Bula do Lokelma

É indicado para o tratamento de hipercalemia em pacientes adultos.

Lokelma^® age capturando o potássio em troca de hidrogênio e sódio ao longo de todo o trato gastrointestinal, reduzindo a concentração de potássio livre no trato gastrointestinal e, desta forma, diminuindo os níveis de potássio no sangue e aumentando a eliminação de potássio nas fezes para resolver a hipercalemia.

Lokelma^® reduz as concentrações de potássio no sangue em apenas 1 hora após ingestão e as concentrações de potássio no sangue continuam diminuindo durante o período de tratamento de 48 horas.

Hipersensibilidade aos componentes da fórmula.

O medicamento deve ser administrado por via oral. Os pacientes devem ser instruídos a esvaziar o conteúdo total do sachê em um copo contendo aproximadamente 45 mL de água. Mexer bem e beber enquanto o pó ainda estiver suspenso, já que o produto não se dissolve. A suspensão é insípida e tem aspecto de um líquido turvo. Se o pó assentar, a água deve ser mexida novamente. Deve-se assegurar que todo o produto seja ingerido.

O medicamento pode ser ingerido com ou sem alimentos.

Dosagem em Fase de correção do tratamento de hipercalemia

Em pacientes cujos níveis de potássio sérico são > 5,0 (mmol/L), a dose inicial recomendada do Ciclossilicato de Zircônio Sódico para atingir a normocalemia (níveis de potássio normais entre 3,5 e 5,0 mmol/L) é 10 g, administrada três vezes ao dia, sob a forma de suspensão oral em água. Em geral, a normocalemia é obtida dentro de 24 a 48 horas. Se o potássio sérico medido permanecer superior a 5,0 mmol/L ao final de 48 horas, um dia adicional (24 horas) de administração de 10 g três vezes por dia pode ser administrado, antes de iniciar a dose de manutenção. Se a normocalemia não for obtida ao final do dia 3, devem ser consideradas outras abordagens terapêuticas.

Dosagem em Fase de manutenção do tratamento de hipercalemia

Para o tratamento de manutenção contínuo, a dose mínima efetiva para prevenir a recorrência de hipercalemia deve ser estabelecida. Recomenda-se uma dose de 5 g uma vez ao dia, com possibilidade de titulação até 10 g uma vez por dia ou redução de até 5 g em dias alternados (dia sim/dia não), conforme necessário, para manter um nível de potássio normal. Não deve ser utilizado mais de 10 g por dia durante a terapia de manutenção.

Os níveis séricos de potássio devem ser monitorados regularmente durante o tratamento. A frequência de monitoramento depende de uma variedade de fatores, incluindo outros medicamentos concomitantes, progressão da doença renal crônica e ingestão dietética de potássio.

Dosagem para tratamento de pacientes em hemodiálise crônica

Para pacientes em hemodiálise crônica, o Ciclossilicato de Zircônio Sódico deve ser administrado somente nos dias em que o paciente não for submetido à diálise. A dose inicial recomendada é de 5 g uma vez ao dia.

Para estabelecer a normocalemia (4,0-5,0 mmol/L), a dose pode ser aumentada ou diminuída semanalmente com base no valor de potássio sérico pré-diálise após um longo intervalo interdialítico. A dose pode ser ajustada em intervalos de uma semana com incrementos de 5 a 15 g, uma vez ao dia, em dias em que o paciente não é submetido à diálise. Para manter a normocalemia, é recomendada a monitorização regular do potássio sérico (por exemplo, mensalmente).

Caso você se esqueça de tomar uma dose de Lokelma^®, tome a próxima dose no seu horário habitual.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Uso na Gravidez e lactação

Não foram conduzidos estudos clínicos em mulheres grávidas ou lactantes. Em cada um dos estudos clínicos realizados no desenvolvimento foi exigido que as participantes com potencial para engravidar tivessem um teste de gravidez na urina negativo na triagem e utilizassem métodos contraceptivos durante a participação no estudo. Outro teste de gravidez na urina foi realizado após a conclusão dos estudos. Nenhuma paciente engravidou no programa clínico do ZS.

Nos estudos em animais não foi demonstrada evidência de comprometimento da fertilidade, da fecundidade, do parto ou de danos para o feto ou no desenvolvimento neonatal após administração do ZS a ratos e coelhos em doses de 4 a 8, 6 a 12 e 12 a 23 vezes maiores do que as doses estudadas de 15, 10 e 5 g qd, respectivamente. Uma vez que estudos de reprodução em animais nem sempre são preditivos de uma resposta humana, o Ciclossilicato de Zircônio Sódico deve ser utilizado durante a gravidez apenas se o benefício potencial para a mãe justificar quaisquer riscos para o feto (Categoria B).

Como o ZS não é absorvido sistemicamente após administração oral, não se espera que a amamentação resulte na exposição da criança ao fármaco.

Retirada e Efeito rebote

Nos estudos ZS-003 e ZS-004 não houve evidência de efeitos de retirada com base nos EAETs reportados para pacientes que receberam ZS durante a fase de correção e placebo durante a fase de manutenção.

No estudo ZS-004E, a alteração média e a alteração média percentual no S-K do dia de estudo 337 da fase de manutenção (término da administração) até o final do estudo foram analisadas para os pacientes que tiveram dados para ambas estas visitas. Após a conclusão do tratamento com ZS (7 dias após a última dose, conforme o protocolo), aumentos médios estatisticamente significativos (0,39 mmol/L) e percentual médio (8,85%) no S-K foram observados. Isto indica que na descontinuação do medicamento, a é provável que haja um retorno da hipercalemia.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir ou operar máquinas ou prejuízo da habilidade mental

Não foram estudados os efeitos do medicamento sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Nos estudos clínicos realizados não foram observadas quaisquer questões de segurança que pudessem comprometer a concentração ou a capacidade mental, assim o Ciclossilicato de Zircônio Sódico não deve ter influência na capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Potencial de abuso

O potencial para abuso e dependência com o Ciclossilicato de Zircônio Sódico não foi avaliado nos estudos clínicos, mas, devido às características do medicamento, é considerado improvável.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Hipocalemia (baixa concentração de potássio no sangue), constipação e eventos relacionados a inchaço (inclui retenção de líquidos, edema generalizado, hipervolemia (aumento do volume do sangue), inchaço localizado, inchaço, inchaço periférico e inchaço periférico).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

• 3 envelopes com 5g de pó para suspensão oral.
• 30 envelopes com 5g de pó para suspensão oral.
• 3 envelopes com 10g de pó para suspensão oral.
• 30 envelopes com 10g de pó para suspensão oral.

Cada envelope contém 5 g ou 10 g de ciclossilicato de zircônio sódico hidratado.

Caso seja utilizada uma quantidade maior do que a indicada de Lokelma^® você poderá apresentar hipocalemia (baixa concentração de potássio no sangue). O potássio no sangue deve ser verificado e, se necessário, seu médico poderá indicar o uso de um suplemento de potássio.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Uma vez que o Ciclossilicato de Zircônio Sódico não é absorvido ou metabolizado pelo organismo, não são esperados efeitos de outros medicamentos sobre sua ação farmacológica e os efeitos sobre outros medicamentos são limitados.

No estudo ZS-009, a administração concomitante com anlodipino, dabigatrana, clopidogrel, atorvastatina, furosemida, glipizida, varfarina, losartana ou levotiroxina não resultou em interações clinicamente significativas. Não foram necessários ajustes de dose ou separação do tempo de administração para estes medicamentos.

O Ciclossilicato de Zircônio Sódico pode aumentar transitoriamente o pH gástrico, o que pode levar a alterações na solubilidade e na cinética de absorção de medicamentos administrados concomitantemente com biodisponibilidade dependente do pH. Portanto, antifúngicos azólicos (cetozonazol, itraconazol, posaconazol), medicamentos anti-HIV (atazanavir, nelfinavir, indinavir, ritonavir, saquinavir, raltegravir, ledipasvir, rilpivirina) e inibidores da tirosina quinase (erlotinibe, dasatinibe e nilotinibe) devem ser tomados 2 horas antes ou depois do Ciclossilicato de Zircônio Sódico.

Mecanismo de ação

Os silicatos de zircônio microporosos são formados por uma síntese hidrotérmica em condições alcalinas e alta temperatura e pressão. A rede cristalina resultante (fase cristalina) do produto final depende de uma variedade de parâmetros que devem ser cuidadosamente controlados para atingir a fase cristalina visada. Todos os silicatos de zircônio microporosos apresentarão propriedades de troca iônica, mas o tamanho da abertura dos microporos ditará a seletividade iônica.

A estrutura da rede cristalina do ZS é carregada negativamente e neutralizada com cátions de sódio (Na +) e hidrogênio (H +) localizados dentro dos canais da rede cristalina. Esses cátions podem sofrer troca dinâmica com outros cátions nos meios externos que podem passar através das aberturas microporosas de tamanho regular, para alcançar um equilíbrio. Quando o ambiente externo muda, por exemplo, quando o ZS se move do ambiente ácido do estômago para o duodeno, um novo equilíbrio se estabelece.

Estudos não clínicos

Introdução

Os estudos não clínicos foram realizados com o ZS e com sua forma não protonada, ZS-9. O ZS é uma forma parcialmente protonada do ZS-9, na qual alguns dos íons de sódio dentro da rede cristalina foram trocados por prótons. A protonação parcial foi desenvolvida para reduzir a alcalinidade e a carga de sódio. No processo de síntese, o ZS-9 é um precursor do ZS. Foi esclarecido que os resultados do teste in vitro da capacidade de troca de potássio são comparáveis entre ZS e ZS-9 e que todos os estudos clínicos foram realizados com ZS.

A potencial utilidade in vivo do ZS e do ZS-9 como agentes terapêuticos para remover o potássio do corpo foi avaliada como parte dos estudos de toxicidade oral em ratos e cães, realizados conforme as Boas Práticas Laboratoriais (BPL), e em um estudo de farmacologia in vivo, não BPL, em ratos no qual se avaliou o efeito das doses crescentes do ZS-9 administradas por via oral nos eletrólitos séricos e a excreção fecal e urinária de sódio, potássio, nitrogênio ureico, cálcio e magnésio.

O pacote de toxicologia foi composto por estudos de toxicidade oral de dose única e de doses repetidas em ratos e cães, estudos de genotoxicidade e estudos de toxicidade reprodutiva e do desenvolvimento em ratos e coelhos. Foi realizado também um estudo de toxicidade dérmica em porquinhos da Índia.

