC) e duração do diabetes (<10 anos e ≥10 anos) em pacientes tratados com Insulina Glargina 300 U/mL em comparação com pacientes tratados com Insulina Glargina 100 U/mL.

Em pacientes com diabetes tipo 1, a incidência de hipoglicemia foi similar em pacientes tratados com Insulina Glargina 300 U/mL em comparação com pacientes tratados com Insulina Glargina 100 U/mL. No entanto, a incidência de hipoglicemia noturna foi menor em pacientes tratados com Insulina Glargina 300 U/mL para todas as categorias da hipoglicemia durante o período de iniciação em comparação com os pacientes tratados com Insulina Glargina 100 U/mL.

Tabela 3 - Resumo dos episódios hipoglicêmicos do estudo clínico em pacientes com diabetes mellitus tipos 1 e 2

População de diabéticos	Diabetes mellitus tipo I Previamente com insulina basal		Diabetes mellitus tipo 2 Previamente com insulina basal		Diabetes mellitus tipo II Previamente com insulina basal ou nunca haviam recebido insulina
Tratamento em combinação com	Análogo de insulina prandial + /- agentes hipoglicemiantes orais		Análogo de insulina na refeição +/- metformina		Agentes hipoglicemiantes não insulínicos
	Insulina Glargina 300 U/mL	Insulina Glargina 100 U/mL	Insulina Glargina 300 U/mL	Insulina Glargina 100 U/mL	Insulina Glargina 300 U/mL	Insulina Glargina 100 U/mL
Incidência (%) de hipoglicemiaa grave (n/N Total)
Período total do estudoe	6,6 (18/274)	9,5 (26/275)	5,0 (20/404)	5,7 (23/402)	1,0 (8/838)	1,2 (10/844)
	RR*: 0,69 [0,39, 1,23]		RR: 0,87 [0,48, 1,55]		RR: 0,82 [0,33, 2,00]
Pacientes ≥65	0 (0/29)	11,3 (3/26)	6,3 (8/127)	8,4 (10/119)	1,0 (2/200)	1,9 (4/213)
	Não estimado		RR: 0,74 [0,30, 1,80]		RR: 0,64 [0,16, 2,54]
Período de iniciação	3,3 (9/274)	5,1 (14/275)	1,5 (6/404)	2,7 (11/402)	0,2 (2/838)	0,5 (4/844)
	RR: 0,65 [0,29, 1,45]		RR: 0,54 [0,20, 1,45]		RR: 0,60 [0,15, 2,52]
Incidência (%) de hipoglicemiaa grave e/ou confirmada (n/N Total)
Período total do estudo	93,1 (255/274)	93,5 (257/275)	81,9 (331/404)	87,8 (353/402)	57,6 (483/838)	64,5 (544/844)
	RR: 1,00 [0,95; 1,04]		RR: 0,93 [0,88; 0,99]		RR: 0,89 [0,83; 0,96]
Pacientes ≥65	86,2 (25/29)	92,3 (24/26)	82,7 (105/127)	88,2 (105/119)	64,5 (129/200)	71,4 (152/213)
	RR: 0,91 [0,74; 1,13]		RR: 0,94 [0,85; 1,05]		RR: 0,92 [0,80; 1,04]
Período de iniciação	88,3 (242/274)	90,2 (248/275)	64,4 (260/404)	75,1 (302/402)	35,2 (295/838)	44,1 (372/844)
	RR: 0,98 [0,92; 1,04]		RR: 0,86 [0,78; 0,94]		RR: 0,80 [0,71; 0,90]
Incidência (%) de hipoglicemia noturnad grave e/ou confirmada (n/N Total)
Período total do estudo	68,6 (188/274)	70,2 (193/275)	44,6 (180/404)	57,5 (231/402)	22,9 (192/838)	31,4 (265/844)
	RR: 0,98 [0,88; 1,09]		RR: 0,78 [0,68; 0,89]		RR: 0,73 [0,62; 0,85]
Pacientes ≥65	62,1 (18/29)	61,5 (16/26)	43,3 (55/127)	63,9 (76/119)	24,5 (49/200)	34,3 (73/213)
	RR: 0,99 [0,61; 1,61]		RR: 0,68 [0,53; 0,86]		RR: 0,72 [0,53; 0,98]
Período de iniciação	46,7 (128/274)	57,1 (157/275)	26,2 (106/404)	33,3 (134/402)	10,1 (85/838)	17,1 (144/844)
	RR: 0,82 [0,70; 0,96]		RR: 0,79 [0,64; 0,98]		RR: 0,59 [0,46; 0,76]
Incidência (%) de hipoglicemiac sintomática documentada (n/N Total)
Período total do estudo	85,0 (233/274)	83,6 (230/275)	70,0 (283/404)	77,9 (313/402)	39,7 (333/838)	46,2 (390/844)
	RR: 1,02 [0,95; 1,09]		RR: 0,90 [0,83; 0,98]		RR: 0,86 [0,77; 0,96]
Período de iniciação	78,1 (214/274)	77,1 (212/275)	49,5 (200/404)	61,7 (248/402)	21,2 (178/838)	28,3 (239/844)
	RR: 1,01 [0,93; 1,11]		RR: 0,80 [0,71; 0,91]		RR: 0,75 [0,64; 0,89]

