Bula do Nesina Met

Nesina Met é indicado no tratamento de adultos a partir dos 18 anos com diabetes mellitus tipo 2:

• Como um adjuvante à dieta e à prática de exercícios, para melhorar o controle glicêmico (nível de açúcar no sangue) em pacientes adultos que não conseguem ser controlados adequadamente com a dose máxima tolerada de metformina sozinha;
• Em combinação com a pioglitazona, como um adjuvante à dieta e à prática de exercício em pacientes adultos que não conseguem ser controlados adequadamente com a dose máxima tolerada de metformina e pioglitazona;
• Em combinação com a insulina, como um adjuvante à dieta e à prática de exercícios, para melhorar o controle glicêmico (nível de açúcar no sangue) em pacientes adultos, quando a insulina numa dose estável e a metformina sozinha não assegurarem o controle do açúcar no sangue.

Nesina Met não deve ser utilizado para o tratamento de pacientes com diabetes mellitus tipo 1 ou para o tratamento da cetoacidose diabética (uma complicação do diabetes envolvendo aumento de cetonas no sangue ou na urina com perda rápida de peso, náusea ou vômito), pois não é eficaz nestas condições.

Nesina Met contém dois princípios ativos com mecanismos de ação complementares e distintos que atuam para melhorar o controle do açúcar no sangue em pessoas com diabetes tipo 2:

• A alogliptina, um inibidor seletivo da enzima DPP-4 e o cloridrato de metformina, um membro da classe das biguanidas.

Nesina Met não é eficaz em diabetes tipo 1 ou para o tratamento da cetoacidose diabética (uma complicação do diabetes envolvendo aumento de cetonas no sangue ou na urina com perda rápida de peso, náusea ou vômito) e, portanto, não deve ser usado nestas condições.

O início da ação farmacológica ocorre a partir da inibição da enzima DPP-4, que apresenta um pico máximo de inibição entre 2 a 3 horas após a administração do medicamento. As reduções da glicemia (açúcar no sangue) em jejum são observadas na 1ª semana de tratamento.

Nesina Met não deve ser administrado:

• Se tem alergia à alogliptina, à metformina ou a qualquer outro componente deste medicamento (indicados na composição);
• Se teve alguma reação alérgica grave a qualquer outro medicamento semelhante, que tome para controlar o nível de açúcar no sangue. Os sintomas de uma reação alérgica grave podem incluir:
  • Erupção na pele, manchas vermelhas salientes na pele (urticária), inchaço do rosto, lábios, língua e garganta que pode causar dificuldade em respirar ou engolir;
• Se teve recentemente um ataque cardíaco ou problemas circulatórios graves, incluindo choque;
• Se tem dificuldades respiratórias graves;
• Se tem uma doença no fígado;
• Se tem uma doença nos rins grave; 
• Se bebe muita bebida alcoólica (quer seja todos os dias ou em grandes quantidades ocasionalmente);
• Se tem cetoacidose diabética (uma complicação grave do diabetes mal controlado). Os sintomas incluem sede excessiva, aumento da frequência urinária, perda de apetite, náuseas ou vômitos e rápida perda de peso;
• Se tem uma infeção grave ou está gravemente desidratado (perdeu muita água do seu corpo).

A dose de Nesina Met será definida pelo médico com base no seu tratamento atual e será ajustada de acordo com a sua resposta e tolerabilidade, sem exceder a dose máxima diária recomendada de 25 mg de alogliptina e 2000 mg de cloridrato de metformina.

Nesina Met deve ser tomado duas vezes ao dia, junto às refeições para diminuir a ocorrência de dor de estômago.

Na presença de condições de estresse como febre, infecção, acidente ou cirurgia, pode ser necessário ajustar a dose de seus medicamentos para controle da diabetes. Converse com seu médico imediatamente se você tiver alguma destas condições.

Mantenha sua dieta e seu programa de exercícios, e verifique seu nível de açúcar no sangue de acordo com a orientação do médico.

Durante a realização de exames de raio-X que requeiram a administração de corantes ou agentes de contraste injetáveis, a tomada de Nesina Met deverá ser interrompida durante um período curto. Converse com seu médico sobre como proceder nesta situação.

Populações especiais

Alteração da função dos rins

Contraindicado em pacientes com doença nos rins ou alteração da função dos rins (por exemplo, clearance de creatinina (CrCl) abaixo de 30mL/min ou uma taxa de filtração glomerular estimada abaixo de 30mL/min/1.73m²).

Alteração da função do fígado

Não deve ser iniciado em casos de doença ativa no fígado ou aumento da transaminase (ALT superior a 2,5 vezes o limite superior normal).

Pacientes idosos

Os pacientes idosos são mais propensos a ter o funcionamento dos rins prejudicado. É recomendada a monitorização inicial e cuidadosa da função renal (clearance de creatinina) em idosos.

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia de Nesina Met não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

A dose esquecida deve ser tomada tão logo seja lembrada. No entanto, se estiver muito perto da administração da próxima dose, não a tome; tome somente a dose seguinte e continue com o esquema posológico regular. Não tome uma dose dupla para compensar a dose esquecida e não exceda a dose recomendada para cada dia.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Nesina Met não deve ser usado em pacientes com diabetes mellitus tipo I. Nesina Met não é um substituto para insulina em pacientes insulinodependente.

Nesina Met pode causar efeitos colaterais sérios incluindo:

Acidose láctica

A metformina, um dos princípios ativos de Nesina Met, pode causar uma condição séria, mas rara, denominada acidose láctica (acúmulo de um ácido no sangue) que pode provocar a morte. A acidose láctica é uma emergência médica e deve ser tratada no hospital.