Foi esclarecido que em todos os estudos em ratos o ZS foi administrado como uma suspensão em 0,5% de metilcelulose e a precisão da formulação da dose foi confirmada utilizando métodos validados. Em todos os estudos em cães, o ZS foi misturado em ~ 100 a 200g de ração para cachorros umidificada. Os registros de dose e a medição diária do consumo de ração confirmaram a precisão da dose.

Foi esclarecido também que, para dar suporte aos testes de segurança não clínicos, foram desenvolvidos e validados métodos de química analítica para medir o zircônio nas suspensões, e métodos bioanalíticos químicos para medir o zircônio no sangue total e na urina de cães.

Por fim, foi mencionado que os lotes do insumo ativo utilizados nos estudos toxicológicos possuíam maiores quantidades de outras fases cristalinas do que as que estão presentes no produto a ser comercializado e que os níveis de impurezas também foram maiores do que os alcançados com o processo de fabrico comercial pretendido.

Farmacologia

Farmacodinâmica primária

As propriedades de troca de cátions do ZS e do ZS-9 foram caracterizadas in vitro em termos da capacidade de troca de potássio (KEC), da seletividade de íons, da cinética de troca, da estabilidade térmica e do efeito do pH na KEC e na cinética do íon. O KEC in vitro do ZS e do ZS9 também foi comparado ao KEC do poliestirenossulfonato de sódio (SPS), um polímero de troca iônica orgânica que é comercializado nos Estados Unidos para tratar a hipercalemia, na presença de meios iônicos mistos.

A troca de cátions com o ZS mostrou ser altamente seletiva para pequenos íons monovalentes como hidrogênio (H +), sódio (Na +), potássio (K +) e amônio (NH4 +) enquanto outros cátions monovalentes como lítio (Li +) e cátions divalentes como cálcio (Ca2 +) e magnésio (Mg2 +) não foram trocados em extensão significativa. Nos estudos in vitro realizados na presença de meios iônicos mistos contendo Ca2 + e Mg2 +, observou-se que a KEC não foi essencialmente afetada e era 9 vezes maior do que a do SPS quando esses íons estavam presentes. O SPS trocou preferencialmente e seletivamente o Ca2 + em relação ao K + nas proporções de íons testadas.

Nos estudos de estabilidade térmica acelerada foi demonstrado que a KEC do ZS-9 e do ZS permaneceu inalterada abaixo de 150 °C e diminuiu em função da temperatura acima de 150 °C.

O efeito do pH na KEC do ZS-9 em diferentes meios, tamponado para mimetizar as condições fisiológicas em diferentes áreas do trato gastrointestinal humano, foi mínimo, exceto em baixas concentrações do ZS-9 sob condições de baixo pH. Nos estudos com fluido gastrointestinal simulado foi demonstrado que, embora seja provável que ocorra pouca troca de potássio com baixas concentrações em ambientes altamente ácidos, como o estômago, a troca ocorrerá por todo o trato gastrointestinal e o equilíbrio ocorrerá rapidamente.

In vivo, a administração do ZS-9 diminuiu a excreção urinária e aumentou a excreção fecal de potássio e nitrogênio ureico de uma forma dependente da dose quando administrado na dieta a ratos Sprague-Dawley em doses de até 6g/kg/dia. Estas alterações foram acompanhadas por aumentos correspondentes na excreção urinária diária de sódio e na diminuição paralela da excreção fecal de sódio. Nos estudos de toxicidade BPL em cães, a administração oral do ZS também reduziu a excreção fracionada urinária de potássio (FE-K) de forma dose-dependente de 85% a 95%, e reduziu significativamente a concentração sérica de potássio nas doses mais altas. Quando uma quantidade significativa de fase cristalina B estava presente, a FE-K diminuiu para aproximadamente 50%, demonstrando que quando quantidades significativas de outras fases cristalinas estão presentes, a eficácia é diminuída.

Farmacodinâmica secundária

Foi esclarecido que o ZS tem uma distribuição de tamanho de partículas de não mais que 3% de partículas abaixo de 3 μm, e que ele é insolúvel em meio aquoso. Assim, não foram realizados estudos farmacodinâmicos secundários in vitro para avaliar potenciais interações com diferentes subtipos de receptores, incluindo receptores acoplados à proteína G e receptores de citocinas, sítios reguladores/de captação, enzimas, segundos mensageiros ou canais iônicos/transportadores. As interações com alvos secundários não são esperadas devido à natureza puramente físico-química da troca iônica e à não absorção sistêmica do ZS.

Farmacologia de segurança

A avaliação da farmacologia de segurança cardiovascular in vivo foi realizada como parte da avaliação da toxicidade oral em cães. A insolubilidade do ZS e sua capacidade de remover K+ do meio de incubação impediu o desempenho dos estudos in vitro padrão normalmente utilizados para avaliar os efeitos sobre o gene relacionado com o éter humano (hERG), outros canais iônicos e a duração do potencial de ação.

A avaliação dos efeitos na taxa de respiração também foi realizada como parte dos estudos de toxicidade oral em cães e os efeitos no sistema nervoso central e na motilidade gástrica foram avaliados por meio de sinais clínicos como parte dos estudos de toxicidade oral BPL em ratos e cães.

O tratamento com ZS-9 não teve efeito sobre a frequência respiratória ou sobre os parâmetros do eletrocardiograma (ECG) quando administrado a cães por 14 dias com doses diárias de até 4.479 mg/kg, (1.493 mg/kg 3x ao dia), equivalentes a uma dose humana de 149 g/dia com base em um peso corporal de 60 kg. Também não foram observados efeitos nos parâmetros qualitativos do ECG, na frequência cardíaca, nos intervalos RR ou PR ou na duração do QRS quando foram administradas aos cães doses de até 3000 mg/kg/dia (1.000 mg/kg 3x ao dia) por 28 dias ou até 2.000 mg/kg/dia por 270 dias. Um pequeno aumento no intervalo QTc foi observado em cadelas na dose de 1.000 mg/kg 3 x ao dia no estudo de 28 dias. Este aumento não foi considerado clinicamente significativo e foi considerado secundário à hipocalemia induzida por ZS nestes animais, pois não foi observado aumento em animais tratados com a mesma dose de ZS que receberam suplementação de potássio, ou em um segundo estudo de 28 dias usado para qualificar algumas das possíveis diferentes fases de silicato de zircônio produzidas durante o processo de fabricação, no qual nenhum animal tornou-se hipocalêmico. As maiores doses testadas nos estudos de toxicidade de 28 dias e de 9 meses em cães correspondem a doses humanas equivalentes diárias (HED) de 100 g e 67 g, respectivamente, com base em um peso corporal de 60 kg, e são aproximadamente 7 a 10 vezes superiores à dose máxima diária única de 10 g e 2 a 3 vezes superiores à dose humana máxima recomendada para o tratamento agudo (10 g 3 x ao dia).

Não foram observados efeitos adversos no sistema nervoso central e na motilidade gástrica em qualquer um dos estudos de toxicidade BPL em ratos ou cães que foram tratados durante 14 dias com ZS-9 ou por até 270 dias com ZS. As doses mais elevadas de ZS testadas em ratos e cães nestes estudos correspondem a HED de 58 g e 100 g, respectivamente, e são aproximadamente 6 a 10 vezes superiores à dose máxima de 10g/dia e aproximadamente 2 a 3 vezes superiores à dose humana máxima recomendada para o tratamento agudo (10 g 3 x ao dia).

Interações medicamentosas farmacodinâmicas

Não foram realizados estudos não clínicos para a avaliação de interações medicamentosas farmacodinâmicas no programa de desenvolvimento do Ciclossilicato de Zircônio Sódico .

Farmacocinética

O ZS é um composto cristalino, inorgânico, insolúvel e, portanto, não está sujeito ao metabolismo por enzimas, incluindo aquelas envolvidas no metabolismo de fase 1 (reações de oxidação, redução e hidrólise) ou de fase 2 (reações de conjugação) ou à absorção por transportadores. Devido à sua insolubilidade e distribuição de tamanho de partículas (não mais que 3% de partículas abaixo de 3 μm), não se espera que o ZS seja absorvido e entre nos eritrócitos ou se ligue a proteínas.

Um estudo de balanço de massas não BPL foi conduzido em ratos machos Sprague-Dawley para investigar a biodisponibilidade do ZS-9. Uma dose única de 2000 mg/kg foi administrada em alimentos a 5 ratos machos, e a urina e as fezes foram coletadas por 72 horas após a administração e analisadas quanto ao teor de zircônio (Zr) usando uma espectroscopia de emissão atômica com plasma indutivo acoplado não validado. Nas fezes, 99% (intervalo de 96% a 100%) do Zr administrado foram detectados dentro de 48 h após a administração.

Uma possível absorção do ZS também foi investigada como parte do estudo de toxicidade BPL de 9 meses em cães. Amostras de sangue total e de urina foram coletadas dos animais controle e daqueles que receberam altas doses (2000 mg/kg), para análise das concentrações de Zr. Em todas as amostras analisadas a concentração estava abaixo do limite de quantificação de 10 ng/mL, exceto uma amostra de 26 semanas de um cão do grupo controle, cuja concentração foi de 10,9 ng/mL. Essa análise indicou que não havia níveis detectáveis de zircônio na circulação sistêmica após a administração oral de ZS, na dose equivalente a dose humana de 67 g/dia, com base em um peso corporal de 60 kg.

Interações medicamentosas farmacocinéticas in vitro e outros Estudos Farmacocinéticos

Foi conduzida uma série de estudos para avaliar as interações medicamentosas farmacocinéticas in vitro. Foi avaliado o efeito do ZS na potência de 36 fármacos potencialmente co-administrados na população de doentes hipercalêmicos, assim como a possibilidade de estes fármacos afetarem a KEC do ZS.

Conforme declarado pela requerente, quando os meios de dissolução da Farmacopeia dos Estados Unidos (USP) foram utilizados, não foram observadas interações significativas, exceto para os comprimidos de clopidogrel USP 300 mg: houve uma diminuição de 33% no bissulfato de clopidogrel na presença do ZS a 50 mg/mL. Esta diminuição não foi observada quando se utilizou os comprimidos de clopidogrel USP 75 mg. Quando os meios fisiologicamente relevantes foram utilizados como meio de dissolução, os únicos achados significativos observados foram absorção de cálcio e de lítio pelo ZS no fluido gástrico simulado e tampão acetato de sódio pH 4,5. Essa absorção foi atribuída à alta concentração de íons cálcio e lítio e não foi observada no tampão fosfato pH 6,8, no qual a concentração de íons era menor. Todas as outras alterações na concentração do insumo farmacêutico ativo ou na capacidade de ligação ao fosfato foram atribuídas à mudança no pH do meio devido à alta concentração de ZS usada nesses estudos (50 mg/mL).

