Bula do Mirabegrona Apsen

Mirabegrona está indicado para o tratamento dos sintomas de bexiga hiperativa, tais como:

• Necessidade repentina de esvaziar a bexiga (chamada de urgência);
• Precisar esvaziar a bexiga mais do que o habitual (chamado de aumento da frequência urinária);
• Não ser capaz de controlar quando esvaziar a bexiga (chamado de incontinência de urgência).

A bexiga hiperativa ocorre quando você não consegue controlar as contrações da bexiga. Quando essas contrações musculares acontecem com muita frequência ou não podem ser controladas, você pode ter sintomas de bexiga hiperativa, que são: frequência urinária, urgência urinária e incontinência urinária (vazamentos).

Mirabegrona age sobre os músculos da bexiga para ajudar a controlar suas contrações. Após a ingestão oral de mirabegrona, o tempo médio para o início da ação terapêutica é entre 3 e 4 horas.

Não tome mirabegrona:

• Se tiver alergia (hipersensibilidade) a mirabegrona ou qualquer um dos outros ingredientes de mirabegrona;
• Se estiver amamentando.

Mirabegrona não foi estudado em crianças.

Este medicamento é contraindicado para uso por crianças ou adolescentes.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação de um médico ou do cirurgião dentista.

Tome sempre mirabegrona exatamente como seu médico instruir. Verifique com o seu médico ou farmacêutico se não tiver certeza de como tomar o remédio. A dose habitual é de um comprimido de 50 mg de mirabegrona por via oral uma vez ao dia. Se tiver problemas renais ou hepáticos, seu médico pode precisar reduzir a dose para um comprimido de 25 mg de mirabegrona por via oral uma vez ao dia. Você deve tomar mirabegrona uma vez ao dia, pela manhã com um copo de água, com ou sem alimentos. Não esmague, mastigue ou divida o comprimido.

Durante quanto tempo tomar mirabegrona

Não interrompa o tratamento com mirabegrona antes de indicado se não observar um efeito imediato. Sua bexiga pode precisar de algum tempo para se adaptar. Continue a tomar os comprimidos. Não pare de tomá-los quando seu problema de bexiga melhorar. A interrupção do tratamento pode causar o reaparecimento dos sintomas de bexiga hiperativa.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se você esquecer de tomar mirabegrona

Se você esquecer de tomar o medicamento, tome a dose esquecida assim que se lembrar, a não ser que isso aconteça 6 horas ou menos antes da sua próxima dose. Em seguida, continue a tomar mirabegrona no horário habitual.

Não tome uma dose dobrada para compensar uma dose que esqueceu de tomar. Se esquecer várias doses, informe o seu médico e siga o conselho que ele der.

Se parar de tomar mirabegrona

Não pare de tomar mirabegrona sem falar antes com o seu médico, porque os sintomas da bexiga hiperativa podem voltar.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Cuidados a serem observados antes de se tomar mirabegron

Avise seu médico ou farmacêutico se você tiver algum destes sintomas abaixo. Pode ser necessário alterar a dose, ou tomar outras precauções, seguindo a orientação médica.

• Se tiver dificuldade para esvaziar a bexiga ou tiver um fluxo de urina fraco, ou se tomar outros medicamentos para o tratamento da bexiga hiperativa, tais como medicamentos anticolinérgicos (por exemplo, oxibutinina, tolterodina, solifenacina, darifenacina, fesoterodina);
• Se tiver problemas renais ou hepáticos, seu médico pode precisar reduzir a dose ou pode desaconselhar o uso de mirabegrona, especialmente se estiver em uso de outros medicamentos, como itraconazol, cetoconazol, ritonavir ou claritromicina. Informe seu médico a respeito dos medicamentos que foram prescritos;
• Se tiver pressão arterial muito alta não controlada, informe seu médico, pois ele pode desaconselhar o uso de mirabegrona neste caso;
• Também informe seu médico se tiver pressão alta, pois recomenda-se a monitoração regular da pressão arterial;
• Se tiver uma anormalidade no ECG (exame de traçado cardíaco) conhecida como prolongamento do intervalo QT ou se tomar qualquer medicamento conhecido por causar esse problema, como:
  • Medicamentos usados para anormalidades no ritmo cardíaco, como quinidina, sotalol, procainamida, ibutilida, flecainida, dofetilida e amiodarona;
  • Medicamentos usados para rinite alérgica;
  • Medicamentos antipsicóticos (para doenças mentais), como tioridazina, mesoridazina, haloperidol e clorpromazina;
  • Medicamentos anti-infecciosos como pentamidina, moxifloxacino, eritromicina e claritromicina.

Mirabegrona pode causar reação alérgica com inchaço dos lábios, rosto, língua, garganta, com ou sem dificuldade respiratória. Neste caso, pare de usar mirabegrona e informe o seu médico imediatamente.

Recomenda-se que a pressão arterial seja medida regularmente, pois mirabegrona pode se associar a aumentos da pressão arterial. Informe seu médico se tiver aumento da pressão arterial.