^aHipoglicemia grave: Episódio requerendo assistência de outra pessoa para administrar ativamente carboidratos, glucagon, ou outras ações de reanimação.
^bQualquer hipoglicemia grave e/ou hipoglicemia confirmada por valor de glicemia ≤70 mg/dl (3,9 mmol/L).
^cQualquer evento durante o qual os sintomas típicos de hipoglicemia foram acompanhados por uma medida de concentração plasmática de glicose ≤70 mg/dl (3,9 mmol/L).
^dHipoglicemia noturna: Episódio que ocorreu entre às 00:00 e 05:59 horas.
^ePeríodo de tratamento de 6 meses.
*Razão de risco estimada RR.

Flexibilização no horário de administração (data on file SANOFI ^5,6)

A segurança e a eficácia de Insulina Glargina 300 U/mL administrado com um horário fixo ou flexível de administração também foram avaliadas em 2 estudos clínicos randomizados, e abertos por um período de 3 meses. Pacientes com diabetes tipo 2 (n=194) receberam Insulina Glargina 300 U/mL uma vez ao dia, à noite, tanto no mesmo horário do dia (horário fixo de administração) como dentro de 3 horas antes ou após o horário habitual de administração (horário flexível de administração). O horário flexível de administração foi usado pelo menos 2 dias por semana.

O intervalo de tempo entre as 2 injeções foi de no mínimo 18 e no máximo 30 horas.

Em ambos os estudos, a administração uma vez ao dia de Insulina Glargina 300 U/mL com horário fixo ou flexível de administração apresentou efeitos semelhantes sobre a HbA1c, GJ e SMPG média pré-injeção. Além disso, nenhuma diferença na incidência de hipoglicemia em qualquer horário do dia ou de hipoglicemia noturna foi observada quando Insulina Glargina 300 U/mL foi administrado com um horário fixo ou flexível de administração.

