Bula do Nepexto

Adultos com artrite reumatoide

Nepexto^® (etanercepte) está indicado para redução dos sinais e sintomas e inibição da progressão do dano estrutural em pacientes com artrite reumatoide ativa moderada a grave.

Nepexto^® pode ser iniciado em associação ao metotrexato ou em monoterapia.

Nepexto^® está indicado no tratamento da artrite reumatoide ativa moderada a grave, quando a resposta a um ou mais DMARDs (drogas modificadoras da doença artrite reumatoide) se mostrar insatisfatória.

Adultos com artrite psoriásica

Nepexto^® é indicado na inibição do dano estrutural e na redução de sinais e sintomas de pacientes com artrite psoriásica.

Adultos com espondilite anquilosante

Nepexto^® é indicado para redução dos sinais e sintomas em pacientes com espondilite anquilosante ativa.

Adultos com espondiloartrite axial não radiográfica

Nepexto^® é indicado para o tratamento de adultos com espondiloartrite axial não radiográfica grave com sinais de inflamação, conforme indicado pela elevação de proteína C reativa (PCR) e/ou alteração à ressonância magnética, que tenham apresentado uma resposta inadequada ou que são intolerantes à terapia convencional.

Adultos com psoríase em placas

Nepexto^® é indicado para o tratamento de pacientes adultos (18 anos ou mais) com psoríase crônica em placas moderada a grave que são candidatos a terapia sistêmica ou fototerapia.

Pacientes pediátricos com psoríase em placas

Nepexto^® é indicado para o tratamento de psoríase crônica grave em placas em crianças e adolescentes a partir de 8 anos de idade que estão inadequadamente controlados ou são intolerantes a outra terapia sistêmica ou fototerapia.

Nepexto^® é um medicamento antirreumático, obtido por biotecnologia. Age diminuindo a dor e o inchaço das articulações e retardando o dano causado pela doença ativa moderada a grave, que pode resultar em comprometimento da função da articulação.

Nepexto^® age ligando-se a uma substância conhecida como TNF (fator de necrose tumoral), bloqueando sua atividade e reduzindo a dor e a inflamação associadas à artrite reumatoide, artrite psoriásica, espondilite anquilosante e psoríase crônica.

O tempo médio estimado para início de ação de etanercepte é de 2 semanas, podendo se modificar a depender da gravidade dos sintomas.

Nepexto^® é contraindicado em pessoas com alergia conhecida a qualquer um de seus componentes

Nepexto^® é contraindicado em pacientes com infecção generalizada ou em risco de desenvolvê-la.

O tratamento com Nepexto^® não deve ser iniciado em pacientes com infecções ativas sérias, incluindo infecções crônicas ou localizadas.

Este medicamento é contraindicado para menores de 4 anos de idade.

Somente para uso subcutâneo.

Instruções para Preparo e Administração da Seringa Preenchida

Este item está dividido nos seguintes subitens:

Introdução

• Passo 1: Preparo antes da administração.
• Passo 2: Escolha do local da administração.
• Passo 3: Administração da solução de Nepexto^®.
• Passo 4: Descarte dos materiais.

As orientações a seguir explicam como preparar e administrar Nepexto^®. Estas orientações devem ser lidas com atenção e seguidas passo a passo. O médico ou seu assistente irão orientá-lo sobre as técnicas de administração do medicamento em si mesmo (autoadministração) ou em uma criança. Não tente aplicar a injeção sem estar certo de que compreendeu como preparar e administrar o medicamento.

A solução de Nepexto^® não deve ser misturada com nenhum outro medicamento antes do uso.

Passo 1: Preparo antes da administração

1. Escolha uma superfície de trabalho plana, limpa e bem-iluminada.
2. Retire do refrigerador a embalagem com as seringas preenchidas do Nepexto^® e coloque-a sobre a superfície de trabalho plana. Retire uma seringa preenchida e um lenço umedecido com álcool e coloque-os sobre a superfície de trabalho. Não agite a seringa preenchida de Nepexto^®. Recoloque a embalagem com as seringas preenchidas que não foram utilizadas de volta no refrigerador (2°C a 8°C). Se tiver dúvidas quanto ao armazenamento do produto, entre em contato com o médico, o enfermeiro ou o farmacêutico para mais orientações.
3. Verifique a data de validade na seringa preenchida. Se a data de validade estiver vencida, não use a seringa preenchida e entre em contato com o farmacêutico para orientações.
4. Espere 15 a 30 minutos para permitir que o Nepexto^® na seringa preenchida atinja a temperatura ambiente. NÃO remova a tampa da agulha enquanto a seringa estiver em repouso. Aguardar até que a solução atinja a temperatura ambiente faz com que a injeção seja mais confortável para o paciente. Não aqueça o Nepexto^® de nenhuma outra forma (por exemplo, não use forno de microondas ou água quente).
5. Reúna os outros materiais que você precisará para a injeção. Entre eles estão o lenço umedecido com álcool fornecido no cartucho do Nepexto^® e um chumaço de algodão ou gaze.
6. Lave as mãos com sabão e água quente.
7. Examine a solução na seringa preenchida. Ela deve estar límpida a levemente opalescente, incolor a amarelo clara, e pode conter pequenas partículas de proteína brancas ou quase transparentes. Esta aparência é normal para Nepexto^®. Não utilize a solução se estiver desbotada, turva, ou se outras partículas além das descritas acima estiverem presentes. Se você estiver preocupado com a aparência da solução, entre em contato com o farmacêutico para orientações.

Passo 2: Escolha do local da administração

1. Os três locais recomendados para a administração do Nepexto^® usando a seringa preenchida são:
   • Face anterior da parte média da coxa;
   • Abdome, com exceção da área de 5 cm ao redor do umbigo;
   • A região externa do braço.
     Para a autoinjeção não se deve usar a região externa do braço.
     
2. A cada nova aplicação, escolha um local diferente, a pelo menos 3 cm de distância do local de aplicação anterior. Não aplique a injeção em áreas em que a pele esteja sensível, com hematoma, avermelhada ou endurecida. Evitar áreas com cicatrizes ou estrias.
3. Se você ou a criança tem psoríase, deve tentar não administrar diretamente o produto em nenhuma placa cutânea saliente, espessa, avermelhada ou com descamação (“lesões cutâneas da psoríase”).

Passo 3: Injeção da solução do Nepexto^®

1. Limpe o local onde o Nepexto^® será injetado com um lenço umedecido com álcool fazendo movimentos circulares. Não toque mais nessa região antes da aplicação da injeção.
2. Pegue a seringa preenchida da superfície de trabalho plana. Retire a tampa da agulha puxando firmemente em linha reta. Tenha cuidado para não dobrar ou torcer a tampa da agulha durante a sua retirada evitando danos a agulha.
   
   Quando a tampa da agulha é removida, pode haver uma gota da solução no fim da agulha; isso é normal. Não toque na agulha nem deixe que ela toque em nenhuma superfície. Não toque nem empurre o êmbolo. Isso pode provocar extravasamento do líquido.
3. Faça uma prega na área limpa da pele quando estiver seca e segure-a firmemente com uma mão. Com a outra mão, segure a seringa como um lápis.
4. Com um movimento rápido e curto, empurre a agulha toda na pele em um ângulo entre 45° e 90°. Com a experiência, você encontrará o ângulo que é mais confortável para você. Tenha cuidado para não empurrar a agulha na pele muito lentamente, ou com muita força.
   
5. Quando a agulha estiver completamente inserida na pele, solte a pele. Com a mão livre, segure a seringa próxima à base para estabilizar. Então empurre lentamente o êmbolo para injetar toda a solução em uma velocidade estável.
   
6. Quando a seringa estiver vazia, retire a agulha da pele tendo o cuidado de mantê-la no mesmo ângulo em que foi inserida. Pode ocorrer um pequeno sangramento no local da administração. Você pode pressionar um chumaço de algodão ou gaze sobre o local da administração por 10 segundos. Não esfregue o local da administração. Se necessário você pode cobrir o local da administração com um curativo.

Passo 4: Descarte dos materiais

A seringa preenchida é para administração única. A seringa e a agulha nunca devem ser reutilizadas. Nunca reencapar a agulha. Descarte a agulha e a seringa conforme orientação do médico, enfermeiro ou farmacêutico.

Todas as dúvidas devem ser esclarecidas por um médico, enfermeiro ou farmacêutico que estejam familiarizados com Nepexto^®.

Instruções para Preparo e Administração da Caneta de Aplicação Plástica

Este item está dividido nos seguintes subitens:

Introdução

• Passo 1: Preparo antes da administração de Nepexto^®.
• Passo 2: Escolha do local de administração.
• Passo 3: Administração da solução de Nepexto^®.
• Passo 4: Descarte da caneta usada.

As instruções abaixo explicam como usar a caneta aplicadora para administrar Nepexto^®. Leia cuidadosamente as instruções e siga o passo a passo. Seu médico ou enfermeiro dirá como você deve administrar o Nepexto^®. Não tente administrar a injeção até ter certeza de que você entendeu como usar a caneta aplicadora de forma adequada. Caso tenha dúvidas sobre como aplicar a injeção, peça ajuda ao médico ou enfermeiro.