Gestação e aleitamento

Pergunte ao seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

Você não deve tomar mirabegrona se estiver grávida, porque os efeitos de mirabegrona sobre a gravidez e o feto não são conhecidos. Informe o seu médico se estiver grávida, se estiver desconfiada de que está grávida ou se planeja engravidar; nestes casos, de preferência não use mirabegrona.

É provável que mirabegrona passe para o leite materno. Você não deve tomar mirabegrona se estiver amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação de um médico ou do cirurgião dentista.

Dirigir e operar máquinas

Não há informações que sugiram que mirabegrona afete sua capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Como todos os medicamentos, mirabegrona pode causar reações adversas; embora, nem todos experimentem essas reações adversas.

Mirabegrona pode causar:

Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Infecção do trato urinário.
• Aumento da frequência cardíaca (taquicardia).
• Náusea.
• Tontura.
• Prisão de ventre.
• Diarreia.
• Dor de cabeça.

Reações incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Infecção da bexiga (cistite).
• Sentir o batimento cardíaco (palpitações).
• Batimento cardíaco irregular (fibrilação atrial).
• Coceira, erupção cutânea ou urticária (urticária, prurido, erupção macular ou papular, prurido).
• Infecção vaginal.
• Indigestão (dispepsia).
• Inflamação do estômago (gastrite).
• Inchaço das articulações.
• Coceira na vulva ou na vagina (prurido vulvovaginal).
• Aumento da pressão arterial.
• Aumento das enzimas do fígado (aumento de GGT, AST, ALT).

Reações raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Inchaço da pálpebra (edema palpebral).
• Inchaço do lábio (edema de lábio).
• Inchaço da face, língua ou garganta que causa dificuldade em respirar (angioedema).
• Pequenas manchas roxas na pele (púrpura).
• Inflamação dos pequenos vasos sanguíneos, afetando principalmente a pele (vasculite leucocitoclástica).
• Uma condição que provoca o aumento da pressão dentro do globo ocular, causando a perda gradual de visão (glaucoma).
• Distensão abdominal.
• Inflamação do seio nasal (sinusite), inflamação da membrana mucosa do nariz, causada por uma infecção por vírus ou por uma reação alérgica (rinite).
• Aumento no sangue de uma enzima chamada LDH.
• Doença causada pela formação de pedras nos rins (nefrolitíase).
• Dor na bexiga.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Se alguma das reações adversas piorar ou se você detectar alguma reação adversa não mencionada nesta bula, informe o seu médico ou farmacêutico.

Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999.

Comprimido revestido de liberação prolongada de 50 mg

Caixa com 10 comprimidos revestidos de liberação prolongada.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido de liberação prolongada de mirabegrona 50 mg contém:

Mirabegrona	50 mg
Excipientes q.s.p	1 comprimido revestido

Excipientes: celulose microcristalina, hiprolose, macrogol, dióxido de silício, estearato de magnésio, polidextrose, hipromelose, maltodextrina, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo.

Os sintomas de superdose podem incluir batidas fortes do coração, aumento da frequência do pulso ou aumento da pressão arterial. Em caso de superdose, recomenda-se monitoramento de pulso, pressão arterial e ECG.

Em caso de uso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Ao tomar outros medicamentos:

• Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver tomando ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica. Mirabegrona pode afetar a forma como outros medicamentos funcionam, e outros medicamentos podem afetar a forma como mirabegrona funciona.
• Informe o seu médico se estiver tomando tioridizina (medicamento para doença mental), propafenona ou flecainida (medicamentos para ritmo cardíaco anormal), imipramina ou desipramina (medicamentos utilizados para depressão). Esses medicamentos específicos podem exigir ajuste da dose pelo médico.
• Informe o seu médico se tomar metoprolol para aumento da pressão arterial, pois este medicamento pode requerer ajuste de dose pelo seu médico.
• Informe o seu médico se tomar digoxina. Os níveis sanguíneos desse medicamento são medidos pelo médico. Se o nível no sangue ficar fora do intervalo desejado, ele pode ajustar a dose de digoxina.
• Informe seu médico se tomar etexilato de dabigatran (um medicamento usado para reduzir o risco de obstrução de vasos no corpo ou no cérebro pela formação de um coágulo sanguíneo em pacientes adultos com batimento cardíaco anormal – fibrilação atrial – e fatores de risco adicionais). Este medicamento pode requerer ajuste de dose pelo seu médico.

Tomando mirabegrona com alimentos e bebidas

Mirabegrona deve ser tomado uma vez ao dia, pela manhã com um copo de água, com ou sem alimentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Eficácia e segurança clínicas

A eficácia da Mirabegrona foi avaliada em três estudos de Fase 3, duplo-cegos, controlados com placebo, randomizados, com duração de 12 semanas para tratamento da bexiga hiperativa com sintomas de urgência e frequência com ou sem incontinência. Foram incluídos mulheres (72%) e homens (28%) com idade média de 59 anos (intervalo 18 – 95 anos). A população do estudo foi composta por aproximadamente 48% de pacientes nunca tratados com antimuscarínicos, bem como cerca de 52% de pacientes previamente tratados com medicamentos antimuscarínicos. Em um estudo, 495 pacientes receberam um controle ativo (tolterodina em formulação de liberação prolongada).