Tabela 4 - Horário de administração Flexível no Diabetes Tipo 2

Tratamento	Insulina Glargina 300 U/mL		Insulina Glargina 300 U/mL
Tratamento em combinação com	Análogo de insulina prandial + /- metformina 188 189 190 191		Agente hipoglicemiante não insulínico 192, 193,194, 195
Horário de administração	Fixo (a cada 24 horas)	Flexível (a cada 24 horas ± 3 horas)	Fixo (a cada 24 horas)	Flexível (a cada 24 horas ± 3 horas)
Número de indivíduos tratados (populaçãoa mITT)	53	55	42	44
HbA1c (%)
Basal (média)	7,17	7,21	7,47	7,41
Alteração média ajustada em relação ao basal	0,15	0,21	-0,25	-0,12
Diferença média ajustada*	0,05		0,13
[Intervalo de confiança 95%]	[-0,189 a 0,298]		[-0,152 a 0,415]
GJb (mg/dL)
Basal (média)	120,95	132,11	128,43	127,54
Alteração média ajustada em relação ao basal	21,01	25,85	-4,47	-8,21
Diferença média ajustada*	4,85		- 3,74
[Intervalo de confiança 95%]	[-10,622 a 20,304]		[-21,609 a14,132]
SMPG Pré-injeçãoc (mg/dL)
Basal (média)	153,31	154,95	189,68	179,78
Alteração média ajustada em relação ao basal	-8,14	-1,15	-23,97	-19,80
Diferença média ajustada*	6,99		4,17
[Intervalo de confiança 95%]	[-4,338 a 18,309]		[-10,370 a 18,708]
Incidência (%) de qualquer hipoglicemiad (n/N Total)
A qualquer hora do dia	66,0 (33/53)	57,1 (32/56)	41,9 (18/43)	36,4 (16/44)
Hipoglicemia noturna	22,6 (12/53)	26,8 (15/56)	23,3 (10/43)	15,9 (7/44)

*Diferença de Tratamento: horário flexível versus fixo de administração de Insulina Glargina 300 U/mL m-ITT: intenção de tratamento modificada.
^aGJ: Glicemia de jejum.
^bSMPG média pré-injeção: Glicemia auto-monitorada foi a glicemia medida pelos pacientes dentro de 30 minutos antes da injeção de insulina basal.
^cNúmero (%) de pacientes com pelo menos um episódio de hipoglicemia durante o período de estudo de 3 meses.
^dHipoglicemia noturna foi definida como a hipoglicemia que ocorreu entre 00:00 e 05:59 horas.

Anticorpos

Os resultados dos estudos comparando Insulina Glargina 300 U/mL com Insulina Glargina 100 U/mL não indicam nenhuma diferença em termos de desenvolvimento de anticorpos à insulina, na eficácia, segurança ou dose de insulina basal entre os pacientes tratados com Insulina Glargina 300 U/mL e os pacientes tratados com Insulina Glargina 100 U/mL (EDITION 1,2,3 e 4).

Estudo ORIGIN (Estudo 4032)⁸

O estudo ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention [Desfecho de Redução com Intervenção Inicial de Glargina]) foi um estudo internacional, multicêntrico, randomizado, de desenho fatorial 2x2 conduzido com 12.537 participantes com glicose de jejum comprometida (GJC), tolerância à glicose diminuída (TGD) ou diabetes mellitus tipo 2 recém diagnosticada e evidência de doença CV. Os participantes foram randomizados para receber Insulina Glargina 100 U/mL (n= 6264), titulada para uma GJ de 95 mg/dL (5,3 mM) ou menos, ou Tratamento Padrão (n= 6273). No basal, os participantes tinham uma idade média de 63,5 anos, duração média do diabetes de 5,8 anos para aqueles com diabetes preexistente e média de HbA1c de 6,4%. A duração média do acompanhamento foi de aproximadamente 6,2 anos.

No final do estudo, 81% dos participantes randomizados para receber Insulina Glargina 100 U/mL ainda estavam em tratamento.

Os valores médios de HbA1c durante o tratamento variaram de 5,9 a 6,4% no grupo da Insulina Glargina 100 U/mL, e de 6,2% a 6,6% no grupo de Tratamento Padrão ao longo de toda a duração do acompanhamento. A média de GJ no grupo da Insulina Glargina 100 U/mL estava na meta (≤95 mg/dL) após a titulação da dose para a duração do estudo.

