Resultados de Eficácia
Estudos clínicos em adultos com lesões cranianas e espinais
A eficácia do gadopentetato de dimeglumina como meio de contraste em Tomografia por Ressonância Magnética para diagnóstico e avaliação de lesões cerebrais e lesões espinais e de tecidos associados foi demonstrada em 6 estudos clínicos pivotais e em 3 estudos especiais nos quais as imagens foram lidas por avaliadores independentes.
Em 6 estudos clínicos, um total de 597 pacientes (571 receberam gadopentetato de dimeglumina, 26 receberam placebo) foram avaliados em relação à eficácia. Destes pacientes, 196 (55 para cérebro, 141 para coluna) foram avaliados para inclusão na avaliação dos leitores radiologistas do gadopentetato de dimeglumina.
A determinação da eficácia incluiu as avaliações globais da eficácia, intensidade “score” e avaliação das imagens (incluindo contraste, morfologia e diagnóstico).
Contraste:
Após injeção do gadopentetato de dimeglumina, foi observado um aumento na pontuação da intesidade para todos os tipos de tecidos avaliados (tecidos saudáveis, lesionados, edemaciados e necrosados). Foi calculada a comparação da intensidade “score”, que mostrou o contraste relativo entre os tipos de tecidos, para a imagem antes e depois do gadopentetato de dimeglumina. Gadopentetato de dimeglumina apresentou grande aumento na diferença da intensidade “scores” entre tecido saudável, lesionado e edemaciado em comparação à imagem antes do gadopentetato de dimeglumina.
Aumento similar no contraste foi observado na comparação de lesão-edema e lesão necrose. ]
Em 5 de 6 estudos (cranianos e espinais), o realce com contraste foi classificado como aumento na intensidade da lesão comparada ao meio circundante.
De 339 pacientes, 292 (86%) mostraram realce após administração do gadopentetato de dimeglumina. Nenhuma das imagens dos 26 pacientes tratados com placebo apresentou realce.
Em 4 de 6 estudos, foram detectadas lesões adicionais em 113 (24%) de 466 pacientes após administração do gadopentetato de dimeglumina.
Habilidade diagnóstica:
A habilidade diagnóstica dos investigadores foi melhorada e facilitada com gadopentetato de dimeglumina em 107 (66%) dos 162 pacientes em estudos do crânio. Nos estudos da coluna, o diagnóstico foi facilitado em 131 (78%) dos 169 pacientes.
Alteração no diagnóstico:
Nos estudos do crânio e coluna, foi feita alteração no diagnóstico pelos investigadores em 129 (41%) dos 317 pacientes que mostraram realce com gadopentetato de dimeglumina. As lesões de crânio que foram realçadas pelo gadopentetato de dimeglumina foram compatíveis com os sintomas apresentados em 95% dos casos.
As alterações diagnósticas mais frequentes nos estudos de crânio foram:
Neoplasias não específicas, meningiomas, metástases e tumores das células da glia. Nos estudos da coluna, a alteração mais frequente foi a melhora da diferenciação entre tecido cicatricial e material anormal do disco (estudos de dor nas costas recorrente no pós-operatório) e melhor delineamento das lesões espinais (alterações no tamanho, localização e configuração da lesão) nos pacientes com suspeita de tumores espinais.
Avaliação de imagem:
A avaliação de imagem revelou melhor contraste em 2/3 dos pacientes com imagens ponderadas em T1 e mais de 1/3 dos pacientes com imagens ponderadas em T2. Do grupo de 167 pacientes dos estudos do crânio, dentre aqueles em que não foram diagnosticadas as imagens ponderadas em T1 nem as ponderadas em T2 antes da administração do gadopentetato de dimeglumina, o diagnóstico se tornou possível após a administração do gadopentetato de dimeglumina em 122 pacientes (73%).
