Bula do Lumacaftor + Ivacaftor

Lumacaftor + Ivacaftor (lumacaftor/ivacaftor) é indicado para o tratamento de fibrose cística (FC) em pacientes com 6 anos de idade ou mais e que são homozigotos para a mutação F508del no gene regulador de condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR).

A eficácia e a segurança de Lumacaftor + Ivacaftor não foram estabelecidas em pacientes com FC que não são homozigotos para a mutação F508del no gene CFTR.

Lumacaftor + Ivacaftor é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade aos princípios ativos ou a qualquer um dos excipientes.

Se o genótipo do paciente for desconhecido, um método de genotipagem exato e validado deve ser realizado para confirmar a presença da mutação F508del nos dois alelos do gene CFTR.

Posologia do Lumacaftor + Ivacaftor

Veja a Tabela 7 para recomendações padrão quanto à posologia.

Tabela 7: Dose recomendada de Lumacaftor + Ivacaftor em pacientes com 6 anos de idade ou mais

Uma refeição ou lanche contendo gordura deve ser consumida imediatamente antes ou imediatamente após a administração. Refeições e lanches recomendados nas diretrizes de FC ou refeições recomendadas em diretrizes nutricionais padrão contêm quantidades adequadas de gordura. Exemplos de refeições ou lanches que contêm gordura são aqueles preparados com manteiga ou óleos, ou aqueles contendo ovos, queijos, nozes, leite integral ou carnes.

Método de administração

Para uso oral. Os pacientes devem ser instruídos a engolir os comprimidos inteiros (por exemplo, os pacientes não devem mastigar, quebrar, dissolver os comprimidos).

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Dose esquecida

Se tiverem decorrido menos de 6 horas desde a dose esquecida, a dose programada de lumacaftor/ivacaftor deve ser administrada com alimentos contendo gordura. Se tiverem passado mais de 6 horas, o paciente deve ser instruído a esperar até a próxima dose programada. Não deve ser administrada uma dose dobrada para compensar a dose esquecida.

Populações especiais

Pacientes com insuficiência hepática

Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência hepática leve (Classe A de Child-Pugh). Em pacientes com uma insuficiência hepática moderada (Classe B de Child-Pugh), é recomendada uma redução da dose.

Não foram conduzidos estudos em pacientes com insuficiência hepática grave (Classe C de Child-Pugh), mas espera-se que a exposição seja maior do que em pacientes com insuficiência hepática moderada. Portanto, após avaliar os riscos e benefícios do tratamento, lumacaftor/ivacaftor deve ser utilizado com cautela em uma dose reduzida.

Veja a Tabela 8 para ajustes da dose em pacientes com insuficiência hepática.

Tabela 8: Recomendações de ajuste da dose em pacientes com insuficiência hepática

Uso concomitante de inibidores de CYP3A

Não é necessário ajuste da dose quando os inibidores de CYP3A são iniciados em pacientes que atualmente administram lumacaftor/ivacaftor. No entanto, ao iniciar lumacaftor/ivacaftor em pacientes que administram inibidores potentes de CYP3A, reduzir a dose de lumacaftor/ivacaftor para 1 comprimido por dia durante a primeira semana de tratamento. Após esse período, continuar com a dose diária recomendada.

Se lumacaftor/ivacaftor for interrompido por mais de 1 semana e depois for reiniciado durante a administração de inibidores potentes de CYP3A, reduzir a dose de lumacaftor/ivacaftor para 1 comprimido por dia durante a primeira semana de reinício do tratamento. Após esse período, continuar com a dose diária recomendada.

Pacientes com insuficiência renal

Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Recomenda-se cautela durante a utilização de lumacaftor/ivacaftor em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina igual ou inferior a 30 mL/min) ou com doença renal em fase terminal.

População pediátrica

A segurança e eficácia de lumacaftor/ivacaftor em crianças com menos de 6 anos de idade ainda não foram estabelecidas.

Idosos

A segurança e eficácia de lumacaftor/ivacaftor em pacientes com 65 anos de idade ou mais não foram avaliadas.

Resumo do perfil de segurança

O perfil de segurança de lumacaftor/ivacaftor é baseado principalmente nos dados agrupados de 1.108 pacientes com FC, com 12 anos ou mais, que são homozigotos para a mutação F508del no gene CFTR e que receberam pelo menos 1 dose do medicamento em estudo em dois estudos clínicos de Fase 3, duplocegos, controlados por placebo, cada um com 24 semanas de tratamento (Estudos VX12-809-103 e VX12-809-104). Um total de 738 pacientes receberam lumacaftor/ivacaftor (369 pacientes receberam 400 mg de lumacaftor q12h em associação com 250 mg de ivacaftor q12h e 369 pacientes receberam 600 mg de lumacaftor por dia em associação com 250 mg de ivacaftor q12h) e 370 pacientes receberam placebo. Dos 1.108 pacientes, 49% eram do sexo feminino e 99% eram caucasianos.

A proporção de pacientes que descontinuaram o medicamento em estudo prematuramente devido a eventos adversos foi de 4,2% para pacientes tratados com lumacaftor/ivacaftor e 1,6% para pacientes tratados com placebo. Os únicos eventos adversos, que resultaram em descontinuação de pelo menos 0,5% dos pacientes que receberam lumacaftor/ivacaftor, foram o aumento da creatina fosfoquinase no sangue (0,5%) e eventos hepatobiliares (0,5%).

As únicas reações adversas graves, que ocorreram em pelo menos 0,5% dos pacientes em tratamento com lumacaftor/ivacaftor e superiores ao placebo, foram eventos hepatobiliares, incluindo 4 reações adversas relatadas como elevações das transaminases, 2 reações adversas relatadas como hepatite colestática e 1 reação adversa relatada como encefalopatia hepática.

Lista tabulada de reações adversas

A Tabela 9 apresenta reações adversas que ocorreram em ≥5% dos pacientes tratados com lumacaftor/ivacaftor e em uma frequência maior que o placebo em ≥1%.

As reações adversas são classificadas sob a seguinte classificação de frequência

• Muito comum (≥1/10);
• Comum (≥1/100 a <1/10);
• Incomum (≥1/1.000 a <1/100);
• Rara (≥1/10.000 a <1/1.000);
• Muito rara (<1/10.000);
• Desconhecida.

Tabela 9: Incidência de reações adversas ao medicamento em ≥5% de pacientes tratados com lumacaftor/ivacaftor em 2 estudos clínicos de Fase 3 controlados por placebo

Dados de segurança de um estudo de extensão de 96 semanas (Estudo VX12-809-105) em 1.029 pacientes com 12 anos de idade ou mais, homozigotos para a mutação F508del no gene CFTR, foram consistentes com os Estudos VX12-809-103 e VX12-809-104.

Estudos em pacientes de 6 a 11 anos

O perfil de segurança de um estudo de Fase 3, de 24 semanas, aberto, multicêntrico em 58 pacientes de 6 a 11 anos com FC que são homozigotos para a mutação F508del-CFTR (Estudo VX13-809-011, Parte B) foi semelhante ao observado nos Estudos VX12-809-103 e VX12-809-104. O perfil de segurança de um estudo clínico de Fase 3, de 24 semanas, controlado por placebo (Estudo VX14-809-109) em 204 pacientes (103 pacientes receberam 200 mg de lumacaftor/250 mg de ivacaftor a cada 12 horas e 101 pacientes receberam placebo) de 6 a 11 anos, foi semelhante ao observado nos Estudos VX12-809-103 e VX12-809-104.

As reações adversas, que não estão listadas na Tabela 9 e que ocorreram em ≥5% de pacientes tratados com lumacaftor/ivacaftor, com uma incidência ≥3% maior que o placebo, incluíram

Tosse produtiva (muito comum), congestão nasal (muito comum), cefaleia (muito comum), dor abdominal superior (muito comum) e aumento de expectoração (muito comum). Informações detalhadas sobre reações adversas selecionadas desses estudos são detalhadas abaixo.