Se você apresentar algum dos sintomas a seguir, pare de tomar Nesina Met e procure o médico imediatamente:

• Fraqueza ou cansaço;
• Dor muscular não usual;
• Dificuldade para respirar;
• Sonolência anormal ou dormir mais do que o normal;
• Problemas sem explicação no estômago ou intestino com náusea e vômito ou diarreia;
• Sensação de frio, especialmente nos braços e pernas;
• Tontura ou vertigem;
• Batimentos do coração lentos ou irregulares.

Durante o tratamento com Nesina Met, a chance de ocorrer acidose láctica é maior se você:

• Apresentar algum problema nos rins (as pessoas com problemas nos rins não devem tomar Nesina Met) ou no fígado;
• Apresentar insuficiência cardíaca congestiva que necessite de tratamento com medicamentos;
• Ingerir bebidas alcoólicas muito frequentemente ou em grande quantidade em curto espaço de tempo;
• Estiver desidratado devido à febre, vômito ou diarreia, ou quando você praticar alguma atividade ou exercícios físicos e não ingerir uma quantidade suficiente de líquidos;
• For submetido a exames de raio-X com corantes ou agentes de contrastes injetáveis ou a uma cirurgia;
• Sofrer um ataque do coração, infecção grave ou derrame.

Problemas nos rins

A utilização de Nesina Met não é recomendada em pacientes com comprometimento moderado e grave nos rins, bem com nos casos de doença nos rins em fase terminal.

Inflamação do pâncreas (pancreatite)

A alogliptina, um dos princípios ativos de Nesina Met, pode causar pancreatite, a qual pode ser grave.

Certas condições médicas aumentam a chance de você apresentar pancreatite, portanto, antes de iniciar o tratamento com Nesina Met informe ao médico se você já teve no passado:

• Pancreatite, pedras na vesícula (cálculos biliares), história de alcoolismo, problemas nos rins ou no fígado.

Pare de tomar Nesina Met e entre em contato com seu médico imediatamente se você apresentar dor na região do estômago (abdômen) que é grave e não passa. A dor pode se espalhar do abdômen para as costas, e pode ou não estar acompanhada de vômitos. Estes sinais podem ser de pancreatite.

Reações alérgicas tais como:

• Inchaço do rosto, lábios, garganta ou outras áreas da pele; dificuldade para engolir ou respirar; áreas vermelhas e elevadas na pele (urticária), erupção na pele, coceira, pele com descamação ou descascada. Se você apresentar estes sintomas, pare de tomar Nesina Met e entre em contato com o médico imediatamente.

Alguns pacientes que tomam medicamentos que pertencem à mesma classe da Nesina tiveram penfigóide bolhoso (bolhas grandes, muito firmes e que demoram muitos dias para se romper). Se houver suspeita de penfigóide bolhoso, o uso da Nesina deve ser descontinuado.

Problemas no fígado

Entre em contato com seu médico imediatamente se você apresentar náusea ou vômito, dor de estômago, cansaço que não é normal ou sem explicação, perda do apetite, urina escura, cor amarelada da pele ou do branco dos olhos. Não é recomendado o uso de Nesina Met em pacientes com comprometimento grave no fígado.

Nível baixo de açúcar no sangue (hipoglicemia)

Se você tomar Nesina Met com outro medicamento que pode causar nível baixo de açúcar no sangue, tal como sulfonilureia ou insulina, você estará sob um risco maior de apresentar nível baixo de açúcar no sangue. Pode ser necessário diminuir a dose da sulfonilureia ou da insulina durante o uso de Nesina Met.

Os sinais e sintomas de hipoglicemia são:

• Tremores e nervosismo, suor excessivo, batimento rápido do coração, alteração na visão, fome, dor de cabeça, alteração do humor, confusão, tontura.

Antes de tomar Nesina Met, informe ao médico se você tem ou já teve inflamação no pâncreas (pancreatite), problemas no rim, fígado ou coração (incluindo insuficiência cardíaca congestiva), tem mais de 80 anos de idade ou se você ingerir bebidas alcoólicas muito frequentemente ou em grande quantidade em curto espaço de tempo, ou qualquer outra condição médica.

Antes de iniciar e durante o tratamento com Nesina Met, o médico poderá solicitar alguns exames de sangue para verificar o funcionamento de seus rins e o nível de açúcar no seu sangue.

A tomada do comprimido de Nesina Met com uma refeição diminui os efeitos colaterais comuns no estômago, causados pela metformina, que ocorrem em geral no início do tratamento. Informe ao seu médico se você apresentar problemas no estômago sem explicação, pois estes problemas que têm início mais tarde durante o tratamento podem ser um sinal de algo mais sério.

Cirurgia

Como Nesina Met contém metformina, o tratamento deve ser suspenso 48 horas antes de uma cirurgia eletiva com anestesia geral, raquianestesia ou epidural. O tratamento não deve ser reintroduzido antes de passarem 48 horas após a cirurgia e só depois da função dos rins ter sido reavaliada e considerada normal.

Segurança cardiovascular

Um estudo de segurança foi realizado para avaliar o efeito da alogliptina comparado com placebo (pacientes que não receberam alogliptina), sobre os eventos cardíacos adversos maiores (ECAM), incluindo o tempo para a primeira ocorrência de qualquer evento relacionado à morte de causa cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral (AVC-derrame) não fatal, nos pacientes que tiveram recente evento coronariano agudo (15-90 dias). O estudo demonstrou que alogliptina não aumentou o risco de ter um evento cardíaco adverso maior (ECAM) em comparação com o placebo.

Uso em crianças

A segurança e a eficácia de Nesina Met não foram estabelecidas em pacientes com menos de 18 anos de idade.

Uso em idosos

Recomenda-se cuidado no uso de Nesina Met em pacientes idosos por causa da redução no funcionamento dos rins que acontece com o aumento da idade.