As taxas de hipoglicemia severas (participantes afetados por 100 participante-anos de exposição) foram de 1,05 para a Insulina Glargina e 0,30 para o grupo de Tratamento Padrão. Em geral, hipoglicemia severa foi relatada por 3,7% dos participantes ao longo do curso deste estudo de 6 anos (aproximadamente 0,6% por participante/ano). A média da alteração de peso corporal do basal até a última visita durante o tratamento foi 2,2 kg maior no grupo da Insulina Glargina 100 U/mL do que no grupo de Tratamento Padrão.

O desfecho primário deste estudo foi examinar o efeito da Insulina Glargina 100 U/mL em dois desfechos coprimários compostos de eficácia. O primeiro deles foi o tempo para a primeira ocorrência de morte CV, infarto do miocárdio não-fatal (IM), ou acidente vascular cerebral não fatal, e o segundo foi o tempo para a primeira ocorrência de qualquer um dos primeiros eventos co-primários, ou procedimento de revascularização (cardíaca, carótida, ou periférica), ou hospitalização por insuficiência cardíaca.

Os desfechos secundários foram:

• Mortalidade por todas as causas;
• Desfecho microvascular composto;
• Desenvolvimento de diabetes tipo 2 em participantes com TGD e/ou GJA no início do estudo.

Os resultados dos desfechos primários e secundários, bem como os resultados de cada componente dos desfechos co-primários, são disponibilizados nas duas tabelas a seguir.

Tabela 5 - ORIGIN: Tempo para Início de cada Desfecho Primário e Secundário

	Insulina Glargina 100 U/mL n = 6264	Tratamento padrão n = 6273	Insulina Glargina 100 U/mL x Tratamento padrão
	Participantes com eventos N (%)	Participantes com eventos N (%)	Razão de Risco (95% IC)
Desfechos primários
Morte cardiovascular, infarto não-fatal do miocárdio (IM) ou acidente vascular não-fatal	1041 (16,6)	1013 (16,1)	1,02 (0,94 – 1,11)
Morte cardiovascular, infarto não-fatal do miocárdio (IM) ou acidente vascular não-fatal ou hospitalização por insuficiência cardíaca ou procedimento de revascularização	1792 (28,6)	1727 (27,5)	1,04 (097 – 1,11)
Desfechos secundários
Mortalidade por todas as causas	951 (15,2)	965 (15,4)	0,98 (0,90, 1,08)
Desfecho microvascular composto*	1323 (21,1)	1363 (21,7)	0,97 (0,90, 1,05)
Componentes de desfecho co-primário
Morte cardiovascular	580 (9,3)	576 (9,2)	1,00 (0,89, 1,13)
IM (fatal ou não-fatal)	336 (5,4)	326 (5,2)	1,03 (0,88, 1,19)
Acidente vascular (fatal ou não-fatal)	331 (5,3)	319 (5,1)	1,03 (0,89, 1,21)
Revascularizações	908 (14,5)	860 (13,7)	1,06 (0,96, 1,16)
Hospitalizações por insuficiência cardíaca	310 (4,9)	343 (5,5)	0,90 (0,77, 1,05)

*Com componentes de: fotocoagulação por laser ou vitrectomia ou cegueira por retinopatia diabética; albuminuria progressiva; duplicação da creatinina sérica ou desenvolvimento da necessidade de transplante renal.

Tabela 6 - Taxa de incidência de Diabetes no final do estudo de Teste Oral de Tolerância a Glicose (TOTG)^a:

Tratamento (N)	Insulina Glargina 100 U/mL (6264)	Tratamento padrão (6273)
Número de participantes**	737	719
Número de participantes que desenvolveram diabetes (%)	182 (24,7)	224 (31,2)
Odds Ratio (95% IC)	0,72 (0,58 – 0,91)

^aTOTG no final do estudo foi realizado 3-4 semanas após descontinuação da Insulina Glargina 100 U/mL.
**Os participantes com pré-diabetes (GJG ou TGD) no basal, com base em um TOTG realizado em seguida.

