Bula do Lixisenatida + Insulina Glargina

Lixisenatida + Insulina Glargina é indicado como um adjuvante de dieta e exercício para melhorar o controle glicêmico em adultos com diabetes mellitus tipo 2 inadequadamente controlada com medicamentos hipoglicemiantes orais isolados ou combinados com insulina basal, ou insulina basal utilizada isoladamente.

Lixisenatida + Insulina Glargina é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida à lixisenatida, insulina glargina ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

Preparação e manuseio

Inspecionar a caneta Lixisenatida + Insulina Glargina antes do uso. Lixisenatida + Insulina Glargina somente deve ser utilizado se a solução estiver límpida, incolor, sem a presença de partículas visíveis. Uma vez que Lixisenatida + Insulina Glargina é uma solução, não é necessária a ressuspensão antes do uso.

Antes do primeiro uso a caneta deve ser armazenada sob temperatura ambiente por 1 a 2 horas. Lixisenatida + Insulina Glargina não deve ser misturado ou diluído com qualquer outra insulina. A mistura ou diluição pode alterar o perfil de tempo/ação e a mistura pode causar precipitação.

Uma nova agulha deve ser sempre conectada antes de cada uso. As agulhas não podem ser reutilizadas. O paciente deve descartar a agulha após cada injeção.

Caso a agulha esteja entupida, os pacientes devem seguir as instruções descritas no “Manual de Instruções” que acompanham a embalagem. As canetas vazias não devem nunca ser reutilizadas e devem ser descartadas apropriadamente.

Para evitar a transmissão de doenças, cada caneta deve ser utilizada por apenas um paciente.

O rótulo deve ser sempre verificado antes de cada injeção para evitar erros de medicação entre Lixisenatida + Insulina Glargina e outros medicamentos antidiabéticos injetáveis, incluindo as duas canetas diferentes de Lixisenatida + Insulina Glargina. Antes de utilizar Lixisenatida + Insulina Glargina, devem ser lidas com cuidado as instruções descritas no “Manual de Instruções” que acompanham a embalagem.

Administração

A administração de Lixisenatida + Insulina Glargina é por injeção subcutânea no abdome, braço ou na coxa. A taxa de absorção e, consequentemente início e duração de ação, podem ser afetados por exercício e outras variáveis, como o estresse, doenças intercorrentes, ou mudanças nos medicamentos coadministrados ou padrões de refeição.

Os locais de injeção deverão ser alternados dentro da mesma região (abdome, coxa ou braço) de uma injeção para a próxima, para reduzir o risco de lipodistrofia.

Não há estudos dos efeitos de Lixisenatida + Insulina Glargina administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via subcutânea.

Incompatibilidade

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

Instruções para uso

Obs: a caneta da marca "Soliqua" irá representar o princípio ativo Lixisenatida + Insulina Glargina neste tópico.

Leia estas instruções cuidadosamente antes de usar Soliqua, Caneta Solostar.

Informações sobre a caneta Soliqua, Caneta Solostar

Soliqua, Caneta Solostar é apresentada na forma de uma combinação de insulina glargina e lixisenatida em uma proporção fixa. A combinação do medicamento nesta caneta é para uma injeção diária de 10 a 40 unidades de insulina glargina e de 5 a 20 microgramas de lixisenatida, ou de 30 a 60 unidades de insulina glargina e de 10 a 20 microgramas de lixisenatida (converse com seu médico para saber qual das duas você deve usar).

Nunca reutilize as agulhas. Se você fizer isso, pode não obter a dose desejada (subdosagem) ou obter uma dose maior (superdosagem), devido ao risco das agulhas ficarem obstruídas.

Nunca use uma seringa para remover a insulina a partir de sua caneta. Se fizer isso, você pode não obter a quantidade correta da medicação. Guarde este folheto para futura consulta.

Informações importantes:

• Nunca compartilhe a sua caneta – ela é apenas para uso pessoal;
• Nunca use sua caneta se estiver danificada ou se você não tem certeza de que ela está funcionando adequadamente;
• Sempre faça um teste de segurança;
• Sempre tenha uma caneta e agulhas de reserva para o caso de você perdê-las ou elas se danificarem.

Aprendendo a usar:

• Antes de utilizar a caneta, converse com seu médico sobre a forma de injetá-la apropriadamente;
• Peça ajuda se você encontrar problemas em manejar a caneta, por exemplo, se você tiver problemas com a sua visão;
• Leia todas as instruções antes de utilizar a sua caneta. Se você não seguir todas as instruções, você poderá obter uma dose muito maior ou menor de medicação.

Se você precisar de ajuda:

Se você tiver quaisquer dúvidas sobre Soliqua, Caneta Solostar ou sobre o diabetes, consulte o seu médico ou entre em contato com o Serviço de Atendimento ao Consumidor da Sanofi pelo telefone 0800-7030014 ou sac.brasil@sanofi.com.

Itens extras que você pode precisar:

• Uma nova agulha estéril;
• Um algodão com álcool;
• Um recipiente resistente à perfurações ou conforme indicado por um profissional de saúde.

Sobre sua caneta Soliqua:

Soliqua, Caneta Solostar 10-40:

* Você não verá o êmbolo até que você tenha injetado algumas doses.

Soliqua, Caneta Solostar 30-60:

* Você não verá o êmbolo até que você tenha injetado algumas doses.

Atenção: as imagens a seguir serão representadas pela Caneta Solostar 10-40, mas as etapas também serão válidas para a Caneta Solostar 30-60. Caso a informação seja diferente, será especificado e a etapa de ambas será explicada.

1ª Etapa: verificação da sua caneta

1. Retire a sua nova caneta da geladeira pelo menos 1 hora antes da injeção. A medicação fica mais dolorida quando está gelada.

• Verifique o nome e data de validade no rótulo da sua caneta.
• Não use a caneta após a data de validade estar vencida.

Caneta Solostar 10-40:

Certifique-se de que está com a medicação correta. A Caneta Solostar 10-40 preenchida é de cor pêssego com um botão de injeção cor de laranja.

Não use a caneta de cor pêssego, se você precisa de uma dose diária inferior a 10 unidades ou superior a 40 unidades. Converse com o seu médico qual caneta é adequada para suas necessidades

Caneta Solostar 30-60:

A Caneta Solostar 30-60 preenchida é de cor verde oliva com um botão de injeção cor marrom.

Não use a caneta de cor verde oliva, se você precisa de uma dose diária inferior a 30 unidades ou superior a 60 unidades. Converse com o seu médico qual caneta é adequada para suas necessidades.

2. Retire a tampa da caneta

3. Verifique a aparência de sua medicação. Não use a caneta se a medicação parecer turva, colorida ou contenha partículas.

4. Limpe o lacre de borracha com um algodão embebido em álcool.

Obs: Se você tiver outras canetas injetoras, especialmente neste caso, certifique-se de que a medicação utilizada é a correta.

2ª Etapa: afixando a nova agulha

Sempre use uma nova agulha estéril para cada aplicação. Isso ajuda a prevenir contaminação, infecção e possíveis entupimentos da agulha. Não reutilize agulhas.

Sempre utilize agulhas compatíveis ao uso de Soliqua, Caneta Solostar.

Antes de utilizar a agulha, leia cuidadosamente as “Instruções de uso” que acompanham as agulhas.

1. Pegue uma agulha nova e retire o lacre de proteção.

2. Alinhe a agulha com a caneta ainda com sua tampa protetora e mantenha-a em linha reta até que se consiga fixá-la (rosqueie ou empurre dependendo do tipo de agulha). Não aperte demais.

3. Retire a tampa exterior da agulha. Guarde-a para utilizá-la mais tarde.

4. Retire a proteção interior da agulha e descarte-a.

Manuseio de agulhas:

Tenha cuidado ao manusear agulhas para evitar ferimentos e infecção cruzada.

3ª Etapa: teste de segurança

Sempre faça o teste de segurança antes de aplicar cada injeção para:

• Verificar se a caneta e a agulha estão funcionando corretamente;
• Certificar-se de que você obtenha a dose correta.