Efeito na capacidade de dirigir e operar máquinas

Dados não sugerem que a combinação alogliptina e metformina afete a capacidade de dirigir ou operar máquinas, ou então prejudique a capacidade mental.

Uso durante a gravidez e o aleitamento

Não se sabe se Nesina Met pode causar danos ao feto ou passar para o leite humano. Assim, se você estiver grávida, planejando engravidar ou amamentando, converse com seu médico sobre como proceder durante o tratamento com Nesina Met.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

As reações adversas estão listadas por frequência:

• Muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Alogliptina

As reações adversas observadas nos estudos clínicos pivotais de fase 3, controlados, agrupados, da alogliptina como monoterapia e como terapia adjuvante combinada, envolvendo 5.659 pacientes, estão listadas abaixo (Tabela 1).

Tabela 1: Reações adversas observadas nos estudos clínicos pivotais de fase 3, controlados, agrupados

Classe de Sistema Orgânico	Reação adversas	Frequência das reações adversas
Infecções e infestações	Infecções do trato respiratório superior	Comum
	Nasofaringite (infecção do nariz e faringe)	Comum
Distúrbios do sistema nervoso	Cefaleia (Dor de cabeça)	Comum
Distúrbios gastrintestinais	Dor abdominal	Comum
	Doença do refluxo gastroesofágico	Comum
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo	Prurido (coceira)	Comum
	Erupção cutânea (Rash)	Comum

Alogliptina/metformina 

As reações adversas observadas nos estudos clínicos pivotais de fase 3, controlados, agrupados, da alogliptina como terapia combinada adjuvante à metformina, envolvendo 7.151 pacientes, estão listadas abaixo (Tabela 2).

Tabela 2: Reações adversas observadas nos estudos clínicos pivotais de fase 3, controlados, agrupados

Classe de Sistema Orgânico	Reação adversa	Frequência das reações adversas
Infecções e infestações	Infecções do trato respiratório superior	Comum
	Nasofaringite (infecção do nariz e faringe)	Comum
Distúrbios do sistema nervoso	Cefaleia (dor de cabeça)	Comum
Distúrbios gastrointestinais	Gastroenterite (inflamação do estômago e intestino)	Comum
	Dor abdominal	Comum
	Diarreia	Comum
	Vômito	Comum
	Gastrite	Comum
	Doença do refluxo gastroesofágico	Comum
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo	Prurido (coceira)	Comum
	Erupção cutânea (Rash)	Comum

Alogliptina

Experiência pós-comercialização

A Tabela 3 mostra as reações adversas adicionais que foram relatadas espontaneamente após o início da comercialização.

Tabela 3: Reações adversas relatadas espontaneamente após o início da comercialização da alogliptina

Classe de Sistema Orgânico	Reação adversa	Frequência das reações adversas
Distúrbios do sistema imunológico	Hipersensibilidade	Desconhecida
Distúrbios gastrointestinais	Pancreatite aguda	Desconhecida
Distúrbios hepatobiliares	Disfunção hepática (do fígado) incluindo insuficiência hepática	Desconhecida
Doenças renais e urinárias	Nefrite túbulo intersticial (inflamação dos rins com a diminuição da produção de urina)	Desconhecida
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo	Condições esfoliativas da pele incluindo a Síndrome de Stevens-Johnson	Desconhecida
	Eritema multiforme (síndrome que provoca lesões na pele)	Desconhecida
	Angioedema (sintoma de reação alérgica grave)	Desconhecida
	Urticária	Desconhecida
	Penfigóide bolhoso (bolhas grandes, muito firmes e que demoram muitos dias para se romper)	Desconhecida

Metformina

Dados de estudos clínicos e da experiência pós-comercialização

A Tabela 4 mostra as reações adversas adicionais que foram relatadas dos estudos clínicos e pós-comercialização.

Tabela 4: Frequência das reações adversas da metformina identificadas nos dados de estudos clínicos e na experiência pós-comercialização 

Classe de Sistema Orgânico	Reação adversa	Frequência das reações adversas
Distúrbios do metabolismo e da nutrição	Acidose láctica	Muito rara
	Deficiência de Vitamina B12	Muito rara
Distúrbios do sistema nervoso	Sabor metálico	Comum
Distúrbios gastrointestinais	Dor abdominal	Muito Comum
	Diarreia	Muito comum
	Perda do apetite	Muito comum
	Náusea	Muito comum
	Vômito	Muito comum
Distúrbios hepatobiliares	Hepatite	Muito rara
	Anormalidades dos testes de função hepática	Muito rara
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo tissue	Eritema	Muito rara
	Prurido	Muito rara
	Urticária	Muito rara

Descrição das reações adversas selecionadas

Acidose láctica

• 0,03 casos/1000 pacientes-anos.

O tratamento a longo prazo com metformina foi associado à diminuição da absorção da vitamina B12 e, em geral, parece não ter significância clínica. No entanto, muito raramente, ele pode resultar em deficiência clinicamente significante de vitamina B12 (por ex., anemia megaloblástica).

Sintomas gastrointestinais ocorrem mais frequentemente durante o início do tratamento e se resolvem espontaneamente na maioria dos casos. Estes sintomas podem ser evitados tomando a metformina em duas doses diárias, durante ou após as refeições.

Foram relatados casos isolados de hepatite (inflamação no fígado) ou anormalidade nos testes de função do fígado que se resolvem com a descontinuação da metformina.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova associação no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis ou desconhecidas. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Comprimido revestido 12,5mg + 850mg e 12,5mg + 1000mg

Embalagens contendo 10 ou 60 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido contém:

Nesina Met 12,5 mg + 850 mg

Benzoato de alogliptina	17 mg (equivalente a 12,5 mg de alogliptina)
Cloridrato de metformina	850 mg (equivalente a 663 mg de metformina)
Excipientes q.s.p.	1 comprimido

Excipientes: manitol, celulose microcristalina, povidona, crospovidona e estearato de magnésio.