Quanto aos efeitos na KEC do ZS, foi observada uma pequena diminuição apenas com o carbonato de lítio. Essa diminuição foi atribuída à alta razão lítio:potássio e não é esperada que ocorra in vivo. Não houve efeito significativo de nenhum dos outros fármacos testados.

Toxicologia

Conforme declarado na documentação apresentada, tanto ratos quanto cães toleraram a administração oral crônica do ZS em níveis de dose muito elevados que resultaram na excreção de fezes de cor clara devido à presença do ZS excretado. Os ratos toleraram o ZS até o nível máximo de dose possível de 2000 mg/kg 3 x ao dia (6000 mg/kg/dia) por até 26 semanas, e os cães toleraram o ZS a 300 mg/kg 3 x ao dia ou 1000 mg/kg/dia por 28 dias ou por até 39 semanas. Estes níveis de dose são equivalentes a doses humanas de aproximadamente 58 g/dia (ratos) e 33 g/dia (cães), com base em um peso corporal de 60 kg.

Não houve mortalidade associada ao tratamento com ZS. Os únicos efeitos observados em ambas as espécies foram relacionados à atividade farmacodinâmica pretendida, que é reduzir a absorção de potássio pelo trato gastrointestinal. Os efeitos refletiram respostas adaptativas destinadas a manter a homeostase, particularmente adequar a concentração sérica de potássio e o total de reservas de potássio no corpo. A resposta adaptativa primária foi reduzir substancialmente a excreção de potássio na urina para manter a concentração de potássio sérico em um nível mais baixo, mas dentro da faixa normal, exceto em alguns cães que receberam o nível de dose mais alto. Os efeitos secundários relacionados incluíram concentrações séricas de aldosterona diminuídas, aumento da concentração sérica de bicarbonato, aumento da excreção de sódio na urina e diminuição da excreção de íons de hidrogênio na urina (aumento do pH da urina). Em ratos, estes efeitos foram relativamente leves e não foram considerados adversos, mesmo com o nível de dose máximo viável de 6000 mg/kg/dia. Em cães, os efeitos tornaram-se limitantes com a administração crônica de doses muito elevadas, devido ao desenvolvimento de hipocalemia clinicamente significativa, que foi prontamente revertida com a cessação do tratamento. Em cães (mas não em ratos), a administração crônica do ZS resultou em alterações degenerativas e inflamatórias nos rins e vacuolação lipídica no córtex adrenal, ambas consideradas secundárias à hipocalemia. A suplementação de potássio ajudou a reduzir a incidência ou a magnitude da hipocalemia e seus efeitos renais e adrenais associados.

Carcinogenicidade

Diante dos resultados encontrados nos estudos in vitro e in vivo e da falta de absorção sistêmica do ZS, o risco carcinogênico para humanos foi considerado pouco provável e não foram realizados estudos para avaliar a carcinogenicidade.

Toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento

O ZS não afetou a função reprodutiva em ratos de ambos os sexos até o nível de dose máxima viável de 6000 mg/kg/dia, que é equivalente a uma dose em humanos de aproximadamente 58 g/dia. Quando administradas a ratas e coelhas prenhes doses de até 6000 mg/kg/dia, também não foram observados efeitos na manutenção da gravidez ou no desenvolvimento fetal. A dose de 6000 mg/kg/dia em coelhos é equivalente a uma dose humana de 116 g/dia com base em um peso corporal de 60 kg. Quando administrado a ratas prenhes do primeiro trimestre da gravidez até o final da lactação em doses de até 6.000 mg/kg/dia, o ZS não afetou a gravidez, o parto ou o desenvolvimento da prole.

Tolerabilidade local e outros estudos de toxicidade

O ZS-9 não exibiu potencial genotóxico no Teste de Ames ou no ensaio de aberração cromossômica. O ZS não induziu micronúcleos de medula óssea em ratos Sprague-Dawley após um regime de dosagem oral de até 6000 mg/kg/dia (2000 mg/kg 3 x ao dia). O ZS também não produziu achados hiperplásicos ou pré-neoplásicos em estudos de toxicidade crônica.

Discussões e conclusões sobre os Estudos não clínicos

O ZS é um composto de troca iônica insolúvel, inorgânico, seletivo para cátions, com alta capacidade de troca de cátions de potássio e amônio que foi desenvolvido para o tratamento da hipercalemia em pacientes adultos.

A atividade de troca iônica do ZS é altamente seletiva para pequenos íons monovalentes como sódio, hidrogênio, potássio e amônio sobre outros íons monovalentes como lítio ou cátions divalentes como cálcio e magnésio. Pelo que foi descrito na documentação apresentada entende-se que a rede cristalina resultante (fase cristalina) do produto final depende de uma variedade de parâmetros que devem ser cuidadosamente controlados para atingir a fase cristalina visada e qualquer alteração na composição dessa fase pode causar impacto na eficácia do medicamento. Assim, o cuidado no processo de fabricação do silicato é crítico.

O desenvolvimento não clínico do novo medicamento pleiteado contou com estudos de farmacologia e toxicologia, que foram realizados em conformidade com orientações regulatórias e padrões científicos. Os estudos não clínicos foram realizados com o ZS e com seu precursor em sua forma não protonada, ZS-9.

Tanto ratos quanto cães apresentaram boa tolerabilidade à administração crônica oral do ZS. Os ratos toleraram até o nível máximo de dose possível de 6000 mg/kg/dia, o que equivale a uma dose humana calculada com base em um corporal de 60 kg de 58 g (aproximadamente 2 vezes a dose diária máxima recomendada de 30 g de ZS para correção da hipercalemia e aproximadamente 12 vezes a dose inicial recomendada de 5 g uma vez ao dia destinada ao tratamento de manutenção) durante um período máximo de 26 semanas. Os cães toleraram o ZS em doses de até 1000 mg/kg/dia por até 39 semanas (equivalentes à dose humana de 33 g/dia).

Nos estudos em animais foi demonstrado que o ZS não é absorvido sistemicamente e exerce seu efeito localmente no trato gastrointestinal, o que minimiza substancialmente o risco de toxicidade sistêmica. Os efeitos observados nos animais de ambas as espécies foram relacionados à farmacodinâmica do ZS, que leva à redução da absorção de potássio pelo trato gastrointestinal, e refletiram respostas adaptativas destinadas a manter a homeostase em animais saudáveis. A resposta adaptativa primária foi a redução substancial da excreção de potássio na urina. Os efeitos secundários incluíram diminuição das concentrações séricas de aldosterona, aumento da concentração sérica de bicarbonato, aumento da excreção de sódio na urina e diminuição da excreção de íons de hidrogênio na urina (manifestada como aumento do pH da urina). Em ratos, estes efeitos foram, de forma geral, leves e não foram considerados adversos, mesmo com o nível máximo de dose possível e, nos cães, os efeitos tornaram-se limitantes com administração crônica de doses muito elevadas, devido ao desenvolvimento de hipocalemia clinicamente significativa e suas consequências (alterações degenerativas e inflamatórias nos rins e vacuolização lipídica no córtex adrenal). A suplementação de potássio ajudou a reduzir a incidência ou a magnitude da hipocalemia e seus efeitos associados e a hipocalemia foi revertida após a interrupção da administração do medicamento.

Não foi identificado potencial genotóxico para o fármaco e, uma vez que não há absorção sistêmica considera-se que o risco carcinogênico para humanos é pouco provável e não foram realizados estudos para avaliar a carcinogenicidade, o que foi considerado aceitável.

O ZS não afetou a função reprodutora em ratos de ambos os sexos até o nível máximo de dose testado e também não afetou a manutenção da gestação ou o desenvolvimento fetal quando administrado a ratas e coelhos prenhes. Quando administrado até a dose máxima testada em ratas prenhes do primeiro trimestre de gestação até o final da lactação, o ZS não afetou a gravidez, o parto ou o desenvolvimento da prole.

Considera-se que, após avaliação dos dados não clínicos apresentados, não foram identificados riscos especiais para o uso clínico do Ciclossilicato de Zircônio Sódico .

Estudos clínicos

Introdução

Foi esclarecido que, como um composto inorgânico insolúvel que não é absorvido, o ZS não é sujeito ao metabolismo enzimático, portanto, com exceção de medições de concentrações de zircônio nas amostras de urina e sangue como um possível indicador de absorção, nenhum estudo in vitro ou in vivo foi realizado para avaliar as propriedades farmacocinéticas do ZS. Ademais, foi mencionado que devido à não absorção e à ligação físico-química ao potássio no trato gastrointestinal, há baixa probabilidade de sensibilidade étnica nos efeitos do medicamento.

O ZS causa uma alteração no pH gástrico para ~5,5, similar ao pH observado com um inibidor da bomba de prótons; no entanto, ao contrário destes fármacos, esta alteração com o ZS é transitória.

O programa de farmacologia clínica do ZS foi composto principalmente por dois estudos clínicos: o estudo ZS-006, um estudo aberto, cruzado de sequência única, de excreção de sódio e potássio em indivíduos sadios; e o estudo ZS-009, um estudo de dose única, aberto, cruzado de sequência única, de interação medicamentosa para avaliar o efeito do ZS na farmacocinética (FC) de 9 diferentes fármacos (clopidogrel, dabigatrana, glipizida, losartana, furosemida, atorvastatina, anlodipino, varfarina e levotiroxina) em indivíduos sadios.

Análise Biofarmacêutica

A formulação comercial proposta de ZS para suspensão oral é uma forma de administração oral, sólida, não estéril (pó). Como o ZS é um composto inorgânico e insolúvel, não é sujeito ao metabolismo enzimático ou captação por transportadores e nenhum teste de dissolução foi realizado.

Farmacocinética

Absorção

Como parte dos estudos ZS-004 e ZS-005, amostras de sangue total ou urina foram coletadas e analisadas para concentrações de ZS em indivíduos com hipercalemia (S-K ≥ 5,1 mmol/L) em centros selecionados na América do Norte (29 indivíduos no ZS-004 e 27 indivíduos no ZS-005).

No estudo ZS-004, as concentrações de zircônio no sangue total e na urina foram analisadas após a administração uma vez ao dia de 5 g a 15 g de ZS por 14 ou 28 dias (dia de estudo 15 e 29, respectivamente). As concentrações de zircônio estavam abaixo do limite inferior de quantificação (LLOQ) de 10 ng/mL em todas as amostras de urina coletadas de indivíduos nos grupos de dose de ZS nos dias 15 e 29. As concentrações do zircônio no sangue também estavam abaixo do LLOQ de 10 ng/mL em mais de 100 amostras de 29 indivíduos, exceto para 1 amostra em 1 indivíduo. Este indivíduo foi tratado com 10 g de ZS uma vez ao dia por 14 dias e a concentração do elemento foi de 13,7 ng/mL no dia de estudo 15 sem uma amostra coincidente de urina positiva. As amostras de urina e sangue total do dia 29 para este indivíduo foram abaixo do LLOQ.