1. Selecione a dose de 2 unidades, girando o seletor de dose até que o ponteiro da dose esteja marcando 2.

2. Pressione o botão de injeção até o final. Quando a medicação sair da ponta da agulha, sua caneta estará funcionando corretamente.

Se o líquido não aparecer:

• Pode ser necessário repetir esta etapa por até 3 vezes até aparecer a medicação;
• Se nenhuma medicação aparecer após a terceira tentativa, pode ser que agulha esteja entupida. Se isso acontecer, troque de agulha (vide 2ª e 6ª Etapa). Em seguida, repita o teste de segurança (3ª Etapa);
• Não use sua caneta, se ainda não aparecer medicamento na ponta da agulha. Use uma nova caneta;
• Não use uma seringa para retirar a medicação de sua caneta. Se você observar bolhas de ar.

Se você observar bolhas de ar:

Você pode observar bolhas de ar na medicação. Isso é normal, elas não vão prejudicá-lo.

4ª Etapa: seleção da dose

• Só use a caneta de cor pêssego para injetar uma dose única diária de 10 - 40 unidades;
• Só use a caneta de cor verde oliva para injetar uma dose única diária de 30 - 60 unidades;
• Nunca selecione uma dose ou pressione o botão de injeção sem uma agulha acoplada. Isso poderá danificar sua caneta.

1. Certifique-se de que a agulha está acoplada e a dose esteja ajustada em '0'

2. Selecione a sua dosagem, girando o seletor de dose até que as linhas do ponteiro de dose estejam alinhadas com a sua dosagem.

• Se você ajustar uma dose maior que a necessária, você pode girar no sentido contrário até ajustar sua dosagem;
• Se não houver unidades suficientes na sua caneta para a sua dose, o seletor de dose vai parar no número de unidades que está disponível;
• Cada caneta contém mais de 1 dose.

Exclusivo Caneta Solostar 10-40:

Se não for possível selecionar a sua dose total prescrita, use uma nova caneta ou injete as unidades restantes e use uma nova caneta para completar a sua dose. Apenas neste caso pode injetar uma dose parcial de menos de 10 unidades. Sempre use uma outra caneta de 10 a 40 para completar a sua dose e nenhuma outra caneta.

Como ler a janela da dose

Não utilize a caneta se a sua dose única diária for inferior a 10 unidades, mostradas em números brancos sobre um fundo preto

Unidades de medicação em sua caneta

Sua caneta contém um total de 300 unidades. Você pode selecionar sua dose em intervalos de 1 unidade

Não use esta caneta se você precisa de uma dose única diária que é inferior a 10 unidades, ou mais de 40 unidades

Exclusivo Caneta Solostar 30-60:

Se não for possível selecionar a sua dose total prescrita, use uma nova caneta ou injete as unidades restantes e use uma nova caneta para completar a sua dose. Apenas neste caso pode injetar uma dose parcial de menos de 10 unidades. Sempre use uma outra caneta de 30 - 60 para completar a sua dose e nenhuma outra caneta.

Como ler a janela da dose

Não utilize a caneta se a sua dose única diária for inferior a 30 unidades, mostradas em números brancos sobre um fundo preto

Unidades de medicação em sua caneta

Sua caneta contém um total de 300 unidades. Você pode selecionar sua dose em intervalos de 1 unidade

Não use esta caneta se você precisa de uma dose única diária que é inferior a 30 unidades, ou mais de 60 unidades

5ª Etapa: injetando a dose

Não force o botão de injeção, pois isso pode quebrar a sua caneta. Se você achar que é difícil pressionar o botão de injeção, consulte a seção abaixo.

1. Escolha um lugar para injetar:

2. Introduza a agulha na pele, como demonstrado pelo profissional de saúde e na figura abaixo. Não toque no botão de injeção ainda.

3. Coloque o polegar no botão de injeção. Em seguida, pressione o botão até o final e segure. Não pressione só de um lado do botão. O seu polegar poderia bloquear o seletor de dose para viragem.

4. Mantenha o botão de injeção pressionado até você observar o "0" na janela da dose, então, mantendo a pressão, conte lentamente até 10. Isso garantirá que você obtenha a sua dose completa.

5. Depois de apertar e lentamente, ter contado até 10, solte o botão de injeção. Em seguida, retire a agulha de sua pele.

Se você achar que está difícil pressionar o botão de injeção:

• Troque a agulha (vide 2ª e 6ª Etapa), e em seguida, faça novamente o teste de segurança (3ª Etapa);
• Se você ainda achar que está difícil pressionar, obtenha uma nova caneta;
• Não use uma seringa para remover a medicação de sua caneta.

6ª Etapa: remoção e descarte da agulha

• Tenha cuidado ao manusear a agulha para evitar ferimentos e infecção cruzada;
• Nunca coloque a proteção interior da agulha de volta.

1. Recoloque a tampa externa na agulha, mantendo-a em linha reta com a agulha. Em seguida, empurre firmemente. A agulha pode perfurar a tampa, se não for tampada em linha reta.

2. Aperte a parte mais larga da tampa exterior da agulha. Gire sua caneta várias vezes com a outra mão para remover a agulha. Tente novamente se a agulha não sair na primeira vez.

3. Descarte a agulha usada em um recipiente resistente a perfurações.

4. Recoloque a tampa na caneta.
5. Não coloque a caneta de volta na geladeira.

Obs: Só use sua caneta por até 14 dias após a primeira utilização.

Como conservar a sua caneta

Antes da primeira utilização:

• Mantenha a nova caneta na geladeira entre 2°C e 8°C;
• Não congele.

Após a primeira utilização:

• Mantenha a sua caneta sob temperatura ambiente (temperatura até 30ºC);
• Não coloque a sua caneta de volta na geladeira;
• Não guarde a caneta com a agulha acoplada;
• Guarde a caneta com a sua tampa colocada.

Como cuidar de sua caneta

• Manusear a caneta com cuidado;
• Não deixe a caneta cair ou bater contra superfícies duras;
• Se você acha que a caneta pode estar danificada, não tente consertá-la. Use uma nova caneta;
• Proteja a sua caneta de poeira. Você pode limpar a parte externa da sua caneta limpando-a com um pano úmido (somente água). Não molhe, lave ou lubrifique a caneta. Isso pode danificá-la.

Descartando sua caneta:

• Remova a agulha antes de descartar sua caneta;
• Descarte a caneta usada como indicado pelo profissional de saúde.

Posologia do Lixisenatida + Insulina Glargina

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Lixisenatida + Insulina Glargina é titulável e está disponível em duas canetas, oferecendo diferentes opções de dosagem.

A diferenciação entre as concentrações das canetas baseia-se na variação de doses de cada caneta:

Lixisenatida + Insulina Glargina 100 unidades/mL e 50 mcg/mL; caneta 10-40

• 1 unidade de Lixisenatida + Insulina Glargina contém 1 unidade de insulina glargina e 0,5 mcg de lixisenatida;
• Permite doses diárias entre 10 e 40 unidades de Lixisenatida + Insulina Glargina (10 a 40 unidades de insulina glargina em combinação com 5 a 20 mcg de lixisenatida).

Lixisenatida + Insulina Glargina 100 unidades/mL e 33 mcg/mL; caneta 30-60

• 1 unidade de Lixisenatida + Insulina Glargina contém 1 unidade de insulina glargina e 0,33 mcg de lixisenatida;
• Permite que doses diárias entre 30 e 60 unidades de Lixisenatida + Insulina Glargina (30 a 60 unidades de insulina glargina/10 a 20 mcg de lixisenatida).

Para evitar erros de medicação, certifique-se da correta caneta de Lixisenatida + Insulina Glargina, (10-40) ou (30-60), como descrito na prescrição médica. A dose diária máxima de Lixisenatida + Insulina Glargina é de 60 unidades de Lixisenatida + Insulina Glargina (60 unidades de insulina glargina e 20 mcg de lixisenatida).

Lixisenatida + Insulina Glargina deve ser administrado por via subcutânea uma vez ao dia dentro de 1 hora antes de qualquer refeição.

