Bula do Meropeném Sandoz

Pó para Solução Injetável 500mg ou 1g

Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g é indicado para o tratamento das seguintes infecções em adultos e crianças, causadas por uma única ou múltiplas bactérias sensíveis e como tratamento empírico antes da identificação do micro-organismo causador:

• Infecções do trato respiratório inferior;
• Infecções urinárias, incluindo infecções complicadas;
• Infecções intra-abdominais;
• Infecções ginecológicas, incluindo infecções pós-parto;
• Infecções de pele e anexos;
• Meningite;
• Septicemia;
• Tratamento empírico incluindo monoterapia inicial para infecções presumidamente bacterianas, em pacientes neutropênicos;
• Infecções polimicrobianas, devido ao seu amplo espectro de atividade bactericida contra bactérias gram-positivas e gram-negativas, aeróbias e anaeróbias, Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g é eficaz para o tratamento de infecções polimicrobianas;
• Fibrose cística, Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g intravenoso tem sido utilizado eficazmente em pacientes com fibrose cística e infecções crônicas do trato respiratório inferior, tanto como monoterapia, quanto em associação com outros agentes antibacterianos. O patógeno não tem sido sempre erradicado nestes tratamentos.

Pó para solução injetável 2g

Meropeném Pó para solução injetável 2 G por infusão prolongada está indicado para o tratamento de infecções graves, ocasionadas por bactérias multirresistentes sendo intrinsicamente mais potente contra Acinetobacter baumannii e Pseudomonas aeruginosa, tais como:

• Pneumonia associada ao uso de ventiladores mecânicos;
• Meningite bacteriana;
• Septicemia;
• Fibrose cística.

Pó para Solução Injetável 500mg ou 1g

Hipersensibilidade ao Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g ou ao carbonato de sódio anidro.

Pacientes com história de hipersensibilidade a antibióticos carbapenêmicos, penicilinas ou outros antibióticos betalactâmicos também podem ser hipersensíveis ao Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V.

Como ocorre com todos os antibióticos beta-lactâmicos, raras reações de hipersensibilidade.

Pó para solução injetável 2g

O uso deste medicamento está contraindicado a pacientes com histórico de hipersensibilidade conhecida ao Meropeném Pó para solução injetável 2 G e/ou qualquer componente da formulação (alergia sem outra especificação). Pacientes com história de hipersensibilidade a antibióticos carbapenêmicos, penicilinas ou outros antibióticos beta-lactâmicos também podem ser hipersensíveis ao Meropeném Pó para solução injetável 2 G. Como ocorre com todos os antibióticos beta-lactâmicos, raras reações de hipersensibilidade foram relatadas. Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Pó para Solução Injetável 500mg ou 1g

Adultos

A faixa de dosagem é de 1,5 g a 6,0 g diários, divididos em três administrações.

Dose usual

500 mg a 1 g, por administração intravenosa a cada 8 horas, dependendo do tipo e da gravidade da infecção, da suscetibilidade conhecida ou esperada do(s) patógeno(s) e das condições do paciente.

Exceções

• Episódios de febre em pacientes neutropênicos – a dose deve ser de 1 g a cada 8 horas.
• Meningite/fibrose cística – a dose deve ser de 2 g a cada 8 horas.

Quando tratar-se de infecções conhecidas ou suspeitas de serem causadas por Pseudomonas aeruginosa, recomenda-se doses de pelo menos 1 g a cada 8 horas para adultos (a dose máxima não deve ultrapassar 6 g por dia, divididos em 3 doses) e doses de pelo menos 20 mg/kg a cada 8 horas para crianças (a dose máxima não deve ultrapassar 120 mg/kg por dia, divididos em 3 doses).

Testes regulares de suscetibilidade são recomendados no tratamento de infecções por Pseudomonas aeruginosa.

Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V. deve ser administrado como injeção intravenosa em bolus por aproximadamente 5 minutos ou por infusão intravenosa de aproximadamente 15 a 30 minutos. Há dados limitados sobre segurança disponíveis para apoiar a administração de bolus de 2 g.

Dosagem para adultos com função renal alterada

A dose deve ser reduzida em pacientes com clearance de creatinina inferior a 51 mL/min, como esquematizado abaixo:

Clearance de creatinina (mL/min	Dose (baseada na faixa de unidade de dose de 500 mg a 2,0 g a cada 8 horas)	Frequência
26 – 50	1 unidade de dose	A cada 12 horas
10 – 25	1/2 unidade de dose	A cada 12 horas
<10	1/2 unidade de dose	A cada 24 horas

Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V. é eliminado através da hemodiálise e hemofiltração, caso seja necessário a continuidade do tratamento com Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V., recomenda-se que no final do procedimento de hemodiálise o tratamento efetivo seja reinstituído na dosagem adequada baseada no tipo e gravidade da infecção.

Não existe experiência com diálise peritoneal.

Uso em adultos com insuficiência hepática

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com disfunção no metabolismo hepático.

Uso em idosos

Não é necessário ajuste de dose para idosos com função renal normal ou com valores de clearance de creatinina superiores a 50 mL/min.

Dosagem para crianças

Para crianças acima de 3 meses de idade e até 12 anos, a dose intravenosa é de 10 a 40 mg/kg a cada 8 horas, dependendo do tipo e da gravidade da infecção, da suscetibilidade conhecida ou esperada do(s) patógeno(s) e das condições do paciente. Em crianças com peso superior a 50 kg, deve ser utilizada a posologia para adultos.

Exceções

• Episódios de febre em pacientes neutropênicos – a dose deve ser de 20 mg/kg a cada 8 horas.
• Meningite/fibrose cística – a dose deve ser de 40 mg/kg a cada 8 horas.

Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V. deve ser administrado como injeção intravenosa em bolus por aproximadamente 5 minutos ou por infusão intravenosa de aproximadamente 15 a 30 minutos. Há dados limitados sobre segurança disponíveis para apoiar a administração de bolus de 40 mg/kg para crianças.

Não há experiência em crianças com função renal alterada.

Se deixar de administrar uma injeção de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V., esta deve ser administrada assim que possível. Geralmente, não se deve administrar duas injeções ao mesmo tempo.

Reconstituição e compatibilidade

Preparo de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V.

Para injeção intravenosa em bolus Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V. deve ser reconstituído em água estéril para injeção (10 mL para cada 500 mg), conforme tabela abaixo. Essa reconstituição fornece uma solução de concentração final de aproximadamente 50 mg/mL. As soluções reconstituídas são claras ou amarelo-pálidas.

Frasco	Conteúdo do diluente a ser adicionado
500 mg	10 mL
1 g	20 mL

 Para infusão intravenosa, os frascos-ampolas de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V. podem ser diretamente reconstituídos com um fluido de infusão compatível e, posteriormente, a esta diluição pode ser adicionada a outra solução, também compatível, para infusão conforme necessário.

Utilizar preferencialmente soluções de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V. recém-preparadas. Entretanto, as soluções reconstituídas de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V. mantêm potência satisfatória em temperatura de 15 e 25ºC ou sob refrigeração (4ºC), de acordo com o item “Armazenamento após a reconstituição”.