No estudo ZS-005, as concentrações de zircônio em amostras de sangue total foram analisadas no dia de estudo 1 (pré-dose) e no dia de estudo 2, após a administração de 10 g de ZS três vezes ao dia por 24 h. A concentração de zircônio no sangue total foi menor que o LLOQ de 10 ng/mL em todas, exceto 1 amostra em 1 indivíduo, que foi reportada como parecendo “visualmente diferente”. Este paciente possuía uma amostra pré-dose menor que o LLOQ, e a concentração no dia de estudo 2 foi de 496 ng/mL. Após reanálise, a amostra pré-dose se manteve menor que o LLOQ e a concentração para a amostra do dia de estudo 2 foi de 17,3 ng/mL.

A requerente ponderou que, no geral, apesar da fonte de zircônio nas amostras desses 2 indivíduos ser desconhecida, as concentrações no sangue total ficaram dentro da variação para o elemento observada no sangue humano que consta na literatura e que, no caso de um dos indivíduos do estudo ZS-004, não houve aumento da concentração com a administração diária contínua de ZS. Assim, estes achados corroboram os dados não clínicos de que o ZS não é sistemicamente absorvido.

Interação farmacocinética

Como o ZS não é absorvido ou metabolizado no corpo, nenhum estudo de inibição/indução in vitro com enzimas do citocromo P450 (CYP) ou transportadores foi realizado, conforme acordado com as agências regulatórias dos EUA e da UE. O potencial para interações com outros medicamentos é limitado a interações baseadas na físico-química no lúmen gastrointestinal. Portanto, uma série de estudos in vitro foi realizada para avaliar o potencial do ZS de afetar o pH do líquido gastrointestinal simulado, de se ligar a outros fármacos, de alterar a solubilidade dos medicamentos com solubilidade dependente do pH e para avaliar se outros produtos influenciam a KEC do ZS.

O ZS é parcialmente protonado e pode absorver ou liberar íons hidrogênio dependendo do pH do meio ao redor. A adição de ZS a 50 mg/mL ao líquido gástrico simulado e a um tampão pH 4,5 aumentou o pH em 1,6 unidades e ~0,7 unidades, respectivamente, e quando adicionado a tampão pH 6,8 buffer, diminuiu o pH em 0,5 unidades.

Os efeitos na solubilidade de medicamentos foram avaliados pela determinação da solubilidade de 37 medicamentos com e sem ZS, e com e sem ajuste de pH (para compensar a alteração de pH induzida por ZS). Em uma gama de condições testadas, o ZS não pareceu se ligar a quaisquer dos medicamentos testados, e todos os efeitos observados poderiam ser justificados pela alteração do pH induzida pelo ZS e pela solubilidade dependente do pH dos medicamentos que foram afetados.

Foi observado um efeito na KEC do ZS apenas com o carbonato de lítio: uma redução de 10% a 12%. Esta redução foi atribuída à alta razão lítio:potássio (100:1) e foi considerada não clinicamente significativa. Este efeito não é esperado in vivo.

Devido aos efeitos observados in vitro e à antecipação de que o ZS pode aumentar transitoriamente o pH gástrico, que pode levar a alterações na solubilidade e na cinética de absorção de medicamentos coadministrados com solubilidade dependente do pH, um estudo clínico de interação medicamentosa foi realizado (ZS-009).

No estudo ZS-009 , consistente com o aumento transitório do pH gástrico causado pelo ZS, para 2 medicamentos básicos (clopidogrel e dabigatrana) foi observada exposição sistêmica reduzida (redução de aproximadamente 12% para clopidogrel ácido e de aproximadamente 40% para dabigatrana), e, para 3 medicamentos ácidos (atorvastatina, furosemida e varfarina), foi observado um aumento na concentração plasmática máxima (Cmax) mas sem alteração na exposição (área sob a curva [AUC]). As alterações observadas neste estudo não foram consideradas como clinicamente significativas e não resultaram em recomendações para ajustes de dose ou separação no momento da administração.

No entanto, esse aumento transitório do pH gástrico pode levar a alterações na absorção de outros medicamentos coadministrados para os quais o pH gástrico é um determinante importante de biodisponibilidade. Assim, é recomendado no texto de bula aprovado que o Ciclossilicato de Zircônio Sódico seja administrado pelo menos 2 horas antes ou 2 horas após a administração de antifúngicos azólicos (cetoconazol, itraconazol, posaconazol), medicamentos anti-HIV (atazanavir, nelfinavir, indinavir, ritonavir, saquinavir, raltegravir, ledipasvir, rilpivirina) e inibidores da tirosina quinase (erlotinibe, dasatinibe, nilotinibe).

O ZS captura íons de hidrogênio apenas em valores baixos de pH, portanto nenhum efeito aditivo no pH é esperado com a administração a pacientes em tratamento ativo com modificadores do pH gástrico.

Análise de Farmacologia Clínica

Farmacodinâmica

No estudo ZS-006 foi caracterizado o efeito do ZS na excreção de sódio e potássio em 30 indivíduos sadios que receberam 5 g ou 10 g de ZS uma vez ao dia.

Consistente com o mecanismo de ação conhecido do novo medicamento, reduções médias em relação ao basal foram observadas no potássio sérico e urinário acompanhadas por um aumento médio no potássio fecal, com uma tendência para efeito maior em doses maiores. O grupo que recebeu 10 g teve reduções estatisticamente significativas no potássio sérico e urinário e um aumento também estatisticamente significativo no potássio fecal. Nenhuma das alterações em relação ao basal foi estatisticamente significativa para o grupo que recebeu 5 g.

Quanto à excreção de sódio, foram observadas reduções numéricas médias em relação ao basal no desfecho primário do estudo de sódio urinário para ambos os grupos de dose (uma redução maior foi observada no grupo de 10 g); no entanto, estas alterações não foram estatisticamente significativas. Analogamente, foi observado um aumento no sódio fecal com a dose de 10 g, no entanto, também não houve significância estatística em qualquer alteração neste parâmetro.

Conclusões sobre Farmacologia Clínica

Foi esclarecido que, como um composto inorgânico insolúvel que não é absorvido, o ZS não é sujeito ao metabolismo enzimático, portanto, com exceção de medições de concentrações de zircônio nas amostras de urina e sangue como um possível indicador de absorção, nenhum estudo in vitro ou in vivo foi realizado para avaliar as propriedades farmacocinéticas do ZS. Ademais, foi mencionado que devido à não absorção e à ligação físico-química ao potássio no trato gastrointestinal, há baixa probabilidade de sensibilidade étnica nos efeitos do medicamento.

O ZS causa uma alteração no pH gástrico para ~5,5, similar ao pH observado com um inibidor da bomba de prótons; no entanto, ao contrário destes fármacos, esta alteração com o ZS é transitória.

Análise de Eficácia Clínica

Introdução

A eficácia e a segurança do ZS foram avaliadas em cinco estudos de fase II/III em pacientes com hipercalemia (estudos ZS-002, ZS-003, ZS-004, ZS-004E, ZS-005 e D9480C00006).

Os estudos que corroboraram a eficácia do ZS para a indicação pleiteada foram o estudo de fase II ZS-002 e os estudos de fase III principais ZS-003 e ZS-004, todos estudos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo. Dados adicionais de suporte de segurança e eficácia em longo prazo foram fornecidos pelos estudos de fase III, abertos, de braço único, ZS-004E e ZS005, nos quais o tratamento foi avaliado por até 12 meses.

Os períodos de tratamento foram referidos na documentação apresentada como:

• Fase de correção: tratamento inicial para corrigir o potássio sérico do paciente com hipercalemia para o limite normal (normocalemia). Esta fase de tratamento é referida como fase aguda nos relatórios de estudo clínico (CSRs).
• Fase de manutenção: continuação do tratamento após a normocalemia ter sido atingida, para mantê-la. Esta fase de tratamento é referida como fase sub-aguda, administração prolongada ou fase de manutenção nos CSRs.

Estudos principais

Nos estudos ZS-002 e ZS-003 foi incluída uma fase de correção randomizada, duplo-cega, controlada, de 48 h (até 96 h no estudo ZS-002), na qual ZS ou placebo foram administrados três vezes ao dia. Uma faixa de doses de ZS de 0,3 g a 10 g foi avaliada para identificar a dose adequada para a correção da hipercalemia. Como a dose de ZS 10 g três vezes ao dia demonstrou ser efetiva e segura nestes estudos, ela foi selecionada para a fase de correção aberta dos estudos subsequentes ZS-004 e ZS-005.

Nos estudos ZS-003 e ZS-004 foram incluídas fases de manutenção randomizadas, duplocegas, controladas por placebo por 12 dias e 28 dias, respectivamente, nas quais ZS ou placebo foram administrados uma vez ao dia para avaliação da manutenção da normocalemia em indivíduos que concluíram a fase de correção com S-K normalizado. Nestes estudos foram realizadas comparações diretas de diferentes doses de ZS (1,25 g, 2,5 g, 5 g, 10 g e 15 g uma vez ao dia) versus placebo, o que foi considerado pela requerente um desenho adequado para avaliar se a administração contínua do ZS mantém controle dos valores de S-K e se a hipercalemia retorna assim que o ZS é descontinuado. A fase de manutenção do estudo ZS-003 consistiu em fases separadas, duplo-cegas, randomizadas pela dose na fase de correção, enquanto a fase de manutenção do estudo ZS-004 consistiu em uma fase de descontinuação randomizada combinada considerando que a fase de correção avaliou apenas uma dose de ZS.

No tratamento em longo prazo (até 11 meses no estudo ZS-004E e até 12 meses no estudo ZS-005), a titulação da dose avaliada como parte da fase de manutenção em longo prazo permitiu a administração individualizada com base na resposta do indivíduo à terapia. Os indivíduos receberam uma dose inicial na fase de manutenção de 10 g uma vez ao dia (estudo ZS-004E) ou 5 g uma vez ao dia (estudo ZS-005). A dose foi titulada para manter o potássio dentro da variação normal, aumentando ou diminuindo em 5 g uma vez ao dia para um máximo de 15 g uma vez ao dia ou um mínimo de 5 g uma vez ao dia, com base nas medições i-STAT (um analisador portátil do sangue) de potássio.

A população alvo do Ciclossilicato de Zircônio Sódico é de pacientes com hipercalemia com variadas comorbidades, como DRC, diabetes, IC e em uso de medicamentos concomitantes, como inibidores do SRAA.