Não houve diferenças estatisticamente significativas entre os grupos de tratamento na incidência global de câncer (todos os tipos combinados) ou morte por câncer. O tempo para o primeiro evento de qualquer câncer ou novo câncer durante o estudo foi semelhante entre os dois grupos de tratamento com as respectivas razões de risco de 0,99 (0,88 e 1,11) e 0,96 (0,85 e 1,09).

A participação no ORIGIN por uma média de aproximadamente 6,2 anos mostrou que o tratamento com a Insulina Glargina 100 U/mL não alterou o risco de desfechos cardiovasculares, mortalidade por todas as causas ou câncer, quando comparada à terapia padrão de redução de glicose. Adicionalmente, o controle metabólico foi mantido em um nível mais baixo de glicemia, com uma redução na porcentagem de participantes que desenvolveram diabetes, a um custo de um aumento modesto de hipoglicemia e ganho de peso.

Retinopatia diabética

Os efeitos da Insulina Glargina na retinopatia diabética foram avaliados em um estudo amplo de 5 anos, NPH-controlado, em que a progressão da retinopatia foi investigada por fotografia do fundo de olho utilizando um protocolo de classificação derivado do Estudo de Retinopatia Diabética de Tratamento Precoce (ETDRS). O desfecho primário neste estudo foi a progressão de 3 ou mais etapas na escala ETDRS do desfecho do estudo. Os resultados desta análise estão demonstrados na tabela a seguir para ambas as populações préprotocolo (primário) e intenção ao tratamento (ITT) e indicam não inferioridade da Insulina Glargina à NPH na progressão da retinopatia diabética conforme avaliado neste resultado.

Número (%) de pacientes com 3 ou mais etapas de progressão na escala ETDRS do desfecho

	Insulina Glargina (%)	NPH (%)	Diferença a,b (SE)	95% IC para a diferença
Pré-protocolo	53/374 (14,2%)	57/363 (15,7%)	- 1,98% (2,57%)	- 7,02% a 3,06%
Intenção ao tratamento	63/502 (12,5%)	71/487 (14,6%)	- 2,10 (2,14%)	- 6,29% a 2,09%

^aDiferença = Insulina Glargina 100 U/mL - NPH.
^bUtilizando um modelo linear generalizado (SAS GENMOD) com tratamento e estado basal HbA1c estratificada conforme classificação das variáveis independentes e com distribuição binomial e identificação da função de ligação (Rosenstock et al. 2009).

Sexo, raça

Nos estudos clínicos controlados em adultos (n= 3.096, população de segurança), a análise dos subgrupos baseada no sexo e na raça não demonstrou qualquer diferença na eficácia e segurança entre Insulina Glargina 300 U/mL e Insulina Glargina 100 U/mL.

Pacientes idosos

Em estudos clínicos controlados, no total, 716 pacientes (23% da população da segurança) com diabetes tipo 1 e tipo 2 com idade ≥ 65 anos e 97 (3%) com idade ≥ 75 anos. Nenhuma diferença global na eficácia e na segurança foi observada entre estes pacientes e pacientes mais jovens. Em pacientes idosos com diabetes, a dose inicial, incrementos de dose, e dose de manutenção devem ser conservadores para evitar reações hipoglicêmicas. Hipoglicemia pode ser difícil de ser reconhecida em idosos. Monitoramento rigoroso da glicemia é recomendado e a dose de insulina deve ser ajustada individualmente.

Pacientes pediátricos

A segurança e eficácia de Insulina Glargina 300 U/mL não foi estabelecida em pacientes pediátricos (menores de 18 anos).

Insuficiência renal

Nos estudos clínicos controlados (n=3.096, população da segurança), a análise dos subgrupos baseado na função renal (categorias basais estimadas de taxa de filtração glomerular <60 ou ≥60 mL/min/1,73m2 ) não demonstrou qualquer diferença na segurança e eficácia entre Insulina Glargina 300 U/mL e Insulina Glargina 100 U/mL. Monitoramento rigoroso da glicemia é recomendado e a dose de insulina deve ser ajustada individualmente.