Descrição das reações adversas selecionadas

Eventos hepatobiliares

Durante os estudos de Fase 3, de 24 semanas, controlados por placebo (Estudos VX12-809-103 e VX12- 809-104), a incidência de níveis máximos das transaminases (ALT ou AST) >8, >5 e >3 x LSN foi de 0,8%, 2,0% e 5,2% nos pacientes no grupo de lumacaftor/ivacaftor e 0,5%, 1,9% e 5,1% nos pacientes tratados com placebo. A incidência de reações adversas relacionadas a transaminases foi de 5,1% e 4,6% em pacientes tratados com lumacaftor/ivacaftor e naqueles que receberam placebo, respectivamente. Sete pacientes, que receberam lumacaftor/ivacaftor, tiveram eventos adversos graves relacionados ao fígado com transaminases elevadas, incluindo 3 com elevação concomitante na bilirrubina total. Após a descontinuação do lumacaftor/ivacaftor, os testes da função hepática retornaram ao valor basal ou melhoraram substancialmente em todos os pacientes. Embora as etiologias alternativas estivessem presentes, o potencial de lesão hepática associada ao lumacaftor/ivacaftor não pode ser excluído.

Entre os 7 pacientes com cirrose e/ou hipertensão portal preexistentes que receberam lumacaftor/ivacaftor nos estudos de Fase 3 controlados por placebo, observou-se agravamento da função hepática com aumento da ALT, AST e bilirrubina, e observou-se encefalopatia hepática em um paciente. Esse evento ocorreu no período de 5 dias após o início da administração e se resolveu após a descontinuação de lumacaftor/ivacaftor.

Durante o estudo clínico de Fase 3, aberto, de 24 semanas em 58 pacientes de 6 a 11 anos (Estudo VX13- 809-011, Parte B), a incidência de níveis máximos das transaminases (ALT ou AST) >8, >5 e >3 x LSN foi de 5,3% 8,8% e 19,3%. Nenhum paciente apresentou níveis de bilirrubina total >2 x LSN. A administração de lumacaftor/ivacaftor foi mantida ou reiniciada com sucesso após a interrupção em todos os pacientes com elevações das transaminases, exceto 1 paciente que descontinuou o tratamento permanentemente.

Durante o estudo clínico de Fase 3, de 24 semanas, controlado por placebo em 204 pacientes de 6 a 11 anos (Estudo VX14-809-109), a incidência de níveis máximos das transaminases (ALT ou AST) >8, >5 e >3 x LSN foi de 1,0%, 4,9% e 12,6% nos pacientes tratados com lumacaftor/ivacaftor, e de 2,0%, 3,0% e 7,9% nos pacientes tratados com placebo. Nenhum paciente apresentou níveis de bilirrubina total >2 x LSN. Dois pacientes no grupo de lumacaftor/ivacaftor e dois pacientes no grupo de placebo descontinuaram o tratamento permanentemente devido a elevações das transaminases.

Os casos de pós-comercialização de descompensação da função hepática, incluindo insuficiência hepática que levou à morte, foram relatados em pacientes de FC com cirrose preexistente com hipertensão portal que foram tratados com lumacaftor/ivacaftor.

Eventos respiratórios

Durante os estudos de Fase 3, de 24 semanas, controlados por placebo (Estudos VX12-809-103 e VX12- 809-104), a incidência de reações adversas respiratórias (por exemplo, desconforto torácico, dispneia e respiração anormal) foi de 26,3% nos pacientes tratados com lumacaftor/ivacaftor em comparação com 17,0% nos pacientes que receberam placebo. A incidência desses eventos foi mais comum em pacientes com um VEF1 pré-tratamento menor. Aproximadamente três quartos dos eventos começaram durante a primeira semana de tratamento e, na maioria dos pacientes, os eventos foram resolvidos sem interrupção ou descontinuação do tratamento. A maioria dos eventos era de uma intensidade leve ou moderada e não grave.

Durante um estudo clínico de Fase 3b, aberto, de 24 semanas (Estudo VX14-809-106) em 46 pacientes com 12 anos ou mais com doença pulmonar avançada (ppVEF1 <40) (ppVEF1 médio de 29,1 no período basal [intervalo: 18,3 a 42,0]), a incidência de eventos respiratórios foi de 65,2%. No subgrupo de 28 pacientes que iniciaram na dose total de lumacaftor/ivacaftor (2 comprimidos a cada 12 horas), a incidência foi de 71,4% e nos 18 pacientes que iniciaram em uma dose reduzida de lumacaftor/ivacaftor (1 comprimido a cada 12 horas por até 2 semanas, e subsequente aumento para a dose total), a incidência foi de 55,6%. Dos pacientes que iniciaram lumacaftor/ivacaftor na dose total, um paciente teve um evento respiratório grave, três pacientes subsequentemente tiveram sua dose reduzida e três pacientes descontinuaram o tratamento. Não foram observados eventos respiratórios sérios, reduções da dose ou descontinuações em pacientes que iniciaram o tratamento com a metade da dose.

Durante o estudo clínico de Fase 3, aberto, de 24 semanas (Estudo VX13-809-011, Parte B) em 58 pacientes de 6 a 11 anos (o ppVEF1 basal médio foi de 91,4), a incidência de reações adversas respiratórias foi de 6,9% (4/58).

Durante o estudo clínico de Fase 3, controlado por placebo (Estudo VX14-809-109) em pacientes de 6 a 11 anos (o ppVEF1 basal médio foi de 89,8), a incidência de reações adversas respiratórias foi de 18,4% em pacientes no grupo de lumacaftor/ivacaftor e de 12,9% em pacientes no grupo de placebo. Observouse um declínio de ppVEF1 no início da terapia, durante as avaliações de espirometria pós-dose em série. A alteração absoluta desde a pré-dose até 4-6 horas pós-dose foi de -7,7 no Dia 1 e de -1,3 no Dia 15 em pacientes no grupo de lumacaftor/ivacaftor. O declínio pós-dose foi resolvido pela Semana 16.

Anormalidades menstruais

Durante os estudos de Fase 3, controlados por placebo, de 24 semanas (Estudos VX12-809-103 e VX12- 809-104), a incidência de eventos de anormalidade menstrual (amenorreia, dismenorreia, menorragia, menstruação irregular, metrorragia, oligomenorreia e polimenorreia) combinados foi de 9,9% em pacientes do sexo feminino tratadas com lumacaftor/ivacaftor e de 1,7% nas pacientes tratadas com placebo. Esses eventos menstruais ocorreram mais frequentemente no subconjunto de pacientes que estavam administrando contraceptivos hormonais (25,0%) em comparação com as pacientes que não estavam administrando contraceptivos hormonais (3,5%). A maioria dessas reações foi de intensidade leve ou moderada e não grave.

Aumento da pressão arterial

Durante os estudos de Fase 3, controlados por placebo, de 24 semanas (Estudos VX12-809-103 e VX12- 809-104) foram relatadas reações adversas relacionadas ao aumento da pressão arterial (por exemplo, hipertensão, aumento da pressão arterial) em 0,9% (7/738) dos pacientes tratados com lumacaftor/ivacaftor e em nenhum dos pacientes que receberam placebo.

Nos pacientes tratados com lumacaftor/ivacaftor, o aumento máximo do valor basal (pressão sistólica de 114 mmHg e pressão diastólica de 69 mmHg) nas pressões arteriais sistólica e diastólica médias foi de 3,1 mmHg e 1,8 mmHg, respectivamente. Nos pacientes tratados com placebo, o aumento máximo do valor basal (pressão sistólica de 114 mmHg e pressão diastólica de 69 mmHg) nas pressões arteriais sistólica e diastólica médias foi de 0,9 mmHg e 0,9 mmHg, respectivamente.

A proporção de pacientes que tiveram um valor da pressão arterial sistólica >140 mmHg ou uma pressão arterial diastólica >90 mmHg, em pelo menos duas ocasiões, foi de 3,4% e 1,5% em pacientes tratados com lumacaftor/ivacaftor, respectivamente, em comparação com 1,6% e 0,5% em pacientes que receberam placebo.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Com base na exposição e nas doses indicadas, o perfil de interação medicamentosa é considerado o mesmo para todas as concentrações.

Lumacaftor é um potente indutor de CYP3A. A coadministração de lumacaftor com ivacaftor, um substrato sensível de CYP3A, diminuiu a exposição de ivacaftor em aproximadamente 80%. Ivacaftor é um inibidor fraco de CYP3A quando administrado na forma de monoterapia.