Os desfechos de eficácia coprimários foram a alteração do número médio de episódios de incontinência por 24 horas, da linha de base até o final do tratamento, e a alteração do número médio de micções por 24 horas, da linha de base até o final do tratamento, ambos baseados em um diário miccional de 3 dias. A Mirabegrona demonstrou melhora estatisticamente significativa em comparação ao placebo para os desfechos coprimários e desfechos secundários (ver Tabelas 1 e 2).

Tabela 1: Desfechos de eficácia coprimários e secundários selecionados ao final do tratamento para estudos agregados

Parâmetro	Estudos agregados (046, 047, 074)
Número médio de episódios de incontinência por 24 horas (FAS-I) (coprimário)	Placebo	Mirabegrona 50mg
n	878	862
Média da linha de base	2,73	2,71
Alteração média em relação à linha de base†	-1,10	-1,49
Diferença média em relação ao placebo† (IC de 95%)	--	-0,40 (-0,58, -0,21)
Número médio de micções por 24 horas (FAS) (coprimário)	Placebo	Mirabegrona 50mg
n	1.328	1.324
Média da linha de base	11,58	11,70
Alteração média em relação à linha de base†	-1,20	-1,75
Diferença média em relação ao placebo† (IC de 95%)	--	-0,55 (-0,75, -0,36)
Valor p	--	< 0,001#
Volume médio esvaziado (mL) por micção (FAS) (secundário)	Placebo	Mirabegrona 50mg
n	1.328	1.322
Média da linha de base	159,2	159,0
Alteração média em relação à linha de base†	9,4	21,4
Diferença média em relação ao placebo† (IC de 95%)	--	11,9 (8,3, 15,5)
Valor p	--	< 0,001#
Nível médio de urgência (FAS) (secundário)	Placebo	Mirabegrona 50mg
n	1.325	1.323
Média da linha de base	2,39	2,42
Alteração média em relação à linha de base†	-0,15	-0,26
Diferença média de placebo† (IC de 95%)	--	-0,11 (-0,16, -0,07)
Valor p	--	< 0,001#
Número médio de episódios de incontinência de urgência por cada 24 horas (FAS-I) (secundário)	Placebo	Mirabegrona 50mg
n	858	834
Média da linha de base	2,42	2,42
Alteração média em relação à linha de base†	-0,98	-1,38
Diferença média em relação ao placebo† (IC de 95%)	--	-0,40 (-0,57, -0,23)
Valor p	--	< 0,001#
Número médio de episódios com urgência de graus 3 ou 4 por 24 horas (FAS) (secundário)	Placebo	Mirabegrona 50mg
n	1.324	1.320
Média da linha de base	5,61	5,80
Alteração média em relação à linha de base†	-1,29	-1,93
Diferença média em relação ao placebo† (IC de 95%)	--	-0,64 (-0,89, -0,39)
Valor p	--	< 0,001#
Satisfação com o tratamento - Escala Visual Analógica (FAS) (secundário)	Placebo	Mirabegrona 50mg
n	1.195	1.189
Média da linha de base	4,87	4,82
Alteração média em relação à linha de base†	1,25	2,01
Diferença média em relação ao placebo† (IC de 95%)	--	0,76 (0,52, 1,01)
Valor p	--	< 0,001*

Estudos agregados compostos pelos estudos 046 (Europa/Austrália), 047 (América do Norte) e 074 (Europa/América do Norte).
^†Médias dos quadrados mínimos ajustadas para valores iniciais, sexo e estudo.
^*Superioridade estatisticamente significativa em comparação com o placebo, no nível de 0,05 sem ajuste de multiplicidade.
^#Superioridade estatisticamente significativa em comparação com o placebo, no nível de 0,05 com ajuste de multiplicidade.
FAS: Conjunto de análise completa, todos os pacientes randomizados que receberam pelo menos uma dose do medicamento do estudo em esquema duplo-cego e que tinham uma medição de micção na linha de base e pelo menos um diário após a visita de linha de base com medição de micção.
FAS-I: Subconjunto de FAS que também tinha pelo menos um episódio de incontinência no diário de referência.
IC: Intervalo de confiança.

Tabela 2: Desfechos coprimários e secundários selecionados de eficácia ao final do tratamento para os estudos 046, 047 e 074