No geral, os critérios de inclusão não foram restritivos, para permitir a avaliação da eficácia de ZS em uma população ampla e relevante de pacientes que são prováveis de receber o medicamento na prática clínica.

Nos estudos ZS-003, ZS-004 e ZS-005 não foi estabelecido um limite inferior para a taxa de filtração glomerular estimada (TFGe), mas pacientes em diálise foram excluídos. No estudo ZS005, pacientes com TFGe < 15 mL/min/1,73 m² nos 90 dias que antecediam a entrada no estudo foram excluídos.

Os critérios de inclusão referentes ao valor inferior de potássio sanguíneo basal foram similares entre os estudos (i-STAT potássio ≥ 5,0 mmol/L nos estudos ZS-002 e ZS-003, e ≥ 5,1 mmol/L nos estudos ZS-004 e ZS-005). Foi destacado que não existe na literatura qualquer definição consistente de hipercalemia para a qual o tratamento deva ser iniciado, e os limites inferiores geralmente variam de 5,0 a 5,5 mmol/L. No entanto, risco aumentado de mortalidade e morbidade foi associado a valores de S-K maiores que 5,0 mmol/L, o que corroboraria os critérios estabelecidos. Nos estudos iniciais ZS-002 e ZS003, o valor basal de potássio não poderia exceder 6,0 mmol/L ou 6,5 mmol/L, respectivamente, devido a preocupações com a segurança dos pacientes, uma vez que estes estudos incluíam uma fase de correção controlada por placebo. Por outro lado, assim que a eficácia do ZS foi estabelecida, nos estudos posteriores ZS-004 e ZS-005 foi incluída uma fase de correção aberta com ZS e não foi estabelecido limite superior para o potássio basal.

A determinação da hipercalemia para elegibilidade e para critérios de interrupção relacionados ao potássio ou a modificações de dose foi baseada nas medições i-STAT nos estudos ZS-003, ZS-004/ZS-004E e ZS-005 ou em medições em laboratório local no estudo ZS-002, pois estas decisões exigiam a disponibilidade imediata dos resultados devido ao risco potencial do desenvolvimento de hipercalemia grave ou hipocalemia.

Os pacientes deveriam continuar os tratamentos que estavam recebendo no momento da inclusão nos estudos. Nos estudos em longo prazo ZS-004E e ZS-005, inibidores do SRAA e diuréticos poderiam ser iniciados ou a dose poderia ser ajustada a critério do investigador. Os medicamentos proibidos dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo foram limitados a lactulose, rifaximina ou outros antibióticos não absorvidos para hiperamonemia e resinas (por exemplo, poliestirenossulfonato de sódio e acetato de sevelâmer), acetato de cálcio, carbonato de cálcio ou carbonato de lântano. Durante os estudos, os pacientes não poderiam receber tratamento alternativo para hipercalemia enquanto recebiam o medicamento do estudo; tratamento alternativo para hipercalemia poderia ser iniciado se o medicamento do estudo fosse descontinuado ou após a conclusão da administração.

Nenhuma restrição dietética foi obrigatória pelo protocolo durante os estudos.

A idade média dos pacientes incluídos no programa clínico foi entre 63,6 anos a 72,3 anos e aproximadamente 60% eram do sexo masculino. A maioria dos pacientes era da raça branca, com aproximadamente 10% de pacientes da raça negra nos estudos ZS-003, ZS-004 e ZS-005. A maioria dos pacientes tinha DRC ou diabetes mellitus em todos os estudos, e uma proporção menor de pacientes tinha IC nos estudos ZS-003, ZS-004 e ZS-005. A maioria usava medicamentos inibidores do SRAA.

O S-K na inclusão foi de certa forma menor nos estudos ZS-002 e ZS-003 (S-K médio 5,2 mmol e 5,3 mmol/L, respectivamente) em comparação aos estudos ZS-004 e ZS-005 (S-K médio 5,6 mmol). A maioria dos pacientes incluídos nos estudos clínicos tinha nível basal de S-K < 6,0 mmol/L, enquanto 10% a 20% dos pacientes incluídos nos estudos ZS-003, ZS-004 e ZS-005 tinham S-K basal > 6,0 mmol/L. Poucos pacientes incluídos tinham S-K > 6,5 mmol/L (6 pacientes no estudo ZS-004 e 23 no estudo ZS-005).

No estudo ZS-002, foram observadas reduções dependentes da dose significativas no S-K em pacientes com hipercalemia e o ZS foi superior ao placebo na redução exponencial do S-K desde o início até 48 horas nas doses de 10 g TID (redução máxima média de 0,92 mmol/L, p < 0,0001) e 3 g TID (redução máxima média de 0,43 mmol/L p = 0,048). O efeito na diminuição do S-K começou imediatamente, com reduções estatisticamente significativas em comparação ao placebo observadas 1 hora após a primeira dose de ZS 10 g TID (p = 0,044). Com esta dose, 41,7% dos pacientes tiveram uma redução no S-K > 1 mmol/L no ponto de tempo de 38 horas, em comparação a 3,4% dos pacientes que receberam placebo. As reduções significativas no S-K observadas com a dose de ZS de 10 g TID em comparação ao placebo se mantiveram durante 2,5 dias após a última dose do medicamento (p = 0,005 no Dia 4 e p = 0,003 no Dia 5). Para a dose de 3 g TID não houve efeito sobre o S-K além do Dia 2. Não houve diferenças estatisticamente significativas entre as doses de 0,3 g TID ou 3 g TID e placebo para a alteração média do S-K em qualquer momento individual. Para outras avaliações do S-K, tais como tempo para uma diminuição no S-K ≥ 0,5 mmol/L ou tempo até a normalização do S-K, também foram observadas respostas dependentes da dose, com o efeito máximo na dose de 10 g TID. Nenhum indivíduo tratado com a dose de 10 g TID recebeu mais do que as 48 horas iniciais de tratamento, demonstrando que os níveis de S-K haviam se normalizado. No grupo placebo, 30% (9/30) dos indivíduos receberam tratamento medicamentoso após os 2 dias iniciais. A redução nos níveis de S-K foi acompanhada por uma redução semelhante na excreção urinária de potássio.

No estudo ZS-003, a redução de S-K foi maior em pacientes tratados com ZS em comparação com placebo para o desfecho primário de redução exponencial no S-K desde o início até 48 horas nas doses de 10 g TID (p < 0,0001), 5 g TID (p < 0,0001) e 2,5 g TID (p < 0,001). Na avaliação do outro desfecho primário estabelecido para este estudo, as proporções de pacientes normocalêmicos 48 h após a dose inicial foram de 86,4%, 77,6%, 67,9%, 51,3% e 47,8% nos grupos ZS 10 g, 5 g, 2,5 g, 1,25 g TID e placebo, respectivamente, dos quais todas, exceto a dose mais baixa, foram estatisticamente superiores ao placebo (p < 0,0001). O efeito redutor de ZS no S-K foi rápido, conforme demonstrado pelas reduções médias estatisticamente significativas maiores com a dose de 10 g TID (-0,11 mmol/L) em relação ao placebo (0,01 mmol/L) em 1 h, e em cada ponto de tempo até, e incluindo, 48 h após o início do tratamento, no estudo ZS-003. A redução média no S-K foi aproximadamente 0,5 mmol/L maior com ZS 10 g TID em comparação ao placebo em ambos os estudos ZS-002 e ZS-003.

Durante a fase de manutenção de 12 dias, a taxa exponencial da alteração de S-K ao longo do intervalo de tratamento foi estatisticamente superior ao placebo para as doses de ZS de 10 g qd e de 5 g qd (p < 0,0001 e p < 0,01, respectivamente). O número de dias em normocalemia foi estatisticamente maior em relação ao placebo nos grupos ZS 10 g qd (10,2 versus 8,2 dias), 5 g qd (9,0 versus 6,0 dias) e 2,5 g qd (8,6 versus 6,2 dias).

Nos estudos abertos subsequentes, as proporções de pacientes que atingiram normocalemia foram de 66% em 24 h em ambos os estudos ZS-004 e ZS-005 e de 88,0% (estudo ZS-004) e 75,3% (estudo ZS-005) em 48 h. No estudo ZS-005, 77,9% dos pacientes estavam normocalêmicos em 72 h (os pacientes que não haviam atingido normocalemia em 48 h continuaram o tratamento com ZS 10 g TID por até 72 h).

A proporção de pacientes que permaneceram normocalêmicos no final da fase de manutenção randomizada do estudo ZS-004 aumentou de forma dose-dependente para ZS, e cada dose de 5 g qd, 10 g qd e 15 g qd foi superior ao placebo. Uma semana após o tratamento com ZS ter sido interrompido, o S-K médio aumentou para níveis quase basais, similares aos níveis nos pacientes que receberam placebo, e a proporção de pacientes normocalêmicos não foi mais significantemente diferente entre os grupos ZS e placebo.

Nos estudos ZS-003 e ZS-004, o número de dias normocalêmicos aumentou de forma dosedependente com o aumento da dose, e foi estatisticamente maior com ZS 5 g qd, 10 g qd e 15 g qd, respectivamente, em comparação ao placebo ao longo do tratamento de manutenção. No estudo ZS-003, os números médios de dias normocalêmicos foram 9,0 e 10,2 nos grupos ZS 5 g qd e 10 g qd, respectivamente, e, nos grupos placebo correspondentes, as médias foram de 6,0 dias e 8,2 dias, ao longo de um total de 12 dias. No estudo ZS-004, o número médio de dias normocalêmicos variou de 13,4 para ZS 5 g qd a 16,8 para ZS 15 g qd, em comparação a 7,4 dias para o placebo ao longo de um total de 22 dias.

Foi apresentado adicionalmente que, apesar de não terem sido estabelecidas como um desfecho primário ou secundário, as alterações na aldosterona sérica foram analisadas no estudo ZS-004 e, no final da fase de manutenção, reduções médias estatisticamente significativas em relação ao basal da fase de correção foram observadas em cada um dos grupos de dose de ZS (variação: -3,68 a -6,12 ng/dl) em comparação ao grupo placebo (-0,83 ng/dl). A redução nos níveis circulantes de aldosterona é associada à redução no S-K.

Nos estudos abertos de longo prazo ZS-004E e ZS-005, foi utilizado um esquema de titulação da dose para a manutenção da normocalemia por até 12 meses.

A dose inicial foi de 5 g qd (ZS-005) ou 10 g qd (ZS-004), que poderia ser titulada para baixo ou para cima no caso de hipo ou hipercalemia, respectivamente, em etapas de 5 g qd para um mínimo de 5 g em dias alternados ou um máximo de 15 g qd.