O revestimento dos comprimidos contém: hipromelose, talco, dióxido de titânio e óxido de ferro amarelo.

Nesina Met 12,5 mg + 1000 mg

Benzoato de alogliptina	17 mg (equivalente a 12,5 mg de alogliptina)
Cloridrato de metformina	1000 mg (equivalente a 780 mg de metformina)
Excipientes q.s.p.	1 comprimido

Excipientes: manitol, celulose microcristalina, povidona, crospovidona e estearato de magnésio.

O revestimento dos comprimidos contém: hipromelose, talco, dióxido de titânio e óxido de ferro amarelo.

Caso ocorra a administração de superdose de Nesina Met, o tratamento deve ser descontinuado e são recomendados procedimentos de suporte e medidas habituais de controle das funções vitais, de acordo com as condições clínicas do paciente. A critério médico pode-se iniciar a remoção do medicamento ainda não absorvido do trato gastrintestinal. A alogliptina é fracamente dialisável e o cloridrato de metformina é dialisável. Portanto, a hemodiálise pode ser útil na remoção do medicamento acumulado em pacientes nos quais há suspeita de superdose de metformina.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Alogliptina

Não se observou nenhuma interação clinicamente significativa que necessite ajuste de dose nos estudos realizados.

Cloridrato de metformina

Acidose láctica (acúmulo de ácido láctico no sangue)

A acidose láctica pode ocorrer quando administrado com agentes de contraste iodado ou álcool.

Inibidores da anidrase carbônica (enzima que atua no controle do pH do sangue)

O topiramato ou outros inibidores da anidrase carbônica (por exemplo, zonisamida, acetazolamida ou diclorfenamida) devem ser usados com cuidado em pacientes tratados com metformina, pois o risco de acidose láctica pode aumentar.

Medicamentos catiônicos

Quando fizer uso de medicamentos catiônicos (por exemplo, amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinino, ranitidina, triantereno, trimetoprim ou vancomicina) seu médico deverá fazer acompanhamento cuidadoso e possíveis ajustes no seu tratamento.

Uso da metformina com outros medicamentos

Certos medicamentos tendem a causar aumento de açúcar no sangue e podem levar à piora do controle do diabetes. Estes medicamentos incluem as tiazidas e outros diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas, produtos da tireóide, estrogênios, contraceptivos orais, fenitoína, ácido nicotínico, simpatomiméticos, bloqueadores de canais de cálcio e isoniazida. Quando tais medicamentos são administrados a um paciente recebendo Nesina Met, o controle de açúcar no sangue deve ser monitorado com cuidado.

Administração de meios de contraste iodados

A administração intravascular de meios de contraste iodados em exames radiológicos pode provocar mau funcionamento dos rins, e um risco maior de acidose láctica (acúmulo de ácido láctico no sangue) em pacientes tratados com metformina. Portanto, Nesina Met deve ser descontinuado antes ou próximo da realização do exame, só podendo ser reintroduzido 48 horas depois da realização do mesmo e somente depois da função renal ter sido reavaliada e considerada normal.

Associações não estudadas

Nesina Met não deve ser utilizado em combinação com uma sulfonilureia, uma vez que a segurança e a eficácia desta associação ainda não foram totalmente estabelecidas.

Testes laboratoriais

Alogliptina/cloridrato de metformina

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas entre os grupos de tratamento em relação aos resultados de exames de sangue ou de urina.

Alogliptina

Não foram observadas variações clinicamente significativas nos exames de sangue ou de urina em pacientes tratados com alogliptina.

Cloridrato de metformina

A metformina pode diminuir as concentrações de vitamina B12. É aconselhável avaliar os parâmetros hematológicos (do sangue) uma vez ao ano em pacientes recebendo Nesina Met e quaisquer anormalidades devem ser investigadas e apropriadamente controladas.

Informe ao seu médico sobre todos os medicamentos que você toma, incluindo medicamentos de venda sob prescrição médica e sem prescrição, vitaminas e medicamentos à base de plantas. O uso de Nesina Met com certos medicamentos pode afetar sua ação ou a ação dos outros medicamentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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A administração concomitante de alogliptina e metformina foi estudada em pacientes com diabetes tipo 2, não controlados adequadamente com dieta e exercício isolados, metformina isolada ou metformina em combinação com tiazolidinediona.

Os estudos clínicos conduzidos para suportar a eficácia e segurança de benzoato de alogliptina + cloridrato de metformina envolveram a coadministração de alogliptina e metformina sob a forma de comprimidos separados. Os resultados dos estudos de bioequivalência demonstraram que benzoato de alogliptina + cloridrato de metformina é bioequivalente às doses correspondentes de alogliptina e metformina coadministradas como comprimidos separados, e a eficácia da associação de alogliptina e metformina foi demonstrada em três estudos de eficácia Fase III.

Um total de 2.095 pacientes com diabetes tipo 2 foi randomizado em 3 estudos de segurança e eficácia, duplo-cegos, controlados por placebo ou com ativo, conduzidos para avaliar os efeitos de benzoato de alogliptina + cloridrato de metformina no controle glicêmico. A distribuição racial dos pacientes expostos à medicação do estudo era: 62,9% brancos, 16,3% asiáticos, 6,5% negros e 8,0% de outro grupo racial. A distribuição étnica era de 24,3% hispânicos. A idade média geral dos pacientes era de aproximadamente 54,4 anos (variação de 22 a 80 anos). Em pacientes com diabetes tipo 2, o tratamento com benzoato de alogliptina + cloridrato de metformina produziu melhora clinicamente significativa e estatisticamente significante da HbA1C em relação ao comparador. Como é típico dos estudos de agentes para tratamento do diabetes tipo 2, a redução média da HbA1C com benzoato de alogliptina + cloridrato de metformina parece estar relacionada ao grau de elevação da HbA1C no momento basal.