Outros medicamentos que podem potencialmente afetar o tratamento com lumacaftor/ivacaftor

Inibidores de CYP3A

A coadministração de lumacaftor/ivacaftor com itraconazol, um inibidor potente de CYP3A, não teve qualquer impacto na exposição de lumacaftor, mas aumentou 4,3 vezes a exposição de ivacaftor. Devido ao efeito de indução do lumacaftor na CYP3A no estado de equilíbrio, não se espera que a exposição global de ivacaftor quando coadministrado com um inibidor de CYP3A exceda aquele valor quando administrado na ausência de lumacaftor em uma dose de 150 mg a cada 12 horas, que é a dose aprovada para a monoterapia de ivacaftor.

Não são necessários ajustes da dose quando os inibidores de CYP3A são iniciados em pacientes que administram lumacaftor/ivacaftor. Contudo, ao iniciar lumacaftor/ivacaftor em pacientes que administram inibidores potentes de CYP3A, a dose deve ser reduzida conforme item 8. Posologia e Modo de Usar. Não se recomenda ajuste da dose quando utilizado com inibidores moderados ou fracos de CYP3A.

Indutores de CYP3A

A coadministração de lumacaftor/ivacaftor com rifampicina, um indutor potente de CYP3A, teve um efeito mínimo sobre a exposição do lumacaftor, mas diminuiu a exposição do ivacaftor (AUC) em 57%. Portanto, não se recomenda a coadministração de lumacaftor/ivacaftor com indutores potentes de CYP3A.

Não se recomenda ajuste da dose quando utilizado com indutores moderados ou fracos de CYP3A.

Potencial de lumacaftor/ivacaftor para afetar outros medicamentos

Substratos de CYP3A

Lumacaftor é um indutor potente de CYP3A. Ivacaftor é um inibidor fraco de CYP3A quando administrado na forma de monoterapia. Espera-se que o efeito concreto da terapia de lumacaftor/ivacaftor seja a indução potente de CYP3A. Portanto, o uso concomitante de lumacaftor/ivacaftor com substratos de CYP3A pode diminuir a exposição desses substratos. A coadministração de lumacaftor/ivacaftor não é recomendada com substratos sensíveis de CYP3A ou substratos de CYP3A com uma margem terapêutica estreita.

Substratos da glicoproteína-P (P-gp)

Estudos in vitro indicaram que o lumacaftor tem o potencial de inibir e de induzir a P-gp. Além disso, um estudo clínico com a monoterapia de ivacaftor demonstrou que o ivacaftor é um inibidor fraco da P-gp. Portanto, o uso concomitante de lumacaftor/ivacaftor com substratos da P-gp (por exemplo, digoxina) pode alterar a exposição desses substratos.

Substratos de CYP2B6 e CYP2C

Estudos in vitro sugerem que o lumacaftor tem o potencial de induzir CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19, entretanto, a inibição de CYP2C8 e CYP2C9 também foi observada in vitro. Além disso, estudos in vitro sugerem que o ivacaftor pode inibir a CYP2C9. Portanto, o uso concomitante de lumacaftor/ivacaftor pode alterar a exposição dos substratos de CYP2C8 e CYP2C9 e diminuir a exposição dos substratos de CYP2B6 e CYP2C19.

Interações medicamentosas estabelecidas e outras interações potencialmente significativas

A Tabela 6 fornece o efeito estabelecido ou previsto de lumacaftor/ivacaftor em outros medicamentos ou o efeito de outros medicamentos em lumacaftor/ivacaftor. Estudos de interação medicamentosa em adultos foram realizados com lumacaftor/ivacaftor e outros medicamentos que provavelmente serão coadministrados ou medicamentos geralmente utilizados como sondas para estudos de interação farmacocinética.

As recomendações fornecidas em "Comentário clínico" na Tabela 6 baseiam-se em estudos de interação medicamentosa, relevância clínica ou interações previstas devido a vias de eliminação. As interações medicamentosas com maior relevância clínica são listadas primeiro.

Tabela 6: Interações medicamentosas estabelecidas e outras interações potencialmente significativas - recomendações posológicas para a utilização de lumacaftor/ivacaftor com outros medicamentos

Nota: ↑ = aumento, ↓ = diminuição, ↔ = sem alteração; LUM = lumacaftor; IVA = ivacaftor.
* Com base em estudos clínicos de interações medicamentosas. Todas as outras interações medicamentosas apresentadas são interações previstas.

Pacientes com doença hepática avançada

Podem estar presentes anormalidades na função hepática, incluindo doença hepática avançada, em pacientes com FC. Foram relatados agravamentos da função hepática, incluindo encefalopatia hepática, em pacientes com doença hepática avançada. A descompensação da função hepática, incluindo insuficiência hepática que levou à morte, foi relatada em pacientes de FC com cirrose pré-existente com hipertensão portal durante o tratamento com Lumacaftor + Ivacaftor. O uso de lumacaftor/ivacaftor deve ser realizado com precaução em pacientes com doença hepática avançada e somente se os benefícios forem superiores aos riscos. Se lumacaftor/ivacaftor for utilizado nesses pacientes, estes devem ser cuidadosamente monitorados após o início do tratamento, e a dose deve ser reduzida.

Eventos hepatobiliares

Foram relatadas transaminases elevadas em pacientes com FC, incluindo alguns pacientes que receberam lumacaftor/ivacaftor. Em alguns casos, essas elevações foram associadas a elevações concomitantes na bilirrubina sérica total.

Uma vez que uma associação com a lesão hepática não pode ser excluída, recomenda-se a avaliação de testes de função hepática (ALT, AST e bilirrubinas) antes de iniciar o tratamento com lumacaftor/ivacaftor, a cada 3 meses durante o primeiro ano de tratamento e, depois, anualmente. Para pacientes com histórico de elevações de ALT, AST ou bilirrubina, deve-se considerar o monitoramento mais frequente.

No caso de elevação significativa da ALT ou AST, com ou sem bilirrubina elevada (ALT ou AST >5 x o limite superior do normal [LSN], ou ALT ou AST >3 x LSN com bilirrubina >2 x LSN), a administração de lumacaftor/ivacaftor deve ser descontinuada, e os testes laboratoriais devem ser cuidadosamente acompanhados até a resolução das anormalidades. Após a resolução das elevações das transaminases, considerar os benefícios e os riscos de recomeçar o tratamento.

Eventos respiratórios

Eventos respiratórios (por exemplo, desconforto no peito, dispneia e respiração anormal) foram mais comumente observados em pacientes durante o início do tratamento com lumacaftor/ivacaftor em comparação com aqueles pacientes que receberam placebo.

Esses eventos levaram à descontinuação do medicamento e podem ser graves, particularmente em pacientes com VEF1 previsto em porcentagem (ppVEF1) <40. A experiência clínica em pacientes com ppVEF1 <40 é limitada, e é recomendado o monitoramento adicional nesses pacientes durante o início do tratamento.

Efeito sobre a pressão arterial

Observou-se um aumento da pressão arterial em alguns pacientes tratados com lumacaftor/ivacaftor. A pressão arterial deve ser monitorada periodicamente em todos os pacientes durante o tratamento.

Interações com substratos de CYP3A, incluindo contraceptivos hormonais

Lumacaftor é um indutor potente de CYP3A. A administração de lumacaftor/ivacaftor pode diminuir a exposição sistêmica de medicamentos que são substratos de CYP3A, diminuindo, assim, o seu efeito terapêutico. Não se recomenda a coadministração com substratos sensíveis de CYP3A ou com substratos de CYP3A com uma margem terapêutica estreita. Lumacaftor/ivacaftor pode diminuir consideravelmente os níveis plasmáticos de contraceptivos hormonais, diminuindo a sua eficácia. Os contraceptivos hormonais, incluindo formas orais, injetáveis, transdérmicas e implantáveis, não devem ser considerados como métodos contraceptivos eficazes quando coadministrados com lumacaftor/ivacaftor.

Interações com indutores potentes de CYP3A

O ivacaftor é um substrato das isoenzimas CYP3A4 e CYP3A5. O uso de lumacaftor/ivacaftor com indutores potentes de CYP3A, como a rifampicina, reduz significativamente a exposição ao ivacaftor, o que pode diminuir a eficácia terapêutica de lumacaftor/ivacaftor. Portanto, a coadministração com indutores potentes de CYP3A (por exemplo, rifampicina, hipérico [Hypericum perforatum]) não é recomendada.