Parâmetro	Estudo 046			Estudo 047		Estudo 074
	Placebo	Mirabegrona 50 mg	Tolterodina 4 mg em liberação prolongada	Placebo	Mirabegrona 50 mg	Placebo	Mirabegrona 50 mg
Número médio de episódios de incontinência por 24 horas (FAS-I) (coprimário)
n	291	293	300	325	312	262	257
Média da linha de base	2,67	2,83	2,63	3,03	2,77	2,43	2,51
Alteração média em relação à linha de base†	-1,17	1,57	-1,27	-1,13	-1,47	-0,96	-1,38
Diferença média em relação ao placebo†	--	-0,41	-0,10	--	0,34	--	-0,42
Intervalo de confiança de 95%	--	(-0,72, -0,09)	(-0,42, 0,21)	--	(-0,66, -0,03)	--	(-0,76, -0,08)
Valor p	--	0,003#	0,11	--	0,026#	--	0,001#
Número médio de micções por 24 horas (FAS) (coprimário)
n	480	473	475	433	425	415	426
Média da linha de base	11,71	11,65	11,55	11,51	11,80	11,48	11,66
Alteração média em relação à linha de base†	-1,34	-1,93	-1,59	-1,05	-1,66	-1,18	-1,60
Diferença média em relação ao placebo†	--	0,60	-0,25	--	-0,61	--	-0,42
Intervalo de confiança de 95%	--	(-0,90, -0,29)	(-0,55, 0,06)	--	(-0,98, -0,24)	--	(-0,76, -0,08)
Valor p	--	< 0,001#	0,11	--	0,001#	--	0,015#
Volume médio esvaziado (mL) por micção (FAS) (secundário)
n	480	472	475	433	424	415	426
Média da linha de base	156,7	161,1	158,6	157,5	156,3	164,0	159,3
Alteração média em relação à linha de base†	12,3	24,2	25,0	7,0	18,2	8,3	20,7
Diferença média em relação ao placebo†	--	11,9	12,6	--	11,1	--	12,4
Intervalo de confiança de 95%	--	(6,3, 17,4)	(7,1, 18,2)	--	(4,4, 17,9)	--	(6,3, 18,6)
Valor p	--	< 0,001#	< 0,001*	--	0,001#	--	< 0,001#
Nível médio de urgência (FAS) (secundário)
n	480	472	473	432	425	413	426
Média da linha de base	2,37	2,40	2,41	2,45	2,45	2,36	2,41
Alteração média em relação à linha de base†	-0,22	-0,31	-0,29	-0,08	-0,19	-0,15	-0,29
Diferença média em relação ao placebo†	--	-0,09	-0,07	--	-0,11	--	-0,14
Intervalo de confiança de 95%	--	(-0,17, -0,02)	(-0,15, 0,01)	--	(-0,18, -0,04)	--	(-0,22, -0,06)
Valor p	--	0,018*	0,085	--	0,004*	--	< 0,001‡
Número médio de episódios de incontinência de urgência por cada 24 horas (FAS-I) (secundário)
n	283	286	289	319	297	256	251
Média da linha de base	2,43	2,52	2,37	2,56	2,42	2,24	2,33
Alteração média em relação à linha de base†	-1,11	-1,46	-1,18	-0,89	-1,32	-0,95	-1,33
Diferença média em relação ao placebo†	--	-0,35	-0,07	--	-0,43	--	-0,39
Intervalo de confiança de 95%	--	(-0,65, -0,05)	(-0,38, 0,23)	--	(-0,72, -0,15)	--	(-0,69, -0,08)
Valor p	--	0,003*	0,26	--	0,005*	--	0,002‡
Número médio de episódios com urgência de graus 3 ou 4 por 24 horas (FAS) (secundário)
n	479	470	472	432	424	413	426
Média da linha de base	5,78	5,72	5,79	5,61	5,90	5,42	5,80
Alteração média em relação à linha de base†	-1,65	-2,25	-2,07	-0,82	-1,57	-1,35	-1,94
Diferença média em relação ao placebo†	--	-0,60	-0,42	--	-0,75	--	-0,59
Intervalo de confiança de 95%	--	(-1,02, -0,18)	(-0,84, -0,00)	--	(-1,20, -0,30)	--	(-1,01, -0,16)
Valor p	--	0,005*	0,050*	--	0,001*	--	0,007‡
Satisfação com o tratamento - Escala Visual Analógica (FAS) (secundário)
n	428	414	425	390	387	377	388
Média da linha de base	4,11	3,95	3,87	5,5	5,4	5,13	5,13
Alteração média em relação à linha de base†	1,89	2,55	2,44	0,7	1,5	1,05	1,88
Diferença média em relação ao placebo†	--	0,66	0,55	--	0,8	--	0,83
Intervalo de confiança de 95%	--	(0,25, 1,07)	(0,14, 0,95)	--	(0,4, 1,3)	--	(0,41, 1,25)
Valor p	--	0,001*	0,008*	--	< 0,001*	--	< 0,001*

^†Médias dos quadrados mínimos ajustadas para valores iniciais, sexo e região geográfica.
^*Superioridade estatisticamente significativa em comparação com o placebo, no nível de 0,05 sem ajuste de multiplicidade.
^#Superioridade estatisticamente significativa em comparação com o placebo, no nível de 0,05 com ajuste de multiplicidade.
^‡Superioridade estatisticamente não significativa em comparação com o placebo, no nível de 0,05 com ajuste de multiplicidade.
FAS: Conjunto de análise completa, todos os pacientes randomizados que receberam pelo menos uma dose do medicamento do estudo em esquema duplo-cego e que tinham uma medição de micção na linha de base e pelo menos um diário após a visita de linha de base com medição de micção.
FAS-I: Subconjunto de FAS que também tinha pelo menos um episódio de incontinência no diário de referência.

Mirabegrona uma vez por dia foi eficaz no primeiro ponto no tempo avaliado da semana 4, com a eficácia sendo mantida até o final do período de tratamento de 12 semanas. Um estudo randomizado, com controle ativo, de longo prazo, demonstrou que a eficácia foi mantida durante todo o período de tratamento de 1 ano.