Obesidade

Em estudos clínicos, a análise dos subgrupos baseada no índice de massa corpórea (até 63 Kg/m2) não demonstrou qualquer diferença na segurança e eficácia entre Insulina Glargina 300 U/mL e Insulina Glargina 100 U/mL.

Referências Bibliográficas

1. Home PD et al. New Insulin Glargine 300 Units/mL Versus Glargine 100 Units/mL in People With Type 1 Diabetes: A Randomized, Phase 3a, Open-Label Clinical Trial (EDITION 4). Diabetes Care published on line June17, 2015
2. Riddle MC et al. New Insulin Glargine 300 Units/mL Versus Glargine 100 Units/mL in People With Type 2 Diabetes Using Basal and Mealtime Insulin: Glucose Control and Hypoglicemia in a 6-month Randomized Controlled Trial (EDITION 1). Diabetes Care 2014; (37): 2755-2762
3. Yki-Jarvinen H et al. New Insulin Glargine 300 Units/mL Versus Glargine 100 Units/mL in People With Type 2 Diabetes Using Oral Agents and Basal Insulin: Glucose Control and Hypoglycemia in a 6-Month Randomized Controlled Trial (EDITION 2). Diabetes Care 2014; (37): 3235-3243
4. Bolli GB et al. New insulin glargine 300 U/ml compared with glargine 100 U/ml in insulin-naive people with type 2 diabetes on oral glucose-lowering drugs: a randomized controlled trial (EDITION 3). Diabetes, Obesity and Metabolism 2015; 17: 386-394.
5. Rosenstock J et al. Similar progression of diabetic retinopathy with insulin glargine and neutral protamine Hagedorn (NPH) insulin in patients with type 2 diabetes: a long-term, randomised, open-label study. Diabetologia, 52:1778–1788, 2009.
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7. Bolli G et al. Diabetes Care 35:2626–2630, 2012. Plasma Exposure to Insulin Glargine and Its Metabolites M1 and M2 After Subcutaneous Injection of Therapeutic and Supratherapeutic Doses of Glargine in Subjects With Type 1 Diabetes.
8. Lucidi P et al. Diabetes Care 35:2647–2649, 2012. Metabolism of Insulin Glargine After Repeated Daily Subcutaneous Injections in Subjects With Type 2 Diabetes.
9. Steinstraesser A1, Schmidt R, Bergmann K, Dahmen R, Becker RH. Investigational new insulin glargine 300 U/ml has the same metabolism as insulin glargine 100 U/ml. Diabetes Obes Metab. 2014 Feb 26. doi: 10.1111/dom.12283. [Epub ahead of print].

Características Farmacológicas 

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Propriedades farmacodinâmicas

Insulina Glargina 300 U/mL é um anti-hiperglicêmico que contém Insulina Glargina. A Insulina Glargina é uma insulina humana análoga produzida por tecnologia de DNA-recombinante, utilizando Escherichia coli (cepa K12) como organismo produtor.

Insulina Glargina 300 U/mL é uma insulina humana análoga desenhada para ter baixa solubilidade em pH neutro. Em pH 4 [como na solução injetável de Insulina Glargina 300 U/mL], é completamente solúvel. Após ser injetada no tecido subcutâneo, a solução ácida é neutralizada, levando a formação de um precipitado do qual pequenas quantidades de Insulina Glargina são liberadas continuamente.

A atividade fundamental da insulina, incluindo Insulina Glargina, é a regulação do metabolismo da glicose. A insulina e seus análogos diminuem os níveis glicêmicos estimulando a captação da glicose periférica, especialmente pelo músculo esquelético e tecido adiposo, e pela inibição da produção da glicose hepática.

Insulina inibe a lipólise no adipócito, inibe a proteólise e aumenta a síntese proteica.