Caneta aplicadora plástica

Passo 1: Preparo antes da administração de Nepexto^®

1. Escolha um local limpo, plano e bem iluminado.
2. Reúna os itens que você precisará para sua administração e coloque-os no local escolhido:
   • Uma caneta de aplicação plástica e um lenço umedecido com álcool. Não agite a caneta.
   • Um chumaço de algodão ou gaze.
3. Confira a data de validade (mês/ano) na caneta. Se a data estiver ultrapassada, não use a caneta e entre em contato com seu farmacêutico para assistência.
4. Inspecione a solução da caneta olhando através da janela de inspeção transparente. A solução deve ser límpida a levemente opalescente, incolor a amarelo clara, e pode conter pequenas partículas de proteína brancas ou quase transparentes. Esta aparência é normal para Nepexto^®. Não utilize a solução se estiver desbotada, turva, ou se outras partículas além das descritas acima estiverem presentes. Se você estiver preocupado com a aparência da solução, contate seu farmacêutico para assistência.
5. Deixe a tampa da agulha no lugar e espere aproximadamente 15 a 30 minutos para permitir que a solução de Nepexto^® na caneta alcance a temperatura ambiente. Não aqueça de outra forma.

Aguardar até que a solução atinja a temperatura ambiente faz com que a injeção seja mais confortável para você. Sempre deixe a caneta fora do alcance e da visão de crianças.

Enquanto espera a solução da caneta alcançar a temperatura ambiente, leia o Passo 2 (abaixo) e escolha um local para a administração.

Passo 2: Escolha do local de administração

1. O local recomendado para a administração é no meio da parte frontal das coxas. Caso prefira, você poderá usar como alternativa a área da barriga, mas certifique-se de escolher um local com pelo menos 5 cm de distância do umbigo. Caso outra pessoa esteja aplicando a injeção, a área externa na parte superior do braço pode ser usada.
   
2. Cada nova injeção deve ser administrada a pelo menos 3 cm de distância de onde você aplicou na última vez. Não injete em locais moles, com machucados ou duros. Evite locais com cicatrizes ou estrias. (Pode ser útil manter um registro dos locais de administração anteriores).
3. Caso tenha psoríase, você deve tentar não aplicar a injeção diretamente em qualquer local que apresente elevações, espessamento, vermelhidão ou esteja com aparência escamosa.

Passo 3: Administração da solução de Nepexto^®

1. Depois de esperar aproximadamente 15 a 30 minutos para a solução na caneta alcançar a temperatura ambiente, lave suas mãos com água e sabão.
2. Limpe o local da administração com um lenço umedecido com álcool em movimentos circulares e deixe secar. Não toque novamente essa área até a administração.
3. Pegue a caneta e remova a tampa rosa puxando-a até que saia completamente. Para evitar danos à agulha que está dentro da caneta, não dobre a tampa da agulha enquanto estiver removendo-a e não coloque-a de volta depois de removida. Nunca coloque a tampa na agulha novamente.
   
4. Estique suavemente a pele no local da injeção previamente limpo.
   Posicione a caneta em um ângulo de aproximadamente 90 graus em relação à pele. Não belisque a pele. Esticar a pele cria uma superfície firme.
   
5. Pressione firmemente a caneta no local para iniciar a aplicação. O dispositivo clicará quando a aplicação começar.
   Continue segurando a caneta pressionando-a firmemente no local. O dispositivo clicará uma segunda vez.
   
6. Após o segundo clique, conte lentamente até 15 para garantir que a aplicação está completa. Não pressione contra o local da injeção antes da aplicação estar completa. Não mova a caneta durante a aplicação.
   
7. Remova a caneta vazia do local de aplicação. A proteção da agulha cobrirá completamente a agulha.
   Verifique a haste do êmbolo rosa na janela para confirmar que a dose completa foi entregue.
   
   Se houver sangramento no local da injeção, pressione uma gaze sobre o local. Não esfregue o local da injeção.

Passo 4: Descarte da caneta aplicadora usada

A caneta deve ser usada apenas uma vez - ela nunca deverá ser reutilizada. Descarte a caneta usada conforme as instruções de seu médico, enfermeiro ou farmacêutico. Não tente tampar a caneta. Não reciclar.

Em caso de dúvida, converse com um médico, enfermeiro ou farmacêutico que estejam familiarizados com Nepexto^®.

Posologia do Nepexto

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Pacientes adultos (≥18 anos) com artrite reumatoide

• A dose recomendada de Nepexto^® é de 25 mg administrado duas vezes por semana ou 50 mg administrados uma vez por semana como injeção sob a pele (em uma injeção subcutânea utilizando uma seringa de 25 mg ou 50 mg).

Pacientes adultos (≥18 anos) com artrite psoriática, espondilite anquilosante e espondiloartrite axial não radiográfica

• A dose recomendada é de 25 mg de Nepexto^® administrado duas vezes por semana ou 50 mg administrados uma vez por semana. Para as indicações acima, os dados disponíveis sugerem que geralmente é alcançada uma resposta clínica dentro de 12 semanas de tratamento. A terapia continuada deve ser cuidadosamente reconsiderada em um paciente que não responde dentro desse período de tempo.

Pacientes adultos (≥18 anos) com psoríase em placas

• A dose recomendada de Nepexto^® é de 25 mg administrados duas vezes por semana ou 50 mg administrados uma vez por semana. Como alternativa, 50 mg administrados duas vezes por semana podem ser usados por até 12 semanas, seguidos, se necessário, de uma dose de 25 mg duas vezes por semana ou uma dose de 50 mg uma vez por semana. O tratamento com Nepexto^® deve continuar até que a remissão seja alcançada, por até 24 semanas. A terapia contínua além de 24 semanas pode ser apropriada para alguns pacientes adultos. O tratamento deve ser descontinuado em pacientes que não apresentam resposta após 12 semanas. Se for indicado o retratamento com Nepexto^®, as mesmas orientações sobre a duração do tratamento devem ser seguidas. A dose deve ser de 25 mg duas vezes por semana ou 50 mg uma vez por semana.

O uso de metotrexato, glicocorticoides, salicilatos, anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) ou analgésicos pode ser mantido durante o tratamento com Nepexto^® em adultos.

Populações especiais

Comprometimento renal e hepático

Não é necessário ajuste da dose.

Idosos

Não é necessário ajuste da dose. Posologia e administração são as mesmas que para adultos de 18 a 64 anos de idade.

População pediátrica

Nepexto^® está disponível nas apresentações seringa preenchida com 25 mg de etanercepte, seringa preenchida com 50 mg de etanercepte e seringa preenchida com 50 mg de etanercepte em caneta de aplicação.

Assim, não é possível administrar Nepexto^® em pacientes pediátricos que necessitam de dose inferior a 25 mg ou 50 mg de etanercepte por dia.

Pacientes pediátricos que necessitam de dose diferente de 25 mg ou 50 mg completos não devem receber Nepexto^®. Se for necessária uma dose alternativa, outros medicamentos etanercepte, que ofereçam apresentação para essa opção, devem ser utilizados.

A dosagem do etanercepte é baseada no peso corporal de pacientes pediátricos. Pacientes com menos de 62,5 kg devem receber doses precisas na base de mg/kg usando apresentação de 25 mg em frasco-ampola (pó liófilo e solução diluente para injeção).

Pacientes pesando 62,5 kg ou mais podem receber Nepexto^® conforme dose fixa da seringa preenchida ou caneta aplicadora.

Glicocorticoides, anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) ou analgésicos podem ser mantidos durante o tratamento com Nepexto^®. O uso concomitante de metotrexato e doses mais altas de etanercepte não foram estudados em pacientes pediátricos.

Nepexto^® não foi estudado em crianças com menos de 4 anos de idade.

Psoríase em placas pediátrica (≥ 8 anos a <18 anos)

A dose recomendada é de 0,8 mg/kg (até um máximo de 50 mg por dose) uma vez por semana por até 24 semanas. O tratamento deve ser descontinuado em pacientes que não apresentam resposta após 12 semanas.

Se novo tratamento com etanercepte for indicado, as orientações acima sobre a duração do tratamento devem ser seguidas.

A dose deve ser de 0,8 mg/kg (até um máximo de 50 mg por dose) uma vez por semana.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Caso o paciente tenha esquecido de aplicar uma dose de Nepexto^®, deve-se aplicar a próxima dose assim que se lembrar. Depois, deve-se continuar o tratamento de Nepexto^® de acordo com a prescrição. Não se deve aplicar uma dose dupla de Nepexto^® para compensar a dose que foi esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Procure seu médico imediatamente se desenvolver uma nova infecção durante o tratamento com Nepexto^®. Se você desenvolver uma infecção séria durante o tratamento, este deverá ser descontinuado, sob a orientação do seu médico.

O uso de Nepexto^® e anakinra não é recomendado. O uso de Nepexto^® e abatacepte também não é recomendado.