É preferível que a injeção prandial de Lixisenatida + Insulina Glargina seja aplicada antes da mesma refeição todos os dias, quando a refeição mais conveniente for escolhida. Se uma dose de Lixisenatida + Insulina Glargina for perdida, esta deve ser injetada dentro de uma hora antes da próxima refeição.

A dose de Lixisenatida + Insulina Glargina deve ser individualizada com base na resposta clínica e ser titulada com base na necessidade de insulina para o paciente. A dose de lixisenatida é aumentada ou diminuída, juntamente com a dose de insulina glargina e também depende de qual caneta for utilizada.

Pacientes ajustando a quantidade ou o momento da administração de Lixisenatida + Insulina Glargina, somente devem fazê-lo sob orientação médica com monitorização adequada da glicose.

Dose inicial de Lixisenatida + Insulina Glargina

A dose inicial de Lixisenatida + Insulina Glargina é selecionada com base no tratamento antidiabético anterior e para não exceder a dose inicial recomendada de lixisenatida de 10 mcg:

* Unidades de insulina glargina (100 unidades/mL)/mcg de lixisenatida
** Se uma insulina basal diferente foi feita duas vezes ao dia para insulina basal ou Toujeo, a dose diária total previamente utilizada deve ser reduzida em 20% para escolher a dose inicial de Lixisenatida + Insulina Glargina, ou para qualquer outra insulina basal a mesma regra para a insulina glargina (U100) deve ser aplicada.

O ajuste de dose de Lixisenatida + Insulina Glargina deve ser realizado conforme tabela descrita abaixo:

Lixisenatida + Insulina Glargina 100/33 (ajuste de unidades de insulina glargina – 30-60 U):

Unidades de insulina glargina (U)	Microgramas de lixisenatida (μg)
30	10
31	10.3
32	10.7
33	11
34	11.3
35	11.7
36	12
37	12.3
38	12.7
39	13
40	13.3
41	13.7
42	14
43	14.3
44	14.7
45	15
46	15.3
47	15.7
48	16
49	16.3
50	16.7
51	17
52	17.3
53	17.7
54	18
55	18.3
56	18.7
57	19
58	19.3
59	19.7
60	20

Lixisenatida + Insulina Glargina 100/50 (ajuste de unidades de insulina glargina – 10-40 U):

Unidades de insulina glargina (U)	Microgramas de lixisenatida (μg)
10 U	5 ug
11	5.5
12	6
13	6.5
14	7
15	7.5
16	8
17	8.5
18	9
19	9.5
20	10
21	10.5
22	11
23	11.5
24	12
25	12.5
26	13
27	13.5
28	14
29	14.5
30	15
31	15.5
32	16
33	16.5
34	17
35	17.5
36	18
37	18.5
38	19
39	19.5
40	20

Titulação de dose de Lixisenatida + Insulina Glargina

Lixisenatida + Insulina Glargina deve ser administrado de acordo com as necessidades individuais de insulina para o paciente.

Recomenda-se a otimizar o controle glicêmico através de ajuste de dose com base na glicemia de jejum automonitorizada conforme tabela abaixo:

Glicemia de jejum automonitorizada (mg/dL) [mol/L]	Alteração da dose (unidades/dia)
> 140 [> 7,77]	+ 4
> 100 e ≤ 140 [> 5,55 e ≤ 7,77]	+ 2
< 80 a 100 [4,44 a 5,55]	Sem alteração
< 80 [< 4,44]	- 2

É recomendado um monitoramento próximo da glicose no início do tratamento e nas semanas seguintes.

• Se o paciente iniciar com a caneta Lixisenatida + Insulina Glargina (10-40), a dose pode ser titulada até 40 unidades com esta caneta;
• Para doses diárias totais > 40 unidades/dia substituir para Lixisenatida + Insulina Glargina caneta (30-60);
• Se o paciente iniciar com a caneta Lixisenatida + Insulina Glargina (30-60), a dose pode ser titulada até 60 unidades com esta caneta;
• Para doses diárias totais > 60 unidades/dia, não utilize Lixisenatida + Insulina Glargina.

Populações especiais

Crianças

A segurança e a eficácia de Lixisenatida + Insulina Glargina em pacientes pediátricos com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas.

Idosos (≥ 65 anos de idade)

Lixisenatida + Insulina Glargina pode ser utilizado em pacientes idosos. A dose deve ser ajustada de forma individual, com base na monitorização da glicose. A experiência terapêutica em pacientes ≥ 75 anos de idade é limitada.

Insuficiência hepática

O efeito da insuficiência hepática sobre a farmacocinética de Lixisenatida + Insulina Glargina não foi estudado. A lixisenatida é eliminada principalmente pelo rim; não é esperado que a disfunção hepática afete a farmacocinética de lixisenatida. Em pacientes com insuficiência hepática, a necessidade de insulina pode estar diminuída, devido à redução da capacidade para a gliconeogênese e metabolismo da insulina reduzido.

Pode ser necessário o monitoramento frequente da glicose e o ajuste de dose para Lixisenatida + Insulina Glargina em pacientes com insuficiência hepática.

Insuficiência renal

Não existe experiência terapêutica com uso de lixisenatida em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 mL/min) ou doença renal terminal e, portanto, não é recomendado o uso de lixisenatida nestas populações. Em pacientes com insuficiência renal, a necessidade de insulina pode estar diminuída devido ao metabolismo da insulina. Pode ser necessário o monitoramento frequente da glicose e o ajuste de dose para Lixisenatida + Insulina Glargina em pacientes com insuficiência renal.

As seguintes frequências de reações adversas são utilizadas quando aplicáveis:

• Muito comum ≥ 10%;
• Comum ≥ 1 e < 10%;
• Incomum ≥ 0,1 e < 1%;
• Rara ≥ 0,01 e < 0,1%;
• Muito rara < 0,01%;
• Desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Insulina glargina e lixisenatida

Resumo do perfil de segurança

Estudos clínicos com Lixisenatida + Insulina Glargina fase 3 incluíram 834 pacientes tratados com Lixisenatida + Insulina Glargina.

As reações adversas mais frequentemente relatadas durante o tratamento com Lixisenatida + Insulina Glargina foram hipoglicemia e reações adversas gastrintestinais.

Lista tabulada de reações adversas:

Hipoglicemia

Ataques hipoglicêmicos graves, especialmente quando recorrentes, podem levar a danos neurológicos. Episódios de hipoglicemia prolongados ou graves podem ser fatais.

Em muitos pacientes, os sinais e sintomas de neuroglicopenia são precedidos de sinais de contrarregulação adrenérgica. Geralmente, quanto maior e mais rápida for a queda dos níveis de glicemia, mais evidente é o fenômeno de contrarregulação e seus sintomas.

Reações adversas documentadas de hipoglicemia sintomática ou grave:

* Hipoglicemia sintomática documentada foi um evento em que os sintomas típicos da hipoglicemia foram acompanhados por uma medida de concentração de glicose no plasma ≤ 70 mg/dL (3,9 mmol/L).
** Hipoglicemia grave sintomática foi um evento que requereu ajuda de outra pessoa para administrar ativamente carboidratos, glucagon, ou outras ações de ressuscitação.

Distúrbios gastrintestinais

Reações adversas gastrintestinais (náuseas, vômito e diarreia) foram frequentemente relatadas como reações adversas durante o período de tratamento. Em pacientes tratados com Lixisenatida + Insulina Glargina, a incidência de relatos de náusea, diarreia e vômito foi de 8,4%, 2,2% e 2,2%, respectivamente. Reações adversas gastrintestinais foram em sua maioria leves e de natureza transitória. Em pacientes tratados com lixisenatida, a incidência de relatos de náusea, diarreia e vômito foi de 22,3%, 3% e 3,9%, respectivamente.

Lipodistrofia

A administração subcutânea de medicamentos injetáveis contendo insulina pode resultar em lipoatrofia (depressão na pele) ou lipo-hipertrofia (alargamento e espessamento do tecido) no local da injeção. Os locais de injeção deverão ser alternados dentro da mesma região (abdome, coxa ou braço) de uma injeção para a próxima para reduzir o risco de lipodistrofia.