Administração concomitante de alogliptina e metformina em pacientes com diabetes tipo 2 não controlados adequadamente com dieta e exercício¹

Em um estudo duplo-cego, controlado com ativo, de 26 semanas de duração, 784 pacientes não controlados adequadamente com dieta e exercício isolados (média basal de HbA1C = 8,4%) foram randomizados para 1 de 7 grupos de tratamento: placebo; 500 mg de cloridrato de metformina ou 1000 mg de cloridrato de metformina duas vezes ao dia, 12,5 mg de alogliptina duas vezes ao dia ou 25 mg de alogliptina uma vez ao dia; 12,5 mg de alogliptina em combinação com 500 mg de cloridrato de metformina ou 1000 mg de cloridrato de metformina duas vezes ao dia. Ambos os braços de tratamento concomitante (12,5 mg de alogliptina + 500 mg de cloridrato de metformina e 12,5 mg de alogliptina + 1000 mg de cloridrato de metformina) resultaram em aumento significante da HbA1C (Figura 1) e da glicemia de jejum em comparação com os respectivos regimes de administração individual de alogliptina e metformina (Tabela 1). Os braços de tratamento com administração concomitante demonstraram melhora na glicose pós-prandial de 2 horas (GPP) em comparação com a alogliptina isolada ou a metformina isolada (Tabela 1). O resgate glicêmico (início da terapia adicional devido a hiperglicemia) foi necessário em 12% dos pacientes recebendo 12,5 mg de alogliptina + 500 mg de cloridrato de metformina, 3% dos pacientes recebendo 12,5 mg de alogliptina + 1000 mg de cloridrato de metformina, 17% dos pacientes recebendo 12,5 mg de alogliptina, 23% dos pacientes recebendo 500 mg de cloridrato de metformina, 11% dos pacientes recebendo 1000 mg de cloridrato de metformina e 39% dos pacientes recebendo placebo.

A melhora da HbA1C não foi afetada pelo gênero, idade, raça, ou IMC basal. A diminuição média no peso corporal foi semelhante entre a metformina isolada e a alogliptina em combinação com a metformina. Os efeitos nos lipídeos foram neutros.

Tabela 1: Parâmetros glicêmicos na Semana 26 para alogliptina e metformina isoladas e em combinação em pacientes com diabetes tipo 2

	Placebo	Alogliptina 12,5 mg 2x/dia	Metformina HCl 500 mg 2x/dia	Metformina HCl 1000 mg 2x/dia	Alogliptina 12,5 mg + Metformina HCl 500 mg 2x/dia	Alogliptina 12,5 mg + Metformina HCl 1000 mg 2x/dia
(%)a	N=102	N=104	N=103	N=108	N=102	N=111
Valor basal (média) HbA1C	8,5	8,4	8,5	8,4	8,5	8,4
Variação da linha de base (média ajustada†)	0,1	-0,6	-0,7	-1,1	-1,2	-1,6
Diferença da metformina (média ajustada† com IC 95%)					0,6‡ (-0,9,-0,3)	-0,4‡ (-0,7,-0,2)
Diferença da alogliptina (média ajustada† com IC 95%)					0,7‡ (-1,0,-0,4)	-1,0‡ (-1,3,-0,7)
% de pacientes (n/N) atingindo HbA1C < 7% §	4% (4/102)	20% (21/104)	27% (28/103)	34% (37/108)	47%‡ (48/102)	59%‡ (66/111)
Glicemia de jejum (mg/dL)*	N=105	N=106	N=106	N=110	N=106	N=112
Valor basal (média)	187	177	180	181	176	185
Variação da linha de base (média ajustada†)	12	-10	-12	-32	-32	-46
Diferença da metformina (média ajustada† com IC 95%)					-20‡ (-33,-8)	-14‡ (-26,-2)
Diferença da alogliptina (média ajustada† com IC 95%)					-22‡ (-35,-10)	-36‡ (-49,-24)
GPP em 2 horas (mg/dL) ¶	N=26	N=34	N=28	N=37	N=31	N=37
Valor basal (média)	263	272	247	266	261	268
Variação da linha de base (média ajustada†)	-21,0	-43	-49	-54	-68	-86 ‡
Diferença da metformina (média ajustada† com IC 95%)					-19 (-49,11)	-32‡ (-58, -5)
Diferença da alogliptina (média ajustada† com IC 95%)					-25 (-53, 3)	-43‡ (-70, -16)

* População com intenção de tratar usando a última observação no estudo antes da descontinuação da medicação do estudo duplo-cego ou do tratamento de resgate com sulfonilureia para pacientes que necessitaram de resgate.
† Médias dos mínimos quadrados ajustadas para tratamento, região geográfica e valor basal.
‡ p<0,05 quando comparado com metformina e alogliptina isoladas. § comparado usando regressão logística.
¶ População com intenção de tratar usando os dados disponíveis na Semana 26.

Figura 1: Variação da HbA1C basal na Semana 26 com alogliptina e metformina isoladas e alogliptina em combinação com metformina

População com intenção de tratar usando a última observação no estudo antes da descontinuação da medicação do estudo duplo-cego ou terapia de resgate com sulfonilureia para pacientes que necessitaram de resgate. *p<0,001 quando comparado com metformina e alogliptina isoladas.