Nas avaliações dos leitores radiologistas independentes das imagens de crânio e coluna, foi observada melhora significativa do número de lesões detectadas após administração do gadopentetato de dimeglumina. Isto teria um impacto significativo no prognóstico e tratamento, especialmente em pacientes onde a visualização realçada resulta em alteração do diagnóstico, como mudança de achados negativos para positivos ou de uma lesão individual para uma doença metastática. A avaliação também mostrou que o gadopentetato de dimeglumina aumentou significativamente a acurácia diagnóstica quando comparado com Imagens de Ressonância Magnética apenas ou com Tomografia Computadorizada (TC).
Modo de diagnóstico (sequência de pulsos):
Imagens ponderadas em T1 proporcionaram melhor contraste em 138 (93%) dos 148 pacientes em estudos do crânio.
Imagens ponderadas em T2 foram o melhor modo de diagnóstico para 10 (7%) pacientes. Nos estudos da coluna, (dor nas costas pós-operatória), o modo ponderado em T1 proporcionou melhor contraste em 55 (95%) dos 58 pacientes e o modo ponderado em T2 proporcionou melhor contraste para 3 (5%) pacientes.
Tempo da melhor imagem:
O tempo da melhor imagem nos estudos de crânio foi determinado pela avaliação da eficácia global e pela análise dos resultados do contraste após avaliação das imagens. Ambas as avaliações demonstraram que as imagens obtidas logo após a injeção são as melhores para o diagnóstico. De 148 pacientes com realce pelo contraste, 108 (73%) tiveram a melhor imagem dentro de 27 minutos da administração do gadopentetato de dimeglumina. Destes pacientes, mais da metade teve a melhor imagem dentro de 14 minutos da administração do meio de contraste. Em investigações da coluna, as imagens obtidas logo após a injeção (10 – 30 minutos) também tenderam a fornecer imagens melhores.
Estudos clínicos em crianças com lesões cranianas e espinais
A eficácia do gadopentetato de dimeglumina foi demonstrada em 2 estudos clínicos pivotais, envolvendo 142 crianças com diagnóstico preliminar de anormalidade no Sistema Nervoso Central, baseado em outros métodos de diagnóstico além da Ressonância Magnética. A faixa etária foi de recém-nascidos a 18 anos de idade.
A Tomografia por Ressonância Magnética foi realizada em todos os pacientes antes e depois da administração de 0,2 mL/kg (0,1 mmol/kg) do gadopentetato de dimeglumina. Alguns pacientes receberam dose adicional de 0,1 mmol/kg dentro de 30 minutos da administração da primeira dose, se isto fosse considerado necessário para o diagnóstico.
Avaliação do contraste:
Após a administração do gadopentetato de dimeglumina, a proporção contraste/interferência das imagens de ressonância magnética aumentou notavelmente, com um aumento adicional naqueles pacientes que receberam a segunda dose do gadopentetato de dimeglumina. A proporção da intensidade do sinal da lesão para tecidos normais aumentou significativamente nas imagens da cabeça e coluna em T1 após administração do gadopentetato de dimeglumina.
A classificação dos investigadores para o contraste da lesão em comparação ao tecido normal, e da demarcação da lesão em comparação ao tecido ao redor, melhorou após a administração do gadopentetato de dimeglumina. A maioria das classificações evoluiu de “nada” ou “pouco” para “excelente”.
Utilidade do diagnóstico:
Gadopentetato de dimeglumina melhorou significativamente a possibilidade de realizar um diagnóstico definitivo. Para pacientes com lesões (n=57) demonstradas com imagens em T1 e T2, essa possiblidade aumentou de 44% antes da administração do gadopentetato de dimeglumina para 74% após a administração do gadopentetato de dimeglumina. A qualidade do diagnóstico das imagens em T1 e T2 aumentou significativamente após a injeção do gadopentetato de dimeglumina para pacientes com imagens normais e anormais.