A proporção de pacientes com S-K médio ≤ 5,1 mmol/L durante a fase de manutenção em longo prazo foi de 88% em ambos os estudos, e quase todos os pacientes (99% - 100%) apresentaram S-K médio ≤ 5,5 mmol/L em cada estudo. As proporções de pacientes com S-K médio na faixa normocalêmica (3,5 a 5,0 mmol/L) ao longo dos dias da fase de manutenção foram de 82,7% e 79,2% nos estudos ZS-005 e ZS-004E, respectivamente.

Assim como no estudo ZS-004, o S-K médio aumentou após o tratamento com ZS ser interrompido nestes estudos. O estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo D9480C00006 (DIALIZE) em pacientes com hipercalemia persistente em hemodiálise crônica incluiu um período de ajuste de dose de 4 semanas seguido por um período de avaliação de 4 semanas. O ZS foi administrado com uma dose inicial de 5 g em dias sem diálise. A dose pode ser aumentada (até um máximo de 15 g) ou reduzida semanalmente em incrementos de 5 g durante as primeiras 4 semanas de tratamento para atingir e manter um S-K pré-diálise entre 4,0 e 5,0 mmol/L após um intervalo interdialítico longo (LIDI). No estudo, o desfecho primário de eficácia foi a proporção de pacientes que mantiveram um SK pré-diálise entre 4,0 e 5,0 mmol/L em 3 dos 4 tratamentos de diálise após o LIDI e que não receberam terapia de resgate durante o período de avaliação (últimas 4 semanas), sendo classificados como respondedores. Houve uma proporção estatística e significativamente maior de respondedores no grupo ZS em comparação com o grupo placebo (41,2% vs 1,0%; p <0,001). O odds ratio estimado (95% IC) foi 68,77 (10,85; 2810,85).

Conclusões sobre Eficácia Clínica

A eficácia do novo medicamento Ciclossilicato de Zircônio Sódico (ciclossilicato de zircônio sódico hidratado) no tratamento da hipercalemia foi avaliada em 1 estudo de fase II (ZS-002) e 4 estudos de fase III, dos quais 2 foram os estudos principais (ZS-003 e ZS-004) e os outros 2 tiveram como objetivo a avaliação da segurança em longo prazo e da eficácia (ZS-004E e ZS-005).

No estudo ZS-002, multicêntrico, duplo-cego, prospectivo, de escalonamento de dose, foram avaliados 90 indivíduos com hipercalemia leve e DRC com disfunção renal moderada. Estes foram randomizados para receber doses crescentes de ZS (0,3 g; 3 g e 10 g) ou placebo, administrados três vezes ao dia diariamente com as refeições. O desfecho primário pré-definido de redução exponencial no S-K desde o basal até 48 horas foi estatisticamente significativo para as duas maiores doses, mas não para a menor dose. O efeito teve início imediato, e reduções estatisticamente significativas em relação ao placebo foram observadas 1 hora após a primeira dose de 10 g. Reduções máximas médias ocorreram às 38 horas do estudo. Em resumo, foi demonstrada uma eficácia do ZS relacionada à dose e os dados deste estudo forneceram a base para dar continuidade ao desenvolvimento do novo medicamento.

No estudo de fase III ZS-003, multicêntrico, prospectivo, randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, foram avaliadas quatro doses diferentes do ZS (1,25 g; 2,5 g; 5 g e 10 g) em indivíduos com hipercalemia leve a moderada. Um total de 753 indivíduos foram tratados na fase de correção de 48 horas (administração do medicamento três vezes ao dia) e 543 seguiram para a fase de manutenção de até 12 dias (administração do medicamento uma vez ao dia). Os desfechos primários de porcentagem de indivíduos normocalêmicos 48 horas após a dose inicial e número total de dias em normocalemia durante a fase de manutenção foram atingidos, para os quais foi demonstrada superioridade estatística das doses de 10 g, 5 g e 2,5 g em relação ao placebo.

O estudo de fase III ZS-004 também foi composto por uma fase de correção aberta com um único grupo (n = 258), no qual os pacientes receberam ZS 10 g tid, e uma fase de manutenção (n = 237) de 28 dias, na qual os pacientes que haviam atingido normocalemia na fase de correção poderiam ser randomizados para receber ZS 5g, 10 g ou 15g uma vez ao dia ou placebo. O desfecho primário de eficácia do valor médio de S-K durante a fase de manutenção foi atingido para as 3 doses. O valor médio de S-K diminuiu com o aumento da dose de ZS (5,1, 4,8, 4,5 e 4,4 mmol/L para placebo, ZS 5 g, 10 g e 15 g QD, respectivamente). Um número estatisticamente significativo maior (p ≤ 0,0001) de dias normocalêmicos durante a fase de manutenção foi observado para cada grupo de ZS em relação ao placebo (13,4, 13,9, 16,8 e 7,4 dias para ZS 5g, 10g, 15g e placebo, respectivamente, em um total de 22 dias).

Nos estudos abertos ZS-004E e ZS-005, foi demonstrado o controle contínuo do S-K dentro do limite normocalêmico no tratamento de manutenção em longo prazo (até 12 meses) com a administração do ZS uma vez ao dia e a possibilidade de titulação para uma dose maior ou menor, conforme avaliado.

De forma geral, a redução no S-K foi maior para concentrações basais maiores de S-K.

Não foram encontradas diferenças relevantes em quaisquer das subpopulações avaliadas (presença de doenças concomitantes como DRC, IC, diabetes mellitus e diversos níveis basais de TFGe, bem como tratamento concomitante com inibidores do SRAA, idade, gênero, raça e região geográfica) que gerasse alguma advertência ou alteração da posologia do medicamento.

A eficácia do ZS foi avaliada também em pacientes em hemodiálise no estudo Dialize. Com a progressão da insuficiência renal crônica para doença renal terminal, há uma redução na capacidade dos rins de eliminar o potássio, o que resulta na necessidade de realização de diálise para manter o S-K normal. No entanto, mesmo com a diálise, muitos pacientes continuam a ter hipercalemia persistente. A partir dos resultados deste estudo, concluiu-se que o Ciclossilicato de Zircônio Sódico deve ser administrado na dose inicial de 5 g uma vez ao dia somente nos dias em que o paciente não for submetido à diálise. A dose pode ser aumentada ou diminuída semanalmente com base no valor de potássio sérico pré-diálise após um longo intervalo interdialítico para estabelecer a normocalemia, conforme recomendado no texto de bula aprovado. Uma inconsistência ocorrida neste estudo foi quanto à diferença na distribuição etária, de modo que os pacientes do grupo ZS tiveram uma idade média menor do que o grupo placebo (55,7 e 60,4 anos, respectivamente), mas entende-se que esse ocorrido não tenha um impacto significativo nos resultados obtidos.

Não houve restrições alimentares ou recomendações implementadas no programa clínico de ZS, o tratamento com ZS corrigiu a hipercalemia e manteve os valores de S-K normais na maioria dos pacientes. A requerente argumentou que dietas restritivas ao potássio são difíceis de manter e privam os pacientes de escolhas alimentares mais saudáveis e, uma vez que os estudos foram randomizados e controlados por placebo, entende-se que o número de pacientes que estava em dietas com consumo de potássio controlado e os que não o controlavam estivesse equilibrado entre os grupos de tratamento avaliados e que estas condições estão mais próximas da vida real.

Os resultados apresentados dão suporte à eficácia do novo medicamento pleiteado, nas condições estudadas e aprovadas.

Análise de Segurança Clínica

Introdução

Eventos Adversos

A incidência geral de Eventos Adversos Emergentes do Tratamento (EAETs) durante a administração na fase de correção foi similar entre cada um dos estudos individuais controlados por placebo e foi comparável entre os grupos placebo (10,6%) e ZS 10 g tid (10,4%) entre os estudos combinados. Todos os eventos reportados no grupo de tratamento ZS 10 g tid ocorreram em < 2,0% dos pacientes. O único EAET reportado por ≥ 2,0% dos pacientes em qualquer grupo de tratamento durante a administração na fase de correção foi diarreia, reportada por 2,1% dos pacientes no grupo placebo e 1,2% dos pacientes no grupo ZS 10 g tid. No geral, a incidência de eventos associados a distúrbios gastrointestinais foi comparável entre o grupo placebo (5,3%) e ZS 10 g tid (4,5%). A incidência geral de EAETs considerados relacionados ao medicamento do estudo foi baixa e similar entre todos os grupos de tratamento (3,7% dos pacientes no grupo placebo e 2,4% de pacientes no grupo ZS 10 g tid). Um perfil similar de EAET foi observado durante a fase de correção do estudo aberto ZS-005 (ZS 10 g tid).

A taxa geral de evento ajustada pela exposição de EAETs durante a fase de manutenção dos estudos ZS-003 e ZS-004 foi similar entre placebo e todos os grupos de doses de ZS. Os EAETs mais frequentemente reportados foram nas classes de Infecções e infestações, Distúrbios gastrointestinais e Investigações. No geral, nenhum aumento na taxa de evento ajustada pela exposição de EAETs foi observado no tratamento em longo prazo com ZS nos estudos não controlados ZS-004E ou ZS-005.

EAETs relacionados a edema foram observados mais frequentemente nos grupos de doses ZS 10 g qd e ZS 15 g qd em comparação ao placebo (taxas de eventos por 100 pacientes-anos de 107,1 e 200,0 para os grupos ZS 10 g qd e ZS 15 g qd, respectivamente e de 38,4 para placebo). Com base nestes achados, os eventos relacionados a edema foram identificados como uma RAM. Poucos destes eventos foram sérios ou levaram à descontinuação prematura do medicamento do estudo. Cerca de metade dos pacientes se recuperou sem alteração no tratamento e a outra respondeu bem com tratamento padrão para estes eventos, a maioria com ajuste na posologia do diurético. Não houve EASs emergentes do tratamento associados a edema durante a fase de manutenção dos estudos ZS-003 e ZS-004, ou durante a manutenção em longo prazo no estudo ZS004E. No estudo ZS-005, 4 pacientes (0,5%) reportaram EASs emergentes do tratamento relacionados a edema (sobrecarga de líquido em 3 pacientes [0,4%] e edema generalizado em 1 paciente [0,1%]). Conforme declarado, alguns dos fatores de confusão para eventos relacionados a edema na população incluída foram história médica de doença renal crônica, insuficiência cardíaca, edema pré-existente, disfunção sistólica e diastólica e tratamento com medicamentos como bloqueadores do canal de cálcio, diuréticos de alça ou tiazolidinedionas.

Óbitos

Não ocorreram óbitos na fase de correção dos estudos ZS-002, ZS-003 e ZS-004.