Catarata

Foram relatados casos de opacidades não congênitas do cristalino, sem impacto na visão, em pacientes pediátricos tratados com lumacaftor/ivacaftor e monoterapia de ivacaftor. Embora outros fatores de risco estivessem presentes em alguns casos (tais como o uso de corticosteroides e exposição à radiação), um possível risco atribuível ao ivacaftor não pode ser excluído. São recomendados exames oftalmológicos no período basal e durante o acompanhamento em pacientes pediátricos que iniciam o tratamento com lumacaftor/ivacaftor.

Pacientes após transplantes de órgãos

Lumacaftor/ivacaftor não foi estudado em pacientes com FC que foram submetidos a transplantes de órgãos. Portanto, o uso em pacientes transplantados não é recomendado.

Fertilidade

Lumacaftor não apresentou efeitos sobre a fertilidade e os índices de desempenho reprodutivo em ratos machos e fêmeas a 1000 mg/kg/dia (aproximadamente 3 e 8 vezes, respectivamente, a dose máxima recomendada em seres humanos [DMRH] do componente lumacaftor de lumacaftor/ivacaftor com base na AUC).

Ivacaftor prejudicou os índices de fertilidade e desempenho reprodutivo em ratos machos e fêmeas a 200 mg/kg/dia (aproximadamente 11 e 7 vezes, respectivamente, a DMRH do componente ivacaftor de lumacaftor/ivacaftor com base em AUCs somadas de ivacaftor e seus metabólitos extrapolados a partir de exposições do Dia 90 a 150 mg/kg/dia no estudo de toxicidade de dose repetida de 6 meses em machos e Dia 17 do estudo piloto de desenvolvimento embriofetal nesta espécie) quando ratas prenhes receberam doses antes e durante o início da gestação. Não foram observados efeitos na fertilidade de machos ou fêmeas e nos índices de desempenho reprodutivo a ≤100 mg/kg/dia (aproximadamente 8 e 5 vezes a DMRH do componente ivacaftor de lumacaftor/ivacaftor com base em AUCs somadas de ivacaftor e seus metabólitos extrapolados a partir de exposições do Dia 90 a 100 mg/kg/dia no estudo de toxicidade de dose repetida de 6 meses nesta espécie).

Gravidez

Categoria de risco na Gravidez: B.

Não foram realizados estudos adequados e bem controlados de lumacaftor/ivacaftor em mulheres grávidas.

Como os estudos de reprodução animal nem sempre são indicativos de resposta humana, lumacaftor/ivacaftor deve ser usado durante a gravidez apenas se for claramente necessário.

Lumacaftor

Estudos de toxicidade do desenvolvimento foram realizados em doses diárias em ratos até 20 vezes e em coelhos até 4 vezes a dose diária humana do componente lumacaftor de lumacaftor/ivacaftor e não revelaram evidência de danos ao feto devido ao lumacaftor.

Ivacaftor

Estudos de toxicidade do desenvolvimento foram realizados em ratos e coelhos em doses diárias até 3 vezes a dose diária humana para lumacaftor/ivacaftor e não revelaram evidência de danos ao feto devido ao ivacaftor.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Não se sabe se lumacaftor e/ou ivacaftor e metabólitos são excretados no leite humano. Lumacaftor + Ivacaftor são excretados no leite de ratas lactantes. O uso seguro de lumacaftor/ivacaftor durante a amamentação não foi estabelecido. Lumacaftor/ivacaftor só deve ser usado durante a amamentação se o benefício potencial superar o risco potencial.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

O ivacaftor, que é um dos componentes ativos do Lumacaftor + Ivacaftor, tem uma influência na capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. Ivacaftor pode causar tonturas. Os pacientes com tonturas enquanto tomam Lumacaftor + Ivacaftor devem ser aconselhados a não conduzir ou utilizar máquinas até que os sintomas diminuam.

Resultados de Eficácia

Estudos em pacientes com FC que são homozigotos para a mutação F508del no gene CFTR (Estudos VX12-809-103 e VX12-809-104) – Estudos Pivotais em pacientes com 12 anos de idade ou mais

A eficácia de lumacaftor/ivacaftor em pacientes com FC que são homozigotos para a mutação F508del no gene CFTR foi avaliada em dois estudos clínicos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo em 1.108 pacientes com FC clinicamente estáveis, dos quais 737 pacientes foram randomizados e tratados com lumacaftor/ivacaftor. Os pacientes nos dois estudos foram randomizados em uma razão de 1:1:1 para receberem 600 mg de lumacaftor uma vez ao dia/250 mg de ivacaftor a cada 12 horas (q12h), 400 mg de lumacaftor q12h/250 mg de ivacaftor q12h, ou placebo. Os pacientes administraram o medicamento em estudo com alimentos contendo gorduras durante 24 semanas, além das terapias prescritas para a FC (por exemplo, broncodilatadores, antibióticos inalatórios, alfadornase e solução salina hipertônica). Os pacientes desses estudos foram elegíveis para serem transferidos para um estudo de extensão cego.

O Estudo VX12-809-103 avaliou 549 pacientes com FC que tinham 12 anos de idade ou mais (idade média: 25,1 anos) com um volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF₁) previsto em porcentagem (ppVEF₁) na triagem entre 40-90 (ppVEF1 médio de 60,7 no período basal [intervalo: 31,1 a 94,0]). O Estudo VX12-809-104 avaliou 559 pacientes com 12 anos de idade ou mais (idade média: 25,0 anos) com ppVEF1 na triagem entre 40-90 (ppVEF₁ médio de 60,5 no período basal [intervalo: 31,3 a 99,8]). Os pacientes com histórico de colonização com organismos associados a um declínio mais rápido no estado pulmonar, tais como Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ou Mycobacterium abscessus, ou que apresentaram 3 ou mais testes da função hepática anormais na triagem (ALT, AST, fosfatase alcalina, GGT ≥3 vezes o limite superior do normal [LSN] ou bilirrubina total ≥2 vezes o LSN) foram excluídos.

O endpoint primário de eficácia em ambos os estudos consistiu na alteração absoluta do ppVEF1 na Semana 24 em relação ao valor basal, avaliada como a média dos efeitos do tratamento na Semana 16 e na Semana 24. Outras variáveis de eficácia incluíram a alteração relativa do ppVEF1 na Semana 24 em relação ao valor basal, avaliada como a média dos efeitos do tratamento na Semana 16 e na Semana 24; a alteração absoluta do índice de massa corporal (IMC) na Semana 24 em relação ao valor basal; a alteração absoluta no Domínio Respiratório pelo Questionário de Fibrose Cística Revisado (CFQ-R) na Semana 24 em relação ao valor basal; a proporção de pacientes que obtiveram uma alteração relativa ≥5% do ppVEF₁ na Semana 24 em relação ao valor basal; e o número de exacerbações pulmonares (incluindo as que exigiram hospitalização ou terapia antibiótica intravenosa) até a Semana 24.

Nos dois estudos, o tratamento com lumacaftor/ivacaftor resultou em uma melhora estatisticamente significativa no ppVEF₁. A diferença de tratamento entre 400 mg de lumacaftor/250 mg de ivacaftor q12h e placebo para a alteração absoluta média (IC de 95%) em ppVEF1 na Semana 24 em relação ao valor basal (avaliada como a média dos efeitos do tratamento na Semana 16 e na Semana 24) foi de 2,6 pontos percentuais (1,2; 4,0) no Estudo VX12-809-103 (P=0,0003) e 3,0 pontos percentuais (1,6; 4,4) no Estudo VX12-809-104 (P<0,0001). A melhora média no ppVEF1 foi rápida no início (Dia 15) e sustentada ao longo do período de tratamento de 24 semanas. Observaram-se melhoras no ppVEF₁, independentemente da idade, gravidade da doença, sexo e região geográfica. Os estudos de Fase 3 de lumacaftor/ivacaftor incluíram 81 pacientes com ppVEF1 <40 no período basal (incluindo 29 pacientes que receberam 400 mg de lumacaftor/250 mg de ivacaftor q12h). A diferença de tratamento nesse subgrupo foi comparável àquela observada em pacientes com o ppVEF1 ≥40. Vide Tabela 1 para um resumo de desfechos primários e secundários nos Estudos VX12-809-103 e VX12-809-104.

Figura 1: Alteração absoluta do VEF1 previsto em porcentagem em cada visita em relação ao valor basal no Estudo VX12-809-103 e Estudo VX12-809-104

QM, quadrados mínimos; q12h, a cada 12 horas.