A morfologia da lesão foi mais bem caracterizada após administração do gadopentetato de dimeglumina em 11 (16%) de 70 pacientes, permitindo um melhor julgamento de componente cístico, componente necrótico, tumor ou componentes sanguíneos da lesão. Foi documentado um ganho na informação diagnóstica para 22 (55%) de 40 pacientes e foi estatisticamente significativo. O gadopentetato de dimeglumina demonstrou-se útil em 40 (57%) de 70 pacientes, incluindo 14 pacientes que não apresentaram anormalidade após a Ressonância Magnética final, 14 pacientes nos quais se observou lesão somente após o uso do gadopentetato de dimeglumina, 6 pacientes nos quais o diagnóstico definitivo só foi possível após o uso do gadopentetato de dimeglumina, 3 pacientes nos quais foi confirmada a ressecção completa do tumor pela ausência de realce, 2 pacientes nos quais um componente sólido, cístico ou necrótico da lesão foi caracterizado melhor e 1 paciente no qual o tamanho da lesão foi mais bem definido.
Estudos clínicos em adultos com lesões na cabeça e pescoço
A eficácia do gadopentetato de dimeglumina como agente de contraste em Ressonência Magnética foi avaliada em 87 pacientes com lesões na cabeça (extracranianas) e pescoço. Os filmes de 78 destes pacientes foram adicionalmente classificados por radiologistas (leitores cegos) os quais não tiveram participação nos estudos clínicos e não foram informados do histórico do paciente.
A análise da eficácia consistiu em comparações entre imagens obtidas após o uso do gadopentetato de dimeglumina e imagens correspondentes obtidas sem o uso do gadopentetato de dimeglumina com relação ao realce, facilitação da visualização e escores do contraste.
O realce das lesões após o uso do gadopentetato de dimeglumina foi demonstrado para 78 (90%) de 87 pacientes em estudos clínicos. Quando avaliado por leitores cegos, demonstrou-se realce para 56 (85%) de 66 imagens incluídas nos dados finais.
A facilitação da visualização foi demonstrada primeiramente mostrando-se que as imagens obtidas após o uso do gadopentetato de dimeglumina forneceram informações radiológicas adicionais, considerando parâmetros como localização da lesão, tamanho, configuração e diferenciação de edema e necrose. As Imagens de Ressonância Magnética obtidas após o uso do gadopentetato de dimeglumina forneceram informações radiológicas adicionais para 63 (72%) de 87 pacientes em estudos clínicos. Adicionalmente, houve melhora significativa (P<0,001) na visualização da lesão nas Imagens de Ressonância Magnética obtidas após o uso do gadopentetato de dimeglumina, em comparação às Imagens de Ressonância Magnética obtidas antes do uso do gadopentetato de dimeglumina, o que foi avaliado por leitores cegos. Imagens obtidas após o uso do gadopentetato de dimeglumina forneceram melhor visualização da configuração da lesão, em comparação com as imagens obtidas antes do uso do gadopentetato de dimeglumina para 40 (67%) de 60 imagens onde a configuração da lesão pôde ser determinada. Observaram-se informações radiológicas adicionais em 48 (73%) de 66 imagens obtidas após o uso do gadopentetato de dimeglumina e avaliadas por leitores cegos.
Cada Imagem de Ressonância Magnética dos pacientes antes e depois do uso do gadopentetato de dimeglumina foi classificada em uma escala de 4 pontos, considerando a medida da intensidade relativa da lesão em relação ao tecido adjacente (0 = sem contraste; 1 = duvidoso; 2 = bom; 3 = excelente). Para 63 (73%) de 86 pacientes nos estudos clínicos, as graduações do contraste após o uso do gadopentetato de dimeglumina foram maiores do que as graduações antes do uso do gadopentetato de dimeglumina (P<0,001). Na avaliação do leitor cego, as graduações do contraste após o uso do gadopentetato de dimeglumina foram maiores do que as graduações antes do uso do gadopentetato de dimeglumina em 36 (55%) de 66 pacientes (P<0,001).
Características Farmacológicas
Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
Gadopentetato de dimeglumina é um meio de contraste paramagnético para ser usado em Tomografia por Ressonância Magnética (TRM). Quando sequências de varredura ponderadas em T1 são utilizadas nas imagens de ressonância magnética protônica, o encurtamento do tempo de relaxamento da grade de spin de prótons da água excitados induzido pelo gadopentetato (T1) origina um aumento da intensidade de sinal e, consequentemente, um aumento do contraste de imagem de certos tecidos.