Melhora subjetiva em medições da qualidade de vida relacionada à saúde

Mirabegrona 50 mg uma vez por dia foi eficaz no primeiro ponto no tempo avaliado da semana 4, com a eficácia sendo mantida até o final do período de tratamento de 12 semanas. Um estudo randomizado, com controle ativo, de longo prazo, demonstrou que a eficácia foi mantida durante todo o período de tratamento de 1 ano.

Eficácia em pacientes com ou sem terapia prévia com antimuscarínicos para BH

Foi demonstrada eficácia em pacientes com ou sem terapia prévia com antimuscarínicos para BH. Além disso, Mirabegrona apresentou eficácia em pacientes que descontinuaram a terapia antimuscarínica prévia para BH devido a efeito insuficiente (ver Tabela 3).

Tabela 3: Desfechos coprimários de eficácia para pacientes com história de terapia antimuscarínica para BH

Parâmetro	Estudos agregados (046, 047, 074)		Estudo 046
	Placebo	Mirabegrona 50 mg	Placebo	Mirabegrona 50 mg	Tolterodina 4 mg com liberação prolongada
Pacientes com história de terapia antimuscarínica prévia para BH
Número médio de episódios de incontinência por 24 horas (FAS-I)
n	518	506	167	164	160
Média da linha de base	2,93	2,98	2,97	3,31	2,86
Alteração média em relação à linha de base†	-0,92	-1,49	-1,00	-1,48	-1,10
Diferença média em relação ao placebo†	--	-0,57	--	-0,48	-0,10
Intervalo de confiança de 95%	--	(-0,81, -0,33)	--	(-0,90, -0,06)	(-0,52, 0,32)
Número médio de micções por 24 horas (FAS)
n	704	688	238	240	231
Média da linha de base	11,53	11,78	11,90	11,85	11,76
Alteração média em relação à linha de base†	-0,93	-1,67	-1,06	-1,74	-1,26
Diferença média em relação ao placebo†	--	-0,74	--	-0,68	-0,20
Intervalo de confiança de 95%	--	(-1,01, -0,47)	--	(-1,12, -0,25)	(-0,64, 0,23)
Pacientes com história de terapia antimuscarínica prévia para BH que descontinuaram devido a efeito insuficiente
Número médio de episódios de incontinência por 24 horas (FAS-I)
n	336	335	112	105	102
Média da linha de base	3,03	2,94	3,15	3,50	2,63
Alteração média em relação à linha de base†	-0,86	-1,56	-0,87	-1,63	-0,93
Diferença média em relação ao placebo†	--	-0,70	--	-0,76	-0,06
Intervalo de confiança de 95%	--	(-1,01, -0,38)	--	(-1,32, -0,19)	(-0,63, 0,50)
Número médio de micções por 24 horas (FAS)
n	466	464	159	160	155
Média da linha de base	11,60	11,67	11,89	11,49	11,99
Alteração média em relação à linha de base†	-0,86	-1,54	-1,03	-1,62	-1,11
Diferença média em relação ao placebo†	--	-0,67	--	-0,59	-0,08
Intervalo de confiança de 95%	--	(-0,99, -0,36)	--	(-1,15, -0,04)	(-0,64, 0,47)

Estudos agregados compostos pelos estudos 046 (Europa/Austrália), 047 (América do Norte) e 074 (Europa/América do Norte).
^†Médias dos quadrados mínimos ajustada para linha de base, sexo, estudo, subgrupo e subgrupo por interação de tratamento para estudos agregados e médias de quadrados mínimos ajustadas para linha de base, sexo, região geográfica, subgrupo e subgrupo pela interação tratamento para o Estudo 046.
FAS: Conjunto de análise completa, todos os pacientes randomizados que receberam pelo menos uma dose do medicamento do estudo em esquema duplo-cego e que tinham uma medição de micção na linha de base e pelo menos um diário após a visita de linha de base com medição de micção.
FAS-I: Subconjunto de FAS que também tinha pelo menos um episódio de incontinência no diário de referência.

Referências Bibliográficas

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Características Farmacológicas

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Mecanismo de Ação

Mirabegrona é um agonista potente e seletivo dos receptores adrenérgicos beta 3. Mirabegrona mostrou relaxamento do músculo liso da bexiga em tecidos de ratos e humanos isolados, aumentou as concentrações de cAMP no tecido da bexiga de ratos e mostrou efeito relaxante da bexiga em modelos urinário de função da bexiga em ratos. Mirabegrona aumentou o volume médio esvaziado por micção e diminuiu a frequência das contrações sem esvaziamento, sem afetar a pressão de micção ou urina residual em modelos de bexiga hiperativa em ratos. Em um modelo em macacos, Mirabegrona apresentou diminuição da frequência de micção. Esses resultados indicam que Mirabegrona melhora a função de armazenamento da urina ao estimular receptores adrenérgicos beta 3 na bexiga.