Legenda

Mean baseline = média basal.
Alogliptin = alogliptina.
Metformin = metformina.
Alogliptin+metformin = alogliptina + metformina.
LS Mean Change in A1C (%) = variação da média do quadrado mínimo na HbA1C (%).
Alogliptin 12,5 mg twice daily = 12,5 mg de alogliptina 2x/dia.
Metformin 500 mg twice daily = 500 mg de metformina 2x/dia.
Metformin 1000 mg twice daily = 1000 mg de metformina 2x/dia.
Alogliptin 12,5 mg twice daily + Metformin 500 mg twice daily = 12,5 mg de alogliptina + 500mg de metformina 2x/dia.
Alogliptin 12,5 mg twice daily + Metformin 1000 mg twice daily = 12,5 mg de alogliptina + 1000 mg de metformina 2x/dia.

Administração concomitante de alogliptina e metformina em pacientes com diabetes tipo 2 não controlados adequadamente com metformina isolada²

Em um estudo duplo-cego, controlado com placebo, de 26 semanas de duração, 527 pacientes que estavam recebendo metformina (HbA1c média basal = 8%) foram randomizados para receber 12,5 mg de alogliptina, 25 mg de alogliptina ou placebo uma vez ao dia. Os pacientes foram mantidos em uma dose estável de cloridrato de metformina (dose diária mediana = 1700 mg) durante o período de tratamento. A alogliptina na dose de 25 mg em combinação com a metformina resultou em melhoras estatisticamente significante na HbA1C basal e na glicemia de jejum na Semana 26, quando comparado com placebo (Tabela 2). O resgate glicêmico foi necessário em 8% dos pacientes recebendo 25 mg de alogliptina e 24% dos pacientes recebendo placebo.

A melhora dos níveis de HbA1c não foi afetada pelo gênero, idade, raça, IMC basal ou dose basal de metformina. A diminuição média do peso corporal foi semelhante entre alogliptina 25 mg e placebo quando administrados em combinação com metformina. Os efeitos nos lipídeos também foram neutros.

Tabela 2: Parâmetros glicêmicos na Semana 26 em um estudo controlado por placebo, de alogliptina como terapia adjuvante à metformina*

	Alogliptina 25 mg + metformina	Placebo + metformina
HbA1c (%)	N = 203	N = 103
Valor basal (média)	7,9	8,0
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada†)	-0,6	-0.1
Diferença em relação ao placebo (média ajustada† com IC 95%)	-0,5‡ (-0,7, -0,3)
% de pacientes (n/N) que atingem HbA1c ≤7%‡	44% (92/207) ‡
Glicemia de jejum (mg/dL)	N=204	N=104
Valor basal (média)	172	180
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada†)	-17	0
Diferença em relação ao placebo (média ajustada† com IC 95%)	-17‡ (-26, -9)

* População com intenção de tratar, utilizando a última observação durante o estudo.
† Médias dos mínimos quadrados ajustadas para tratamento, valor basal, região geográfica e dose basal de metformina.
‡ p < 0,001 em comparação ao placebo.

Alogliptina como terapia adjuvante em pacientes com diabetes tipo 2 não controlados adequadamente com metformina em combinação com pioglitazona³

Em um estudo com comparador ativo, de 52 semanas de duração, 803 pacientes não controlados adequadamente (média basal de HbA1C =8,2%) em um regime atual de 30 mg de pioglitazona e metformina foram randomizados para receber a adição de 25 mg de alogliptina uma vez ao dia ou a titulação de pioglitazona de 30 mg para 45 mg depois de um período de inclusão de 4 semanas, simplescego com placebo. Os pacientes foram mantidos em uma dose estável de cloridrato de metformina (dose diária mediana =1700 mg). Os pacientes que falharam em chegar aos objetivos pré-especificados de glicemia durante o período de tratamento de 52 semanas receberam terapia de resgate glicêmico. Em combinação com pioglitazona e metformina, 25 mg de alogliptina foi estatisticamente superior em diminuir a HbA1C e a glicemia de jejum em comparação com a titulação da pioglitazona de 30 mg para 45 mg na Semana 26 e na Semana 52 (Tabela 3). O resgate glicêmico foi necessário em 11% dos pacientes tratados com 25 mg de alogliptina em combinação com 30 mg de pioglitazona e metformina e em 22% dos pacientes que receberam titulação da dose de pioglitazona em combinação com metformina. A melhora dos níveis de HbA1c não foi afetada pelo gênero, idade, raça, ou IMC basal. O aumento médio no peso corporal foi semelhante entre os braços de tratamento. Os efeitos nos lipídeos foram neutros.

Tabela 3: Parâmetros glicêmicos na Semana 52 em um estudo controlado por ativo, de alogliptina como terapia combinada adjuvante à metformina e pioglitazona

	Alogliptina 25 mg + 30 mg de pioglitazona+ metformina	45 mg de pioglitazona + metformina
HbA1c (%)	N = 397	N = 394
Valor basal (média)	8,2	8,1
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada†)	-0,7	-0,3
Diferença em relação a 45 mg de pioglitazona + metformina* (média ajustada† com IC 95%)	-0,4‡ (-0,5, -0,3)
% de pacientes (n/N) que atingem HbA1c ≤7%	33% (134/404) §	21 % (85/399)
Glicemia de jejum (mg/dL)‡	N=399	N=396
Valor basal (média)	162	162
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada †)	-15	-4
Diferença em relação a 45 mg de pioglitazona + metformina a (média ajustada† com IC 95%)	-11§ (-16,-6)

* População com intenção de tratar utilizando a última observação durante o estudo.
† Médias dos mínimos quadrados ajustadas para tratamento, valor basal, região geográfica e dose basal de metformina.
‡ não inferior e estatisticamente superior a metformina+pioglitazona ao nível de significância unicaudal de 0,025.
§ p < 0,001 em comparação com pioglitazona 45 mg + metformina.