Distúrbios do sistema imunológico

Reações alérgicas (urticária), possivelmente relacionados com Lixisenatida + Insulina Glargina, foram relatadas em 0,3% dos pacientes. Casos de reação alérgica generalizada incluindo reação anafilática e angioedema foram relatados durante a comercialização da insulina glargina e lixisenatida.

Reações no local da injeção

Alguns pacientes sob tratamento contendo insulina, incluindo Lixisenatida + Insulina Glargina apresentaram eritema, edema local e prurido no local da injeção. Estas condições foram geralmente autolimitantes.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova associação no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Não foram realizados estudos de interação medicamentosa com Lixisenatida + Insulina Glargina.

Várias substâncias afetam o metabolismo da glicose e podem requerer ajuste da dose de Lixisenatida + Insulina Glargina.

Insulina glargina

Várias substâncias afetam o metabolismo da glicose e podem requerer ajuste da dose de insulina e particularmente monitorização cuidadosa.

Substâncias que podem aumentar o efeito redutor de glicose no sangue e a suscetibilidade à hipoglicemia

Medicamentos antidiabéticos orais, inibidores da ECA, salicilatos, disopiramida; fibratos; fluoxetina, inibidores da MAO; pentoxifilina; propoxifeno; antibióticos sulfonamídicos.

Substâncias que podem reduzir o efeito redutor de glicose no sangue

Corticosteroides; danazol; diazóxido; diuréticos; agentes simpaticomiméticos (tais como a epinefrina, salbutamol, terbutalina); glucagon; isoniazida; derivados de fenotiazina; somatropina; hormônios da tireoide; estrógenos, progestágenos (por exemplo em contraceptivos orais), os inibidores da protease e medicamentos antipsicóticos atípicos (por exemplo, olanzapina e clozapina).

Betabloqueadores, clonidina, sais de lítio e álcool podem potencializar ou enfraquecer a ação hipoglicemiante da insulina. A pentamidina pode causar hipoglicemia, a qual pode por vezes ser seguida por hiperglicemia.

Além disso, sob a influência de medicamentos simpaticolíticos, tais como betabloqueadores, clonidina, guanetidina e reserpina, os sinais da contrarregulação adrenérgica podem estar reduzidos ou ausentes.

Lixisenatida

A lixisenatida é um peptídeo e não é metabolizada pelo citocromo P450. Em estudos in vitro, a lixisenatida não afetou a atividade de isoenzimas do citocromo P450 ou transportadores humanos testados.

Efeito do esvaziamento gástrico em medicamentos orais

A lixisenatida retarda o esvaziamento gástrico, que pode reduzir a taxa de absorção dos medicamentos administrados por via oral. Deve-se ter cautela na coadministração de medicamentos por via oral com um intervalo terapêutico limitado, ou que necessitam de monitorização clínica cuidadosa. Caso tais medicamentos devam ser administrados com alimentos, os pacientes devem ser aconselhados a utilizá-los com uma refeição ou um lanche quando a lixisenatida for administrada.

Para medicamentos administrados por via oral que são particularmente dependentes do limiar de concentração para sua eficácia, tais como antibióticos, devem ser administrados pelo menos 1 hora antes ou 11 horas depois da injeção de Lixisenatida + Insulina Glargina.

Paracetamol (acetaminofeno)

O paracetamol foi utilizado como um medicamento modelo para avaliar o efeito de lixisenatida no esvaziamento gástrico. A lixisenatida 10 mcg não alterou a exposição total (AUC) de acetaminofeno após a administração de uma dose única de 1.000 mg de acetaminofeno, antes ou após a injeção de lixisenatida. Não foram observados efeitos sobre o acetaminofeno em C_máx e t_máx quando o acetaminofeno foi administrado 1 hora antes de lixisenatida. Quando administrado 1 ou 4 horas após a lixisenatida 10 mcg, a C_máx do acetaminofeno diminuiu em 29% e 31% respectivamente, e o t_máx mediano atrasou em 2,0 e 1,75 horas, respectivamente. Com base nestes resultados, não é necessário ajuste da dose para o acetaminofeno.

Contraceptivos orais

Seguindo a administração de dose única de um contraceptivo oral (etinilestradiol 0,03 mg/ levonorgestrel 0,15 mg) 1 hora antes ou 11 horas após injeção de10 mcg de lixisenatida, a C_máx, a AUC, o t_1/2 e o t_máx de etinilestradiol e levonorgestrel permaneceram inalterados.

A administração de contraceptivo oral 1 ou 4 horas após a lixisenatida não afetou a AUC e o t_1/2 de etinilestradiol e levonorgestrel, enquanto que a C_máx de etinilestradiol foi reduzida em 52% e 39%, respectivamente e a C_máx de levonorgestrel foi reduzida em 46% e 20%, respectivamente e o t_máx mediano foi atrasado em 1 a 3 horas.

Com base nestes resultados, não é necessário ajuste de dose para contraceptivos orais. Recomenda-se que os contraceptivos orais sejam administrados pelo menos 1 hora antes, ou pelo menos 11 horas após a administração Lixisenatida + Insulina Glargina.

Atorvastatina

Quando a lixisenatida 20 mcg e a atorvastatina 40 mg foram coadministradas pela manhã, durante 6 dias, a exposição à atorvastatina não foi afetada, enquanto a C_máx foi reduzida em 31% e o t_máx foi atrasado por 3,25 horas. Nenhum aumento de t_máx foi observado quando a atorvastatina foi administrada à noite e a lixisenatida pela manhã, mas a AUC e a C_máx da atorvastatina tiveram um aumento de 27% e 66%, respectivamente.

Estas alterações não foram clinicamente relevantes e, portanto, não requer ajuste de dose para a atorvastatina quando coadministrada com Lixisenatida + Insulina Glargina. No entanto, devido ao atraso no t_máx, pacientes utilizando atorvastatina devem ser aconselhados a tomar a atorvastatina, pelo menos, 1 hora antes ou 11 horas após a administração de Lixisenatida + Insulina Glargina.

Varfarina e outros derivados cumarinicos

Após a administração concomitante de varfarina 25 mg com doses repetidas de lixisenatida 20 mcg, não houve efeitos sobre a AUC ou INR (Razão Normalizada Racional), enquanto que a C_máx foi reduzida em 19% e o t_máx atrasado em 7 horas.

Com base nestes resultados, não se faz necessário o ajuste de dose da varfarina quando coadministrada com Lixisenatida + Insulina Glargina.

Digoxina

Após a administração concomitante de lixisenatida 20 mcg e digoxina 0,25 mg, no estado de equilíbrio, a AUC da digoxina não foi afetada. O t_máx da digoxina foi atrasado em 1,5 horas e a C_máx foi reduzida em 26%.

Com base nestes resultados, não se faz necessário o ajuste de dose da digoxina quando coadministrada com Lixisenatida + Insulina Glargina.

Ramipril

Após a administração concomitante de lixisenatida 20 mcg e ramipril 5 mg durante 6 dias, a AUC de ramipril foi aumentada em 21%, enquanto que a C_máx foi diminuída em 63%. A AUC e C_máx do metabólito ativo (ramiprilato) não foram afetadas. O t_máx de ramipril e ramiprilato foi atrasado por aproximadamente 2,5 horas.

Com base nestes resultados, não se faz necessário o ajuste de dose do ramipril quando coadministrado com Lixisenatida + Insulina Glargina.

Hipoglicemia

Hipoglicemia foi a reação adversa mais frequentemente relatada observada durante o tratamento com Lixisenatida + Insulina Glargina.

A hipoglicemia pode ocorrer quando a dose de Lixisenatida + Insulina Glargina for maior do que o necessário. A presença de fatores que aumentam a suscetibilidade à hipoglicemia requer monitoração particularmente cuidadosa e pode necessitar ajuste da dose.

Estes incluem:

• Alteração da área da injeção;
• Aumento na sensibilidade à insulina (por exemplo: remoção de fatores de estresse);
• Atividade física aumentada ou prolongada ou falta de hábito no exercício físico;
• Doenças intercorrentes (por exemplo: vômito, diarreia);
• Ingestão inadequada de alimentos;
• Pular refeições;
• Consumo de álcool;
• Certos distúrbios endócrinos não compensados (por exemplo: hipotireoidismo e insuficiência na pituitária anterior ou adrenocortical);
• Uso concomitante de outros medicamentos.