Durante a fase de manutenção, foram relatados dois óbitos de pacientes tratados com ZS dentre os 1.009 que foram expostos a pelo menos 1 dose do medicamento nestes estudos (0,2%; 2/1.009). Um paciente no estudo ZS-003 morreu devido a parada respiratória no Dia 4 do estudo (1 dia após a última dose do ZS) e 1 paciente no estudo ZS-004 morreu devido a infarto do miocárdio no Dia 24 do estudo (4 dias após a última dose do ZS). Nenhum destes eventos foi considerado relacionado à administração do medicamento do estudo.

Não ocorreram óbitos no estudo ZS-004E.

Oito mortes adicionais ocorreram durante a fase de manutenção do estudo em longo prazo ZS-005 devido a infarto do miocárdio (1 paciente), cistite hemorrágica (1 paciente), dispneia e ECG anormal (1 paciente), parada cardíaca e toxicidade por diversos agentes (1 paciente), doença pulmonar intersticial (1 paciente), lesão cardíaca (1 paciente), insuficiência renal crônica (1 paciente) e hipercapnia e insuficiência respiratória (1 paciente), nenhuma das quais foi considerada como relacionada ao medicamento do estudo.

Assim, a incidência geral combinada de óbitos no programa clínico do ZS foi de 0,6% (10/1.760 pacientes).

Outros eventos adversos graves e eventos classificados como importantes

Nos estudos ZS-002, ZS-003 e ZS-004 nenhum paciente tratado com ZS reportou um EAS durante a fase de correção. Durante a fase de manutenção, no total 20 pacientes que receberam ZS apresentaram algum EAS (2,0%), que levou à descontinuação prematura do medicamento em estudo.

No estudo ZS-005, um paciente reportou um EAS emergente do tratamento de infecção do trato urinário durante a fase de correção, que foi considerado pelo investigador como não sendo relacionado ao medicamento do estudo. O perfil de EAS observado com o uso em longo prazo do ZS nos estudos ZS-004E e ZS-005 foi consistente com aquele observado nos estudos agrupados ZS-003 e ZS-004, sem incidência aumentada de EASs com a exposição aumentada (taxas de evento por 100 pacientes-anos de 33,5 e 27,5 nos estudos ZS-004E e ZS-005, respectivamente).

A taxa geral de Eventos Adversos que levaram à descontinuação prematura do medicamento foi baixa entre todos os grupos de tratamento durante as fases de correção (< 1%) e de manutenção dos estudos ZS-002, ZS-003 e ZS-004. Nos estudos principais ZS-003 e ZS-004, 1 paciente do grupo placebo, 2 com ZS ≤ 2,5 g qd, 6 com ZS 5 g qd, 0 com ZS 10 g qd e 3 com ZS 15 g qd apresentaram EAETs que levaram à descontinuação.

Os eventos adversos relacionados ao intervalo QT foram classificados em 2 termos preferidos (ECG QT prolongado e síndrome do QT longo). O ECG QT prolongado levou à descontinuação de 4 pacientes tratados com ZS no estudo ZS-004 (1 na fase de correção [ZS 10 g tid] e 3 na fase de manutenção [1 ZS 5 g qd e 2 ZS 15 g qd]). Essas descontinuações foram baseadas em regras de parada pré-especificadas no protocolo. Dos 4 pacientes, 2 tiveram eventos considerados possivelmente relacionados ao medicamento do estudo e 2 foram considerados não relacionados. Três dos quatro eventos foram leves e um foi de gravidade moderada. O aumento do QTc a partir da linha de base da fase de correção observado para esses pacientes variou de 29 a 67 ms, com intervalos QTc resultantes variando de 507 a 524 ms.

Um paciente do estudo ZS-003 (grupo ZS 5 g qd) teve um evento de síndrome do QT longo que levou à descontinuação prematura do medicamento do estudo. Os aumentos no QTc observados para esse paciente variaram de 26 a 70 ms; no entanto, todos os intervalos QTc registrados foram < 500 ms. O evento foi considerado de gravidade moderada e possivelmente relacionado ao medicamento do estudo.

Nenhum desses pacientes apresentou uma arritmia clinicamente significativa observada no ECG ou relatada como EAs. Os eventos relacionados ao intervalo QT não são um achado inesperado, pois estão associados à correção da hipercalemia.

Outros 5 pacientes no estudo ZS-003 apresentaram eventos que não foram incluídos no resumo geral dos EAETs, pois as ações tomadas não foram especificadas como retirada do medicamento, mas que levaram à descontinuação prematura da fase de manutenção. Esses eventos incluíram EASs de gastroenterite (grupo placebo), insuficiência cardíaca congestiva (grupo placebo), pneumonia (ZS ≤ 2,5 g qd), nocardiose (ZS 5 g qd) e gota (ZS 10 g qd). Nenhum destes pacientes recebeu dose adicional do medicamento em estudo após o início do EA, ou o EA ocorreu após a última dose do medicamento na fase de manutenção. Com exceção da gastroenterite que foi considerada pelo investigador como possivelmente relacionada ao medicamento do estudo, nenhum dos outros foi considerado relacionado ao tratamento.

Nos estudos ZS-004E e ZS-005, as taxas de eventos adversos que levaram à descontinuação do medicamento foram consistentes com o que foi observado na fase de manutenção dos estudos agrupados ZS-003 e ZS-004.

Exames clínicos e laboratoriais

Nos estudos ZS-002, ZS-003 e ZS-004, foram observadas pequenas reduções numéricas na hemoglobina, no hematócrito e nos eritrócitos em pacientes tratados com ZS durante as fases de correção e de manutenção; no entanto, nenhuma tendência ou perfil consistente relacionado à dose foi aparente para estes parâmetros e as variações não foram identificadas como potencialmente clinicamente significativas. Foi mencionado que, nos estudos ZS-004E e ZS-005, a maioria dos pacientes com valores potencialmente clinicamente significativos baixos de hemoglobina ou hematócrito tiveram fatores de confusão, como anemia pré-existente ou emergente devido a DRC ou outras etiologias.

Um aumento na incidência de hipocalemia (S-K < 3,5 mmol/L), relacionado à dose e consistente com o mecanismo de ação do ZS, foi observado entre todos os estudos (73/1.760, 4,1%). Nenhum caso de hipocalemia grave (< 2,5 mmol/L) foi reportado no programa clínico completo e nenhuma das ocorrências de hipocalemia foi reportada como um EAS. A hipocalemia ocorrida nos estudos foi resolvida com ajuste de dose ou com a descontinuação do ZS, e ela consta como uma reação adversa ao medicamento no texto de bula aprovado. Foi esclarecido que as análises originais de segurança excluíram eventos de hipocalemia que ocorreram em visitas não programadas, mas o patrocinador considerou estes casos como relevantes para a bula do medicamento e, assim, eles foram incluídos na avaliação da taxa geral acima descrita de hipocalemia no programa clínico.

Não houve alterações clinicamente significativas para cálcio, sódio, magnésio ou fosfato nos pacientes tratados com ZS em comparação ao placebo, e os níveis permaneceram estáveis durante a fase de manutenção.

Além da ligação com os íons de potássio, o ZS também tem especificidade para ligação com a amônia (NH4+). Devido a essa ligação, foram observados pequenos aumentos no bicarbonato e reduções no BUN nos grupos de tratamento com ZS em comparação ao placebo. Consistente com os aumentos médios no bicarbonato sérico, pequenos aumentos médios relacionados à dose no pH urinário também foram observados.

Para outros parâmetros de bioquímica clínica, incluindo parâmetros de função hepática, nenhuma alteração clinicamente significativa em relação ao basal foi observada, durante a fase de correção ou de manutenção, consistente com a ausência de absorção sistêmica do ZS. Alterações séricas na glicose, na albumina e na proteína foram confundidas pelas comorbidades subjacentes da população, como diabetes mellitus pré-existente ou emergente.

Quanto aos sinais vitais, nos estudos ZS-002, ZS-003 e ZS-004, nenhuma alteração média clinicamente significativa em relação ao basal na pressão arterial, na frequência cardíaca, na frequência respiratória, na temperatura ou no peso corporal foi observada durante as fases de correção ou manutenção entre os grupos de tratamento placebo e ZS, e a incidência de valores emergentes do tratamento potencialmente clinicamente significativos na pressão arterial ou na frequência cardíaca foi baixa. Não houve alterações médias clinicamente significativas em qualquer parâmetro de sinal vital ao longo do curso do tratamento em longo prazo (até 12 meses) nos estudos ZS-004E e ZS-005. Foi mencionado que, nestes estudos, quase todos os pacientes com valores de pressão arterial sistólica ou diastólica potencialmente clinicamente significativos altos ou baixos possuíam fatores de confusão (por exemplo, tratamento para hipertensão pré-existente).

Como o ZS não é sistemicamente absorvido, ele não tem capacidade de afetar a eletrofisiologia do coração pelo bloqueio dos canais de íons cardíacos. Pode haver um efeito indireto pela ação sobre o S-K, uma vez que o potássio juntamente com o cálcio e o magnésio são os principais íons que afetam a eletrofisiologia do coração. Com base neste princípio, ECGs foram usados para avaliar qualquer alteração nestas propriedades, incluindo o intervalo QT. Ocorreram pequenos aumentos médios dependentes da dose no intervalo QT corrigido (QTc) durante a fase de correção, correspondendo à redução rápida de S-K, e uma alteração adicional considerada insignificante no QTc durante a fase de manutenção nos estudos ZS-002, ZS-003 e ZS-004. A maioria das ocorrências de aumentos clinicamente significativos no intervalo QT (>30 ms em relação ao basal com um QTc correspondente > 500 ms) foi observada durante a fase de manutenção, o que levou a sugestão de que estariam relacionadas às doenças subjacentes e seus tratamentos, e não propriamente à redução do S-K. Nenhum caso de arritmia cardíaca séria, incluindo Torsades des Pointes, taquicardia ventricular ou morte cardíaca súbita inesperada foi reportado nos estudos clínicos com ZS. Alterações no intervalo QT são correlacionadas a alterações no S-K e devem ser esperadas quando se trata de hipercalemia.

Segurança em grupos e situações especiais

Nas análises dos EAETs por fatores intrínsecos (idade, gênero, raça, peso basal, S-K basal ou condição basal de DRC, IC ou diabetes mellitus) e extrínsecos (região geográfica e uso concomitante de inibidores do SRAA e diuréticos) não foi observada qualquer diferença clinicamente relevante entre os grupos de tratamento com placebo e ZS. Os estudos agrupados ZS003 e ZS-004 resultaram em contagens de EAET que foram, de forma geral, muito baixas para qualquer comparação significante entre os grupos de tratamento, mas nenhuma questão de segurança foi identificada. Os dados de suporte gerados a partir do estudo aberto ZS-005 mostraram que as diferenças observadas na taxa de EAETs específicos foram geralmente relacionadas às comorbidades subjacentes da população do estudo, mais notavelmente em subgrupos definidos pela condição basal de DRC (com base na TFGe), IC e diabetes mellitus e pelo uso de inibidores do SRAA ou diuréticos.