Durante a fase de armazenamento da urina, enquanto a urina se acumula na bexiga, há um predomínio da estimulação do nervo simpático. A noradrenalina é liberada de terminações nervosas, levando à ativação predominantemente de beta adrenérgicos na musculatura da bexiga e, portanto, relaxamento da musculatura lisa da bexiga. Durante a fase de esvaziamento da urina, a bexiga está sob controle predominantemente do sistema nervoso parassimpático. A acetilcolina, liberada dos terminais nervosos pélvicos, estimula os receptores colinérgicos M2 e M3, induzindo a contração da bexiga. A ativação da via M2 também inibe aumentos de AMPc induzidos por adrenérgicos beta 3. Portanto, a estimulação de adrenérgicos beta 3 não deve interferir com o processo de esvaziamento. Isso foi confirmado em ratos com obstrução parcial da uretra, quando Mirabegrona diminuiu a frequência das contrações sem esvaziamento, sem afetar o volume esvaziado por micção, a pressão de micção ou o volume de urina residual.

Efeitos farmacodinâmicos

Urodinâmica

Mirabegrona em doses de 50 mg e 100 mg uma vez por dia durante 12 semanas em homens com sintomas do trato urinário inferior (STUI) e obstrução infravesical (OIV) não demonstrou qualquer efeito sobre os parâmetros de cistometria e foi segura e bem tolerada. Os efeitos da Mirabegrona sobre a vazão máxima e a pressão do detrusor no fluxo máximo foram avaliados em um estudo urodinâmico com 200 pacientes do sexo masculino com STUI e OIV. A administração de Mirabegrona em doses de 50 mg e 100 mg uma vez por dia durante 12 semanas não afetou negativamente o fluxo máximo ou a pressão do detrusor no fluxo máximo. Nesse estudo em pacientes do sexo masculino com STUI/OIV, a mudança na média ajustada (EP) do início até o final do tratamento no volume residual pós-miccional (mL) foi de 0,55 (10,702); 17,89 (10,190); 30,77 (10,598) para os grupos de tratamento com placebo, Mirabegrona e Mirabegrona 100 mg.

Efeito no intervalo QT

Mirabegrona em doses de 50 mg ou 100 mg não teve qualquer efeito sobre o intervalo QT corrigido individualmente para frequência cardíaca (intervalo QTcI) quando avaliada tanto por sexo como pelo grupo como um todo.

Um estudo de QT minucioso (TQT) (n = 164 homens voluntários saudáveis e n = 153 mulheres voluntárias saudáveis, com idade média de 33 anos) avaliou o efeito da administração oral repetida de Mirabegrona na dose indicada (50 mg uma vez por dia) e duas doses supraterapêuticas (100 e 200 mg uma vez por dia) sobre o intervalo QTcI. As doses supraterapêuticas representam cerca de 2,6 e 6,5 vezes a exposição da dose terapêutica, respectivamente. Uma dose única de 400 mg de moxifloxacino serviu como controle positivo. Cada nível de dose de Mirabegrona e moxifloxacino foi avaliado em braços de tratamento separados, cada um incluindo controle com placebo (desenho paralelo cruzado).

Para homens e mulheres que receberam Mirabegrona e 100 mg, o limite superior do intervalo de confiança unilateral de 95% não excedeu 10 ms em nenhum momento para a maior diferença em relação ao placebo, pareada para o tempo no intervalo QTcI. Em mulheres que receberam Mirabegrona na dose de 50 mg, a diferença média em relação ao placebo no intervalo QTcI 5 horas após a dose foi de 3,67 ms (limite superior do IC unilateral de 95% 5,72 ms). Em homens, essa diferença foi de 2,89 ms (limite superior do IC unilateral de 95% 4,90 ms). Com uma dose de 200 mg de Mirabegrona, o intervalo QTcI não excedeu 10 ms em qualquer ponto no tempo em homens, enquanto nas mulheres o limite superior do intervalo de confiança unilateral de 95% foi superior a 10 ms entre 0,5 – 6 horas, com uma diferença máxima em relação ao placebo em 5 horas quando o efeito médio foi de 10,42 ms (limite superior do IC unilateral de 95% de 13,44 ms). Os resultados para QTcF e QTcIf foram condizentes com o QTcI.

Nesse estudo TQT, Mirabegrona aumentou a frequência cardíaca no ECG de modo dependente da dose entre o intervalo de dose analisado, de 50 mg a 200 mg. A diferença média máxima em relação a placebo na frequência cardíaca variou de 6,7 bpm com Mirabegrona até 17,3 bpm com Mirabegrona 200 mg em indivíduos saudáveis.

Efeitos sobre o pulso e a pressão arterial em pacientes com BH

Em pacientes com BH (idade média 59 anos) em três estudos de Fase 3 duplo-cegos, controlados com placebo, com duração de 12 semanas, que receberam Mirabegrona uma vez por dia, foi observado um aumento na diferença média de placebo de aproximadamente 1 bpm para o pulso e aproximadamente 1 mmHg ou menos na pressão arterial sistólica/pressão arterial diastólica (PAS/PAD). Mudanças no pulso e na pressão arterial são reversíveis com a descontinuação do tratamento.