O uso de Nepexto^® em pacientes para o tratamento da hepatite alcoólica não é recomendado. Médicos devem ter cuidado quando Nepexto^® for usado em pacientes que apresentem hepatite alcoólica moderada a grave.

Foram relatadas reações alérgicas associadas à administração de etanercepte. Caso ocorra alguma reação alérgica, procure o seu médico imediatamente.

Existe a possibilidade das terapias anti-TNF, incluindo o Nepexto^®, comprometerem a defesa do paciente contra infecções e doenças malignas, pois o TNF é responsável pela mediação da inflamação e pela resposta imunológica celular. Casos de leucemia têm sido reportados em pacientes tratados com antagonistas do TNF.

Doenças malignas (particularmente linfomas de Hodgkin e não Hodgkin), algumas fatais, foram relatadas entre crianças e adolescentes que receberam tratamento com antagonistas do TNF, incluindo etanercepte. A maioria dos pacientes recebeu imunossupressores concomitantemente.

A qualquer sinal de infecção ou comprometimento das funções de coagulação e defesa do organismo (por ex.: febre persistente, dor de garganta, hematomas, sangramento, palidez), comunique seu médico imediatamente. Ele tomará as providências necessárias.

Recomenda-se ao médico uma avaliação cuidadosa da relação risco/benefício ao prescrever este medicamento a pacientes com doença neurológica degenerativa (por ex.: diagnóstico conhecido de esclerose múltipla) preexistente ou de início recente.

O médico deve ter cautela ao utilizar este medicamento em pacientes que também sofrem de insuficiência cardíaca congestiva.

Foi relatada hipoglicemia após iniciação de etanercepte em pacientes recebendo medicação para diabetes, sendo necessária redução da medicação antidiabetes em alguns desses pacientes.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não deve ser utilizado durante a gravidez e amamentação, exceto sob orientação médica. Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se ocorrer gravidez ou iniciar amamentação durante o uso deste medicamento.

Não foram realizados estudos dos efeitos do uso de etanercepte sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Atenção: Este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Pacientes adultos

A proporção de descontinuação do tratamento devido a reações adversas nos estudos clínicos em pacientes com artrite reumatoide foi semelhante, tanto no grupo que recebeu etanercepte, como no grupo placebo (substância sem ação terapêutica).

Reações no local da administração

• Podem ocorrer reações no local da administração (eritema (vermelhidão) e/ou prurido (coceira), dor ou inchaço).

A frequência de reações no local da administração foi maior no primeiro mês, diminuindo posteriormente. Em estudos clínicos, estas reações foram geralmente transitórias com duração média de 4 dias.

Na experiência pós-comercialização, também foram observados sangramentos e hematomas no local da administração do tratamento com etanercepte.

Infecções

• Foram relatadas infecções sérias e fatais. Entre os microrganismos mencionados estão bactérias, micobactérias (incluindo a da tuberculose), vírus, fungos e parasitas (incluindo protozoários). Infecções oportunistas também foram relatadas (incluindo a listeriose e legionelose). Nos estudos em pacientes com artrite reumatoide, as taxas relatadas de infecções sérias (fatais, que resultaram em risco de vida ou que necessitaram de hospitalização ou antibioticoterapia intravenosa) e não sérias foram semelhantes para os grupos tratados com etanercepte e placebo, quando ajustadas de acordo com a duração da exposição. Infecções do trato respiratório superior foram as infecções não sérias mais frequentemente relatadas.

Câncer

• A frequência e incidência de novas doenças malignas observadas nos estudos clínicos com etanercepte foram semelhantes às esperadas nas populações estudadas. Durante o período de póscomercialização, foram recebidos relatos de doenças malignas afetando diversos locais.

Formação de autoanticorpos

• Não se sabe qual o impacto do tratamento a longo prazo com etanercepte sobre o desenvolvimento de doenças autoimunes.

Abaixo listamos as reações observadas com a utilização desse medicamento:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): Infecções (incluindo infecções do trato respiratório superior, bronquite, cistite, infecções da pele), cefaleia (dor de cabeça) e reações no local da aplicação (incluindo sangramento, hematoma, eritema (vermelhidão), coceira, dor e inchaço).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): reações alérgicas, formação de autoanticorpo, prurido (coceira), rash (erupção avermelhada da pele), febre.
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecções sérias (incluindo pneumonia, celulite, artrite bacteriana, sepse e infecção parasitária), câncer de pele não melanoma, diminuição de plaquetas, anemia (diminuição da quantidade de células vermelhas do sangue: hemácias), diminuição de leucócitos e neutrófilos (células de defesa do organismo), vasculite (incluindo vasculite ANCA positiva), uveíte, esclerite (inflamação da parte branca dos olhos), piora da insuficiência cardíaca congestiva, doença inflamatória intestinal, enzimas hepáticas elevadas, angioedema (inchaço das partes mais profundas da pele ou da mucosa, geralmente de origem alérgica), psoríase (recorrência ou exacerbação; incluindo todos os subtipos), urticária e erupção psoriásica.
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): tuberculose, infecção oportunista (incluindo infecções fúngica invasiva, bacteriana micobacteriana atípica, viral e por Legionella), melanoma maligno, linfoma, leucemia, diminuição de hemácias, plaquetas e leucócitos conjuntamente, reações alérgicas/anafiláticas sérias - incluindo broncoespasmo (chiado no peito), sarcoidose (doença autoimune que forma nódulos inflamatórios nos órgãos), eventos desmielinizantes do sistema nervoso central, incluindo esclerose múltipla e condições desmielinizantes localizadas, como neurite (inflamação de um nervo) óptica e mielite transversa, eventos desmielinizantes periféricos, incluindo síndrome de Guillain-Barré, polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica, polineuropatia desmielinizante e neuropatia motora multifocal, convulsão, novo início de insuficiência cardíaca congestiva (incapacidade do coração bombear a quantidade adequada de sangue), doença pulmonar intersticial (incluindo fibrose (endurecimento do órgão ou estrutura) pulmonar e pneumonite), hepatite autoimune, Síndrome de Stevens-Johnson, vasculite cutânea (incluindo vasculite de hipersensibilidade), eritema multiforme, lúpus eritematoso cutâneo, lúpus eritematoso cutâneo subagudo, síndrome do tipo lúpus.
• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): anemia aplástica (diminuição da produção de células vermelhos do sangue), necrólise epidérmica tóxica (camada superior da pele desprende-se em camadas).
• Reação com frequência não conhecida: reativação da hepatite B, listeria, carcinoma de célula de Merkel, Sarcoma de Kaposi, histiocitose hematofágica (síndrome de ativação macrofágica).

Pacientes pediátricos

Em geral, os eventos adversos em pacientes pediátricos apresentaram frequência e tipo semelhantes aos observados em adultos.

Infecção foi o evento adverso mais comum em pacientes pediátricos tratados com etanercepte, tendo ocorrido com incidência semelhante à observada no grupo placebo.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Solução injetável 50 mg/1,0 mL e 25 mg/0,5 mL

Cartucho contendo:

• 4 seringas preenchidas com solução injetável contendo 25 mg de etanercepte + 4 agulhas + 4 lenços umedecidos com álcool.
• 4 seringas preenchidas com solução injetável contendo 50 mg de etanercepte + 4 agulhas + 4 lenços umedecidos com álcool.
• 4 seringas preenchidas em canetas aplicadoras plásticas com solução injetável contendo 50 mg de etanercepte + 4 lenços umedecidos com álcool.

Via de administração: somente para uso subcutâneo.

Uso adulto e pediátrico acima de 8 anos de idade.

Cada seringa preenchida de 0,5 mL de Nepexto^® contém:

• 25 mg de etanercepte (25 mg/0,5 mL).

Cada seringa preenchida de 1 mL de Nepexto^® contém:

• 50 mg de etanercepte (50 mg/mL).

Cada seringa preenchida de 1 mL em caneta aplicadora plástica de Nepexto^® contém:

• 50 mg de etanercepte (50 mg/mL).

Excipientes: glicina, citrato de sódio di-hidratado, fosfato de sódio monobásico di-hidratado, sacarose, cloreto de sódio, água para injetáveis, hidróxido de sódio e ácido clorídrico.

Não contém conservante.

Se acidentalmente você aplicar mais Nepexto^® do que o indicado pelo seu médico, entre em contato com um médico ou dirija-se com urgência ao hospital mais próximo. Leve sempre consigo a embalagem ou o frasco de Nepexto^®, mesmo que estejam vazios.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico eleve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não utilizar o produto em associação ao anakinra. Pode-se utilizar Nepexto^® com glicocorticoides, anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), analgésicos ou metotrexato, desde que sob orientação de seu médico.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados da Eficácia

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Pacientes adultos com artrite reumatoide

A eficácia de Etanercepte foi avaliada em um estudo randomizado, duplo cego, controlado por placebo. O estudo avaliou 234 pacientes adultos com artrite reumatoide ativa, que apresentaram falhas na terapia com, pelo menos uma, mas não mais do que quatro (DMARDs. Doses de 10 mg ou 25 mg de Etanercepte ou placebo foram administradas por via subcutânea duas vezes por semana, durante 6 meses consecutivos. Os resultados desse estudo controlado foram expressos em porcentagem de melhora na artrite reumatoide usando os critérios de resposta do Colégio Americano de Reumatologia (ACR).