A dose de Lixisenatida + Insulina Glargina deve ser individualizada com base na resposta clínica e ser titulada com base na necessidade do paciente à insulina.

O efeito prolongado da insulina glargina subcutânea pode retardar a recuperação de uma hipoglicemia.

Utilização em pacientes com gastroparesia grave

O uso de agonistas do receptor de GLP-1 pode estar associado com reações adversas gastrintestinais. Lixisenatida + Insulina Glargina não foi estudado em pacientes com doença gastrintestinal grave, incluindo gastroparesia grave e, portanto, o uso de Lixisenatida + Insulina Glargina não é recomendado nestes pacientes.

Insuficiência renal

Não há experiência terapêutica em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 mL/min) ou com doença renal terminal. O uso não é recomendado em pacientes com insuficiência renal grave ou com doença renal terminal.

Medicamentos concomitantes

O atraso do esvaziamento gástrico com lixisenatida pode reduzir a taxa de absorção dos medicamentos administrados por via oral. Lixisenatida + Insulina Glargina deve ser usado com cautela em pacientes recebendo medicamentos orais que necessitem de uma rápida absorção gastrintestinal, exigem uma monitorização clínica cuidadosa ou ter um intervalo terapêutico limitado.

Desidratação

Os pacientes tratados com Lixisenatida + Insulina Glargina devem ser avisados sobre o potencial risco de desidratação em relação a reações adversas gastrintestinais e tomar precauções para evitar a depleção de fluido.

Formação de anticorpos

A administração de Lixisenatida + Insulina Glargina pode causar a formação de anticorpos contra a insulina glargina e/ou lixisenatida.

Em casos raros, a presença de tais anticorpos pode requerer o ajuste de dose de Lixisenatida + Insulina Glargina, a fim de corrigir uma tendência para hiper ou hipoglicemia.

Gravidez e lactação

Não há dados clínicos sobre grávidas expostas a partir de estudos clínicos controlados com uso de Lixisenatida + Insulina Glargina, insulina glargina e lixisenatida.

O risco potencial em humanos é desconhecido. Lixisenatida + Insulina Glargina não deve ser utilizado durante a gravidez. Se uma paciente deseja engravidar, ou ficar grávida, o tratamento com Lixisenatida + Insulina Glargina deve ser descontinuado.

Os estudos em animais com lixisenatida ou insulina glargina, não indicam efeitos prejudiciais diretos na gravidez.

Insulina glargina

Um amplo número de dados sobre gestantes (mais de 1.000 resultados de gravidez) com a insulina glargina indicam que não há efeitos adversos específicos da insulina glargina em gestantes e em específica malformação nem toxicidade da insulina glargina em fetos/recém-nascidos. Os dados em animais não indicam toxicidade reprodutiva com insulina glargina.

Lixisenatida

Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva.

Estudos em animais com lixisenatida e insulina glargina não indicam efeitos prejudiciais diretos em relação à fertilidade.

Não é conhecido se Lixisenatida + Insulina Glargina é excretado no leite humano. Devido à falta de experiência, Lixisenatida + Insulina Glargina não deve ser administrado durante a amamentação.

Nenhum efeito metabólico da insulina glargina ingerida no recém-nascido/criança amamentada são antecipados uma vez que a insulina glargina como sendo um peptídeo é digerida em aminoácidos no trato gastrintestinal humano.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Como resultado de hipoglicemia, hiperglicemia ou visão prejudicada, a habilidade de concentração e reação pode ser afetada, possivelmente constituindo risco em situações onde estas habilidades são de particular importância.

Você deve ser aconselhado a tomar precauções para evitar hipoglicemia enquanto dirige. Isso é particularmente importante se você reduzir ou não conhecer os "sintomas de aviso" de hipoglicemia ou se tiver episódios frequentes de hipoglicemia. A prudência no dirigir deve ser considerada nessas circunstâncias.

Este medicamento pode causar doping.

Advertências do Lixisenatida + Insulina Glargina

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Utilização de Lixisenatida + Insulina Glargina

Lixisenatida + Insulina Glargina não deve ser utilizado em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 ou para o tratamento de cetoacidose diabética.

A transferência do agonista do receptor de GLP-1 não foi estudada. Lixisenatida + Insulina Glargina não foi estudado em combinação com inibidores DPP-4, sulfonilureias, glinidas, pioglitazona e inibidores SGLT2.

Risco de pancreatite

Pancreatite aguda, incluindo pancreatite hemorrágica fatal e não fatal ou pancreatite necrotizante, foram relatadas em doentes tratados com agonistas do receptor GLP-1, após a comercialização. Em ensaios clínicos com lixisenatida, um componente de Lixisenatida + Insulina Glargina, foram relatados 21 casos de pancreatite entre pacientes tratados com lixisenatida e 14 casos em doentes tratados com comparador (taxa de incidência de 21 por 10.000 doentes-ano).

Os casos de Lixisenatida foram relatados como pancreatite aguda (n = 3), pancreatite (n = 12), pancreatite crônica (n = 5) e pancreatite edematosa (n = 1). Alguns pacientes apresentaram fatores de risco para pancreatite, como história de colelitíase ou abuso de álcool. Os pacientes devem ser informados sobre os sintomas característicos da pancreatite aguda: dor abdominal grave a persistente. Se houver suspeita de pancreatite, Lixisenatida + Insulina Glargina deve ser descontinuado.

Caso haja confirmação de pancreatite aguda, o tratamento com Lixisenatida + Insulina Glargina não deve ser reiniciado. Use com cautela em pacientes com histórico de pancreatite.

Resultados de Eficácia

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Resumo dos Estudos Clínicos

A segurança e eficácia de Lixisenatida + Insulina Glargina no controle da glicemia foram avaliadas em dois estudos clínicos randomizados em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, em combinação a antidiabéticos orais (virgens de insulina) e substituição à insulina basal.

Em cada um dos estudos controlados com ativos, o tratamento com Lixisenatida + Insulina Glargina proporcionou melhora clínicas e estatística significativas na hemoglobina A1c (HbA1c).

Alcançar níveis mais baixos de HbA1c e alcançar uma maior redução de HbA1c não aumentou as taxas de hipoglicemia com o tratamento combinado versus a insulina glargina isolada

No estudo clínico de combinação com a metformina, a dose inicial foi de 10 unidades. No estudo clínico de substituição à insulina basal, a dose inicial foi de 20 ou 30 unidades, dependendo da dose anterior de insulina. Em ambos estudos, a dose foi titulada uma vez por semana, com base na média dos valores automonitorizados da glicemia de jejum a partir dos últimos 3 dias, de acordo com a Tabela 1 a seguir.

Tabela 1 – Algoritmo de titulação da dose de Lixisenatida + Insulina Glargina:

Glicemia de jejum automonitorizada (mg/dL) [mol/L]	Alteração da dose (unidades/dia)
> 140 [> 7,77]	+ 4
> 100 e ≤ 140 [> 5,55 e ≤ 7,77]	+ 2
< 80 a 100 [4,44 a 5,55]	Sem alteração
< 80 [< 4,44]	- 2

Estudo clínico em pacientes com diabetes tipo 2 não controlada com tratamento antidiabético oral

Em combinação com antidiabéticos orais (virgens de insulina)

Um total de 1.170 pacientes com diabetes tipo 2 foram randomizados em um estudo aberto, de 30 semanas, controlado com ativo, para avaliar a eficácia e segurança de Lixisenatida + Insulina Glargina em comparação aos componentes individuais, insulina glargina (100 unidades/mL) e lixisenatida.

Os pacientes com diabetes tipo 2, tratados com metformina isoladamente ou metformina e um segundo tratamento com antidiabético oral que poderia ser uma sulfonilureia ou uma glinida ou um inibidor de cotransportador-2 sódio glicose (SGLT-2) ou um inibidor de dipeptidil-peptidase-4 (DPP-4), e que não foram adequadamente controlados com este tratamento (variação de HbA1c de 7,5% a 10% para pacientes previamente tratados com metformina isoladamente e 7,0% a 9% para pacientes previamente tratados com metformina e um segundo tratamento antidiabético oral) entraram em tratamento (run-in) por um período de 4 semanas.