Efeito sobre a pressão intraocular (PIO)

Mirabegrona 100 mg uma vez por dia não aumentou a PIO em sujeitos saudáveis após 56 dias de tratamento. Num estudo de Fase 1 que avaliou o efeito de Mirabegrona sobre a PIO utilizando tonometria de aplanação (Goldmann) em 310 sujeitos saudáveis, uma dose de 100 mg de Mirabegrona não foi inferior a placebo para o desfecho primário de diferença de tratamento na alteração média da linha de base até o dia 56 na PIO média dos sujeitos; o limite superior do IC bicaudal de 95% da diferença de tratamento entre Mirabegrona 100 mg e placebo foi de 0,3 mmHg.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após administração oral de Mirabegrona em voluntários saudáveis, ela é absorvida até atingir as concentrações plasmáticas máximas (C_máx) entre 3 e 4 horas. A biodisponibilidade absoluta aumentou de 29% com uma dose de 25 mg para 35% com uma dose de 50 mg. A C_máx e a AUC médias aumentaram mais do que proporcionalmente à dose no intervalo de dose analisado. Na população total de homens e mulheres, dobrar a dosagem, de 50 mg para 100 mg de Mirabegrona , aumentou a C_máx e a AUC_tau em cerca de 2,9 e 2,6 vezes, respectivamente, ao passo que um aumento de 4 vezes da dose, de 50 mg para 200 mg de Mirabegrona, aumentou a C_máx e a AUC_tau em aproximadamente 8,4 e 6,5 vezes. As concentrações de estado de equilíbrio são alcançadas no prazo de 7 dias com administração uma vez ao dia de Mirabegrona . Após a administração uma vez por dia, a exposição plasmática a Mirabegrona no estado de equilíbrio é de cerca do dobro daquela observada após uma única dose.

Efeito dos alimentos na absorção

A coadministração de um comprimido de 50 mg com uma refeição com teor de gordura elevado reduziu a C_máx e a AUC de Mirabegrona em 45% e 17%, respectivamente. Uma refeição com pouca gordura diminuiu a C_máx e a AUC de Mirabegrona em 75% e 51%, respectivamente. Nos estudos de Fase 3, Mirabegrona foi administrada com ou sem alimentos e demonstrou segurança e eficácia. Portanto, Mirabegrona pode ser ingerida com ou sem alimentos, na dose recomendada.

Distribuição

Mirabegrona é extensivamente distribuída. O volume de distribuição no estado de equilíbrio (V_ss) é de aproximadamente 1.670 L. Mirabegrona se liga (aproximadamente 71%) às proteínas plasmáticas humanas, e mostra afinidade moderada a albumina e glicoproteína alfa-1 ácida. Mirabegrona tem distribuição em eritrócitos. As concentrações de ¹⁴C-Mirabegrona em eritrócitos in vitro foram cerca de 2 vezes maiores do que no plasma.

Biotransformação

Mirabegrona é metabolizada através de múltiplas vias que envolvem desalquilação, oxidação, glucuronidação (direta) e hidrólise da amida. Mirabegrona é o componente circulante principal após uma dose única de ¹⁴C-Mirabegrona.Dois principais metabolitos foram observados no plasma humano; ambos são glucuronídeos de Fase 2 representando 16% e 11% da exposição total. Esses metabólitos não são farmacologicamente ativos.

Com base em estudos in vitro, é improvável que a Mirabegrona iniba o metabolismo de medicamentos administrados concomitantemente metabolizados pelas seguintes enzimas do citocromo P450CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2E1 porque Mirabegrona não inibiu a atividade dessas enzimas em concentrações clinicamente relevantes. Mirabegrona não induziu CYP1A2 ou CYP3A. Prevê-se que Mirabegrona não cause inibição clinicamente relevante do transporte de drogas mediado por OCT.

Embora os estudos in vitro sugiram que exista um papel para CYP2D6 e CYP3A4 no metabolismo oxidativo de Mirabegrona, resultados in vivo indicam que essas isoenzimas desempenham um papel limitado na eliminação geral. Estudos in vitro e ex vivo demonstraram o envolvimento da butirilcolinesterase, UGT e possivelmente álcool desidrogenase (ADH) no metabolismo de Mirabegrona , além de CYP3A4 e CYP2D6.

Polimorfismo de CYP2D6

Em indivíduos saudáveis que genotipicamente são sujeitos metabolizadores fracos de substratos da CYP2D6, a C_máx e AUC_inf médias foram 14% e 19% maiores do que em metabolizadores extensivos para uma dose única de 160 mg de uma formulação de Mirabegrona de liberação imediata, indicando que polimorfismos genéticos de CYP2D6 têm impacto mínimo sobre a exposição plasmática média da Mirabegrona. Não se espera que haja interação de Mirabegrona com um inibidor conhecido da CYP2D6, e isso não foi estudado. Não é necessário ajuste de dose para Mirabegrona quando administrada com inibidores de CYP2D6 ou em pacientes que são metabolizadores fracos de CYP2D6.