Respostas de ACR 20 e 50 foram superiores em pacientes tratados com Etanercepte no mês 3 e no mês 6 comparado aos pacientes tratados com placebo (ACR 20: Etanercepte 62% e 59%, placebo 23% e 11%, no mês 3 e no mês 6, respectivamente; ACR 50: Etanercepte 41% e 40%, placebo 8% e 5% em 3 e 6 meses, respectivamente, p <0,01 Etanercepte vs. placebo em todos os pontos temporais para ambas as respostas, ACR 20 e ACR 50).

Cerca de 15% dos indivíduos que receberam Etanercepte atingiram uma resposta de ACR 70, no mês 3 e no mês 6, em comparação com menos de 5% dos indivíduos que receberam placebo. Entre os pacientes que receberam tratamento com Etanercepte, as respostas clínicas surgiram geralmente dentro de 1 a 2 semanas após o início do tratamento e quase sempre duraram por 3 meses. Uma dose resposta foi observada; os resultados com 10 mg foram intermediários entre placebo e 25 mg. Etanercepte foi significativamente melhor que placebo em todos os componentes dos critérios de resposta do ACR, bem como outras medidas de atividade de artrite reumatoide não incluídas nos critérios de resposta do ACR, tal como a rigidez matinal. O Health Assessment Questionnaire (HAQ), que incluiu incapacidade, vitalidade, saúde mental, estado geral de saúde, e status dos subdomínios de saúde associado à artrite foi administrado a cada 3 meses durante o estudo. Todos os subdomínios do HAQ mostraram melhora no grupo tratado com Etanercepte comparativamente ao grupo controle, em 3 e 6 meses.

Após a interrupção do uso de Etanercepte, os sintomas da artrite geralmente reapareceram dentro de um mês. Baseado em resultados de estudos abertos, observou-se que a reintrodução do tratamento com Etanercepte após períodos de descontinuações de, no máximo, 24 meses resultou na mesma magnitude das respostas que em pacientes que receberam Etanercepte sem interrupção. Respostas duráveis continuadas foram observadas por até 10 anos em estudos de extensão abertos, quando os pacientes receberam tratamento com Etanercepte sem interrupção.

A eficácia de Etanercepte foi comparada ao metotrexato em um segundo estudo randomizado, controlado, com avaliações radiográficas cegas como desfecho primário em 632 pacientes adultos com artrite reumatoide ativa (<3 anos de duração), que nunca tinham recebido tratamento com metotrexato. Doses de 10 mg ou 25 mg de Etanercepte foram administradas por via subcutânea duas vezes por semana durante um período máximo de 24 meses. As doses de metotrexato foram escalonadas a partir de 7,5 mg/semana até um máximo de 20 mg/semana durante as primeiras 8 semanas do estudo e mantidas até um máximo de 24 meses. A melhora clínica, incluindo início da ação do Etanercepte 25 mg em 2 semanas, foi semelhante ao observado nos estudos anteriores, e foi mantida durante um período máximo de 24 meses. No início do estudo, os pacientes tinham um grau de incapacidade moderado, com média de pontuação de 1,4 a 1,5 no HAQ. O tratamento com Etanercepte 25 mg resultou numa melhoria substancial em 12 meses, com cerca de 44% dos pacientes alcançando uma pontuação normal no HAQ (menor que 0,5). Esta melhora manteve-se no Ano 2 do estudo.

Neste estudo, a lesão articular estrutural foi avaliada por radiografia e expressa como alteração na Pontuação Total de Sharp (ETS) e seus componentes, o grau de erosão e o estreitamento do espaço articular (EEA). Foram analisadas radiografias das mãos/punhos e pés no início do estudo, em 6, 12 e 24 meses. A dose de 10 mg de Etanercepte apresentou consistentemente menor efeito sobre danos estruturais do que a dose de 25 mg. Etanercepte 25 mg foi significativamente superior ao metotrexato no grau de erosão para 12 e 24 meses. As diferenças entre metotrexato e Etanercepte 25 mg no ETS e no EEA não foram estatisticamente significativas. Os resultados são mostrados na figura abaixo.

Progressão radiográfica: comparação entre Etanercepte vs. Metotrexato em pacientes com artrite reumatoide com <3 anos de duração:

Em outro estudo controlado, duplo cego, randomizado, a eficácia clínica, a segurança e a progressão radiográfica na artrite reumatoide em pacientes tratados somente com Etanercepte (25 mg duas vezes por semana), somente com metotrexato (7,5 a 20 mg semanalmente, mediana de 20 mg) e com a associação de Etanercepte e metotrexato iniciados concomitantemente foram comparados a 682 pacientes adultos com artrite reumatoide ativa de 6 meses a 20 anos de duração (mediana de 5 anos) que tiveram pelo menos uma resposta satisfatória à DMARD, com exceção ao metotrexato.

Pacientes do grupo tratado com a associação de Etanercepte e metotrexato tiveram respostas significativamente maiores de ACR 20, ACR 50 E ACR 70 e melhoria nas pontuações DAS e HAQ nas Semanas 24 e 52 comparados aos pacientes em cada um dos grupos de terapia isolada. A combinação de Etanercepte com metotrexato também apresentou vantagens em relação à monoterapia com Etanercepte e à monoterapia com metotrexato após 24 meses.

Resultados de eficácia clínica no mês 12: comparação entre Etanercepte vs. metotrexato vs. Etanercepte em combinação com metotrexato em pacientes com artrite reumatoide de 6 meses a 20 anos de duração:

Desfecho	Metotrexato (n=228)	Etanercepte (n=223)	Etanercepte + metotrexato (n=231)
Resposta ACRa
ACR 20	58,8%	65,5%	74,5% †,φ
ACR 50	36,4%	43,0%	63,2% †,φ
ACR 70	16,7%	22,0%	39,8% †,φ
DAS
Pontuação no início do estudob	5,5	5,7	5,5
Pontuação na Semana 52b	3,0	3,0	2,3 †,φ
Remissãoc	14%	18%	37% †,φ
HAQ
Início do estudo	1,7	1,7	1,8
Semana 52	1,1	1,0	0,8 †,φ

^a: Pacientes que não completaram 12 meses no estudo foram considerados como não respondedores.
^b: Os valores para Pontuação de Atividade da Doença (DAS) são médios.
^c: Remissão é definida como DAS<1,6.
Comparação emparelhada dos valores de p: ^† = p<0,05 para comparação de Etanercepte + metotrexato vs. metotrexato e ^φ = p<0,05 para comparação com Etanercepte + metotrexato vs. Etanercepte.

A progressão radiográfica em 12 meses foi significativamente menor no grupo tratado com Etanercepte que no grupo tratado com metotrexato, enquanto que o grupo que recebeu a associação foi significativamente melhor na desaceleração da progressão radiográfica que os grupos em monoterapia.

Progressão radiográfica: comparação entre Etanercepte vs. Metotrexato vs. Etanercepte em combinação com metotrexato em pacientes com artrite reumatoide de 6 meses a 20 anos de duração (resultado de 12 meses):

Comparação emparelhada dos valores de p: * = p<0,05 para comparação de Etanercepte vs. metotrexato, † = p<0,05 para comparação de Etanercepte + metotrexato vs. metotrexato e φ = p<0,05 para comparação de Etanercepte + metotrexato vs. Etanercepte.

Vantagens significativas para o uso de Etanercepte em associação ao metotrexato em comparação ao uso isolado de Etanercepte e ao uso isolado de metotrexato também foram observadas após 24 meses. Do mesmo modo, também foram observadas vantagens significativas para Etanercepte em monoterapia comparativamente a metotrexato em monoterapia após 24 meses.

Em uma análise na qual todos os pacientes que saíram do estudo por qualquer razão foram considerados como tendo progredido, a porcentagem de pacientes que não apresentaram progressão (alteração ETS ≤0,5) aos 24 meses foi superior no grupo tratado com Etanercepte associado ao metotrexato comparado aos grupos que receberam ou somente Etanercepte ou somente metotrexato (62%, 50% e 36%, respectivamente, p <0,05).

A diferença entre somente Etanercepte e somente metotrexato também foi significante (p <0,05). Entre os pacientes que completaram a terapia total de 24 meses no estudo, as taxas de não progressão foram 78%, 70% e 61%, respectivamente.

A eficácia e a segurança de Etanercepte 50 mg (2 injeções SC de 25 mg) administrado 1 vez por semana foram avaliadas em um estudo duplo cego, controlado por placebo com 420 pacientes com artrite reumatoide ativa. Neste estudo, 53 pacientes receberam placebo, 214 pacientes receberam 50 mg de Etanercepte uma vez por semana e 153 pacientes receberam 25 mg de Etanercepte duas vezes por semana.