Durante esta fase (run-in), o tratamento com metformina foi otimizado e quaisquer outros antidiabéticos orais foram descontinuados. No final deste período (run-in), os pacientes que permaneceram inadequadamente controlados (HbA1c entre 7% e 10%) foram randomizados para Lixisenatida + Insulina Glargina, insulina glargina ou lixisenatida. No total, 58% dos pacientes na triagem receberam um segundo antidiabético oral.

A população com diabetes tipo 2 apresentava as seguintes características:

• A idade média era de 58,4 anos;
• 50,6% era do sexo masculino;
• 90,1% era caucasiano;
• 6,7% era negro ou afro-americano;
• 19,1% era hispânico.

A média do IMC no início do estudo foi de 31,7 kg/m2. A duração média do diabetes era de aproximadamente 9 anos.

Na Semana 30, Lixisenatida + Insulina Glargina proporcionou uma melhora estatisticamente significativa na HbA1c (valor de p < 0,0001) em comparação aos componentes individuais. Em uma análise pré-especifica de desfecho primário, as diferenças observadas foram consistentes em relação à HbA1c na linha basal (< 8% ou ≥ 8%) ou a utilização de antidiabéticos orais no início do tratamento (metformina isolada ou metformina mais um segundo antidiabético oral).

Tabela 2 – Resultados em 30 semanas – Estudo clínico de combinação com a metformina (população mITT (intenção de tratamento)):

* Glicose de 2 horas pós-prandial menos o valor da glicose pré-refeição.

Figura 1 – HbA1c média (%) no início da triagem, ponto de randomização e em cada ponto de tempo (concluído) e na Semana 30 (LOCF*) - população mITT:

*LOCF = última observação realizada.

Os pacientes do grupo o qual fez uso de Lixisenatida + Insulina Glargina relataram diminuição estatisticamente significativa maior no perfil médio de 7 pontos SMPG a partir do início do tratamento até a Semana 30 (-60,36 mg/dL [-3,35 mmol/L]) em comparação aos pacientes do grupo que fez uso de insulina glargina (-47,87 mg/dL [-2,66 mmol/L]); diferença de 12,49 mg/dL [-0,69 mmol/L]) e ao grupo de pacientes que fez uso de lixisenatida (-35,11 mg/dL; diferença de 25,24 mg/dL) [(-1,95 mmol/L; diferença -1,40 mmol/L)] (p < 0,0001 para ambas comparações). Em todos os pontos de tempo, os valores médios da glicemia em 30 semanas foram mais baixos no grupo o qual fez uso de Lixisenatida + Insulina Glargina do que, tanto no grupo insulina glargina quanto no grupo lixisenatida, com uma única exceção do valor antes do café da manhã, que foi similar entre o grupo o qual fez uso de Lixisenatida + Insulina Glargina e o grupo que fez uso de insulina glargina.

Estudos clínicos em pacientes com diabetes tipo 2 não controlados com insulina basal

Em substituição à insulina basal

Um total de 736 pacientes com diabetes tipo 2 participou de um estudo randomizado, de 30 semanas, controlado com ativo, aberto, com 2 braços de tratamento, grupos paralelos, multicêntrico, para avaliar a eficácia e segurança de Lixisenatida + Insulina Glargina em comparação à insulina glargina (100 unidades/mL).

Os pacientes triados que apresentavam diabetes tipo 2 foram tratados com insulina basal por pelo menos 6 meses, recebendo uma dose diária estável entre 15 e 40 unidades isoladamente ou em combinação com 1 ou 2 antidiabéticos orais (metformina ou uma sulfonilureia ou uma glinida ou um inibidor de SGLT-2 ou um inibidor de DPP-4), que apresentavam HbA1c entre 7,5% e 10% e glicemia em jejum inferior ou igual a 180 mg/dL [9,99 mmol/L] ou 200 mg/dL [11,1 mmol/L] dependendo do tratamento antidiabético prévio do paciente.

Após a triagem, os pacientes elegíveis (n=1.018) entraram em uma fase de tratamento (run-in) de 6 semanas, onde os pacientes permaneceram ou passaram por substituição para a insulina glargina, no caso deles utilizarem outra insulina basal, e tiveram a sua dose de insulina titulada/estabilizada enquanto continuaram com a metformina (se utilizada anteriormente). Quaisquer outros antidiabéticos orais foram descontinuados.

No final do período de tratamento (run-in), os pacientes com HbA1c entre 7 e 10%, glicemia em jejum ≤ 140 mg/dL [7,77 mmol/L] e dose diária de insulina glargina de 20 a 50 unidades, foram randomizados para Lixisenatida + Insulina Glargina (n=367) ou para insulina glargina (n=369).

A população com diabetes tipo 2 apresentava as seguintes características:

• Idade média de 60 anos;
• 46,7% do sexo masculino;
• 91,7% caucasiano;
• 5,2% negro ou afro-americano;
• 17,9% hispânico.

A média de IMC na triagem foi de aproximadamente 31 kg/m².

A duração média da diabetes era de aproximadamente 12 anos.

Na Semana 30, Lixisenatida + Insulina Glargina proporcionou uma melhora estatisticamente significativa na HbA1c (valor p < 0,0001) em comparação à insulina glargina.

Tabela 3 – Resultados em 30 semanas - Estudo com diabetes tipo 2 não controlada com insulina basal (população mITT):

-	Lixisenatida + Insulina Glargina	Insulina glargina
Número de indivíduos (mITT)	366	365
HbA1c (%)
Na triagem (média)	8,5	8,5
Linha Basal (média;após tratamento run in)	8,1	8,1
Final do Tratamento (média)	6,9	7,5
Alteração LS basal (média)	-1,1	-0,6
Diferença vs insulina glargina (média) [95% IC] (valor p)	-0,5 [-0,6, -0,4] (< 0,0001)
Pacientes [n (%)] atingindo HbA1c < 7% na Semana 30	201 (54,9%)	108 (29,6%)
Glicemia em jejum (mg/dL) (mmol/L)
Linha Basal (Média)	132,0 [7,33]	132,0 [7,32]
Final do tratamento (Média)	122,1 [6,78]	120,5 [6,69]
Alteração LS basal (média)	-6,3 [-0,35]	-8,3 [-0,47]
Glicose de 2 horas pós-prandial (mg/dL) [mmol/L] [variação de glicose de 2 h* (mg/dL) {mmol/L}]
Alteração LS basal por 30 semanas (média)	-85,1 [-4,72] [-70,2 {-3,90}]	-25,1 [-1,39] [-8,4 {-0,47}]
Média de peso corporal (kg)
Linha Basal (média)	87,8	87,1
Alteração LS basal (média)	-0,7	0,7
Comparação vs insulina glargina [95% IC] (valor p)	-1,4 [-1,8 a -0,9] (< 0,0001)
Número de pacientes (%) atingindo HbA1c < 7,0% sem ganho de peso corporal na Semana 30	125 (34,2%)	49 (13,4%)
Diferença na proporção vs insulina glargina [95% IC] (valor p)	20,8 [15,0 to 26,7] (< 0,0001)
Dose diária de insulina glargina
Linha Basal (Média)	35,0	35,2
Desfecho (média)	46,7	46,7
Alteração LS na dose de insulina na Semana 30 (média)	10,6	10,9

* Glicose de 2 h pós-prandial menos o valor da glicose pré-refeição.

Figura 2 – HbA1c média (%) no início da triagem, na randomização e em cada ponto de tempo (concluído) e na Semana 30 (LOCF*) - população mITT:

*LOCF = última observação realizada.

Resultados de Estudos Cardiovasculares

A segurança cardiovascular da insulina glargina e da lixisenatida foi estabelecida nos estudos clínicos Origin e Elixa, respectivamente. Nenhum resultado de estudo cardiovascular exclusivo foi realizado com Lixisenatida + Insulina Glargina.