Tabela 1: Resumo dos desfechos primários e secundários principais no Estudo VX12-809-103 e Estudo VX12- 809-104*

*Em cada estudo, foi realizado um procedimento hierárquico de testes dentro em cada braço de tratamento ativo para os endpoints primários e secundários vs. placebo; em cada etapa, P≤0,0250 e todos os testes anteriores que também satisfizessem esse nível de significância eram necessários para a significância estatística.
^† Como avaliado conforme a média dos efeitos de tratamento na Semana 16 e Semana 24.
^‡ Indica uma significância estatística confirmada no procedimento hierárquico de testes.

Em ambos os estudos, uma dose de 600 mg de lumacaftor uma vez ao dia/250 mg de ivacaftor q12h também foi estudada e resultou em uma melhora estatisticamente significativa no ppVEF1. A diferença de tratamento entre 600 mg de lumacaftor uma vez ao dia/250 mg de ivacaftor q12h e placebo para a alteração absoluta média (IC de 95%) do ppVEF1 na Semana 24 em relação ao valor basal (avaliada como a média dos efeitos do tratamento na Semana 16 e na Semana 24) foi de 4,0 pontos percentuais (2,62; 5,44) no Estudo VX12-809-103 (P<0,0001) e 2,6 pontos percentuais (1,18; 4,06) no Estudo VX12-809- 104 (P=0,0004).

Na Semana 24, a proporção de pacientes que permaneceram sem exacerbações pulmonares foi significativamente mais elevada nos pacientes tratados com lumacaftor/ivacaftor em comparação com o placebo. Na análise agrupada, a razão entre taxas de exacerbações até a Semana 24 em indivíduos tratados com lumacaftor/ivacaftor (400 mg de lumacaftor/250 mg de ivacaftor q12h; n=369) foi de 0,61 (P<0,0001), representando uma redução de 39% em relação ao placebo. A taxa de eventos por ano, anualizada para 48 semanas, foi de 0,70 no grupo de lumacaftor/ivacaftor e de 1,14 no grupo de placebo. O tratamento com lumacaftor/ivacaftor diminuiu significativamente o risco de exacerbações que exigiam hospitalização versus placebo em 61% (razão entre taxas=0,39, P<0,0001; taxa de eventos por 48 semanas de 0,17 com lumacaftor/ivacaftor e 0,45 com placebo) e reduziu as exacerbações que exigiam tratamento com antibióticos por via intravenosa em 56% (razão entre taxas = 0,44, P<0,0001; taxa de eventos por 48 semanas de 0,25 com lumacaftor/ivacaftor e 0,58 com placebo).

Estudo em pacientes com FC que são heterozigotos para a mutação F508del no gene CFTR (Estudo VX09-809-102, Coorte 4)

O Estudo VX09-809-102 (Coorte 4) foi um estudo de Fase 2, multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo em 125 pacientes com FC com 18 anos ou mais que tinham um ppVEF1 de 40 a 90, inclusive, e apresentavam a mutação F508del em um alelo mais um segundo alelo com uma mutação prevista para resultar na falta de produção de CFTR ou de CFTR não responsivo ao ivacaftor in vitro.

Os pacientes receberam 400 mg de lumacaftor/250 mg de ivacaftor q12h (n=62) ou placebo q12h (n=63), além de suas terapias prescritas para a FC. A idade mediana dos pacientes incluídos era de 28 anos, e o ppVEF¹ médio basal era de 61,47. Os pacientes com histórico de colonização com organismos, tais como Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ou Mycobacterium abscessos, ou que apresentaram 3 ou mais testes da função hepática anormais (ALT, AST, fosfatase alcalina, GGT ≥3 vezes o LSN ou bilirrubina total ≥2 vezes o LSN) foram excluídos.

O endpoint primário foi a melhora na função pulmonar, conforme determinado pela alteração absoluta média do ppVEF1 no Dia 56 em relação ao valor basal. O tratamento com lumacaftor/ivacaftor não resultou em melhora significativa no ppVEF1 em relação ao placebo em pacientes com FC heterozigotos para a mutação F508del no gene CFTR (diferença de tratamento de 0,60 [P=0,5978]). Não houve diferenças significativas entre os pacientes tratados com lumacaftor/ivacaftor em comparação com o placebo para os seguintes endpoints secundários alteração relativa do ppVEF1, IMC e peso. No entanto, houve uma alteração nominal estatisticamente significativa na pontuação de sintoma respiratório da FC.

Estudo VX12-809-105: Estudo de extensão de segurança e eficácia em longo prazo

Um estudo de extensão de Fase 3, de grupos paralelos, multicêntrico foi realizado em pacientes com FC e com 12 anos de idade ou mais que incluiu pacientes dos Estudos VX12-809-103 e VX12-809-104. Dos 1.108 pacientes que receberam qualquer tratamento no Estudo VX12-809-103 ou Estudo VX12-809-104, 1.029 (93%) receberam tratamento ativo no Estudo VX12-809-105 por até 96 semanas adicionais (ou seja, até um total de 120 semanas). A análise de eficácia primária desse estudo de extensão incluiu dados até a Semana 72 do Estudo VX12-809-105, com uma análise de sensibilidade que incluiu dados até a Semana 96 do Estudo VX12-809-105. Esse estudo de extensão foi desenhado para avaliar a segurança e eficácia do tratamento em longo prazo de lumacaftor/ivacaftor.

A alteração absoluta no ppVEF1 observada em pacientes tratados com lumacaftor/ivacaftor no Estudo VX12-809-103 ou Estudo VX12-809-104 manteve-se acima do valor basal após 96 semanas adicionais durante o Estudo VX12-809-105. Pacientes tratados com lumacaftor/ivacaftor durante 24 semanas no Estudo VX12-809-103 ou Estudo VX12-809-104 continuaram apresentando melhora no IMC ao longo do Estudo VX12-809-105. A alteração absoluta na pontuação de domínio respiratório CFQ-R (pontos) para pacientes tratados com lumacaftor/ivacaftor durante 24 semanas no Estudo VX12-809-103 ou Estudo VX12-809-104 manteve-se acima do valor basal após 96 semanas adicionais durante o Estudo VX12- 809-105. Ao longo da Semana 96 de extensão, a taxa anualizada de exacerbação pulmonar permaneceu baixa nos pacientes que continuaram no tratamento ativo dos Estudos VX12-809-103 e VX12-809-104. Para os pacientes que passaram do placebo para o tratamento ativo, a taxa foi reduzida para um nível similar.

Os resultados do Estudo VX12-809-105 são apresentados na Tabela 2:

* Um total de 82% (421 dos 516 pacientes elegíveis) completaram 72 semanas deste estudo; 42% completaram 96 semanas. A maioria dos pacientes descontinuou por razões diferentes de segurança.
** Para os pacientes recrutados dos Estudos VX12-809-103 e VX12-809-104 (grupo de placebo para lumacaftor/ivacaftor), a exposição total foi de até 96 semanas.
^† Para os pacientes recrutados dos Estudos VX12-809-103 e VX12-809-104 (grupo de lumacaftor/ivacaftor para lumacaftor/ivacaftor), a exposição total foi de até 120 semanas.
^‡ A taxa de evento por paciente-ano foi anualizada para 48 semanas.

Estudo VX13-809-011 (Parte B): Estudo Pivotal de segurança e tolerabilidade em pacientes pediátricos com FC entre 6 e 11 anos homozigotos para a mutação F508del no gene CFTR

O perfil farmacocinético, segurança e eficácia de lumacaftor/ivacaftor em pacientes entre 6 e 11 anos com FC, homozigotos para a mutação F508del no gene CFTR, são embasados por evidências de estudos adequados e bem controlados de lumacaftor/ivacaftor em pacientes com 12 anos de idade ou mais (Estudos VX12-809-103 e VX12-809-104), com dados adicionais de um estudo clínico de Fase 3 de 24 semanas, aberto em 58 pacientes entre 6 e 11 anos (Estudo VX13-809-011, Parte B).

O Estudo VX13-809-011 (Parte B) avaliou indivíduos entre 6 e 11 anos na triagem, com ppVEF1 ≥ 40 e peso > 15 kg na triagem. Os indivíduos apresentaram um ppVEF1 médio no valor basal de 91,4 (intervalo: 55 a 122,7) e um LCI2,5 médio no valor basal de 9,99.