Os perfis de segurança e eficácia dos dois regimes de tratamento com Etanercepte foram comparáveis em seus efeitos sobre os sinais e sintomas da artrite reumatoide na Semana 8. Os dados da Semana 16 não apresentaram comparabilidade (não inferioridade) entre os dois regimes.

População pediátrica com artrite idiopática juvenil

A segurança e a eficácia de Etanercepte foram avaliadas em um estudo de duas partes em 69 crianças com artrite idiopática juvenil poliarticular que tiveram vários tipos de acometimento de artrite idiopática juvenil.

Foram incluídos pacientes entre 4 e 17 anos de idade, com artrite idiopática juvenil poliarticular ativa, de moderada a grave, refratária ou intolerante a metotrexato; os pacientes permaneceram com uma dose estável de uma única droga anti-inflamatória não esteroidal e/ou prednisona (≤0,2 mg/kg/dia ou máximo de 10 mg).

Na 1a parte, todos os pacientes receberam 0,4 mg/kg (máximo de 25 mg por dose) de Etanercepte por via subcutânea duas vezes por semana. Na 2a parte, os pacientes com uma resposta clínica no dia 90 foram randomizados para continuar recebendo Etanercepte ou receber placebo durante quatro meses e foram avaliados para agudização da doença.

As respostas foram medidas usando a ACR Pedi 30, definida como melhora ≥30 % em pelo menos três de seis e piora ≥30% em não mais do que um de seis critérios de artrite idiopática juvenil, incluindo contagem de articulações acometidas, limitação de movimento, avaliação global do médico e paciente/pais, avaliação funcional, e Velocidade de Hemossedimentação (VHS). Recidiva da doença foi definida como piora ≥30% em três de seis critérios para artrite idiopática juvenil e melhora de ≥30% em não mais de um de seis critérios de artrite idiopática juvenil e um mínimo de 2 articulações acometidas.

Na 1a parte do estudo, 51 de 69 (74%) pacientes demonstraram uma resposta clínica e passaram para 2a parte. Na 2a parte, 6 de 25 pacientes (24%) que continuaram recebendo Etanercepte recidivaram da doença em comparação com 20 de 26 (77%) dos pacientes que receberam placebo (p = 0,007). No início da 2a parte, o tempo médio para recidiva foi ≥116 dias para os pacientes que receberam Etanercepte e 28 dias para os pacientes que receberam placebo. Cada componente dos critérios de AIJ piorou no braço que recebeu placebo e permaneceu estável ou melhorou no braço que continuou a receber Etanercepte. Os dados sugerem a possibilidade de uma maior taxa de recidiva entre aqueles pacientes com VHS inicial elevado.

Dos pacientes que mostraram resposta clínica em 90 dias e entraram para a 2a parte do estudo, alguns dos que receberam Etanercepte continuaram melhorando do mês 3 ao mês 7, enquanto que aqueles que receberam placebo não melhoraram.

Em um estudo aberto, de extensão de segurança, 58 pacientes pediátricos do estudo acima referido (a partir de 4 anos de idade no momento da inscrição) continuaram a receber o Etanercepte por até 10 anos. Taxas de eventos adversos graves e infecções graves não aumentaram com a exposição em longo prazo.

Em outro estudo aberto de braço único (n = 127), 60 pacientes com oligoartrite estendida (OE) (15 pacientes de 2 a 4 anos de idade, 23 pacientes de 5 a 11 anos de idade e 22 pacientes de 12 a 17 anos de idade), 38 pacientes com artrite relacionada com entesite (12 a 17 anos de idade) e 29 pacientes com artrite psoriásica (12 a 17 anos de idade) foram tratados com Etanercepte numa dose de 0,8 mg/kg (até um máximo de 50 mg por dose) administrada semanalmente por 12 semanas. Em cada um dos subtipos de AIJ, a maioria dos pacientes atendeu aos critérios ACR Pedi 30 e demonstrou melhora clínica em desfechos secundários, como número de articulações doloridas e avaliação global do médico. O perfil de segurança foi consistente com o observado em outros estudos de AIJ.

Dos 127 pacientes no estudo original, 109 participaram do estudo de extensão aberto e foram acompanhados por mais 8 anos, para um total de até 10 anos. Ao final do estudo de extensão, 84/109 (77%) pacientes haviam concluído o estudo; 27 (25%) enquanto tomavam Etanercepte ativamente, 7 (6%) haviam retirado o tratamento devido à doença baixa/inativa; 5 (5%) tinham reiniciado o Etanercepte após uma retirada anterior do tratamento; e 45 (41%) interromperam o Etanercepte (mas permaneceram em observação); 25/109 (23%) pacientes descontinuaram definitivamente o estudo. As melhorias no estado clínico alcançadas no estudo original foram geralmente mantidas para todos os desfechos de eficácia durante todo o período de acompanhamento. Os pacientes que tomavam Etanercepte ativamente puderam entrar em um período de retratamento de retirada opcional uma vez durante o estudo de extensão com base no julgamento do investigador da resposta clínica. Trinta pacientes entraram no período de retirada. Foi relatado que 17 pacientes tiveram exacerbação (definida como ≥30% de piora em pelo menos 3 dos 6 componentes do ACR Pedi com ≥30% de melhora em não mais do que 1 dos 6 componentes restantes e um mínimo de 2 articulações ativas); o tempo médio para exacerbação após a retirada de Etanercepte foi de 190 dias. Treze pacientes foram retratados e o tempo médio de retratamento da retirada foi estimado em 274 dias. Devido ao pequeno número de pontos de dados, esses resultados devem ser interpretados com cautela.

Uma malignidade, a doença de Hodgkin, foi relatada no primeiro ano do estudo de extensão em um paciente com AIJ OE de 18 anos de idade. O número (taxa ajustada à exposição por 100 pacientes-ano) de eventos adversos graves, doenças malignas e infecções graves foi 40 (5,85 EP100PY), 1 (0,15 EP100PY) e 14 (2,05 EP100PY), respectivamente. O perfil de segurança foi consistente com o observado em outros estudos de AIJ.

Não foram feitos estudos em pacientes com artrite idiopática juvenil para avaliar os efeitos da terapia contínua com Etanercepte naqueles que não responderam dentro dos 3 primeiros meses da terapia com Etanercepte nem para avaliar a combinação com metotrexato. Além disso, os estudos não foram conduzidos para avaliar os efeitos da redução da dose recomendada de Etanercepte após seu uso em longo prazo em pacientes com AIJ.

A segurança em longo prazo com monoterapia com Etanercepte (n = 103), Etanercepte mais metotrexato (n = 294), ou monoterapia com metotrexato (n = 197) foi avaliada por até três anos em um registro de 594 crianças de 2 a 18 anos com artrite idiopática juvenil, 39 dos quais tinham entre 2 a 3 anos de idade. Em geral, as infecções foram mais comumente relatadas em pacientes tratados com Etanercepte comparado ao metotrexato (3,8 versus 2%), e as infecções associadas ao uso de Etanercepte eram de natureza mais grave.

Pacientes adultos com artrite psoriásica

A eficácia de Etanercepte foi avaliada em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em 205 pacientes com artrite psoriásica.

Os pacientes tinham entre 18 e 70 anos de idade e eram portadores de artrite psoriásica ativa (≥3 articulações edemaciadas e ≥3 articulações doloridas) em pelo menos umas das seguintes formas:

1. Envolvimento interfalangiano distal (EID);
2. Artrite poliarticular (ausência de nódulos reumatoides e presença de psoríase);
3. Artrite mutilante;
4. Artrite psoriásica assimétrica; ou
5. Espondilite anquilosante.

Os pacientes também tinham psoríase em placa com lesão ≥2 cm de diâmetro. Tinham sido tratados com AINEs (86%), DMARDs (80%) e corticosteroides (24%). Os pacientes que estavam em uso de metotrexato no momento (estável por ≥2 meses) poderiam continuar recebendo uma dose estável de 25 mg/semana de metotrexato. Doses de 25 mg de Etanercepte (baseado em estudos de dose em pacientes com artrite reumatoide) ou placebo foram administrados por via subcutânea duas vezes por semana durante 6 meses. No fim do estudo duplo-cego, os pacientes passaram para um estudo de extensão aberto, de longo prazo, com duração total de até 2 anos.

As respostas clínicas foram expressas em porcentagem de pacientes que alcançaram a resposta de ACR 20, 50, 70 e porcentagens com melhoria no Critério de Resposta de Artrite Psoriásica (PsACR).

Respostas de pacientes com artrite psoriásica em estudo clínico controlado por placebo:

---	Porcentagem de Pacientes
Resposta - Artrite Psoriásica	Placebo n=104	Etanerceptea n=101
ACR 20
Mês 3	15	59b
Mês 6	13	50b
ACR 50
Mês 3	4	38b
Mês 6	4	37b
ACR 70
Mês 3	0	11b
Mês 6	1	9c
PsARC
Mês 3	31	72b
Mês 6	23	70b

^a: 25 mg de Etanercepte SC duas vezes por semana.
^b: p<0,001, Etanercepte vs. placebo.
^c: p<0,01, Etanercepte vs. placebo.