Insulina glargina

O estudo Origin (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention - Desfecho da redução com intervenção inicial com glargina) foi um estudo aberto, randomizado, com 12.537 pacientes que comparou Lantus com o tratamento padrão no momento para a ocorrência de um evento cardiovascular adverso maior (Mace). Mace foi definido como a composição de morte cardiovascular, infarto não-fatal do miocárdio e acidente vascular cerebral não-fatal. A incidência de Mace foi semelhante entre Lantus e o tratamento padrão no estudo Origin [HR (95% IC) para Mace; 1,02 (0,94, 1,11)].

No estudo Origin, a incidência total de câncer (todos os tipos combinados) [Hazard Ratio (95% IC); 0,99 (0,88, 1,11)] ou morte por câncer [Hazard Ratio (95% IC); 0,94 (0,77, 1,15)] também foi semelhante entre os grupos de tratamento.

Lixisenatida

O estudo Elixa foi um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, multinacional, que avaliou resultados cardiovasculares (CV) durante o tratamento com lixisenatida em pacientes (n=6068) com diabetes mellitus tipo 2 após uma recente síndrome coronária aguda. A composição do desfecho de eficácia primário foi o tempo para a primeira ocorrência de qualquer dos seguintes eventos declarados positivamente pelo Comitê de Adjudicação de Eventos Cardiovasculares: morte cardiovascular, infarto não-fatal do miocárdio, acidente vascular cerebral não-fatal, ou hospitalização por angina instável. Os desfechos secundários cardiovasculares incluíram a composição do desfecho primário, ou hospitalização por insuficiência cardíaca ou revascularização coronariana.

Mudanças na razão albumina/creatinina urinária em 108 semanas foi também um desfecho secundário pré-especificado.

A duração média do tratamento foi de 22,4 meses no grupo lixisenatida e 23,3 meses no grupo placebo, e a duração média do estudo de acompanhamento foi de 25,8 e 25,7 meses, respectivamente. A HbA1c média (± DP) nos grupos lixisenatida e placebo foi de 7,72 (± 1,32)% e 7,64 (± 1,28) % no início do tratamento e 7,46 (± 1,51)% e 7,61 (±1,48) % aos 24 meses, respectivamente.

A incidência do desfecho primário foi semelhante entre os grupos lixisenatida e placebo; o hazard ratio (HR) para lixisenatida versus placebo foi de 1,017, com um intervalo de confiança associado de 95% (IC) de 0,886 a 1,168.

Porcentagens semelhantes entre os tratamentos também foram observadas para os desfechos secundários e para todos os componentes individuais dos desfechos compostos. Os percentuais de pacientes hospitalizados por insuficiência cardíaca foram de 4,0% e 4,2% nos grupos lixisenatida e placebo, respectivamente (HR [IC 95%] = 0,96 [0,75-1,23]).

Foi observado um aumento menor na razão albumina/creatinina urinária do início do tratamento até a Semana 108 com lixisenatida em comparação ao placebo (-10,04% ± 3,53%; IC 95% = -16,95%, -3,13%).

Referências bibliográficas

1. Pfeiffer M.A., Claggett B., Diaz, R.D. et al. Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med 2015; 373: 2247-57.
2. The Origin Trial Investigators. Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in Dysglycemia. N Engl J Med 2012; 367: 319-28.
3. Aroda V.R., Rosenstock J., Wysham C. et al. Efficacy and Safety of LixiLan, a Titratable Fixed-Ratio Combination of Insulin Glargine Plus Lixisenatide in Type 2 Diabetes Inadequately Controlled on Basal Insulin and Metformin: The LixiLan-L Randomized Trial. Diabetes Care 2016; 39: 1972–1980.
4. Rosenstock J., Aronson R., Grunberger G. et al. Benefits of LixiLan, a Titratable Fixed-Ratio Combination of Insulin Glargine Plus Lixisenatide, Versus Insulin Glargine and Lixisenatide Monocomponents in Type 2 Diabetes Inadequately Controlled With Oral Agents: The LixiLan-O Randomized Trial. Diabetes Care. 2016 Nov; 39(11): 2026-2035.

Características Farmacológicas

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Mecanismo de ação

Lixisenatida + Insulina Glargina combina dois agentes anti hiperglicêmicos com mecanismos de ação complementares: insulina glargina, um análogo de insulina basal, e lixisenatida, um agonista do receptor de GLP-1, que tem como alvo a glicemia em jejum (FPG) e glicemia pós prandial (PPG) para melhorar o controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2, enquanto minimiza o ganho de peso e o risco de hipoglicemia.

Insulina glargina

A atividade primária da insulina, incluindo a insulina glargina, consiste na regulação do metabolismo da glicose.

A insulina e os seus análogos diminuem a glicose no sangue, estimulando a captação da glicose periférica, especialmente pelo músculo esquelético e tecido adiposo, e através da inibição da produção de glicose hepática.

A insulina inibe a lipólise e proteólise, e aumenta a síntese de proteínas.

Lixisenatida

A lixisenatida é um agonista do receptor de peptídeo semelhante ao glucagon (GLP-1). O receptor GLP-1 é um alvo para o GLP-1 nativo, um hormônio endógeno com atividade incretina que potencializa a secreção de insulina glicose-dependente pelas células beta e suprime o glucagon de células alfa no pâncreas.

Semelhante ao GLP-1 endógeno, a ação de lixisenatida é mediada via interação especifica com os receptores GLP-1, incluindo aqueles em células alfa e beta pancreáticas.

Após uma refeição, a lixisenatida ativa as seguintes respostas fisiológicas individuais:

• Aumenta a secreção de insulina pelas células beta;
• Retarda o esvaziamento gástrico;
• Suprime a secreção de glucagon pelas células alfa.

A lixisenatida estimula a secreção de insulina dependente de glicose. Em paralelo, a secreção de glucagon é suprimida. A lixisenatida também retarda o esvaziamento gástrico reduzindo assim a taxa de glicose que aparece na circulação e é absorvida derivada da alimentação. A lixisenatida foi apresentada para preservar a função de células beta e prevenir a morte celular (apoptose) em células isoladas de ilhotas pancreáticas humanas.

Propriedades farmacodinâmicas

A combinação de insulina glargina e lixisenatida não apresenta impacto sobre a farmacodinâmica da insulina glargina. O impacto da combinação de insulina glargina e lixisenatida sobre a farmacodinâmica de lixisenatida não foi avaliado em estudos de fase 1.

Consistente com um perfil de concentração/tempo relativamente constante da insulina glargina ao longo de 24 horas com nenhum pico pronunciado quando administrado isoladamente, o perfil da taxa/tempo de utilização da glicose foi semelhante, nenhum pico pronunciado, quando administrado na combinação insulina glargina/lixisenatida.

O tempo de ação das insulinas, incluindo Lixisenatida + Insulina Glargina, pode variar entre indivíduos e no mesmo indivíduo.

Insulina glargina

Em estudos clínicos com insulina glargina (100 unidades/mL) o efeito de redução da glicose em uma base molar (isto é, quando administrados nas mesmas doses) de insulina glargina intravenosa é aproximadamente o mesmo que o descrito para a insulina humana.

Lixisenatida

Em um estudo controlado por placebo de 28 dias em pacientes com diabetes tipo 2 para avaliar os efeitos de doses de 5 a 20 mcg de lixisenatida, uma ou duas vezes ao dia, sobre a glicemia induzida por uma refeição padrão de café da manhã, 10 e 20 mcg uma ou duas vezes ao dia de lixisenatida melhorou o controle glicêmico através dos efeitos da diminuição das concentrações de glicose pós-prandial e em jejum em pacientes com diabetes tipo 2. A lixisenatida administrada neste estudo pela manhã na dose diária de 20 mcg manteve reduções estatisticamente significativas na glicemia pós-prandial após o café da manhã, almoço e jantar.

Glicemia pós-prandial

Em um estudo de tratamento de 4 semanas em pacientes com diabetes tipo 2, em combinação com metformina e em um estudo de tratamento de 8 semanas em combinação com insulina glargina com ou sem metformina, a lixisenatida 20 mcg uma vez ao dia administrada antes do café da manhã, demonstrou redução da glicemia pósprandial (AUC 0:30-4:30h) após um teste com refeição. O número de pacientes com níveis pós-prandiais de 2 h de glicose abaixo de 140 mg/dL (7,77 mmol/L) foi de 69,3% após 28 dias e 76,1% após 56 dias.