Efeitos farmacodinâmicos
O gadopentetato é um composto altamente paramagnético que produz redução característica nos tempos de relaxamento, mesmo em baixas concentrações. A eficácia paramagnética em campo magnético com força de 1,5T e a 37ºC, a capacidade de relaxamento (r1) determinada pela influência sobre o tempo de relaxamento T1 de prótons da água no plasma e a capacidade de relaxamento (r2) determinada pela influência sobre o tempo de relaxamento T2 é de aproximadamente 4,1 ± 0,2 L/(mmol.s) e 4,6 ± 0,8 L/(mmol.s), respectivamente.
As capacidades de relaxamento apresentam apenas leve dependência da força do campo magnético.
O ácido dietilenotriamina pentacético (DTPA) forma um complexo com o íon gadolínio paramagnético com estabilidade elevada in vivo e in vitro (constante de estabilidade termodinâmica log KGdL = 22 - 23).
O gadopentetato de dimeglumina é um composto altamente hidrossolúvel, hidrofílico, com um coeficiente de partição entre n-butanol e tampão em pH 7,6 de aproximadamente 0,0001. A substância não apresenta interação inibitória significante com enzimas, por exemplo, acetilcolinesterase e lisozima, em concentrações clinicamente relevantes. Gadopentetato de dimeglumina não ativa o sistema complemento e, assim, provavelmente tem um potencial muito baixo para indução de reações anafilactoides.
Em concentrações mais elevadas e sob incubação prolongada, o gadopentetato de dimeglumina apresenta discreto efeito in vitro sobre a morfologia do eritrócito. Após administração intravenosa de Gadopentetato de dimeglumina em humanos, o processo reversível poderia levar à leve hemólise intravascular, que poderia explicar o leve aumento de bilirrubina e ferro séricos ocasionalmente observado nas primeiras horas após a injeção.
Dados físico-químicos de Gadopentetato de Dimeglumina
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Osmolalidade (osm/kg H2O)
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37°C
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1,96
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Viscosidade (mPa.s)
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20°C
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4,9
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37°C
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2,9
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pH
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6,5 - 8,0
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Propriedades Farmacocinéticas
Introdução geral
No organismo, o gadopentetato comporta-se como outros compostos biologicamente inertes e altamente hidrofílicos (por exemplo, manitol ou inulina).
Absorção e Distribuição
Após administração intravenosa de Gadopentetato de dimeglumina, os níveis plasmáticos caem rapidamente, de forma bi-exponencial, com meia-vida terminal de aproximadamente 90 minutos.
O gadopentetato é rapidamente distribuído no espaço extracelular.
O volume de distribuição total do gadopentetato é aproximadamente 0,26 L por kg. A ligação às proteínas é insignificante.
Em estudos em ratos e cachorros, concentrações relativamente altas do complexo de gadolínio intacto foram encontradas nos rins em uma quantidade de aproximadamente 0,15% da dose administrada sete dias após a administração intravenosa de gadopentetato radioativamente marcado. Menos de 1% da dose administrada foi encontrada em outras partes do organismo.
O gadopentetato não penetra nem passa através da barreira hematoencefálica intacta, assim como através da barreira hematotesticular. A pequena quantidade que ultrapassa a barreira placentária é rapidamente eliminada pelo feto. Em mulheres lactantes (entre 23 - 38 anos), menos que 0,04% do gadopentetato administrado é excretado no leite materno. Em ratos, a absorção do trato gastrintestinal após administração oral foi pequena, com aproximadamente 4%.
Metabolismo
O gadopentetato não é metabolizado.
Eliminação
O gadopentetato é eliminado na forma inalterada por via renal através de filtração glomerular. A fração eliminada por via extrarrenal é menor que 1% da dose administrada.
Cerca de 83% da dose administrada foi eliminada no período de 6 horas após administração. Aproximadamente 91% da dose foi recuperada na urina dentro das primeiras 24 horas após a administração. A depuração renal do gadopentetato foi cerca de 120 mL/min/1,73 m2 e, portanto, é comparável à substâncias que são excretadas exclusivamente por filtração glomerular (por exemplo, inulina ou 51Cr-EDTA).