Entre os pacientes com artrite psoriásica que receberam Etanercepte, as respostas clínicas foram evidentes na primeira visita (4 semanas) e mantidas durante 6 meses de terapia. Etanercepte foi significativamente melhor do que o placebo em todas as medidas da atividade da doença (p <0,001), e as respostas foram semelhantes com e sem a terapia concomitante com metotrexato.

A qualidade de vida em pacientes com artrite psoriásica foi avaliada utilizando o índice de incapacidade do HAQ. A pontuação do índice de incapacidade melhorou significativamente em pacientes com artrite psoriásica tratados com Etanercepte, comparativamente com o placebo (p <0,001).

Alterações radiográficas foram avaliadas no estudo de artrite psoriásica. Radiografias das mãos e dos pulsos foram obtidas no início do estudo e em 6, 12 e 24 meses. Em uma análise na qual todos os pacientes que saíram do estudo por qualquer razão foram considerados como tendo progredido, a porcentagem de pacientes sem progressão (alteração ETS ≤0,5) aos 12 meses foi superior no grupo Etanercepte, comparativamente com o grupo do placebo (73 % vs. 47%, respectivamente, p ≤ 0,001).

O efeito de Etanercepte na progressão radiográfica foi mantido em pacientes que continuaram o tratamento durante o segundo ano. O abrandamento dos danos articulares periféricos foi observado em pacientes com envolvimento poliarticular simétrico.

Alteração média (dp) anualizada a partir do início na pontuação total de sharp (ets):

Tempo	Placebo (n=104)	Etanercepte (n=101)
Mês 12	1,00 (0,29)	-0,03 (0,09)a

DP=desvio-padrão.
^a: p=0,0001.

O tratamento com Etanercepte resultou em melhoria da função física durante o estudo duplo-cego, e este benefício foi mantido durante a exposição a longo prazo de até 2 anos.

Não há evidência suficiente da eficácia de Etanercepte em pacientes com espondilite anquilosante-símile e artrite mutilante nas artropatias psoriásicas devido ao pequeno número de pacientes estudados.

Não foi realizado nenhum estudo em pacientes com artrite psoriásica usando o esquema posológico de 50 mg uma vez por semana. A evidência de eficácia para este esquema posológico nessa população de pacientes tem sido baseada nos dados de estudos realizados em pacientes com espondilite anquilosante.

Pacientes adultos com espondilite anquilosante

A eficácia de Etanercepte na espondilite anquilosante foi avaliada em 3 estudos randomizados, duplo-cegos comparando a administração de 25 mg de Etanercepte duas vezes por semana com placebo. Num total, 401 pacientes foram incluídos, dos quais 203 receberam o tratamento com Etanercepte.

O maior destes ensaios (n = 277) incluiu pacientes com idade entre 18 e 70 anos com espondilite anquilosante ativa definida com a pontuação da escala visual análoga (VAS) ≥30 para a média de duração e intensidade da rigidez matinal mais a pontuação VAS ≥ 30 para pelo menos 2 dos 3 parâmetros seguintes:

• Avaliação global do paciente; média dos valores VAS para dor nas costas noturna e dor nas costas total; média de 10 perguntas sobre o Índice Funcional na Espondilite Anquilosante de Bath (BASDAI).

Os pacientes que receberam DMARDs, AINEs ou corticosteroides puderam continuar com doses estáveis. Pacientes com anquilose completa da coluna vertebral não foram incluídos no estudo. Doses de 25 mg de Etanercepte (baseado em estudos de dose em pacientes com artrite reumatoide) ou placebo foram administrados por via subcutânea duas vezes por semana durante 6 meses em 138 pacientes.

A medida primária de eficácia (ASAS 20) foi uma melhoria ≥20% em pelo menos 3 dos 4 domínios da Avaliação da Espondilite Anquilosante (ASAS) (avaliações globais do paciente, dor nas costas, BASDAI e inflamação) e ausência de deterioração no domínio restante. Para as respostas de ASAS 50 e 70 utilizou-se os mesmos critérios, com uma melhoria de 50% ou 70%, respectivamente.

Comparado ao placebo, o tratamento com Etanercepte resultou em melhora significativa no ASAS 20, ASAS 50 e ASAS 70 após 2 semanas do início da terapia.

Respostas de pacientes com espondilite anquilosante em um estudo clínico controlado por placebo:

---	Porcentagem de Pacientes
Resposta - Espondilite Anquilosante	Placebo n=139	Etanercepte n=138
ASAS 20
2 semanas	22	46a
3 meses	27	60a
6 meses	23	58a
ASAS 50
2 semanas	7	24a
3 meses	13	45a
6 meses	10	42a
ASAS 70
2 semanas	2	12b
3 meses	7	29b
6 meses	5	28b

^a: p<0,001, Etanercepte vs. placebo.
^b: p=0,002, Etanercepte vs. placebo.

Entre os pacientes com espondilite anquilosante que receberam Etanercepte as respostas clínicas foram evidentes no momento da primeira visita (Semana 2) e foram mantidas através de 6 meses de terapia. As respostas foram semelhantes em pacientes que receberam ou não terapias concomitantes no início do estudo.

Resultados similares foram obtidos em 2 estudos menores de espondilite anquilosante.

Num quarto estudo duplo-cego, controlado por placebo com 356 pacientes com espondilite anquilosante ativa, avaliaram-se a eficácia e a segurança de 50 mg de Etanercepte (2 injeções subcutâneas de 25 mg) administrados uma vez por semana versus 25 mg de Etanercepte administrados duas vezes por semana. Os perfis de segurança e eficácia para os regimes de 50 mg uma vez por semana e 25 mg duas vezes por semana foram semelhantes.

Pacientes adultos com espondiloartrite axial não radiográfica

Estudo 1

A eficácia de Etanercepte em pacientes com espondiloartrite axial não radiográfica (EANR) foi avaliada em um estudo randomizado, controlado por placebo, duplo-cego com duração de 12 semanas. O estudo avaliou 215 pacientes adultos (população por intenção de tratar modificada) com espondiloartrite axial não radiográfica ativa - EANR (18 a 49 anos), definida pelos pacientes que cumprem com os critérios de classificação ASAS (Avaliação da Sociedade Internacional de Espondiloartrite) para espondiloartrite axial, mas que não cumprem os critérios modificados de Nova York para espondiloartrite axial. Os pacientes deveriam também apresentar uma resposta inadequada para dois ou mais AINEs. No período de duplo-cego, os pacientes receberam 50 mg de Etanercepte semanalmente ou placebo por 12 semanas. A primeira medida de eficácia (ASAS 40) foi 40% de melhora em pelo menos três dos quatro domínios de ASAS e ausência de deterioração na remissão dos domínios. Ressonâncias magnéticas da articulação sacro-ilíaca e da coluna foram realizadas para se avaliar a inflamação no início do estudo na semana 12. O período duplo-cego foi seguido pelo período aberto no qual os pacientes receberam 50 mg de Etanercepte semanalmente por um período adicional de até 92 semanas.

A comparação do tratamento com placebo e Etanercepte resultou em uma melhora estatisticamente significante no ASAS 40, ASAS 20 e ASAS 5/6. Uma melhora significante também foi observada para a remissão parcial de ASAS e BASDAI 50.

Os resultados de 12 semanas são apresentados na tabela abaixo:

Resposta de Eficácia em Estudo Placebo-Controlado de pacientes com EANR: Percentual de pacientes que alcançaram os desfechos

Estudo clínico placebo-controlado Respostas na semana 12	Placebo N=106 a 109*	Etanercepte N=103 a 105*
ASAS**40	15.7	32.4b
ASAS 20	36.1	52.4c
ASAS 5/6	10.4	33.0a
ASAS remissão parcial	11.9	24.8c
BASDAI***50	23.9	43.8b

* Alguns pacientes não forneceram os dados completos para cada desfecho.
** ASAS = Avaliação da Sociedade Internacional de Espondiloartrite.
*** Índice de atividade da doença da espondilite anquilosante de Bath.
A: p<0,001, b:<0,01 e c:<0,05, respectivamente entre Etanercepte e placebo.

Na semana 12, houve uma melhora significante estatisticamente na pontuação (Consórcio de Pesquisa de Espondiloartrite do Canadá) para articulação sacro-ilíaca medida pela ressonância magnética para pacientes tratados com Etanercepte. A variação média ajustada a partir da linha de base foi de 3,8 para pacientes tratados com Etanercepte (n=95) versus 0,8 para pacientes tratados com placebo (n=105) p<0,001.

A saúde, qualidade de vida e capacidade física foram avaliadas utilizando o BASFI (Índice funcional da espondilite anquilosante de Bath), EuroQol 5D e questionários SF-36. Etanercepte apresentou uma grande melhora estatisticamente significante na BASFI, EQ5D na Contagem Global de Estado de Saúde e do SF-36 Contagem de Componente Físico desde o início até a semana 12 comparado com o placebo.