Deve-se agitar a solução reconstituída antes do uso.

Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V. não deve ser misturado ou adicionado a soluções que contenham outros fármacos.

As soluções de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V. não devem ser congeladas.

Pó para solução injetável 2g

Reconstituicão

Deve-se reconstituir o produto em 40 mL de solução diluente e infundir em 100 mL de solução fisiológica. Recomenda-se que as soluções de Meropeném Pó para solução injetável 2 G sejam preparadas imediatamente antes do uso.

Entretanto, as soluções reconstituídas de Meropeném Pó para solução injetável 2 G mantêm estabilidade satisfatória à temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) ou sob refrigeração (entre 2°C e 8°C), como apresentado na tabela a seguir:

Solução utilizada para reconstituição	Período de estabilidade (em horas)
	15 – 30 °C	2 – 8 °C
Cloreto de Sódio 0,9%	6	6
Solução de Ringer	6	6
Solução de Ringer com Lactato	6	6

Deve-se agitar a solução reconstituída antes do uso.

Meropeném Pó para solução injetável 2 G não deve ser misturado ou adicionado a soluções que contenham outros fármacos. As soluções de Meropeném Pó para solução injetável 2 G não devem ser congeladas.

Dosagem

Meropeném Pó para solução injetável 2 G deve ser administrado de 8 em 8 horas em infusão prolongada por via intravenosa (IV) para o tratamento de patologias graves contra bactérias multiresistentes Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, e/ou patógenos com CIM elevadas.

Observações

O prolongamento da meia-vida de eliminação do Meropeném Pó para solução injetável 2 G e do metabólito de anel aberto e um aumento no seu clearance renal são observados em pacientes com insuficiência renal sendo necessário o ajuste de dose nestes pacientes.

Para tal, em pacientes com o clearance de creatinina menor que 51 mL/min, a dosagem de Meropeném Pó para solução injetável 2 G deve ser reduzida. Em pacientes com clearance de creatinina na faixa de 26-50 mL/min, as doses de 2 g devem ser administradas a cada 12 horas. Não se deve administrar Meropeném Pó para solução injetável 2 G em pacientes com clearance de creatinina entre 10-25 mL/min e menor que 10 mL/min.

Dosagem em pacientes geriátricos:

Um prolongamento da meia-vida de eliminação foi relatado em pacientes idosos (1,3 h versus 0,8 horas em indivíduos jovens), o qual está relacionado à diminuição da função renal. A redução no clearance não renal também pode ocorrer nos idosos devido ao baixo metabolismo. Estes dados sugerem a necessidade da redução de dose em pacientes idosos. Entretanto, os ajustes de dose não são necessários em pacientes idosos com clearance de creatinina maiores que 50 mL/min.

O Meropeném Pó para solução injetável 2 G é eliminado da circulação por hemodiálise. Caso seja necessária a continuidade do tratamento com Meropeném Pó para solução injetável 2 G, a unidade de dose, baseada no tipo e na gravidade da infecção, é recomendada no final do procedimento de hemodiálise, para reinstituir tratamento efetivo. Não existe experiência com diálise peritoneal.

Meropeném Pó para solução injetável 2 G deve ser administrado por infusão contínua por via intravenosa por um período de três horas.

Pó para Solução Injetável 500mg ou 1g

As reações adversas cutâneas graves (RACG), como a síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólise epidérmica tóxica (NET), reação ao medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), eritema multiforme (EM) e pustulose exantemática generalizada aguda (PEGA) foram relatadas em pacientes que receberam Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V. Se aparecerem sinais e sintomas sugestivos dessas reações, Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g deve ser retirado imediatamente e deve ser considerado um tratamento alternativo

Como acontece com outros antibióticos, pode ocorrer supercrescimento de micro-organismos não sensíveis, sendo então necessárias repetidas avaliações de cada paciente. Raramente, foi relatada a ocorrência de colite pseudomembranosa com o uso de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V., assim como ocorre com praticamente todos os antibióticos. Desse modo, é importante considerar o diagnóstico de colite pseudomembranosa em pacientes que apresentem diarreia em associação ao uso de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V.

Não é recomendado o uso concomitante de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V. e ácido valproico/valproato de sódio. Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V. pode reduzir os níveis séricos de ácido valproico. Alguns pacientes podem apresentar níveis subterapêuticos.

Foram relatados casos de crises convulsivas durante o tratamento com Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g. Esses casos ocorreram mais frequentemente em pacientes com perturbações do SNC (por exemplo, lesões cerebrais ou história de convulsões) ou com meningite bacteriana e/ou comprometimento da função renal. Recomenda-se o ajuste da dose em pacientes com idade avançada e/ou pacientes adultos com depuração da creatinina inferior a 50 mL/min, ou menor.

Uso pediátrico

A eficácia e a tolerabilidade em neonatos com idade inferior a 3 meses não foram estabelecidas. Portanto, Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V. não é recomendado para uso abaixo desta faixa etária.

Uso em idosos e pacientes com insuficiência renal 

Vide item Como usar o Meropeném.

Uso em pacientes com doença hepática

Pacientes portadores de alterações hepáticas preexistente devem ter a função hepática monitorada durante o tratamento com Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V.

Um teste de Coombs direto ou indireto poderá apresentar-se positivo.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foram realizados estudos relacionados com a habilidade de dirigir e operar máquinas. No entanto, ao dirigir ou operar máquinas deve-se levar em conta que foram relatados casos de dores de cabeça, parestesia e convulsões durante do uso de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V.

Fertilidade, gravidez e lactação

Gravidez

A segurança de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V. na gravidez humana não foi estabelecida, apesar dos estudos em animais não terem demonstrado efeitos adversos no feto em desenvolvimento. Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V. não deve ser usado na gravidez, a menos que os benefícios potenciais para a mãe justifiquem os riscos potenciais para o feto, a critério médico.

Lactação

Foram relatados casos de excreção de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g no leite materno. Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V. não deve ser usado em mulheres que estejam amamentando, a menos que os benefícios potenciais justifiquem o risco potencial para o bebê.

Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V. é um medicamento classificado na categoria B de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Pó para solução injetável 2g

Como acontece com outros antibióticos, pode ocorrer supercrescimento de microrganismos não-sensíveis, sendo então necessárias repetidas avaliações de cada paciente. Raramente foi relatada a ocorrência de colite pseudomembranosa, assim como ocorre com praticamente todos os antibióticos. Desse modo, é importante considerar o diagnóstico de colite pseudomembranosa em pacientes que apresentem diarréia em associação ao uso de Meropeném Pó para solução injetável 2 G.

Uso durante a gravidez e lactação

Este medicamento é classificado na categoria B de risco na gravidez

A segurança de Meropeném Pó para solução injetável 2 G na gravidez humana não foi estabelecida, apesar de os estudos em animais não terem demonstrado efeitos adversos no feto em desenvolvimento. Meropeném não deve ser administrado durante a gravidez sem orientação médica. a menos que os benefícios potenciais para a mãe justifiquem os riscos potenciais para o feto. O Meropeném Pó para solução injetável 2 G é detectável em concentrações muito baixas no leite de animais. No entanto, não deve ser administrado em mulheres que estejam amamentando, a menos que os benefícios potenciais justifiquem o risco potencial para o bebê.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Este medicamento não deve ser usado em indivíduos com peso inferior a 50 kg.