Tratamento adjuvante à insulina⁴

Em um estudo de 26 semanas, controlado por placebo, com um total de 390 pacientes inadequadamente controlados com insulina isolada (42%) ou em combinação com metformina (58%) (média basal de HbA1C = 9,3%) foram randomizados para receber alogliptina 12,5 mg, alogliptina 25 mg ou placebo. Os pacientes foram mantidos no seu regime de insulina (dose mediana = 55 UI) na randomização e aqueles previamente tratados com insulina em combinação com metformina (dose mediana = 1700 mg) antes da randomização continuaram no regime de combinação durante o período de tratamento. Os pacientes entraram no estudo com uso de insulina de curta, média ou longa duração ou insulina pré-misturada. Os pacientes que não conseguiram atingir as metas pré-especificadas de hiperglicemia durante o período de tratamento de 26 semanas receberam terapia de resgate glicêmico. A adição de alogliptina 25 mg uma vez por dia para a terapia com insulina resultou em melhorias estatisticamente significativas a partir do valor basal de HbA1C e glicemia de jejum na 26ª semana, quando comparado com placebo (Tabela 4). Um total de 20% dos pacientes que receberam alogliptina 25 mg e 40% dos que receberam placebo precisaram de resgate glicêmico.

A melhora dos níveis de HbA1c não foi afetada pelo gênero, idade, IMC basal ou dose basal de insulina.

Clinicamente foram observadas reduções significativas na HbA1C com alogliptina em comparação com placebo, independentemente se os pacientes recebiam concomitantemente metformina e insulina (-0,2% placebo versus -0,8% alogliptina) ou tratamento com insulina isolada (0,1% placebo versus - 0,7% alogliptina).

O aumento médio no peso corporal foi semelhante entre alogliptina e placebo, quando administrados em combinação com insulina.

Tabela 4. Parâmetros glicêmicos na semana 26, estudo placebo-controlado de alogliptina como tratamento adjuvante à insulina*

	Alogliptina 25 mg + insulina ± metformina	Placebo + insulina ± metformina
HbA1C (%)	N=126	N=126
Valor basal (média)	9,3	9,3
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada†)	-0,7	-0,1
Diferença em relação ao placebo (média ajustada† com 95% Intervalo de confiança)	-0,6‡ (-0,8; -0,4)
% de pacientes (n/N) que atingem HbA1c ≤7%	8% (10/129)	1% (1/129)
Glicemia de jejum (mg/dL)	N=128	N=127
Valor basal (média)	186	196
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada†)	-12	6
Diferença em relação ao placebo (média ajustada† com 95% Intervalo de confiança)	-18‡ (-33; -2)

* População com intenção de tratar utilizando a última observação durante o estudo.
† Médias dos mínimos quadrados ajustadas para tratamento, valor basal, região geográfica, regime de tratamento basal (insulina, insulina+metformina) e dose basal de metformina.
‡p<0,05 comparado ao placebo.

Referências Bibliográficas

1) A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study to determine the efficacy and safety of alogliptin plus metformin, alogliptin alone, or metformin alone in subjects with type 2 diabetes. Global Investigator’s Brochure Alogliptin, Alogliptin/Pioglitazone, and Alogliptin/Metformin Edition 14.0, 01 July 2016. Takeda Pharmaceutical Company Limited or current issue.
2) A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study to determine the efficacy and safety of SYR110322 (SYR322) when used in combination with metformin in subjects with type 2 diabetes. Global Investigator’s Brochure Alogliptin, Alogliptin/Pioglitazone, and Alogliptin/Metformin Edition 14.0, 01 July 2016. Takeda Pharmaceutical Company Limited or current issue.
3) A multicenter, randomized, double-blind study to determine the efficacy and safety of the addition of SYR-322 25 mg vs dose titration from 30 to 45 mg pioglitazone, SYR-322 alone or pioglitazone in subjects with type 2 diabetes. Global Investigator’s Brochure Alogliptin, Alogliptin/Pioglitazone, and Alogliptin/Metformin Edition 14.0, 01 July 2016. Takeda Pharmaceutical Company Limited or current issue.
4) A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study to determine the efficacy and safety of SYR110322 (SYR322) when used in combination with insulin in subjects with type 2 diabetes. Global Investigator’s Brochure Alogliptin, Alogliptin/Pioglitazone, and Alogliptin/Metformin Edition 14.0, 01 July 2016. Takeda Pharmaceutical Company Limited or current issue.

Características Farmacológicas

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Mecanismo de ação

Alogliptina/cloridrato de metformina

Benzoato de alogliptina + cloridrato de metformina é uma combinação de dois agentes anti-hiperglicêmicos com mecanismos de ação complementares e distintos, para melhorar o controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2: alogliptina, um inibidor seletivo de DPP-4 e cloridrato de metformina, um membro da classe das biguanidas.

O início da ação farmacológica ocorre a partir da inibição da enzima DPP-4, que apresenta um pico máximo de inibição entre 2 a 3 horas após a administração do medicamento. As reduções da glicemia em jejum são observadas na 1ª semana de tratamento.

Alogliptina

Concentrações aumentadas dos hormônios incretina, como o peptídio glucagon-like 1 (GLP-1) e o polipeptídio insulinotrópico dependente de glicose (GIP), são liberados na corrente sanguínea a partir do intestino delgado em resposta ao consumo de uma refeição. Estes hormônios provocam a liberação de insulina dependente de glicose pelas células beta pancreáticas, mas são inativados pela enzima DPP-4 dentro de minutos. O GLP-1 também diminui a secreção de glucagon a partir das células alfa pancreáticas, reduzindo a produção hepática de glicose.