Em estudos clínicos farmacológicos, o uso intravenoso de Insulina Glargina e insulina humana demonstraram ser equipotentes quando realizados nas mesmas doses.

A Insulina Glargina é metabolizada em 2 metabólitos ativos M1 e M2. Estudos in vitro indicam que a afinidade da Insulina Glargina e seus metabólitos M1 e M2 ao receptor de insulina humana é semelhante à da insulina humana (Bolli G et al e Lucidi P et al, 2012).

A afinidade da Insulina Glargina pelo receptor de IGF-1 humano é aproximadamente 5 a 8 vezes maior que a insulina humana (mas aproximadamente 70 a 80 vezes menor que a do IGF-1), enquanto o M1 e o M2 se ligam ao receptor de IGF-1 com uma afinidade um pouco menor em comparação com a insulina humana (Steinstraesser A1 et al, 2014).

A concentração terapêutica total da insulina (Insulina Glargina e seus metabólitos) encontrada em pacientes com diabetes tipo 1 foi consideravelmente menor do que a necessária para uma ocupação semi-máxima de receptores de IGF-1, e subsequente, ativação da via mitogênica proliferativa iniciada pelo receptor de IGF-1. As concentrações fisiológicas de IGF-1 endógeno podem ativar a via mitogênica proliferativa; no entanto, as concentrações terapêuticas encontradas na terapia com insulina, incluindo terapia com Insulina Glargina 300 U/mL, são consideravelmente mais baixas do que as concentrações farmacológicas necessárias para ativar a via do IGF-1.

Nos estudos de clamp euglicêmico em indivíduos saudáveis ou em pacientes com diabetes tipo 1, o início da ação do Insulina Glargina administrado via subcutâneo foi mais lento do que com a insulina humana NPH; e seu efeito foi suave e sem pico, com duração prolongada.

Como pode ser observado nos estudos de clamp euglicêmico, em pacientes com diabetes tipo 1, o efeito de redução da glicose do Insulina Glargina 300 U/mL foi mais constante e prolongado em comparação com Insulina Glargina 100 U/mL após injeção subcutânea. A Figura 1 mostra os resultados de um estudo cruzado com 18 pacientes com diabetes tipo 1 conduzido por um período máximo de 36 horas após a injeção. O efeito do Insulina Glargina 300 U/mL foi além de 24 horas (até 36 horas) em doses clinicamente relevantes.

O efeito prolongado de redução da glicose de Insulina Glargina 300 U/mL, além das 24 horas, permite uma melhor adaptação do horário de administração, uma vez ao dia, de Insulina Glargina 300 U/mL.

A diferença de perfil entre Insulina Glargina 300 U/mL e Insulina Glargina 100 U/mL é atribuível à modificação da liberação de insulina glargina a partir do precipitado.

Para a mesma quantidade de unidades injetadas de Insulina Glargina, o volume a ser injetado de Insulina Glargina 300 U/mL é um terço do volume de Insulina Glargina 100 U/mL. Isto leva a uma redução da área de superfície do precipitado que proporciona uma liberação mais constante de Insulina Glargina 300 U/mL em relação a Insulina Glargina 100 U/mL.

Figura 1 - Perfil de Atividade em Pacientes com DMT1 em um Estudo Clamp Euglicêmico de 36 Horas

Taxa de infusão de glicose

Determinada como a quantidade de glicose infundida para manter constantes os níveis plasmáticos de glicose (valores médios por hora). O final da observação foi de 36 horas.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção e Distribuição

Após a injeção subcutânea de Insulina Glargina 300 U/mL em indivíduos saudáveis e em pacientes diabéticos, as concentrações séricas de insulina indicaram uma absorção mais lenta e bem mais prolongada resultando em uma curva de tempo x concentração ainda mais plana por até 36 horas quando comparada a Insulina Glargina 100 U/mL. As concentrações foram consistentes com o perfil de tempo da atividade farmacodinâmica de Insulina Glargina 300 U/mL.