Os pacientes receberam 200 mg de lumacaftor/250 mg de ivacaftor a cada 12 horas com alimentos contendo gorduras durante 24 semanas, além das terapias prescritas para a FC (por exemplo, broncodilatadores, antibióticos inalatórios, alfadornase e solução salina hipertônica). Para avaliar os efeitos na ausência do medicamento, os pacientes tiveram uma visita de acompanhamento de segurança após um período de washout de 2 semanas.

Os endpoints secundários avaliados foram a alteração absoluta média de cloreto no suor no Dia 15 e na Semana 4 em relação ao valor basal, alteração absoluta no peso, índice de massa corporal (IMC), altura e seus escore-z, Questionário de Fibrose Cística Revisado (CFQ-R) em 24 semanas em relação ao valor basal de tratamento e alteração absoluta de cloreto no suor da Semana 24 à Semana 26. O índice de depuração pulmonar (LCI2,5) foi avaliado como um endpoint exploratório. A espirometria (ppVEF1) foi avaliada como um endpoint de segurança planejado. Esses resultados são apresentados na Tabela 3 abaixo.

Tabela 3: Efeito de lumacaftor/ivacaftor nos endpoints no Estudo VX13-809-011 (Parte B)

* Avaliado como um endpoint de segurança planejado e também como um endpoint Farmacodinâmico na Semana 24 e na Semana 26.
^†Após um período de washout de 2 semanas.

Estudo VX14-809-109: Estudo Pivotal em pacientes de 6 a 11 anos com FC que são homozigotos para a mutação F508del no gene CFTR

O Estudo VX14-809-109 foi um estudo clínico de Fase 3 de 24 semanas, controlado por placebo em 204 pacientes com FC de 6 a 11 anos de idade (idade média de 8,8 anos). O Estudo VX14-809-109 avaliou indivíduos com índice de depuração pulmonar (LCI2,5) ≥7,5 na visita inicial de triagem (LCI2,5 médio de 10,28 no valor basal [intervalo: 6,55 a 16,38]) e ppVEF1 ≥70 na triagem (ppVEF1 médio de 89,8 no valor basal [intervalo: 48,6 a 119,6]). Os pacientes receberam 200 mg de lumacaftor/250 mg de ivacaftor a cada 12 horas (N=103) ou placebo (N=101), além de suas terapias prescritas para a FC. Os pacientes, que apresentaram 2 ou mais testes anormais de função hepática (ALT, AST, fosfatase alcalina, GGT ≥ 3 vezes o LSN), ou ALT ou AST >5 vezes o LSN, ou bilirrubina total >2 vezes o LSN, foram excluídos.

O endpoint primário de eficácia foi a alteração absoluta no LCI2,5 em relação ao valor basal até a Semana 24. Os endpoints secundários principais incluíram a alteração absoluta média de cloreto no suor no Dia 15 e na Semana 4 e na Semana 24 em relação ao valor basal, alteração absoluta do IMC na Semana 24 em relação ao valor basal, alteração absoluta no domínio respiratório CFQ-R durante a Semana 24 em relação ao valor basal. Esses resultados são apresentados na Tabela 4 abaixo.

Tabela 4: Resumo de endpoints primários e secundários principais no Estudo VX14-809-109

* O estudo incluiu endpoints secundários principais e outros endpoints secundários.

O VEF₁ previsto em porcentagem também foi avaliado como outro endpoint secundário clinicamente significativo. Nos pacientes no grupo de lumacaftor/ivacaftor, a diferença de tratamento para a alteração absoluta em ppVEF1 do valor basal até a Semana 24 foi de 2,4 (P=0,0182).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

 Mecanismo de ação

A proteína CFTR é um canal de cloreto presente na superfície de células epiteliais de vários órgãos. A mutação F508del afeta a proteína CFTR de várias maneiras, causando principalmente um defeito no processamento e tráfego celulares, que reduz a quantidade de CFTR na superfície celular. A pequena quantidade de F508del-CFTR que atinge a superfície celular tem uma probabilidade baixa de abertura do canal (defeito de gating do canal). Lumacaftor é um corretor da CFTR que atua diretamente sobre a F508del-CFTR para melhorar o seu processamento e tráfego celulares, aumentando, assim, a quantidade de CFTR funcional na superfície celular. Ivacaftor é um potencializador da CFTR que facilita o aumento do transporte de cloreto, potencializando a probabilidade de abertura do canal (ou gating) da proteína CFTR na superfície celular. O efeito combinado de Lumacaftor + Ivacaftor produz um aumento da quantidade e da função de F508del-CFTR na superfície celular, resultando no aumento do transporte de íons cloreto.

Efeitos farmacodinâmicos

Efeitos no teor de cloreto no suor:

As alterações de cloreto no suor em resposta ao lumacaftor isolado ou em associação com ivacaftor foram avaliadas em dois estudos clínicos de Fase 2, em pacientes com FC com 18 anos de idade ou mais que eram homozigotos para a mutação F508del. No estudo clínico inicial de Fase 2, duplo-cego, controlado por placebo, 89 pacientes receberam lumacaftor ou placebo uma vez ao dia durante 28 dias. A diferença de tratamento entre o lumacaftor e o placebo na alteração média de cloreto no suor do valor basal até o Dia 28 foi estatisticamente significativa para os 2 grupos de maior dose de lumacaftor: -6 mmol/L (IC de 95%: -12; -0,01) para 100 mg de lumacaftor uma vez ao dia e -8 mmol/L (IC de 95%: -14, -2) para 200 mg de lumacaftor uma vez ao dia.

No segundo estudo clínico de Fase 2, duplo-cego, controlado por placebo, 76 pacientes (homozigotos para F508del) receberam lumacaftor isolado por 28 dias e depois por 28 dias em associação com ivacaftor, e 27 pacientes (homozigotos ou heterozigotos para F508del) receberam placebo. A diferença de tratamento entre lumacaftor/ivacaftor e placebo, avaliada como a alteração média de cloreto no suor do valor basal até o Dia 56, foi estatisticamente significativa para os três grupos de maior dose de lumacaftor: -10 mmol/L (IC de 95%: -15, -4) para 400 mg de lumacaftor uma vez ao dia/250 mg de ivacaftor q12h, -10 mmol/L (IC de 95%: -15, -4) para 600 mg de lumacaftor uma vez ao dia/250 mg de ivacaftor q12h e -11 mmol/L (IC de 95%: -18, -4) para 400 mg de lumacaftor q12h/250 mg de ivacaftor q12h.

As alterações de cloreto no suor em resposta ao lumacaftor/ivacaftor também foram avaliadas em um estudo clínico de Fase 3, de 24 semanas, aberto (Estudo VX13-809-011, Parte B) em 58 pacientes com FC de 6 a 11 anos (homozigotos para F508del) que receberam 200 mg de lumacaftor/250 mg de ivacaftor q12h por 24 semanas. O tratamento com lumacaftor/ivacaftor demonstrou uma redução de cloreto no suor a partir do Dia 15, que foi sustentada ao longo da Semana 24. A alteração absoluta da média dos QM intragrupo em relação ao valor basal de cloreto no suor foi de -20,4 mmol/L (IC de 95%: -23,9, -16,9; P<0,0001) no Dia 15 e -24,8 mmol/L (IC de 95%: -29,1; -20,5; P<0,0001) na Semana 24. Além disso, o cloreto no suor também foi avaliado após um período de washout de 2 semanas para avaliar a resposta na ausência do medicamento. A alteração absoluta da média dos QM intragrupo de cloreto no suor da Semana 24 à Semana 26 após o período de washout de 2 semanas foi de 21,3 mmol/L (IC de 95%: 18,6; 24,0; P<0,0001). Essa alteração representa um retorno ao valor basal após o washout do tratamento.

Foram avaliadas as alterações de cloreto no suor em resposta ao lumacaftor/ivacaftor como parte de um estudo clínico de Fase 3, de 24 semanas, controlado por placebo (Estudo VX14-809-109) em 204 pacientes (103 receberam 200 mg de lumacaftor/250 mg de ivacaftor a cada 12 horas e 101 receberam placebo) com FC de 6 a 11 anos de idade que eram homozigotos para a mutação F508del no gene CFTR. O tratamento com lumacaftor/ivacaftor demonstrou uma diminuição estatisticamente significativa de cloreto no suor em comparação com o placebo, que foi sustentada ao longo de 24 semanas de tratamento. A diferença de tratamento (média de QM) de cloreto no suor para a alteração absoluta média no Dia 15 e na Semana 4, em comparação com o placebo, foi de -20,8 mmol/L (IC de 95%: -23,4; -18,2; P<0,0001). A diferença de tratamento (média de QM) de cloreto no suor para a alteração absoluta na Semana 24 foi de -24,9 mmol/L (P<0,0001), em comparação com o placebo.