Meropeném Pó para solução injetável 2 G é exclusivamente de uso intravenoso.

Uso em portadores de insuficiência hepática e/ou renal

Pacientes com disfunção hepática: pacientes portadores de doença hepática preexistente devem ter a função hepática monitorada durante o tratamento com Meropeném Pó para solução injetável 2 G.

Pacientes com insuficiência renal

Vide item Como usar o Meropeném?.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

Não há evidências de que Meropeném Pó para solução injetável 2 G diminua a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas.

Pó para Solução Injetável 500mg ou 1g

Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V. é geralmente bem tolerado. As reações adversas raramente levaram à interrupção do tratamento. As reações adversas graves são raras.

As reações adversas a seguir foram identificadas durante os estudos clínicos e experiências pós-comercialização com Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V.

Reações adversas por categoria de frequência SOC (Sistema, Órgão, Classe) e CIOMS listados por ordem decrescente de gravidade médica ou importância clínica dentro de cada categoria de frequência e SOC

Sistema, Órgão, Classe	Muito comum ≥ 1/10	Comum ≥ 1/100 a < 1/10	Incomum ≥ 1/1.000 a < 1/100	Rara ≥ 1/10.000 a < 1/1.000	Muito rara < 1/10.000	Frequência não conhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)
Infecções e infestações	-	-	Candidíase oral e vaginal	-	-	-
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático	-	Trombocitemia	Trombocitopenia, Neutropenia, Leucopenia, Eosinofilia	-	-	Agranulocitose* , Anemia hemolítica*
Distúrbios do sistema imune	-	-	-	-	-	Manifestações de anafilaxia*, angioedema*
Distúrbios do metabolismo e nutrição	-	-	Hipocalemia	-	-	-
Distúrbios psiquiátricos	-	-	Alucinação, Depressão	Delirium*	-	-
Distúrbios de sistema nervoso	-	Cefaleia	Convulsões, Parestesia, Insônia, Agitação, Confusão, Nervosismo, Ansiedade	-	-	-
Distúrbios cardiovasculares	-	-	Insuficiência Cardíaca, Parada Cardíaca, Taquicardia, Hipertensão, Infarto do Miocárdio, Bradicardia, Hipotensão, Síncope	-	-	-
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino	-	-	Dispneia, Asma, Tosse, Edema Pulmonar, Embolia Pulmonar	-	-	-
Distúrbios gastrointestinais	-	Dor Abdominal, Diarreia, Vômito, Náusea	Anorexia, Flatulência, Dispepsia, Obstrução Intestinal	-	-	Colite pseudomembran osa*
Distúrbios hepatobiliares	-	Aumento da alaninaaminotransamin ase, Aumento das aspartatoaminotransferas e, Aumento da fosfatase alcalina sanguínea, Aumento da desidrogenase láctica sanguínea	Aumento da bilirrubina sanguínea, Aumento da gamaglutamiltransferas	-	-	-
Distúrbios da pele e subcutâneos	-	Rash	Prurido, Urticária	-	-	Necrólise epidérmica tóxica*, Síndrome de StevensJohnson*, Eritema multiforme*, Reação ao medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos*, Pustulose exantemática generalizada aguda*
Distúrbios renais e urinários	-	-	Disúria, Disfunção Renal, Incontinência Urinária	-	-	-
Distúrbios gerais e do local de aplicação	-	Inflamação	Tromboflebites, Dor	-	-	-
Alterações laboratoriais	-	-	Creatinina no Sangue Aumentada, Ureia no Sangue Aumentada	-	-	-

 * Reações adversas identificadas pós-comercialização.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Pó para solução injetável 2g

O Meropeném Pó para solução injetável 2 G é geralmente bem tolerado. Os eventos adversos graves são raros e dificilmente requerem interrupção da terapia.

As reações adversas de Meropeném Pó para solução injetável 2 G agrupadas de acordo com a sua incidência são:

Reações comuns (1-10%)

• Reações locais após injeção intravenosa: inflamação local.
• Pele: Exantema, “rash” cutâneo.
• Trato gastrointestinal: diarréia; náusea/vômito; obstipação intestinal.

Reações incomuns (0,1-1%)

• Reações locais após injeção intravenosa: flebite/tromboflebite; reação no sítio de injeção; dor no local de injeção; edema no local de injeção.
• Sintomas gerais: febre.
• Pele: prurido; urticária.
• Sistema nervoso central: cefaléia.
• Trato ginecológico: vaginite; candidíase vaginal.
• Trato gastrointestinal: monilíase oral; elevação de transaminases (ALT e AST), fosfatase alcalina, desidrogenase láctica e bilirrubinas .
• Trato urinário: elevação da creatinina e uréia
• Sangue: trombocitose; eosinofilia; leucopenia; neutropenia; alteração do tempo de protrombina; alteração do tempo de tromboplastina parcial ativada; anemia.

Reações raras (0,01-0,1%)

• Sintomas gerais: calafrios.
• Pele: urticária; hiperidrose; eritema multiforme; síndrome de Stevens-Johnson; necrólise epidêmica tóxica (NET).
• Imunológico: anafilaxia; hipersensibilidade; angioedema; sepse.
• Respiratório: hipóxia; derrame pleural; edema pulmonar; embolia pulmonar.
• Sistema nervoso central: agitação; convulsões; tontura; desmaio; alucinações; parestesias; neuropatia.
• Trato gastrointestinal: dor abdominal; alteração do paladar; obstrução intestinal; diarreia por Clostridium difficile; hemorragia gastrointestinal; hemoperitôneo não-traumático.
• Trato urinário: disfunção renal; edema periférico.
• Cardiovascular: parada cardíaca; infarto do miocárdio.
• Hepático: icterícia; colestase; insuficiência hepática.
• Sangue: trombocitopenia; alterações nos testes de Coombs direto e indireto; sangramento.

Reações muito raras (<0,01%)

• Sangue: agranulocitose.

Informe seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Pó para Solução Injetável 500mg ou 1g

A probenecida compete com Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g pela secreção tubular ativa e, então, inibe a excreção renal do Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g, provocando aumento da meia-vida de eliminação e da sua concentração plasmática. Uma vez que a potência e a duração da ação de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g dosado sem a probenecida são adequadas, não se recomenda a coadministração de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V. e probenecida. O efeito potencial de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V. sobre a ligação de outros fármacos às proteínas plasmáticas ou sobre o metabolismo não foi estudado. No entanto, a ligação às proteínas é tão baixa que não se espera que haja interação com outros fármacos, considerando-se este mecanismo.

Foram relatadas reduções nas concentrações plasmáticas de ácido valproico quando coadministrado com agentes carbapenêmicos resultando na diminuição de 60-100% dos níveis de ácido valproico em aproximadamente dois dias. Devido ao rápido início e ao prolongamento da redução da concentração a coadministração de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V. em pacientes estabilizados com ácido valproico não é considerada gerenciável e deve ser evitada,

Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V. foi administrado concomitantemente com muitos outros medicamentos sem interações adversas aparentes. Entretanto, não foram conduzidos estudos de interação com fármacos específicos, além do estudo com a probenecida.