Eliminação

A depuração corporal total (CL_tot) do plasma é de aproximadamente 57 L/h. A meia-vida de eliminação terminal (t_½) é de aproximadamente 50 horas. A depuração renal (CL_R) é de aproximadamente 13 L/h, o que corresponde a cerca de 25% da CL_tot. A eliminação renal de Mirabegrona ocorre principalmente através de secreção tubular ativa, juntamente com a filtração glomerular. A excreção urinária de Mirabegrona inalterada é dependente da dose e varia de cerca de 6,0% depois de uma dose diária de 25 mg, a 12,2% depois de uma dose diária de 100 mg. Após a administração de 160 mg de ¹⁴C-Mirabegrona a voluntários saudáveis, cerca de 55% do marcador radioativo foram recuperados na urina e 34% nas fezes. Mirabegrona inalterada correspondeu a 45% da radioatividade urinária, indicando a presença de metabólitos. Mirabegronainalterada representou a maior parte da radioatividade nas fezes.

Idade

A C_máx e a AUC da Mirabegrona e seus metabólitos após doses múltiplas em voluntários idosos (≥ 65 anos) foram semelhantes às de voluntários mais jovens (18 – 45 anos).

Sexo

A C_máx e a AUC são aproximadamente 40% a 50% maiores em mulheres do que em homens. As diferenças de sexo na C_máx e na AUC são atribuídas a diferenças no peso corporal e biodisponibilidade.

Raça

A farmacocinética de Mirabegrona não é influenciada pela raça.

Comprometimento renal

Após a administração de uma dose única de 100 mg de Mirabegrona a voluntários com insuficiência renal leve (eTFG-MDRD 60-89 mL/min/1,73 m²), a C_máx e a AUC médias de Mirabegrona aumentaram 6% e 31% em relação a voluntários com função renal normal. Em voluntários com insuficiência renal moderada (eTFG-MDRD 30- 59 mL/min/1,73 m²), a C_máx e a AUC aumentaram em 23% e 66%, respectivamente. Em voluntários com insuficiência renal grave (eTFG-MDRD 15-29 mL/min/1,73 m²), os valores médios de C_máx e AUC aumentaram em 92% e 118%. Mirabegrona não foi estudada em pacientes com doença renal em estágio terminal (TFG < 15 mL/min/1,73 m² ou pacientes que necessitam de hemodiálise).

Comprometimento hepático

Após a administração de uma dose única de 100 mg de Mirabegrona a voluntários com insuficiência hepática leve (Child-Pugh Classe A), a C_máx e a AUC médias aumentaram 9% e 19% em relação a voluntários com função hepática normal. Em voluntários com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh Classe B), os valores médios de C_máx e AUC aumentaram em 175% e 65%. Mirabegrona não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh Classe C).

Dados de segurança pré-clínicos

Estudos pré-clínicos identificaram os órgãos-alvo de toxicidade, que condizem com as observações clínicas. Aumentos transitórios das enzimas hepáticas e alterações de hepatócitos (necrose e diminuição de partículas de glicogênio) foram observados em ratos. Observou-se um aumento da frequência cardíaca em ratos, coelhos, cães e macacos. Estudos de genotoxicidade e de carcinogenicidade não demonstraram potencial genotóxico ou carcinogênico in vivo.

Não foram observados efeitos sobre a fertilidade em doses sub-letais em estudos experimentais em ratos (a dose humana equivalente foi 19 vezes maior do que a dose máxima recomendada em seres humanos -DMRH). Os principais achados de estudos de desenvolvimento embriofetal em coelhos incluíram malformações cardíacas (aorta dilatada, cardiomegalia), com exposições sistêmicas 36 vezes maiores do que as observadas com a DMRH. Além disso, malformações pulmonares (ausência de lobo acessório do pulmão) e aumento de perda pósimplantação foram observados em coelhos com exposições 14 vezes superiores às observadas com a DMRH, enquanto em ratos foram notados efeitos reversíveis sobre a ossificação (costelas onduladas, atraso na ossificação, diminuição da ossificação das placas esternais, metacarpos ou metatarsos) em exposições sistêmicas 22 vezes maiores do que as observadas com a DMRH. A toxicidade embriofetal observada ocorreu em doses associadas com toxicidade materna. As malformações cardiovasculares observadas em coelhos demonstraram ser mediadas através da ativação de receptores adrenérgicos beta 1.

Estudos farmacocinéticos conduzidos com Mirabegrona radiomarcada demonstraram que a substância original e/ou seus metabólitos são excretados no leite de ratos em níveis cerca de 1,7 vezes mais elevados do que os níveis plasmáticos 4 horas após a administração.

Mirabegrona deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC), protegido da luz e da umidade.

Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

O produto pode ser armazenado durante 24 meses a contar da data de fabricação.

Não utilize mirabegrona após o prazo de validade indicado na embalagem ou blíster depois das letras: VAL ou V, respectivamente. O prazo de validade refere-se ao último dia do mês.

Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto nem no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como descartar os medicamentos dos quais não precisa mais. Isso vai ajudar a proteger o ambiente.

Características do medicamento

Mirabegrona 50 mg é um comprimido revestido, oblongo, amarelo, biconvexo e liso.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo o medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. MS nº 1.0118.0639

Farmacêutico Responsável:
Rodrigo de Morais Vaz
CRF-SP nº 39282

Registrado e fabricado por:
Apsen Farmacêutica S/A.
Rua La Paz, nº 37/67 – Santo Amaro
CEP 04755-020 – São Paulo – SP
CNPJ 62.462.015/0001-29
Indústria Brasileira.

SAC
0800 016 5678

Venda sob prescrição médica.