Efeitos cardiovasculares:

Diminuição da frequência cardíaca

Durante os estudos de Fase 3, controlados por placebo, de 24 semanas, foi observada uma diminuição máxima de 6 batimentos por minuto (bpm) na frequência cardíaca média desde o período basal no Dia 1 e no Dia 15. Após a Semana 4, a alteração média da frequência cardíaca variou de 1 a 2 bpm abaixo dos valores basais entre os pacientes tratados com lumacaftor/ivacaftor. A porcentagem de pacientes com valores da frequência cardíaca <50 bpm em tratamento foi de 11% para os pacientes que receberam lumacaftor/ivacaftor em comparação com 4,9% para os pacientes que receberam placebo.

Efeito no intervalo QT

O efeito de doses múltiplas de 600 mg de lumacaftor uma vez ao dia/250 mg de ivacaftor q12h e 1000 mg de lumacaftor uma vez ao dia/450 mg de ivacaftor q12h no intervalo QTc foi avaliado em um estudo do intervalo QT, randomizado, controlado por medicamento ativo (400 mg de moxifloxacino) e por placebo, paralelo em 168 indivíduos saudáveis. Não foram observadas alterações significativas do intervalo QTc nos grupos de doses de 600 mg de lumacaftor uma vez ao dia/250 mg de ivacaftor q12h ou 1000 mg de lumacaftor uma vez ao dia/450 mg de ivacaftor q12h.

Propriedades farmacocinéticas

A exposição (AUC) de lumacaftor é aproximadamente 2 vezes mais elevada em voluntários adultos saudáveis quando comparada com a exposição em pacientes com FC. A exposição ao ivacaftor é semelhante entre voluntários adultos saudáveis e pacientes com FC. Após a administração duas vezes ao dia, as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio de Lumacaftor + Ivacaftor em indivíduos saudáveis foram geralmente atingidas após cerca de 7 dias de tratamento, com uma razão de acúmulo de aproximadamente 1,9 para o lumacaftor.

A exposição no estado de equilíbrio de ivacaftor é mais baixa do que a exposição do Dia 1 devido ao efeito de indução de CYP3A do lumacaftor. Após a administração oral de 400 mg de lumacaftor/250 mg de ivacaftor q12h em um estado alimentado, as médias no estado de equilíbrio (DP) da AUC0-12h e da C_máx foram de 198 (64,8) μg·h/mL e 25,0 (7,96) μg/mL, respectivamente para o lumacaftor e de 3,66 (2,25) μg·h/mL e 0,602 (0,304) μg/mL, respectivamente para o ivacaftor. Após a administração oral de 150 mg de ivacaftor isolado q12h em um estado alimentado, as médias no estado de equilíbrio (DP) da AUC0-12h e da C_máx foram de 9,08 (3,20) μg·h/mL e de 1,12 (0,319) μg/mL, respectivamente.

Absorção

Após doses orais múltiplas de lumacaftor, a exposição de lumacaftor aumentou, em geral, de forma proporcional à dose em um intervalo de 50 mg à 1000 mg a cada 24 horas. A exposição de lumacaftor aumentou aproximadamente duas vezes quando administrado com alimentos contendo gorduras em relação às condições de jejum. O t_máx mediano (intervalo) de lumacaftor é de aproximadamente 4,0 horas (2,0; 9,0) no estado alimentado.

Após a administração de doses orais múltiplas de ivacaftor em associação com lumacaftor, a exposição ao ivacaftor geralmente aumentou com doses de 150 mg a cada 12 horas a 250 mg a cada 12 horas. A exposição ao ivacaftor, quando administrado em associação com lumacaftor, aumentou aproximadamente três vezes quando administrado com alimentos contendo gorduras. Portanto, lumacaftor/ivacaftor deve ser administrado com alimentos contendo gorduras. O t_máx mediano (intervalo) de ivacaftor é de aproximadamente 4,0 horas (2,0; 6,0) no estado alimentado.

Distribuição

A ligação de lumacaftor às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 99%, principalmente à albumina. Após a administração oral de 400 mg a cada 12 horas a pacientes com FC no estado alimentado, os volumes de distribuição aparentes típicos nos compartimentos central e periférico (coeficiente de variação como uma porcentagem [CV]) foram estimados em 23,5 L (48,7%) e 33,3 L (30,5%), respectivamente. A ligação de ivacaftor às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 99%, principalmente à alfa-1- glicoproteína ácida e à albumina. Após a administração oral de 250 mg de ivacaftor a cada 12 horas em associação com lumacaftor, os volumes de distribuição aparentes típicos nos compartimentos central e periférico (CV) foram estimados em 95,0 L (53,9%) e 201 L (26,6%), respectivamente.

Metabolismo

Lumacaftor não é extensamente metabolizado em seres humanos, sendo a maior parte excretada na forma inalterada nas fezes. Dados in vitro e in vivo indicam que o lumacaftor é metabolizado principalmente por oxidação e glucorinidação.

Ivacaftor é metabolizado extensamente em humanos. Dados in vitro e in vivo indicam que o ivacaftor é metabolizado principalmente por CYP3A. M1 e M6 são os dois metabólitos principais do ivacaftor em humanos. M1 tem aproximadamente um sexto da potência do ivacaftor e é considerado farmacologicamente ativo. M6 tem menos de um quinquagésimo da potência do ivacaftor e não é considerado farmacologicamente ativo.

Excreção

Após a administração oral de lumacaftor, a maior parte do lumacaftor (51%) é excretada na forma inalterada nas fezes. Verificou-se que a excreção urinária de lumacaftor na forma inalterada é insignificante. A meia-vida terminal aparente é de aproximadamente 26 horas. A depuração aparente típica, CL/F (CV), de lumacaftor foi estimada em 2,38 L/h (29,4%) nos pacientes com FC.

Após a administração oral de ivacaftor isolado, a maior parte do ivacaftor (87,8%) é eliminada nas fezes após conversão metabólica. Verificou-se que a excreção urinária de ivacaftor na forma do fármaco inalterado é insignificante. Em indivíduos saudáveis, a meia-vida do ivacaftor, quando administrado com o lumacaftor, é de aproximadamente 9 horas. A CL/F (CV) típica de ivacaftor, quando administrado em associação com lumacaftor, foi estimada em 25,1 L/h (40,5%) nos pacientes com FC.

Insuficiência hepática

Após doses múltiplas de lumacaftor/ivacaftor durante 10 dias, indivíduos com insuficiência moderada da função hepática (Classe B de Child-Pugh, pontuação de 7 a 9) tiveram exposições mais elevadas (AUC0- 12h de aproximadamente 50% e C_máx de aproximadamente 30%) em comparação com indivíduos saudáveis com dados demográficos correspondentes. Portanto, a dose de lumacaftor/ivacaftor deve ser reduzida para dois comprimidos de manhã e um comprimido à noite para pacientes com insuficiência hepática moderada (Classe B de Child-Pugh). O impacto da insuficiência hepática leve (Classe A de Child-Pugh, pontuação de 5 a 6) na farmacocinética de lumacaftor administrado em associação com ivacaftor não foi estudado, mas espera-se que o aumento da exposição seja inferior a 50%. Portanto, não são necessários ajustes da dose em pacientes com insuficiência hepática leve.

Não foram realizados estudos em pacientes com insuficiência hepática grave (Classe C de Child-Pugh, pontuação de 10 a 15), mas espera-se que a exposição seja mais elevada do que em pacientes com insuficiência hepática moderada. Portanto, lumacaftor/ivacaftor deve ser utilizado com precaução em uma dose máxima de um comprimido de manhã e um comprimido à noite, ou menos, em pacientes com insuficiência hepática grave após a avaliação dos riscos e benefícios do tratamento.