Pó para solução injetável 2g

A probenecida compete com o Meropeném Pó para solução injetável 2 G pela secreção tubular ativa e por isso inibe a sua excreção renal, provocando aumento da meia-vida de eliminação e da sua concentração plasmática. Uma vez que a potência e a duração da ação de Meropeném Pó para solução injetável 2 G administrado sem a probenecida são adequadas, não se recomenda a co-administração de Meropeném Pó para solução injetável 2 G com esta substância. O efeito potencial de Meropeném Pó para solução injetável 2 G sobre a ligação de outros fármacos às proteínas plasmáticas ou sobre o metabolismo não foi estudado. O Meropeném Pó para solução injetável 2 G foi administrado concomitantemente com muitos outros medicamentos sem interações adversas aparentes. O Meropeném Pó para solução injetável 2 G pode reduzir os níveis séricos de ácido valpróico. Podem-se atingir níveis subterapêuticos em alguns pacientes. Entretanto, não foram conduzidos estudos de interação com fármacos específicos, além do estudo com a probenecida. Antibióticos que possuem atividade bacteriana contra Salmonella typhi podem interferir com a resposta imunológica à vacina contra a febre tifóide. Conceda um período de 24 horas ou mais de intervalo entre a administração da última dose de Meropeném Pó para solução injetável 2 G e a dose de vacina contra a febre tifóide.

Resultados de Eficácia

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Pó para Solução Injetável 500mg ou 1g

O Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g é estável em testes de suscetibilidade que podem ser realizados utilizando-se os sistemas de rotina normal. Testes in vitro mostram que Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g pode atuar de forma sinérgica com vários antibióticos. Demonstrou-se que Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g, tanto in vitro quanto in vivo, possui um efeito pós-antibiótico contra microorganismos gram-positivos e gram-negativos.

O Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g é ativo in vitro contra muitas cepas resistentes a outros antibióticos beta-lactâmicos. Isto é explicado parcialmente pela maior estabilidade às beta-lactamases. A atividade in vitro contra cepas resistentes às classes de antibióticos não relacionadas, como aminoglicosídeos ou quinolonas, é normal.

A prevalência de resistência adquirida pode variar geograficamente e com o tempo para espécies selecionadas, e informações locais sobre resistências são importantes particularmente quando relacionadas ao tratamento de infecções graves. Se necessário, deve-se procurar aconselhamento de um especialista quando a prevalência local da resistência é tal que a utilidade do agente em pelo menos alguns tipos de infecções é questionável.

Pó para solução injetável 2g

A avaliação da eficácia do Meropeném Pó para solução injetável 2 G para o tratamento de pneumonias associadas ao uso de ventiladores mecânicos (PAV) foi realizada comparando três posologias distintas: 2 g por infusão prolongada por 3 horas a cada 8 horas por um período de 24 horas, injeção em bolus de Meropeném Pó para solução injetável 2 G 1 g por 10 minutos a cada 8 horas por um período de 24 h e 1 g por infusão prolongada por 3 horas cada 8 h por um período de 24 h. Foi evidenciada proporcionalidade entre dose e ASC (área sob a curva) por infusão prolongada. O breakpoint utilizado foi o estabelecido pela CLSI, que é a CIM maior de 4,0 µg/mL. Logo, as concentrações séricas médias obtidas após infusão de 1 g de Meropeném Pó para solução injetável 2 G por 3 h ficaram acima de 4,0 µg/mL por aproximadamente 72% do intervalo de dosagens de 8 horas.

Da mesma maneira, quando uma injeção em bolus de 1 g de Meropeném Pó para solução injetável 2 G foi administrada, as porcentagens de T> CIM foram aproximadamente de 60 % do intervalo entre as doses. A CIM para P. aeruginosa isolada de dois pacientes foi > que 4,0 µg/mL. De acordo com as simulações farmacocinéticas com as CIMs para os patógenos, as concentrações médias obtidas através da infusão de 1 g de Meropeném Pó para solução injetável 2 G por 3 horas estavam acima de 8 µg/mL por aproximadamente 58% do período de 8 horas. Entretanto, as concentrações séricas médias quando 2 g de Meropeném Pó para solução injetável 2 G foram administradas por 3 horas ficaram acima das CIMs de 8 e 16 µg/mL por 72% e 57% do intervalo de dose de 8 horas, respectivamente. Deste modo, no tratamento de infecções com microrganismos que apresentam CIM intermediário (resistência intermediária), a dose de Meropeném Pó para solução injetável 2 G administrada por infusão prolongada de 3 h pode ser aumentada até 2 g a cada 8 h. Para o tratamento de infecções causadas por patógenos isolados com resistência intermediária, a infusão por 3 horas de Meropeném Pó para solução injetável 2 G 2 g a cada 8 horas fornece concentrações séricas acima da CIM de 16 µg/mL para quase 60% do intervalo de 8 horas. ¹

Em um estudo randomizado, cruzado e prospectivo, quinze paciente criticamente infectados com diagnóstico de pneumonia (n=7), sepse (n=3) ou síndrome da resposta inflamatória sistêmica (n=5) receberam, aleatoriamente, ou uma dose de ataque de 2 g de Meropeném Pó para solução injetável 2 G EV seguida por infusão contínua diária de 3 g por 48 horas, ou administração intermitente de 2 g de Meropeném Pó para solução injetável 2 G EV a cada 8 horas por 2 dias. Os objetivos principais deste estudo foram investigar a farmacocinética do Meropeném Pó para solução injetável 2 G por infusão prolongada versus infusão intermitente em pacientes portadores de infecções graves internados, e comparar os efeitos colaterais dos dois regimes de administração empregados. Os autores concluíram que o racional para usar o Meropeném Pó para solução injetável 2 G por infusão contínua é apoiado pelos dados farmacocinéticos. As concentrações séricas permaneceram acima da CIM para a maioria dos prováveis patógenos em todos os pacientes. Durante a infusão prolongada não foram observados efeitos adversos relacionados a este regime de administração. Desta forma, o Meropeném Pó para solução injetável 2 G pode ser administrado com segurança por este regime. ²

Em um estudo clínico envolvendo 6 indivíduos com fibrose cística, administrou-se o Meropeném Pó para solução injetável 2 G na dosagem de 2 g a cada 8 horas por infusão endovenosa por 30 minutos. Três doses sucessivas foram administradas. O uso do Meropeném Pó para solução injetável 2 G 2 g em regime de infusão maximiza a farmacodinâmica deste antibiótico. Os resultados do estudo mostram que após uma dosagem de 2 g de Meropeném Pó para solução injetável 2 G a cada 8 horas, as concentrações plasmáticas permanecem mais altas por pelo menos 50% dos intervalos entre as dosagens, minimizando a probabilidade de uma resposta clínica desfavorável. ³

Referências Bibliográficas

1. Jaruratanasirikul S, Sriwiriyajan S, Punyo J. Comparison of the pharmacodynamics of Meropeném Pó para solução injetável 2 G in patients with ventilator-associated pneumonia following administration by 3-hour infusion or bolus injection. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2005;v49 (4):1337-1339
2. Thalhammer F, Traunmuller F, Menyawi I, et al. Continuous infusion versus intermittent administration of Meropeném Pó para solução injetável 2 G in critically ill patients. Journal of Antimicrobial chemotherapy 1999; v:43: 523-527.
3. Bui K, Ambrose P, Nicolau D, et al. Pharmacokinetics of high-dose Meropeném Pó para solução injetável 2 G in adult cystic fibrosis patients. Chemotherapy 2001;vol 47: 153-156.