Secreção de insulina

Em um estudo em monoterapia, a lixisenatida isoladamente restaura a primeira fase de secreção de insulina em pacientes com diabetes tipo 2 de uma maneira dependente da glicose em 2,8 vezes (IC 90%, 2,5-3,1) e aumenta a secreção de insulina na segunda fase em 1,6 vezes (IC 90%, 1,4 1,7) em comparação ao placebo, como medido através da AUC.

Esvaziamento gástrico

Após um teste com refeição padronizada, a lixisenatida retarda o esvaziamento gástrico, diminuindo assim o ritmo de absorção da glicose pós-prandial. Após tratamento de 28 dias com lixisenatida isoladamente, o efeito do retardamento de esvaziamento gástrico é mantido em pacientes com diabetes tipo 2.

Secreção de glucagon

A lixisenatida 20 mcg uma vez ao dia isoladamente demonstrou diminuir os níveis de glucagon pós-prandial versus o basal após um teste com refeição em pacientes com diabetes tipo 2. Em um estudo hipoglicêmico controlado por placebo com indivíduos saudáveis avaliando o efeito de uma única injeção de 20 mcg de lixisenatida na resposta ao glucagon, a resposta contrarreguladora do glucagon foi preservada sob condições de hipoglicemia, na presença de concentrações plasmáticas de lixisenatida eficazes.

Eletrofisiologia cardíaca (QTc)

O efeito de lixisenatida na repolarização cardíaca foi testado em um estudo QTc (1,5 vez a dose de manutenção aprovada) o qual não indicou nenhum impacto relevante de lixisenatida na repolarização ventricular.

Frequência cardíaca

Nenhum aumento na frequência cardíaca média foi observado com Lixisenatida + Insulina Glargina em estudos de fase 3 controlados por placebo.

Propriedades farmacocinéticas

A relação insulina glargina/lixisenatida não apresenta impacto relevante sobre a farmacocinética da insulina glargina em Lixisenatida + Insulina Glargina.

Em comparação à administração de lixisenatida isoladamente, a C_máx é menor enquanto a AUC é geralmente comparável quando administrada como Lixisenatida + Insulina Glargina. As diferenças observadas na farmacocinética da lixisenatida quando administrada como Lixisenatida + Insulina Glargina ou isoladamente não são consideradas clinicamente relevantes.

Absorção

Após a administração subcutânea da combinação de insulina glargina/lixisenatida em pacientes com diabetes tipo 1, a insulina glargina não mostrou pico pronunciado. A exposição à insulina glargina variou de 86%a 101% em comparação à administração de insulina glargina isoladamente.

Após a administração subcutânea da combinação de insulina glargina/lixisenatida em pacientes com diabetes tipo 1, o t_máx médio da lixisenatida variou de 2,5 a 3,0 horas. Houve uma pequena diminuição na C_máx da lixisenatida de 22-34% em comparação à administração simultânea separada de insulina glargina e lixisenatida, o que não é provável que seja clinicamente significativa.

Não há diferenças clinicamente significativas na taxa de absorção quando a lixisenatida é administrada por via subcutânea no abdome, coxa ou braço.

Distribuição

Lixisenatida:

A lixisenatida apresenta um nível moderado de ligação (55%) às proteínas humanas.

Metabolismo e Eliminação

Insulina glargina:

Um estudo de metabolismo em seres humanos que receberam insulina glargina isoladamente indicou que a insulina glargina é parcialmente metabolizada no terminal carboxílico da cadeia B no depósito subcutâneo para formar dois metabólitos ativos com uma atividade in vitro semelhante à da insulina humana, M1 (21A-Gliinsulina) e M2 (21A-Gli-des-30B- Tir insulina). O fármaco inalterado e os produtos de degradação também estão presentes na circulação.

Lixisenatida:

Como um peptídeo, a lixisenatida é eliminada através da filtração glomerular, seguida por reabsorção tubular e subsequente degradação metabólica, resultando em peptídeos menores e aminoácidos, os quais são reintroduzidos no metabolismo proteico.

Populações especiais

Idade, Raça e Sexo (insulina glargina):

Insulina glargina	Lixisenatida
O efeito da idade, raça e sexo na farmacocinética da insulina glargina não foi avaliado. Em estudos clínicos controlados em adultos com insulina glargina (100 unidades/mL), análises de subgrupo baseadas na idade, raça e sexo não mostraram diferenças na segurança e eficácia	Com base na análise farmacocinética populacional, idade, peso corporal, sexo e raça não apresentam efeitos clinicamente significativos na farmacocinética de lixisenatida

Obesidade:

O efeito do Índice de Massa Corporal (IMC) na farmacocinética de Lixisenatida + Insulina Glargina não foi avaliado.

Insuficiência renal:

Um estudo de dose única, aberto avaliou a farmacocinética de lixisenatida 5 mcg em indivíduos com diferentes graus de insuficiência renal (classificados utilizando a fórmula de Cockcroft-Gault para a depuração da creatinina (CLcr)) em comparação com indivíduos saudáveis.

Não houve diferenças relevantes na C_máx e AUC médias de lixisenatida entre indivíduos com função renal normal e em indivíduos com insuficiência renal leve (CLcr 60-90 mL/min). Em indivíduos com insuficiência renal moderada (CLcr 30-60 mL/min) a AUC foi aumentada em cerca de 51% e em indivíduos com insuficiência renal grave (CLcr 15-30 mL/min) a AUC foi aumentada em aproximadamente 87%.

Insuficiência hepática (lixisenatida):

Uma vez que a lixisenatida é eliminada principalmente pelo rim, nenhum estudo farmacocinético foi realizado em pacientes com insuficiência hepática aguda ou crônica. Não é esperado que a disfunção hepática afete a farmacocinética de lixisenatida.

Dados de segurança pré-clínicos:

Não foram realizados estudos em animais com insulina glargina e lixisenatida combinadas para avaliar carcinogênese, mutagênese e insuficiência da fertilidade.

Insulina glargina

Lixisenatida

Os dados pré-clínicos para a insulina glargina não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade reprodutiva

Em um estudo de carcinogenicidade subcutânea de dois anos de duração, tumores de tireoide de células C não letais foram observados em ratos e camundongos e são considerados como sendo causados por um mecanismo GLP-1 não genotóxico mediado por receptor ao qual os roedores são particularmente sensíveis. Hiperplasia de células C e adenoma foram observados em todas as doses em ratos e nenhum efeito adverso de nível (NOEL) pôde ser definido. Em camundongos, estes efeitos ocorreram em razão de exposição acima de 9,3 vezes quando comparado com a exposição humana na dose terapêutica. Nenhum carcinoma de célula C foi observado em camundongos e, ocorreu carcinoma de células C em ratos na razão relativa de exposição a uma dose terapêutica de exposição humana de cerca de 900 vezes. Estudos em animais não indicam quaisquer efeitos prejudiciais diretos em relação à fertilidade em ratos machos e fêmeas. Lesões testiculares e do epidídimo reversíveis foram observadas em cães tratados com lixisenatida. Nenhum efeito relacionado à espermatogênese foi observado em homens saudáveis. Em estudos de desenvolvimento embriofetal, foram observadas malformações, retardo no crescimento, retardo de ossificação e efeitos esqueléticos em ratos em todas as doses (5 vezes a taxa de exposição em comparação à exposição humana) e em coelho com doses elevadas (32 vezes a taxa de exposição em comparação à exposição humana) de lixisenatida. Em ambas as espécies, houve uma toxicidade materna ligeira consistindo de baixo consumo de alimentos e redução do peso corporal. O crescimento neonatal foi reduzido em ratos machos expostos a elevadas doses de lixisenatida durante a gestação e lactação tardia, com um ligeiro aumento da mortalidade da prole observada

Diabetes, Diabetes Mellitus, Diabetes Mellitus Tipo 2, Diabetes Tipo 2, Hiperglicemia