A requerente esclareceu que na avaliação dos eventos de hipocalemia e dos eventos relacionados a edema (que foram definidos como reações adversas ao medicamento), os achados foram consistentes entre todos os subgrupos de pacientes e os resultados são independentes das definições aplicadas para DRC, diabetes mellitus e IC comórbidos.

No estudo Dialize, conduzido em pacientes em hemodiálise, a duração média total da exposição ao ZS foi de 52,8 dias. O perfil geral de eventos adversos (EAs) foi semelhante entre os grupos de tratamento e a proporção de pacientes com EAs foi de 41,7% com ZS e de 46,5% com placebo. Os eventos mais comuns ocorreram na SOC de Distúrbios Gastrointestinais (15,6% com ZS e 15,2% com placebo). Os eventos gastrointestinais mais relatados foram constipação e diarreia. Outros eventos mais frequentemente relatados foram cefaleia, nasofaringite, hipercalemia e espasmos musculares. A maioria dos EAs de forma geral foi de intensidade leve ou moderada e foram considerados pelo investigador como não relacionados ao medicamento do estudo. As proporções de pacientes com EASs foram de 7,3% com ZS e de 8,1% com placebo, e de descontinuações devido a EA foram de 4,2% com ZS e de 2,0% com placebo. Um paciente morreu no estudo (no grupo ZS; julgado como não causalmente relacionado ao medicamento). Não houve alterações clinicamente significativas nos sinais vitais, nas variáveis do eletrocardiograma ou nas variáveis laboratoriais clínicas ao longo do tempo. Cinco pacientes em cada grupo de tratamento apresentaram hipocalemia pré-diálise (S-K < 3,5 mmol/L). Dois pacientes no grupo ZS e 1 paciente no grupo placebo apresentaram hipocalemia grave pré-diálise (S-K < 2,7 mmol/L). Não houve diferenças clinicamente significativas entre os grupos de tratamento em nenhuma das variáveis de adequação da diálise e prescrição ao longo do tempo. Não houve também diferenças clinicamente significativas no ganho de peso interdialítico entre ZS e placebo.

Nos textos de bula do Ciclossilicato de Zircônio Sódico aprovados no FDA e no EMA, há informações sobre o risco de perfuração intestinal que foi relatado com polímeros que atuam no trato gastrointestinal (EMA) ou de eventos adversos gastrointestinais em pacientes com distúrbios da motilidade (FDA) que não foram incluídas nos textos de bula aprovados pela ANVISA. A requerente apresentou que o novo medicamento a ser registrado distingue-se de outros agentes ligantes e não possui associação de classe com agravamento da motilidade do trato gastrointestinal. Os polímeros são compostos orgânicos que dilatam na presença de água e apresentam aumentos dose-dependentes na constipação e outros efeitos gastrointestinais, e são conhecidos por comprometer a motilidade gastrointestinal. Nenhum sinal de agravamento da motilidade gastrointestinal foi observado em estudos em humanos ou animais com o ZS.

Conclusões sobre Segurança Clínica

O Ciclossilicato de Zircônio Sódico (ciclossilicato de zircônio sódico hidratado) é um composto inorgânico de troca catiônica, não polimérico e não absorvido, cujo efeito é exercido localmente.

Nos estudos de fases II e III ZS-002, ZS-003, ZS-004 e ZS-005, 1.760 pacientes foram expostos a pelo menos uma dose do ZS. No total, 869 pacientes entraram na fase de manutenção em longo prazo nos estudos ZS-004E e ZS-005. Destes, 652 foram tratados por pelo menos 6 meses e 507 foram tratados por pelo menos 12 meses. Ademais, 222 indivíduos sadios foram expostos ao ZS durante os estudos de fase I ZS-006 e ZS-009.

De forma geral, o medicamento foi bem tolerado, com um perfil de segurança favorável e que foi semelhante ao placebo. As características demográficas e basais da população de segurança agrupada dos estudos controlados por placebo foram similares entre os grupos de tratamento, para as fases de correção e de manutenção, e podem ser consideradas representativas da população alvo de pacientes que necessita de tratamento crônico para hipercalemia. A incidência geral de EAETs durante a administração na fase de correção foi similar entre cada um dos estudos individuais controlados por placebo e foi comparável entre os grupos placebo (10,6%) e ZS 10 g tid (10,4%) entre os estudos combinados. Todos os eventos reportados no grupo de tratamento ZS 10 g tid ocorreram em < 2,0% dos pacientes. A taxa geral de evento ajustada pela exposição de EAETs durante a fase de manutenção dos estudos ZS-003 e ZS-004 foi similar entre placebo e todos os grupos de doses de ZS. Os EAETs mais frequentemente reportados foram nas classes de Infecções e infestações, Distúrbios gastrointestinais e Investigações. No geral, nenhum aumento na taxa de evento ajustada pela exposição de EAETs foi observado no tratamento em longo prazo com ZS nos estudos não controlados ZS-004E ou ZS-005.

Os eventos adversos sérios foram, de forma geral, consistentes com as comorbidades subjacentes graves da população em questão. A incidência de eventos que levaram à descontinuação foi baixa. Não foi observada uma relação dose-resposta para a incidência geral ou para qualquer tipo específico de evento que levou à descontinuação. Alguns eventos relacionados ao intervalo QT levaram a descontinuações com base em regras pré-especificadas no protocolo. Estes eventos não constituem um achado inesperado, pois, durante a correção da hipercalemia, pode ser observado um prolongamento do intervalo QT como resultado fisiológico do declínio na concentração sérica de potássio.

Foram relatados 10 óbitos no programa clínico do ZS; nenhum deles foi considerado relacionado ao medicamento do estudo pelo pesquisador principal.

As reações adversas identificadas para o medicamento foram hipocalemia e eventos relacionados ao edema.

Uma vez que o ZS também pode se ligar aos íons amônio (NH4⁺) no trato gastrointestinal, pequenos aumentos no bicarbonato, e consequentemente no pH urinário, e reduções no nitrogênio ureico sanguíneo podem ser observados. Estes achados não representam um risco para a população alvo que tende a ser acidótica e ter uma função renal reduzida.

Com base nas características do ZS, não são esperados efeitos de outros medicamentos sobre sua ação farmacológica e os efeitos sobre outros medicamentos são limitados. Como pode haver um aumento transitório do pH gástrico que pode levar a alterações na solubilidade e na cinética de absorção de medicamentos administrados concomitantemente com biodisponibilidade dependente do pH, há algumas recomendações no texto de bula aprovado de medicamentos que devem ser tomados 2 horas antes ou depois do Ciclossilicato de Zircônio Sódico.

Não foram conduzidos estudos clínicos em mulheres grávidas ou lactantes. O Ciclossilicato de Zircônio Sódico deve ser utilizado durante a gravidez apenas se o benefício potencial para a mãe justificar quaisquer riscos para o feto. Como o ZS não é absorvido sistemicamente após administração oral, não se espera que a amamentação resulte na exposição da criança ao fármaco.

A partir dos dados apresentados, conclui-se que o Ciclossilicato de Zircônio Sódico foi seguro e bem tolerado nas condições estudadas.

Dados pós-comercialização

Não havia dados de pós-comercialização disponíveis no momento da submissão.

Conclusões sobre Benefícios e Riscos

A hipercalemia é um distúrbio eletrolítico caracterizado por uma concentração anormalmente alta de potássio no sangue (geralmente > 5,0 mmol/L). A homeostase do potássio é essencial para manutenção do potencial de membrana celular e, assim, a hipercalemia prejudica as funções neuromuscular, cardíaca e gastrointestinal. Esse distúrbio é raro na população em geral, mas é mais comum em pacientes com doença renal crônica, insuficiência cardíaca ou diabetes mellitus. A hipercalemia pode estar associada a um aumento do risco de mortalidade em várias populações de pacientes e a hipercalemia grave pode estar relacionada a um risco de arritmias cardíacas potencialmente fatais.

O novo medicamento Ciclossilicato de Zircônio Sódico (ciclossilicato de zircônio sódico hidratado) consiste em um composto inorgânico de troca catiônica que não é absorvido sistemicamente e que foi desenvolvido como uma terapia oral inovadora para o tratamento da hipercalemia. Sua ação é local no trato gastrointestinal, o que leva a um aumento da excreção fecal de potássio e consequente redução do potássio sérico (S-K).

Os benefícios identificados para o registro do Ciclossilicato de Zircônio Sódico foram a maior especificidade para o potássio em relação às terapias orais atualmente disponíveis, o que representa um potencial de diminuição da ocorrência de distúrbios eletrolíticos, como hipomagnesemia, e a ação local, que minimiza os riscos devido a efeitos sistêmicos, além da demonstração da eficácia no tratamento da hipercalemia e na manutenção da normocalemia em uma população de pacientes com comorbidades relacionadas a doença renal crônica, diabetes e insuficiência cardíaca por até 12 meses sem aumento de eventos adversos gastrointestinais em comparação ao placebo.

Os riscos identificados nos estudos conduzidos foram a ocorrência de eventos relacionados ao edema e de hipocalemia. O risco de hipocalemia está intrinsecamente associado às terapias de redução de potássio e pode ser evitado por meio do monitoramento periódico do S-K e da possibilidade de titulação da dose durante o tratamento de manutenção com o Ciclossilicato de Zircônio Sódico . O edema pode ser controlado por meio de medidas conservadoras em linha com a prática clínica padrão, como ajustes na dose de medicamentos diuréticos.

Apesar de o novo medicamento não ter sido comparado diretamente a algum tratamento já utilizado, entende-se que ele apresenta uma vantagem terapêutica consistente com um perfil de segurança aceitável em relação aos tratamentos atualmente disponíveis no país, que não são otimizados para o tratamento da hipercalemia e para a manutenção da normocalemia, devido à falta de especificidade para o potássio e ao perfil de segurança desfavorável.

Em conclusão, uma relação de benefício-risco favorável foi observada para as doses recomendadas do Ciclossilicato de Zircônio Sódico no tratamento da hipercalemia em pacientes adultos, nas condições estudadas e aprovadas.

Você deve conservar Lokelma^® em temperatura ambiente (15ºC a 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo, administrar imediatamente.

Aspecto físico

• Lokelma^® é um pó para suspensão oral apresentado da seguinte maneira: pó cristalino, insolúvel, de cor branca a cinza.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS nº 1.1618.0282

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