Características Farmacológicas

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Pó para Solução Injetável 500mg ou 1g

Propriedades farmacodinâmicas

O Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g é um antibiótico carbapenêmico para uso parenteral que é estável à deidropeptidase-I humana (DHPI). O Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g é estruturalmente similar ao imipeném.

O Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g exerce sua ação bactericida através da interferência com a síntese da parede celular bacteriana. A facilidade com que penetra nas células bacterianas, seu alto nível de estabilidade a maioria das serinas betalactamases, e sua notável afinidade pelas múltiplas proteínas ligantes de penicilina (PBPs), explicam a potente atividade bactericida de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g contra um amplo espectro de bactérias aeróbicas e anaeróbicas. As concentrações bactericidas estão geralmente dentro do dobro da diluição das concentrações inibitórias mínimas (CIMs).

Mecanismos de resistência

A resistência bacteriana ao Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g pode ser resultado de um ou mais fatores:

• Redução da permeabilidade da membrana externa das bactérias gram-negativas (devido à produção reduzida de porinas);
• Redução da afinidade dos PBPs alvos;
• Aumento da expressão dos componentes da bomba de efluxo; e
• Produção de betalactamases que possam hidrolisar os carbapenêmicos. Em algumas regiões foram relatados agrupamentos localizados de infecções devido à resistência bacteriana a carbapenêmicos.

A suscetibilidade ao Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g de um dado clínico isolado deve ser determinada por métodos padronizados. As interpretações dos resultados dos testes podem ser realizadas de acordo com as doenças infecciosas locais e diretrizes de microbiologia clínica. O espectro antibacteriano do Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g inclui as seguintes espécies, baseadas na experiência clínica e nas diretrizes terapêuticas.

Espécies comumente suscetíveis: Aeróbios gram-positivos

Enterococcus faecalis (note que E. faecalis pode naturalmente apresentar suscetibilidade intermediária), Staphylococcus aureus (apenas cepas suscetíveis à meticilina: estafilococos resistentes à meticilina, incluindo o MRSA [S. aureus resistente à oxacilina] são resistentes ao Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g), Staphylococcus, incluindo espécies Staphylococcus epidermidis (apenas cepas suscetíveis à meticilina: estafilococos resistentes à meticilina, incluindo o MRSE [S. epidermidis resistentes à meticilina] são resistentes ao Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g), Streptococcus agalactiae (Streptococcus grupo B), grupo Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus e S. intermedius), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (streptococcus grupo A).

Espécies comumente suscetíveis: Aeróbios gram-negativos

Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca; Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Espécies comumente suscetíveis: Anaeróbios gram-positivos

Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca; Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Espécies comumente suscetíveis: Anaeróbios gram-negativos

Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, Peptostreptococcus species (incluindo P. micros, P anaerobius, P. magnus).

Espécies para as quais a resistência adquirida pode ser um problema: Aeróbios gram-positivos

Enterococcus faecium (E. faecium pode apresentar naturalmente suscetibilidade intermediária mesmo sem mecanismos de resistência adquiridos).

Espécies para as quais a resistência adquirida pode ser um problema: Aeróbios gram-negativos

Acinetobacer species, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa.

Organismos inerentemente resistentes: Aeróbios gram-negativos

Stenotrophomonas maltophiliae espécies de Legionella.

Outros organismos inerentemente resistentes

Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae.

A literatura médica publicada descreve suscetibilidade ao Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g in vitro de várias outras espécies de bactérias. No entanto, o significado clínico desses achados in vitro é incerto.

Aconselhamento sobre o significado clínico dos achados in vitro deve ser obtido a partir de doenças infecciosas locais, com especialistas em microbiologia clínica local e com diretrizes profissionais locais.

Propriedades farmacocinéticas

Em pacientes saudáveis a meia-vida de eliminação de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g é de aproximadamente 1 hora; o volume de distribuição médio é de aproximadamente 0,25 L/kg e a depuração média é de 239 mL/min a 500 mg, caindo para 205 mL/min a 2g. Doses de 500, 1000 e 2000 mg de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V. em uma infusão de 30 minutos, resulta em picos de concentração plasmática de aproximadamente 23 μg/mL para dose de 500 mg; 49 μg/mL para doses de 1 g e 115 μg/mL após dose de 2 g, que corresponde a valores de AUC de 39,3, 62,3 e 153 μg.h/mL respectivamente.

Após infusão por 5 minutos os valores de C_máx são 52 e 112 μg/mL após doses de 500 e 1000 mg, respectivamente. Quando doses múltiplas são administradas a indivíduos com função renal normal, em intervalos de 8 horas, não há ocorrência de acúmulo de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g.

Um estudo com 12 pacientes com Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g 1000 mg administrado a cada 8 horas para infecções abdominais pós-cirurgia demonstrou um C_máx e tempo de meia-vida comparáveis como os de pacientes normais, porém apresentou maior volume de distribuição (27 L).

Distribuição

A ligação de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g às proteínas plasmáticas foi de aproximadamente 2%, e foi independente da concentração. O Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g tem boa penetração na maioria dos tecidos e fluidos corporais, incluindo pulmões, secreções brônquicas, bile, líquor, tecidos ginecológicos, da pele, fáscia, músculo e exsudato peritoneal.

Metabolismo

O Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g é metabolizado por hidrólise do anel beta-lactâmico gerando um metabólito microbiologicamente inativo. In vitro o Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g apresenta uma reduzida suscetibilidade para hidrólise por deidropeptidase-1 (DHPI) humana comparada ao imipeném e não é requerida a coadministração de um inibibor de DHP-I.

Eliminação

O Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g é primariamente excretado pelos rins; aproximadamente 70% (50-70%) da dose é excretada inalterada em 12 horas. Mais de 28% é recuperado como metabólito microbiologicamente inativo. A eliminação fecal representa 2% da dose. A depuração renal medida e efeito da probenecida mostram que o Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g sofre filtração e secreção tubular.

Insuficiência renal

Distúrbios renais resultam em um aumento da AUC plasmática e do tempo de meia-vida. Há aumentos da AUC de 2,4 vezes em pacientes com distúrbios renais moderados (CLCr 33-74 mL/min), aumento de 5 vezes em pacientes com distúrbios renais graves (CLCr 4-23 mL/min) e aumento de 10 vezes em pacientes que fazem hemodiálise (CLCr < 2 mL/min) quando comparado com pacientes saudáveis (CLCr >80 mL/min). A AUC do metabólito microbiologicamente inativo de anel aberto foi também consideravelmente maior em pacientes com distúrbios renais. São necessários ajustes de dose em indivíduos com disfunção renal moderada ou grave.

O Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g é eliminado por hemodiálise com depuração aproximadamente 4 vezes maior que em pacientes anúricos.

Insuficiência hepática

Um estudo em pacientes com cirrose alcoólica não demonstrou na farmacocinética de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g efeitos relacionados à doença no fígado após doses repetidas.

Adultos

Os estudos farmacocinéticos realizados em pacientes não demonstraram diferenças significativas de farmacocinética versus indivíduos saudáveis com função renal equivalente. A população modelo desenvolvida a partir dos dados de 79 pacientes com infecção intra-abdominal ou pneumonia mostraram que dependem do volume central sobre o peso, da depuração da creatinina e da idade.

Crianças

A farmacocinética em adolescentes e crianças com infecção, a doses de 10, 20 e 40 mg/kg apresentou valores de C_máx aproximados aos dos valores em adultos nas doses de 500, 1000 e 2000 mg, respectivamente. A comparação demonstrou farmacocinética consistente entre as doses e os tempos de meia-vida semelhante a dos adultos para todos os pacientes, menos os mais novos (< 6 meses t1/2 1,6 horas). As depurações médias do Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g foram 5,8 mL/min/kg (6-12 anos), 6,2 mL/min/kg (2-5 anos), 5,3 mL/min/kg (6-23 meses) e 4,3 mL/min/kg (2-5 meses). Aproximadamente 60% da dose é excretada na urina em até 12 horas como Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g e mais de 12% como metabólito. As concentrações de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g no líquido cefalorraquidiano das crianças com meningite são de aproximadamente 20% dos níveis plasmáticos corrente embora haja uma variabilidade individual significante.

A farmacocinética de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g em neonatos requerendo tratamento anti-infeccioso apresentou aumento da depuração em neonatos com cronologia ou idade gestacional maior, com uma média de tempo de eliminação de 2,9 horas. A simulação de Monte Carlo baseada no modelo de população PK demonstrou que o regime de dose de 20 mg/kg a cada 8 horas atingiu 60% T > CIM para P. aeruginosa em 95% dos neonatos prematuros e em 91% dos neonatos não prematuros.

Idosos

Estudos farmacocinéticos em pacientes idosos saudáveis (65-80 anos) demonstraram redução da depuração plasmática correlacionada com a redução da depuração da creatinina associada à idade e com a pequena redução da depuração não renal. Não é necessário o ajuste de dose em pacientes idosos, exceto em casos de distúrbios renais moderados a graves.

Dados de segurança pré-clínica

Estudos em animais indicam que Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g é bem tolerado pelos rins. Evidência histológica de dano tubular renal foi observado em camundongos e em cães apenas em doses de 2000 mg/kg, e em doses superiores.

O Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g é geralmente bem tolerado pelo Sistema Nervoso Central (SNC). Foram observados efeitos apenas com doses muito altas, de 2000 mg/kg ou mais.

A DL50 I.V. de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g em roedores é superior a 2000 mg/kg. Em estudos de doses repetidas de até 6 meses de duração, foram observados apenas efeitos secundários, incluindo um pequeno decréscimo nos parâmetros dos glóbulos vermelhos e um aumento no peso do fígado em cães, com dose de 500 mg/kg.

Não houve evidência de potencial mutagênico nos 5 testes realizados e nenhuma evidência de toxicidade reprodutiva, incluindo potencial teratogênico, em estudos nas doses mais altas possíveis em ratos e macacos (o nível de dose sem efeito de uma pequena redução no peso corpóreo F1 em rato foi 120 mg/kg).

Não houve evidência de suscetibilidade aumentada ao Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g em animais jovens em comparação com animais adultos. A formulação intravenosa foi bem tolerada em estudos em animais. A formulação intramuscular causou necrose reversível no local da injeção.

Um único metabólito de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g teve um perfil similar de baixa toxicidade em estudos em animais.

Pó para solução injetável 2g

Propriedades Farmacodinâmicas

Meropeném Pó para solução injetável 2 G é um antibiótico para uso parenteral, pertencente à classe dos carbapenêmicos. A presença de um anel carbapenêmico confere a esta substância a propriedade de agir com elevada potência contra microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos. Age facilmente nestes microrganismos, pois possui estabilidade frente a todas as beta-lactamases, sendo estável à hidrólise pela enzima ESBL (enzima beta-lactamase de espectro estendido), além de possuir uma boa afinidade pelas proteínas que ligam à penicilina (PBP). Estas propriedades fazem dos carbapenêmicos agentes muito efetivos para o tratamento de infecções bacterianas graves.

Possui atividade antimicrobiana tempo-dependente, ou seja, seu sucesso clínico depende da porcentagem do tempo (%T) em que os níveis do fármaco no local da infecção excedem a CIM (concentração inibitória mínima). Uma maneira de prolongar a %T> CIM é através da infusão prolongada do fármaco, que fornece um tempo maior acima da CIM, se comparado com a administração IV (intravenosa) em bolus. A duração acentuada do efeito antibiótico pode ser particularmente importante em pacientes imunossuprimidos, com infecção grave ou no tratamento de patógenos com CIM alta. Para o Meropeném Pó para solução injetável 2 G, 40% do tempo do intervalo de dose ou mais acima da CIM se correlaciona com o potencial bactericida máximo do fármaco, aumentando a eficácia do produto.

O espectro antibacteriano in vitro do Meropeném Pó para solução injetável 2 G inclui a maioria dos microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos clinicamente significantes e cepas de bactérias aeróbicas e anaeróbicas conforme a relação a seguir:

Gram-positivos aeróbios	Gram-negativos aeróbios	Bactérias anaeróbias
Bacillus spp. Corynebacterium diphtheriae	Achromobacter xylosoxidans Acinetobacter anitratus	Actinomyces odontolyticus Actinomyces meyeri
Enterococcus faecalis	Acinetobacter lwoffii	Actinomyces israellii
Enterococcus liquifaciens Enterococcus avium Erysipelothrix rhusiopathiae Listeria monocytogenes	Acinetobacter baumannii Acinetobacter junii Acinetobacter haemolyticus Aeromonas hydrophila	Bacteróides-Prevotella-Porphyromonas ssp Bacteroides fragilis Bacteroides vulgatus Bacteroides variabilis
Lactobacillus spp Nocardia asteroides Staphylococcus aureus (penicilinase-negativos e positivos) Staphylococcus (coagulase-negativos), incluindo: Staphylococcus epidermidis	Aeromonas sorbria Aeromonas caviae Alcaligenes faecalis Bordetella bronchiseptica Brucella melitensis	Bacteroides pneumosintes Bacteroides coagulans Bacteroides uniformis Bacteroides distasonis Bacteroides ovatus
Staphylococcus saprophyticus	Campylobacter coli	Bacteroides thetaiotaomicron
Staphylococcus capitis Staphylococcus cohnii Staphylococcus xylosus	Campylobacter jejuni Citrobacter freundii Citrobacter diversus	Bacteroides eggerthii Bacteroides capsillosis Bacteroides buccalis
Staphylococcus warneri	Citrobacter koseri	Bacteroides corporis
Staphylococcus hominis Staphylococcus simulans Staphylococcus intermedius	Citrobacter amalonaticus Enterobacter aerogenes Enterobacter (Pantoea) agglomerans	Bacteroides gracilis Bacteroides levii Bacteroides caccae
Staphylococcus sciuri	Enterobacter cloacae	Bacteroides ureolyticus
Staphylococcus lugdunensis Streptococcus pneumoniae (sensível e resistente a penicilina) Streptococcus agalactiae	Enterobacter sakazakii Escherichia coli Escherichia hermannii	Prevotella melaninogenica Prevotella intermedia Prevotella bivia
Streptococcus pyogenes	Gardnerella vaginalis	Prevotella corporis
Streptococcus equi Streptococcus bovis Streptococcus mitis Streptococcus mitior	Haemophilus influenzae (incluindo cepas beta-lactamasepositivas) e resistentes a ampicilina) Haemophilus parainfluenzae Haemophilus ducreyi Helicobacter pylori	Prevotella oralis Prevotella disiens Prevotella ruminicola Prevotella oris
Streptococcus milleri Streptococcus sanguis Streptococcus viridans	Neisseria meningitidis Neisseria gonorrhoeae (incluindo cepas betalactamase-positivas, resistentes a penicilina a espectinomicina) Hafnia alvei	Prevotella buccae Prevotella denticola Prevotella oris
Streptococcus salivarius	Klebsiella pneumoniae	Prevotella buccae
Streptococcus morbillorum Streptococcus cremoris Streptococcus Grupo G Streptococcus Grupo F	Klebsiella aerogenes Klebsiella ozaenae Klebsiella oxytoca Moraxella (Branhamella) catarrhalis	Prevotella denticola Porphyromonas asaccharolytica Porphyromonas gingivalis Bifidobacterium spp
Rhodococcus equi	Morganella morganii	Bilophila wadsworthia
-	Proteus mirabilis Proteus vulgaris Proteus penneri	Clostridium perfringens Clostridium bifermentans Clostridium ramosum
-	Providencia rettgeri	Clostridium sporogenes
-	Providencia stuartii Providencia alcalifaciens Pasteurella multocida	Clostridium cadaveris Clostridium difficile Clostridium sordellii
-	Plesiomonas shigelloides	Clostridium butyricum
-	Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas putida Pseudomonas alcaligenes	Clostridium clostridiiformis Clostridium innocuum Clostridium subterminale
-	Burkholderia (Pseudomonas) cepacia	Clostridium tertium
-	Pseudomonas fluorescens Pseudomonas stutzeri Pseudomonas pickettii	Eubacterium lentum Eubacterium aerofaciens Fusobacterium mortiferum
-	Pseudomonas pseudomallei	Fusobacterium necrophorum
-	Pseudomonas acidovorans Salmonella ssp (incluindo Salmonella enteritidis/typhi) Serratia marcescens	Fusobacterium nucleatum Fusobacterium varium Mobiluncus curtisii
-	Serratia liquefaciens	Mobiluncus mulieris
-	Serratia rubidaea Shigella sonnei Shigella flexneri	Peptostreptococcus anaerobius Peptostreptococcus micros Peptostreptococcus saccharolyticus
-	Shigella boydii Shigella dysenteriae	Peptococcus saccharolyticus Peptostreptococcus asaccharolyticus
-	Vibrio cholerae	Peptostreptococcus magnus
-	Vibrio parahaemolyticus Vibrio vulnificus Yersinia enterocolitica	Peptostreptococcus prevotii Propionibacterium acne Propionibacterium avidum
-	-	Propionibacterium granulosum
-	-	Veillonella parvula Wolinella recta

Propriedades Farmacocinéticas

Em voluntários sadios, a administração de 2 g por infusão prolongada durante 3 h apresenta melhor potencial de cura para infecções causadas por microrganismos menos sensíveis, quando comparada com a dose de 0,5 g neste mesmo regime de infusão, pois garante a %T> CIM superiores. Para confirmar que o estado de equilíbrio (steady-state) foi alcançado, as concentrações séricas do fármaco foram comparadas no tempo t = 0 h imediatamente antes da terceira dose (0,32 ± 0,17 µg/mL para a dosagem de 0,5 g, e 1,92 ± 0,99 µg/mL para a dosagem de 2 g) e no t = 8 h após a terceira dose (0,22 ± 0,11 µg/mL para a dosagem de 0,5 g e 1,58 µg/mL ± 0,53 para a dosagem de 2 g). O perfil sérico foi determinado para a terceira dose administrada em cada posologia. A ausência de diferenças significativas no t = 0 e t = 8 h confirmou o estado de equilíbrio para as duas dosagens (p>0,05). O Meropeném Pó para solução injetável 2 G 2 g apresenta proporcionalidade entre as doses administradas e as concentrações plasmáticas, uma vez que os valores de C_max e AUCs são 4 vezes maiores para a dose de 2 g se comparado com a dosagem de 0,5 g, confirmando que a farmacocinética é linear, com as concentrações plasmáticas aumentando de acordo com a dose administrada, para estas faixas de dosagem, sendo a AUC igual a 28,35 ± 2,86 µg.h/mL para o Meropeném Pó para solução injetável 2 G 0,5 g e 126,55 ± 28,81 µg.h/mL para o Meropeném Pó para solução injetável 2 G 2 g. Esta mesma proporcionalidade pode ser observada ao se comparar os valores de C_max para dosagem de 0,5 g este parâmetro médio foi de 9,71 ± 0,76 µg/mL e para dosagem de Meropeném Pó para solução injetável 2 G 2 g, o C_max foi de 15,24 ± 3,79. Juntamente a estes parâmetros farmacocinéticos, determinou-se o tempo em que as concentrações séricas foram superiores à CIM. Para tanto, considerou-se o breakpoint de resistência para o Meropeném Pó para solução injetável 2 G estabelecido pelo Clinical Laboratory Standard Institute – CLSI, que é > 4 µg/mL para P. aeruginosa. A meta de pelo menos 30% do tempo do intervalo entre as doses acima deste CIM (%T>CIM) é considerada como alvo terapêutico para o Meropeném Pó para solução injetável 2 G.

Deste modo, a infusão por 30 min das doses de 0,5 e 2 g resulta em %T> CIM de 30% e 58%, respectivamente. Estas mesmas doses administradas por infusão prolongada de 3 horas, resultam em metas farmacodinâmicas de 43% e 73%, respectivamente. Quando as CIMs 90 de 32 µg/mL e 16 µg/mL para espécies de Acinetobacter e P. aeruginosa são utilizadas, apenas a infusão por 3 h garante %T> CIM superior a 30% para P. aeruginosa, sendo de 32% para a dose 0,5 g e 48% para a dose de 2 g. Para Acinetobacter, apenas a dose de 2 g nas duas formas de administração (infusão de 30 min e 3 h) garante %T> CIM em torno de 19% do tempo de intervalo. Os resultados indicam que a dose de 2 g administrada como infusão contínua por 3 h apresenta o melhor potencial de cura para infecções ocasionadas por microrganismos com CIM elevadas e intermediárias, pois garante a %T>CIM superiores.