O estado de equilíbrio, dentro da faixa terapêutica, é atingido após 3-4 dias de administração diária de Insulina Glargina 300 U/mL.

Após injeção subcutânea de Insulina Glargina 300 U/mL, a variabilidade intra-individual, definida como o coeficiente de variação da exposição à insulina durante 24 horas foi menor no estado de equilíbrio (17,4%).

Metabolismo

Após injeção subcutânea de Insulina Glargina 300 U/mL em indivíduos saudáveis e pacientes com diabetes, a Insulina Glargina é rapidamente metabolizada no carboxil terminal da cadeia Beta com a formação de dois metabólitos ativos M1 (21-A- Gli-insulina) e M2 (21-A-Gli-des-30B-Thr-insulina). No plasma, o principal composto circulante é o metabólito M1. A exposição ao M1 aumenta com a dose administrada de Insulina Glargina 300 U/mL. Os achados farmacocinéticos e farmacodinâmicos indicam que o efeito da injeção subcutânea com Insulina Glargina 300 U/mL é baseado principalmente na exposição ao M1. A Insulina Glargina e o metabólito M2 não foram detectáveis na grande maioria dos indivíduos e, quando detectáveis, suas concentrações foram independentes da dose administrada e da formulação de Insulina Glargina.

Eliminação

A meia-vida do M1, o metabólito predominante de Insulina Glargina 300 U/mL após injeção subcutânea é de 18-19 horas independentemente da dose.

Sexo, raça

Não existem informações sobre o efeito do sexo e raça sobre o perfil farmacocinético da Insulina Glargina.

Pacientes idosos

O efeito da idade sobre a farmacocinética do Insulina Glargina 300 U/mL não foi estudado. Em pacientes idosos com diabetes, a dose inicial, incrementos de dose, e dose de manutenção devem ser conservadores para evitar reações hipoglicêmicas. Hipoglicemia pode ser difícil de ser reconhecida em idosos.

Monitoramento rigoroso da glicemia é recomendado e a dose de insulina deve ser ajustada individualmente.

Pacientes pediátricos

A farmacocinética do Insulina Glargina 300 U/mL não foi estabelecida em pacientes pediátricos.

Pacientes com insuficiência Renal

O efeito da insuficiência renal sobre a farmacocinética do Insulina Glargina 300 U/mL não foi estudado. No entanto, alguns estudos com insulina humana demonstraram um aumento dos níveis circulantes de insulina em pacientes com insuficiência renal. Monitoramento rigoroso da glicemia é recomendado e a dose de insulina deve ser ajustada individualmente.

Pacientes com insuficiência Hepática

O efeito da insuficiência hepática sobre a farmacocinética do Insulina Glargina 300 U/mL não foi estudado. No entanto, alguns estudos com insulina humana demonstraram um aumento dos níveis circulantes de insulina em pacientes com insuficiência hepática. Monitoramento rigoroso da glicemia é recomendado e a dose de insulina deve ser ajustada individualmente.

Canetas não abertas

Lantus SoloStar deve ser mantida em temperatura entre 2 e 8°C, proteger da luz.

Não congelar. Evitar o contato direto do produto com o compartimento do congelador ou pacotes congelados.

Antes de utilizar a caneta, mantê-la à temperatura ambiente por 1 a 2 horas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Canetas em uso

Após aberto, válido por 4 semanas (28 dias), protegido da luz e do calor.

Conservar em temperatura ambiente até 25ºC. As canetas em uso não devem ser armazenadas sob refrigeração.

Características do medicamento

Líquido límpido, incolor a quase incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S.: 1.8326.0348

Farm. Resp.:
Ricardo Jonsson
CRF-SP: 40.796

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Sanofi Medley Farmacêutica Ltda.
Rua Conde Domingos Papaiz, 413 - Suzano– SP
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Brüningstrasse 50, Industriepark Höchst 65926
Frankfurt am Main - Alemanha

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