As respostas clínicas entre pacientes com espondiloartrite axial não radiográfica que receberam Etanercepte foram evidentes no momento da primeira visita (2 semanas) e foram mantidas até 2 anos da terapia. Melhorias na saúde relacionadas com qualidade de vida e função física também foram mantidas até 2 anos de terapia. Os dados de 2 anos não revelaram quaisquer novas descobertas de segurança.

Estudo 2

Este estudo multicêntrico, aberto, de fase 4, de 3 períodos avaliou a retirada e o retratamento de Etanercepte em pacientes com EANR ativa que obtiveram uma resposta adequada [doença inativa definida como Pontuação de Atividade da Doença Espondilite Anquilosante (ASDAS) proteína C reativa (PCR) inferior a 1,3] após 24 semanas de tratamento.

209 pacientes adultos com EANR ativa (18 a 49 anos de idade), definidos como aqueles pacientes que atendem aos critérios de classificação de espondiloartrite axial da Sociedade Internacional de Avaliação de Espondiloartrite (ASAS) (mas não atendem aos critérios modificados de Nova Iorque para EA), tendo achados de ressonância magnética positivos (inflamação ativa na ressonância magnética altamente sugestiva de sacroileíte associada com espondiloartrite axial) e/ou PCR positiva (definida como proteína C reativa de alta sensibilidade [PCR] > 3 mg/L) e sintomas ativos definidos por um ASDAS-PCR maior ou igual a 2,1 na visita de triagem, receberam abertamente Etanercepte 50 mg semanalmente mais AINE usado de forma estável na dosagem anti-inflamatória ideal tolerada por 24 semanas no Período 1. Também era necessário que os pacientes tivessem uma resposta inadequada ou intolerância a dois ou mais AINEs. Na semana 24, 119 (57%) pacientes atingiram a doença inativa e entraram no Período 2, fase de retirada de 40 semanas, em que os indivíduos interromperam o etanercepte, mas mantiveram o AINE de base. A principal medida de eficácia foi a ocorrência de exacerbação (definida como uma taxa de ASDAS – VHS (velocidade de hemossedimentação de eritrócitos) superior ou igual a 2,1) dentro de 40 semanas após a suspensão do Etanercepte. Os pacientes com exacerbação foram tratados novamente com Etanercepte 50 mg semanalmente por 12 semanas (Período 3).

No Período 2, a proporção de pacientes com ≥1 exacerbação aumentou de 22% (25/112) na semana 4 para 67% (77/115) na semana 40. No geral, 75% (86/115) dos pacientes apresentaram exacerbação em qualquer momento dentro de 40 semanas após a retirada de Etanercepte.

O principal objetivo secundário do Estudo 2 foi estimar o tempo de exacerbação após a retirada do Etanercepte e, adicionalmente, comparar o tempo de exacerbação para os pacientes do Estudo 1 que cumpriram os requisitos de entrada na fase de retirada do Estudo 2 e a continuação da terapia com Etanercepte.

O tempo médio para a exacerbação após a suspensão do Etanercepte foi de 16 semanas (IC de 95%: 13-24 semanas). Menos de 25% dos pacientes no Estudo 1 que não tiveram o tratamento interrompido experimentaram uma exacerbação durante as 40 semanas equivalentes ao Período 2 do Estudo 2. O tempo para exacerbação foi estatisticamente significativamente menor em indivíduos que descontinuaram o tratamento com Etanercepte (Estudo 2) em comparação com indivíduos que receberam tratamento contínuo com etanercepte (Estudo 1), p <0,0001.

Dos 87 pacientes que entraram no Período 3 e foram tratados novamente com Etanercepte 50 mg semanalmente por 12 semanas, 62% (54/87) atingiram a doença inativa, com 50% deles atingindo-a em 5 semanas (IC de 95%: 4-8 semanas).

Pacientes adultos com psoríase em placas

A segurança e a eficácia de Etanercepte nos pacientes com psoríase em placas foram avaliadas em três estudos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo. A avaliação final primária de eficácia nos três estudos foi a proporção de pacientes em cada grupo de tratamento que atingiu o PASI 75 (ou seja, pelo menos uma melhora de 75% na pontuação do Índice de Gravidade e Área da Psoríase [PASI] em relação à Fase Basal) em 12 semanas.

O Estudo 1 foi um estudo de fase 2 em pacientes com psoríase em placas ativa, mas clinicamente estável, envolvendo >10% da área de superfície corpórea e com >18 anos de idade. Cento e doze (112) pacientes foram randomizados para receber uma dose de 25 mg de Etanercepte (n=57) ou placebo (n=55) duas vezes por semana por 24 semanas.

O Estudo 2 foi um estudo de fase 3 e avaliou 652 pacientes com psoríase crônica em placas utilizando os mesmos critérios de inclusão do Estudo 1 com a adição de um PASI mínimo de 10 na seleção. Etanercepte foi administrado nas doses de 25 mg uma vez por semana, 25 mg duas vezes por semana ou 50 mg duas vezes por semana por 6 meses consecutivos. Durante as 12 primeiras semanas do período de tratamento duplo-cego, os pacientes receberam placebo ou uma das três doses de Etanercepte acima mencionadas. Após 12 semanas de tratamento, os pacientes do grupo placebo iniciaram o tratamento com Etanercepte em regime cego (25 mg duas vezes por semana); os pacientes nos grupos de tratamento ativo continuaram até a Semana 24 na dose para a qual foram originalmente randomizados.

O Estudo 3 foi um estudo de fase 3 e avaliou 583 pacientes e utilizou os mesmos critérios de inclusão do Estudo 2. Os pacientes desse estudo receberam uma dose de 25 mg ou 50 mg de Etanercepte ou placebo duas vezes por semana por 12 semanas e, em seguida, todos receberam Etanercepte 25 mg em regime aberto duas vezes por semana por mais 24 semanas.

No Estudo 1, o grupo tratado com Etanercepte apresentou uma proporção significativamente maior de pacientes com resposta PASI 75 na Semana 12 (30%) em comparação ao grupo placebo (2%) (p<0,0001). Em 24 semanas, 56% dos pacientes do grupo Etanercepte haviam atingido PASI 75 em comparação a 5% dos que receberam placebo. Os principais resultados dos Estudos 2 e 3 são apresentados a seguir.

Respostas dos pacientes com psoríase nos estudos 2 e 3:

---	Estudo 2					Estudo 3
	Placebo	25 mg 2x/sem		50 mg 2x/sem		Placebo	25 mg 2x/sem	50 mg 2x/sem
	n = 166	n = 162	n = 162	n = 164	n = 164	n = 193	n = 196	n = 196
Resposta	Sem 12	Sem 12	Sem 24a	Sem 12	Sem 24a	Sem 12	Sem 12	Sem 12
PASI 50, %	14	58*	70	74*	77	9	64*	77*
PASI 75, %	4	34*	44	49*	59	3	34*	49*
DSGA b, doença ausente ou praticamente ausente, %	5	34*	39	49*	55	4	39*	57*

*p < 0,0001 em comparação ao placebo.
^a. Não foram feitas comparações estatísticas com o placebo na Semana 24 no Estudo 2 pois o grupo placebo original começou a receber Etanercepte 25 mg 2x/semana da Semana 13 à Semana 24.
^b. DSGA (Dermatologist Static Global Assessment). Doença ausente ou praticamente ausente definidas como 0 ou 1 em uma escala de 0 a 5.

Entre os pacientes com psoríase em placas que receberam Etanercepte, as respostas significativas em relação ao placebo ficaram aparentes na primeira visita (2 semanas) e foram mantidas durante as 24 semanas de terapia.

O Estudo 2 também teve um período de descontinuação do medicamento durante o qual foi interrompido o tratamento dos pacientes que atingiram uma melhora do PASI de no mínimo 50% na Semana 24. Os pacientes foram observados sem tratamento para ocorrência de rebote (PASI > 150% do basal) e tempo para recorrência (definida como perda de no mínimo metade da melhora obtida entre o basal e a Semana 24). Durante o período de descontinuação, os sintomas da psoríase retornaram gradativamente com uma mediana do tempo para recorrência da doença de 3 meses. Não foi observada crise de rebote da doença nem eventos adversos graves relacionados à psoríase. Houve algumas evidências que confirmaram o benefício do retratamento com Etanercepte nos pacientes que responderam inicialmente ao tratamento.

No Estudo 3, a maioria dos pacientes (77%) inicialmente randomizados para 50 mg duas vezes por semana e cuja dose do Etanercepte foi reduzida na Semana 12 para 25 mg duas vezes por semana mantiveram a resposta PASI 75 até a Semana 36. Nos pacientes que receberam 25 mg duas vezes por semana durante todo o estudo, a resposta PASI 75 continuou a melhorar entre as Semanas 12 e 36.

Em estudos de extensão abertos de longo prazo (até 34 meses) nos quais Etanercepte foi administrado sem interrupção, as respostas clínicas foram mantidas e a segurança foi comparável a dos estudos de curto prazo.