Distribuição

Outros locais de distribuição do Meropeném Pó para solução injetável 2 G:

• Bile: Alcança altas concentrações na bile em pacientes recebendo colangiografia retrógrada endoscópica após doses de 1 g por via intravenosa. No instante da colangiografia, as concentrações plasmáticas e biliares foram de 15 µg/mL em pacientes sem obstrução. Pacientes com obstrução alcançaram níveis de 20 µg/mL e 8 µg/mL no plasma e na bile, respectivamente;
• Fluído cérebro-espinhal: A administração de 2 g por via intravenosa três vezes diariamente resulta em um pico de concentração de 16 µg/mL no fluído cérebro-espinhal. Pacientes recebendo doses de Meropeném Pó para solução injetável 2 G por via intravenosa de 20 mg/kg ou 40 mg/kg, as concentrações cérebro-espinhal variaram de 0,2 a 2,8 mg/L e 0,9 a 6,5 mg/L respectivamente.

Metabolismo e excreção

O Meropeném Pó para solução injetável 2 G é estável à DHP-I (diidropeptidase I), dispensando a co-administração de inibidores desta enzima, consequentemente tornando-se desnecessário associá-lo a cilastatina. In vitro, a reação do Meropeném Pó para solução injetável 2 G com a DHP-I produz um composto com um anel beta-lactâmico aberto, resultante de uma mistura dos isômeros 1-pirrolina e 2-pirrolina. O mesmo metabólito é produzido por hidrólise química sob condições ácidas (pH< 2) e alcalinas (pH>13). A excreção do Meropeném Pó para solução injetável 2 G é predominantemente renal, através de uma combinação de filtração glomerular com secreção tubular ativa, variando de 60-70% da dose administrada. Devido à alta eliminação por excreção renal, o ajuste das doses de Meropeném Pó para solução injetável 2 G deve ser realizado em pacientes com disfunção renal. Pacientes com doença renal em estágio avançado que sofreram nefrectomia apresentaram metabólitos do Meropeném Pó para solução injetável 2 G em seu plasma. Uma vez que estes tipos de pacientes não apresentam “virtualmente” clearance renal, foi concluído que o Meropeném Pó para solução injetável 2 G sofre metabolismo ou degradação extra-renal (este fármaco também sofre metabolismo renal). Quando múltiplas doses são administradas a indivíduos com a função renal normal, em intervalos de 8 horas, não há ocorrência de acúmulo de Meropeném Pó para solução injetável 2 G. A meia-vida de eliminação para estes indivíduos é de aproximadamente 1 hora. Um estudo farmacocinético do Meropeném Pó para solução injetável 2 G em pacientes com fibrose cística mostrou alteração bem consistente com mudanças associadas ao uso de outros agentes antimicrobianos no grupo de pacientes. O tempo de meia-vida de eliminação estava diminuído em 8 pacientes com fibrose cística quando comparada com 8 voluntários saudáveis quando recebendo 15 mg/kg por 30 minutos. Semelhantemente, o clearance renal e total tenderam a ser maior e o volume de distribuição tendeu a ser menor nesta classe de pacientes. Estudos farmacocinéticos em idosos demonstraram uma redução na depuração plasmática de Meropeném Pó para solução injetável 2 G, que se correlacionou com a redução na depuração da creatinina associada à idade.

Estudos farmacocinéticos em pacientes com doença hepática não demonstraram efeitos desta doença sobre a farmacocinética do Meropeném Pó para solução injetável 2 G. Neste mesmo grupo de pacientes foi observado que o clearance total e o clearance renal foram diminuídos com a idade, enquanto que AUC e o tempo de meia-vida tiveram um aumento significante. O clearance renal (média de 8,2 à 13,1 L/h) ocorre principalmente via filtração glomerular mas a secreção tubular também tem uma participação de 54 à 79% da dose original de Meropeném Pó para solução injetável 2 G que é recuperada na forma inalterada na urina, indicando estabilidade da molécula DHP-I; aproximadamente 2% é recuperado nas fezes e a quantidade remanescente é excretada na urina como metabólito inativo. Um estudo realizado em voluntários idosos saudáveis mostrou que o clearance total e o clearance renal foram diminuídos com a idade, enquanto que ASC e o tempo de meia-vida tiveram um aumento significante.

Problemas renais

O déficit da função renal bem como do clearance total resultam no aumento da quantidade do fármaco inalterado e do aumento do tempo de meia-vida plasmática e da diminuição do seu metabólito excretado na urina. O tempo de meia-vida de eliminação aumenta com aumento do dano renal (taxas de clearance de creatinina <0,3 L/h). A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 2%. O Meropeném Pó para solução injetável 2 G tem boa penetração na maioria dos tecidos e fluídos corporais, incluindo o líquido cefalorraquidiano de pacientes com meningite bacteriana, alcançando concentrações acima das requeridas para inibir o crescimento de microrganismos.

Em indivíduos com alteração renal são necessários ajustes de dose:

Eliminação extracorpórea:

O Meropeném Pó para solução injetável 2 G pode ser removido através de diálise; seu clearance e de seu metabólito ICI 213689 é de 79 e 81 mL/min, respectivamente.

Pode também ser eliminado através da hemofiltração. Em 9 pacientes anúricos, 47% da dose de Meropeném Pó para solução injetável 2 G foi removida através da hemofiltração venosa contínua.

Dados de segurança pré-clínica

Estudos em animais indicam que Meropeném Pó para solução injetável 2 G é bem tolerado pelos rins. Evidência histológica de dano tubular renal foi observada em camundongos e em cães, apenas em doses de 2000 mg/kg e em doses superiores. O Meropeném Pó para solução injetável 2 G é geralmente bem tolerado pelo sistema nervoso central. Foram observados efeitos apenas com doses muito altas, de 2000 mg/kg ou mais. A DL50 intravenosa de Meropeném Pó para solução injetável 2 G em roedores é superior a 2000 mg/kg. Em estudos de doses repetidas de até 6 meses de duração, foram observados apenas efeitos secundários, incluindo um pequeno decréscimo nos parâmetros dos glóbulos vermelhos e um aumento no peso do fígado em cães, com dose de 500 mg/kg. Não houve evidência de potencial mutagênico nos 5 testes realizados e nenhuma evidência de toxicidade reprodutiva, incluindo potencial teratogênico. Em estudos nas doses mais altas possíveis em ratos e macacos (o nível de dose sem efeito de uma pequena redução no peso corpóreo F1 em rato foi 120 mg/kg). Houve um aumento na incidência de abortos com 500 mg/kg em um estudo preliminar em macacos.

Não houve evidência de sensibilidade aumentada ao Meropeném Pó para solução injetável 2 G em animais jovens em comparação com animais adultos. A formulação intravenosa foi bem tolerada em estudos em animais. A formulação intramuscular causou necrose reversível no local da injeção. O único metabólito de Meropeném Pó para solução injetável 2 G teve um perfil similar de baixa toxicidade em estudos com animais.