Insuficiência renal

Não foram realizados estudos farmacocinéticos com lumacaftor/ivacaftor em pacientes com insuficiência renal. Em um estudo farmacocinético em seres humanos com lumacaftor isolado, observou-se uma eliminação mínima de lumacaftor e seus metabólitos na urina (apenas 8,6% da radioatividade total foram recuperados na urina, com 0,18% na forma inalterada do composto de origem). Em um estudo farmacocinético em seres humanos com ivacaftor isolado, observou-se uma eliminação mínima de ivacaftor e seus metabólitos na urina (apenas 6,6% da radioatividade total foram recuperados na urina). Portanto, não se recomendam ajustes posológicos para o lumacaftor/ivacaftor em pacientes com insuficiência renal leve e moderada. Contudo, recomenda-se precaução quando se administra lumacaftor/ivacaftor a pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina inferior ou igual a 30 mL/min) ou com doença renal em fase terminal.

Gênero

O efeito do gênero foi avaliado utilizando-se uma análise farmacocinética populacional dos dados obtidos nos estudos clínicos de lumacaftor administrado em associação com ivacaftor. Os resultados não indicam diferença clinicamente relevante nos parâmetros farmacocinéticos para o lumacaftor e o ivacaftor entre homens e mulheres. Não são necessários ajustes da dose de lumacaftor/ivacaftor com base no gênero.

População pediátrica (Estudo VX13-809-011 em pacientes com 6 a 11 anos de idade; Estudos VX12-809-103 e VX12-809-104 em pacientes com 12 a <18 anos de idade)

As exposições são semelhantes entre as populações adulta e pediátrica com base nas análises de farmacocinética (PK) populacional, conforme apresentado na Tabela 5 abaixo:

Toxicologia Não-clínica (Carcinogenicidade, Mutagenicidade, Toxicidade Reprodutiva)

Lumacaftor

Com exceção da mortalidade que ocorre em doses que excedem a dose máxima tolerada (DMT) em camundongos e cães, os efeitos em estudos não clínicos foram considerados não adversos e foram observados em exposições consideradas suficientemente superiores à exposição máxima humana de lumacaftor com a terapia de lumacaftor/ivacaftor, indicando pouca relevância para o uso clínico.

Gravidez e fertilidade

O lumacaftor não causou toxicidade no sistema reprodutor em ratos machos e fêmeas a 1000 mg/kg/dia, a maior dose avaliada.

O lumacaftor não foi teratogênico quando administrado por via oral a ratas e coelhas prenhes durante o estágio de organogênese do desenvolvimento fetal em doses aproximadamente 8 e 5 vezes a exposição lumacaftor em humanos na dose terapêutica para lumacaftor/ivacaftor, respectivamente.

Carcinogenicidade

Um estudo de dois anos em ratos Sprague-Dawley e um estudo de 26 semanas em camundongos transgênicos Tg.rasH2 foram conduzidos para avaliar o potencial carcinogênico de lumacaftor. Não foi observada evidência de tumorigenicidade em ratos em doses orais de até 1000 mg/kg/dia de lumacaftor (aproximadamente 5 e 13 vezes a dose máxima recomendada em humanos [DMRH], com base na AUC de lumacaftor em machos e fêmeas, respectivamente). Não foram observadas evidências de tumorigenicidade em camundongos Tg.rasH2 em doses orais de até 1500 e 2000 mg/kg/dia de lumacaftor em camundongos fêmeas e machos, respectivamente. As exposições plasmáticas ao lumacaftor em camundongos na dose não carcinogênica (1500 e 2000 mg/kg/dia, a dose mais elevada testada em fêmeas e machos, respectivamente) foram aproximadamente 5 a 4 vezes maiores, respectivamente, do que os níveis plasmáticos de lumacaftor mensurados em humanos após a terapia com lumacaftor/ivacaftor.

Genotoxicidade

Lumacaftor foi negativo para genotoxicidade em uma bateria padrão de testes in vitro e in vivo.

Ivacaftor

Foram observados efeitos em estudos não clínicos apenas em níveis de exposição considerados suficientemente excessivos (>25, >45 e >35 vezes para camundongos, ratos e cães, respectivamente) em relação ao nível máximo de exposição humana, indicando pouca relevância para o uso clínico.

Segurança farmacológica

O ivacaftor produziu um efeito inibidor dependente da concentração sobre as correntes de cauda do hERG (gene relacionado com o ether-à-go-go humano), com um IC15 de 5,5 μM em comparação com a C_máx (1,5 μM) para o ivacaftor na dose terapêutica de lumacaftor/ivacaftor. Contudo, não se observou qualquer prolongamento do intervalo QT induzido pelo ivacaftor em um estudo por telemetria em cães em doses únicas de até 60 mg/kg ou em medições do ECG de estudos de dose repetida com uma duração até 1 ano no nível de dose de 60 mg/kg/dia em cães (C_máx após 365 dias = 36,2 a 47,6 μM). Ivacaftor produziu um aumento relacionado à dose, mas transitório, dos parâmetros da pressão arterial em cães em doses orais únicas de até 60 mg/kg. Esses achados não parecem se traduzir em um efeito clínico em pacientes que recebem ivacaftor isolado.

Gravidez e fertilidade

Ivacaftor não causou toxicidade no sistema reprodutor em ratos a 100 mg/kg/dia. Nas fêmeas, doses acima desta foram associadas à redução no índice geral de fertilidade, número de gestações, número de corpos lúteos e locais de implantação, bem como alterações no ciclo estral. Nos machos, foram observadas pequenas diminuições dos pesos das vesículas seminais.

Ivacaftor não foi teratogênico quando administrado por via oral a ratas e coelhas prenhes durante o estágio de organogênese do desenvolvimento fetal em doses de aproximadamente 7 vezes (exposição ao ivacaftor e metabólitos) e 46 vezes a exposição ao ivacaftor em seres humanos na dose terapêutica de lumacaftor/ivacaftor, respectivamente. Em doses maternas tóxicas em ratos, ivacaftor produziu reduções no peso corporal fetal, um aumento da incidência de variações nas costelas cervicais, costelas hipoplásicas e costelas onduladas, além de irregularidades esternais, incluindo fusões. A significância desses achados para humanos é desconhecida.

Desenvolvimento peri e pós-natal

Ivacaftor não causou defeitos no desenvolvimento em descendentes de ratas prenhes, às quais se administrou doses de 100 mg/kg/dia por via oral, desde a gestação até ao parto e desmame. Doses superiores a esta resultaram em índices de sobrevivência e lactação que foram 92% e 98% dos valores de controle, respectivamente, assim como diminuições dos pesos corporais das crias. Foi observada a transferência placentária de ivacaftor em ratas e coelhas prenhes.

Animais juvenis

Foram observados achados de catarata em ratos juvenis dosados a partir do Dia 7 pós-natal ao Dia 35 com níveis de dose de ivacaftor de 10 mg/kg/dia ou mais (0,32 vez a dose humana máxima recomendada com base na exposição sistêmica de ivacaftor e seus metabólitos quando coadministrado com lumacaftor como lumacaftor/ivacaftor). Esse achado não foi observado em fetos derivados de ratas mães tratadas com ivacaftor nos Dias 7 a 17 de gestação, em filhotes de ratos expostos ao ivacaftor até determinada extensão, através da ingestão de leite até o Dia 20 pós-natal, em ratos de 7 semanas de vida ou em cães de 3,5 a 5 meses tratados com ivacaftor. A relevância potencial desses achados em seres humanos é desconhecida.

Carcinogenicidade

Estudos de dois anos em camundongos e ratos para avaliar o potencial carcinogênico de ivacaftor demonstraram que o ivacaftor não era carcinogênico em nenhuma das espécies. As exposições somadas ao ivacaftor e metabólitos em camundongos na dose não carcinogênica (200 mg/kg/dia, a maior dose testada) foram aproximadamente 1,7 a 3,4 vezes maiores do que os níveis somados para o ivacaftor e metabólitos mensurados em seres humanos após o tratamento com lumacaftor/ivacaftor. As exposições somadas ao ivacaftor e seus metabólitos em ratos na dose não carcinogênica (50 mg/kg/dia, a maior dose testada) foram aproximadamente 8,9 a 13 vezes maiores do que os níveis somados para o ivacaftor e seus metabólitos quando mensurados em humanos após a terapia com lumacaftor/ivacaftor.

Genotoxicidade

Ivacaftor foi negativo para genotoxicidade em uma bateria padrão de testes in vitro e in vivo.

Lumacaftor + Ivacaftor

Estudos de toxicidade de dose repetida em combinação em ratos e cachorros envolvendo a coadministração de lumacaftor e de ivacaftor para avaliar o potencial para toxicidade aditiva e/ou sinérgica não produziram nenhuma toxicidade ou interações inesperadas.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Orkambi.