Pacientes pediátricos com psoríase em placas

A eficácia de Etanercepte foi avaliada em um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, com 211 pacientes pediátricos, com idade entre 4 a 17 anos, com psoríase em placas moderada a grave (conforme definido pela pontuação sPGA ≥3, envolvendo ≥10% da área de superfície corpórea, e PASI ≥12). Os pacientes tinham histórico de tratamento por fototerapia ou terapia sistêmica, ou estavam inadequadamente controlados pela terapia tópica.

Os pacientes receberam 0,8 mg/kg (até 50 mg) de Etanercepte ou placebo uma vez por semana durante 12 semanas. Na semana 12, um maior número de pacientes randomizados para tratamento com Etanercepte apresentou respostas positivas para a eficácia (por exemplo, PASI 75) do que aqueles randomizados para receberem placebo.

Resultados de pacientes pediátricos com psoríase em placas em 12 semanas:

---	Etanercepte 0,8 mg/kg uma vez por semana (N=106)	Placebo (N=105)
PASI 75, n (%)	60 (57%)a	12 (11%)
PASI 50, n (%)	79 (75%)a	24 (23%)
sPGA "ausente" ou "mínimo", n (%)	56 (53%)a	14 (13%)

Abreviatura: sPGA - Avaliação Global Estática Realizada pelo Médico.
^a p<0,0001 comparado com o placebo.

Após um período de 12 semanas de tratamento duplo-cego, todos os pacientes entraram em um estudo aberto e receberam 0,8 mg/kg (até 50 mg) de Etanercepte uma vez por semana, por mais 24 semanas. As respostas observadas durante o estudo aberto foram semelhantes às respostas observadas durante período duplo-cego.

Durante um período de retirada randomizado, significativamente mais pacientes re-randomizados para receberem placebo experimentaram recidiva da doença (perda de resposta PASI 75) em comparação com os pacientes re-randomizados para receberem Etanercepte. Com a continuação da terapia, as respostas foram mantidas até 48 semanas.

A segurança e eficácia em longo prazo de Etanercepte 0,8 mg/kg (até 50 mg), uma vez por semana, foram avaliadas em uma extensão de estudo aberto com 181 pacientes pediátricos com psoríase em placas por 2 anos, além do estudo de 48 semanas exposto acima. A experiência de longo prazo com Etanercepte foi, em geral, comparável ao estudo original de 48 semanas e não revelou novos dados de segurança.

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Características Farmacológicas

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Farmacodinâmica

O etanercepte é uma proteína de fusão do receptor p75 do TNF humano com o fragmento Fc, produzida por tecnologia de DNA recombinante em um sistema mamífero de expressão em células de ovário de hamster chinês. Trata-se de um dímero de uma proteína quimérica, obtido por engenharia genética pela fusão do domínio de ligação extracelular do receptor 2 do fator de necrose tumoral humano (TNFR2/p75) com o domínio Fc da IgG1 humana. Este componente Fc contém as regiões CH2 e CH3, mas não possui a região CH1 da IgG1. O etanercepte é solúvel em água e seu peso molecular aparente é de 150 quilodaltons.

Uso geriátrico

Não se recomenda ajuste posológico específico de etanercepte de acordo com a idade do paciente.

Mecanismo de Ação

O etanercepte é a forma dimérica solúvel do receptor p75 do TNF (fator de necrose tumoral) que pode ligar-se a duas moléculas diferentes.

O etanercepte inibe a ligação do TNF (TNFα) e da linfotoxina-alfa [LTα] (TNFβ) aos receptores de TNF na superfície celular, tornando o TNF biologicamente inativo e impedindo as respostas celulares mediadas pelo mesmo. O TNF é uma citocina dominante no processo inflamatório da artrite reumatoide. O TNF e a LTα também estão presentes em pacientes com artrite idiopática juvenil. Os níveis do TNF no fluido sinovial de pacientes com artrite reumatoide e artrite idiopática juvenil estão elevados. Na psoríase em placas, a infiltração por células inflamatórias, incluindo as células T, resultou em níveis aumentados do TNF nas lesões psoriásicas em comparação aos níveis na pele não envolvida.

Existem dois receptores naturais diferentes para o TNF (TNFRs), uma proteína de 55 quilodaltons (p55) e outra de 75 quilodaltons (p75), que existem naturalmente como moléculas monoméricas na superfície celular e sob a forma solúvel. A atividade biológica do TNF depende da ligação a um ou ambos os receptores da superfície celular. O etanercepte também pode modular respostas biológicas, controladas por outras moléculas de etapas posteriores da cadeia (p.ex., citocinas, moléculas de adesão ou proteinases), que são induzidas ou reguladas pelo TNF.

O etanercepte inibe a atividade do TNF in vitro e tem demonstrado alterar vários modelos animais de inflamação, entre eles, o de artrite induzida por colágeno em camundongos.

Farmacocinética

Absorção

O etanercepte é absorvido lentamente do local da administração subcutânea, atingindo concentração máxima aproximadamente 48 horas após uma dose única. A biodisponibilidade absoluta é de 76%.

Distribuição

Após uma dose única subcutânea de 25 mg de etanercepte, a média da concentração sérica máxima em voluntários saudáveis foi de 1,65 ± 0,66 mcg/mL e a área sob a curva (AUC) foi de 235 ± 96,6 mcg.h/mL. A proporcionalidade à dose ainda não foi avaliada formalmente, mas não há saturação aparente do processo de depuração ao longo do intervalo de doses.

O volume de distribuição no estado de equilíbrio após a administração subcutânea é de 13,9 ± 9,4 litros. Após a administração contínua de Etanercepte em pacientes com artrite reumatoide (n=25) por 6 meses, na dose de 25 mg duas vezes por semana, o nível mediano observado foi de 3,0 mcg/mL (variação entre 1,7 e 5,6 mcg/mL). Com base nos dados disponíveis, alguns pacientes podem apresentar aumento de duas a cinco vezes nos níveis séricos com a administração repetida.

Eliminação

O etanercepte é depurado lentamente do organismo. A meia-vida é de aproximadamente 80 horas. A depuração é de cerca de 175 ± 116 mL/h em pacientes com artrite reumatoide e de 131 ± 81 mL/h em voluntários saudáveis.

Após a administração de etanercepte radiomarcado a pacientes e voluntários o composto radioativo é eliminado na urina.

Disfunção renal ou hepática

Embora haja eliminação de radioatividade na urina após a administração de etanercepte radiomarcado a pacientes e voluntários, não foi observado aumento nas concentrações de etanercepte em pacientes com insuficiência renal aguda ou falência hepática. A presença de insuficiência renal ou hepática não deve requerer modificação de dose.

Sexo

Não há diferença farmacocinética aparente entre homens e mulheres.

Relação Concentração-Efeito

As concentrações séricas no estado de equilíbrio de 1 a 2 mg/L de etanercepte estão associadas a efeito ideal e são obtidas com as doses de 25 mg, duas vezes por semana. Em um estudo cruzado, aberto, de dose única e de dois tratamentos em 28 voluntários saudáveis, foi observado que Etanercepte administrado em injeção única de 50 mg/mL é bioequivalente a duas injeções simultâneas de 25 mg/mL.

O tempo médio estimado para início de ação de Etanercepte é de 2 semanas, podendo se modificar a depender da severidade dos sintomas.

Dados de segurança pré-clínico

Carcinogenicidade

Não foram conduzidos estudos de longo prazo em animais para avaliar o potencial carcinogênico de etanercepte. Esses estudos não são viáveis, pois animais podem desenvolver anticorpos para etanercepte, que é uma proteína humana.

Mutagenicidade

Foram conduzidos estudos de mutagênese in vitro e in vivo e não foi observada nenhuma evidência de atividade mutagênica.

Prejuízo à fertilidade

Não foram conduzidos estudos de longo prazo em animais para avaliar o efeito de etanercepte para a fertilidade.

Conservar a solução injetável sob refrigeração (temperatura entre 2°C e 8°C). Não congelar. Após refrigeração, a solução deverá atingir a temperatura ambiente antes da injeção. Manter o produto na embalagem externa para protegê-lo da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Nepexto^® é uma solução injetável límpida a levemente opalescente, incolor a amarelo clara, e pode conter pequenas partículas de proteína brancas ou quase transparentes. Na caneta de aplicação plástica, a solução pode ser visualizada pela janela de inspeção.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Registro MS - 1.8830.0089

Farm. Resp.:
Dra. Marcia Yoshie Hacimoto
CRF-RJ: 13.349

Fabricado por:
Lupin Limited (Biotech Division).
Gat n° 1156, Village Ghotawade, Taluka
Mulshi Pune 412115, Maharashtra State
India Mfg. Lic. No.: PD/Vacc/12

Importado por:
Mylan Laboratórios Ltda.
Estrada Dr. Lourival Martins Beda, 1118.
Donana - Campos dos Goytacazes - RJ
CEP: 28110-000
CNPJ: 11.643.096/0001-22

SAC
0800 020 0817

Venda sob prescrição médica.