Linearidade / Não-linearidade
O gadopentetato demonstra farmacocinética linear, isto é, parâmetros farmacocinéticos mudam proporcionalmente à dose (por exemplo, concentração máxima, área sob a curva) ou são dose independentes (por exemplo, volume de distribuição no estado de equilíbrio, meia-vida terminal), até uma dose de 0,25 mmol por kg de peso corpóreo (0,5 mL por kg).
Características em populações especiais
Um estudo de fase I com 0,3 mmol do gadopentetato de dimeglumina por kg de peso corpóreo comparou indivíduos com insuficiência hepática moderada, indivíduos sadios combinados, sadios do sexo masculino e feminino não-idosos e indivíduos idosos sadios.
Um estudo de fase II de 0,1 mmol do gadopentetato de dimeglumina por kg de peso corpóreo comparou indivíduos com diferentes níveis de comprometimento da função renal com indivíduos sadios.
População idosa (65 anos de idade ou mais)
De acordo com as mudanças fisiológicas na função renal com a idade, a exposição sistêmica e meia-vida terminal aumentaram de 3,3 mmol.h/L para 4,7 mmol.h/L e de 1,8 h para 2,2 h, respectivamente, em indivíduos idosos sadios (homens com 65 anos de idade ou mais) em comparação com indivíduos não idosos sadios (homens na faixa etária de 18 - 57 anos). A depuração total foi reduzida de 117 mL/min em indivíduos não-idosos para 89 mL/min em indivíduos idosos.
Gênero
A farmacocinética do gadopentetato foi similar em indivíduos não-idosos sadios do sexo masculino e feminino (com idade entre 18 - 57 anos).
Insuficiência hepática
Em consonância com a via de eliminação quase que exclusivamente renal, a farmacocinética do gadopentetato não foi alterada em pacientes com insuficiência hepática (conforme avaliado em pacientes com Child-Pugh B), em comparação com indivíduos saudáveis combinados. Não estão disponíveis dados de pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C).
Insuficiência renal
Nos pacientes com comprometimento da função renal, a meia-vida sérica do gadopentetato é prolongada devido à reduzida taxa de filtração glomerular. Após administração de uma dose intravenosa única em 10 pacientes com comprometimento da função renal [4 pacientes com insuficiência renal leve (depuração da creatinina ≥ 60 a < 90 mL/min) e 6 pacientes com insuficiência renal moderada (depuração da creatinina ≥ 30 a < 60 mL/min)], as meia-vidas médias foram de 2,6 ± 1,2 horas e 4,2 ± 2,0 horas para pacientes com comprometimento renal leve e moderado, respectivamente, em comparação com 1,6 ± 0,13 horas em indivíduos sadios. Em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 30 mL/min), mas sem diálise, a meia-vida média aumentou ainda mais para 10,8 ± 6,9 horas.
O gadopentetato é completamente excretado por via renal dentro de dois dias em pacientes com comprometimento leve a moderado da função renal (depuração da creatinina > 30 mL/min). Em pacientes com insuficiência renal grave, 73,3 ± 16,1% da dose administrada foi recuperada na urina dentro de dois dias.
Em pacientes com insuficiência renal, o gadopentetato pode ser eliminado por hemodiálise. Em um estudo clínico, pacientes com insuficiência renal receberam uma dose de 0,1 mmol por kg de gadopentetato de dimeglumina. Os pacientes foram submetidos a uma sessão de hemodiálise de 3 horas por dia, em três dias consecutivos. A concentração plasmática do gadopentetato diminuiu em 70% a cada sessão de diálise.
Após a última sessão, a concentração plasmática foi inferior a 5% do valor original.
População Pediátrica
Em um estudo com pacientes pediátricos, com idade entre 2 meses a menos de 2 anos, a farmacocinética (peso corpóreo – volume de distribuição, depuração e meia-vida terminal normalizados) do gadopentetato foi similar a dos adultos.
Dados de segurança pré-clínicos
Dados pré-clínicos mostram que não há risco especial para humanos baseado nos estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade sistêmica, genotoxicidade, potencial carcinogênico e potencial para sensibilização de contato.
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