Em pacientes que apresentam diabetes tipo 2, as concentrações de GLP-1 são reduzidas, mas a resposta da insulina ao GLP-1 está preservada. A alogliptina é um inibidor da DPP-4 que torna mais lenta a inativação dos hormônios incretinas, aumentando sua concentração na corrente sanguínea e reduzindo as concentrações de glicose no sangue em jejum e pós-prandial de modo dependente de glicose em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. A alogliptina liga-se de forma seletiva à DPP-4 e inibe sua atividade, mas não a atividade da DPP-8 ou DPP-9 in vitro, em concentrações próximas das exposições terapêuticas.

Cloridrato de metformina

A metformina é uma biguanida que aumenta a tolerância à glicose em pacientes com diabetes tipo 2, reduzindo a glicose plasmática basal e pós-prandial. A metformina diminui a produção hepática de glicose, diminui a absorção intestinal de glicose e aumenta a sensibilidade da insulina através do aumento da captação e utilização da glicose periférica. A metformina não produz hipoglicemia em pacientes com diabetes tipo 2 ou em indivíduos sadios exceto em circunstâncias especiais (veja “Advertências e Precauções”) e não causa hiperinsulinemia. Durante o tratamento com metformina, a secreção de insulina permanece inalterada, enquanto que os níveis de insulina em jejum e a resposta da insulina plasmática durante o dia podem diminuir.

Propriedades farmacodinâmicas

Alogliptina

A administração de dose única de alogliptina a indivíduos sadios resultou em inibição máxima da DPP-4 dentro de 2 a 3 horas após a administração, superior a 93% na faixa de doses de 12,5 mg a 800 mg. A inibição da DPP-4 permaneceu acima de 80% após 24 horas para doses s ≥ 25 mg. As exposições máxima e total ao GLP-1 ativo em 24 horas foram 3 a 4 vezes mais elevadas com alogliptina (em doses de 25-200 mg) em comparação ao placebo. Em um estudo de 16 semanas, duplo-cego, controlado por placebo, a administração de 25 mg de alogliptina diminuiu o glucagon pós-prandial, enquanto aumentou os níveis de GLP-1 ativo pós-prandial em comparação ao placebo durante um período de 8 horas depois de uma refeição padronizada. Não está claro como estes achados estão relacionados com as variações no controle glicêmico geral, em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Neste estudo, a administração de 25 mg de alogliptina isolada provocou redução na glicose pós-prandial de 2 horas quando comparada ao placebo (-30 mg/dL versus 17 mg/dL, respectivamente).

A administração de doses múltiplas de alogliptina a pacientes que apresentavam diabetes tipo 2 também causou inibição máxima da DPP-4 dentro de 1 a 2 horas, excedendo 93% com todas as doses (25, 100 e 400 mg) após uma dose única e após 14 dias de administração uma vez ao dia. Com essas doses de alogliptina, a inibição de DPP-4 permaneceu acima de 81% em 24 horas após 14 dias de administração.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção e biodisponibilidade

Alogliptina/cloridrato de metformina

Em estudos de bioequivalência de benzoato de alogliptina + cloridrato de metformina, a área sob a curva (ASC) e a concentração máxima (Cmax) da alogliptina e da metformina depois de uma dose única do comprimido da combinação foram bioequivalentes à administração concomitante de comprimidos de 12,5 mg de alogliptina e de 500 mg ou 1000 mg de cloridrato de metformina sob condições de jejum em indivíduos sadios. A administração de benzoato de alogliptina + cloridrato de metformina com uma refeição não resultou em alteração na exposição total (ASC) da alogliptina e da metformina. Os picos de concentrações plasmáticas médias de alogliptina e metformina foram diminuídos em 13% e 28%, respectivamente, quando a administração ocorreu com alimentos. Não houve alteração no tempo para atingir o pico de concentração plasmática (Tmax) para a alogliptina sob condições pós-prandial, no entanto, houve atraso de 1,5 h para a Tmax da metformina. Provavelmente, estas alterações não são clinicamente significantes.

Alogliptina

A farmacocinética de alogliptina foi estudada em indivíduos sadios e em pacientes que apresentavam diabetes tipo 2. Após a administração de doses orais únicas de até 800 mg em indivíduos sadios, a concentração plasmática máxima da alogliptina (Tmax mediano) ocorreu 1 a 2 horas após a administração.

Após a administração de doses múltiplas de até 400 mg por 14 dias em pacientes que apresentavam diabetes tipo 2, o acúmulo de alogliptina foi mínimo, com aumentos nas exposições total e máxima de 34% e 9%, respectivamente. As exposições total e máxima à alogliptina foram elevadas de modo proporcional com doses únicas e múltiplas de alogliptina entre 25 mg e 400 mg. O coeficiente de variação entre indivíduos para a ASC da alogliptina foi 17%. A farmacocinética de benzoato de alogliptina também se mostrou similar em indivíduos sadios e em pacientes que apresentavam diabetes tipo 2.

A biodisponibilidade absoluta da alogliptina é de aproximadamente 100%. A administração da alogliptina com refeição com alto teor de gordura não resultou em alteração da exposição de pico e total para a alogliptina. Portanto, a alogliptina pode ser administrada com ou sem alimentos.

Cloridrato de metformina

A biodisponibilidade absoluta da metformina após administração de um comprimido de 500 mg de cloridrato de metformina em condições de jejum é de aproximadamente 50-60%. Os estudos conduzidos com doses orais únicas de 500 mg a 1500 mg e de 850 mg a 2550 mg de cloridrato de metformina comprimidos indicam que há falta de proporcionalidade à dose com doses crescentes, que se deve mais à absorção diminuída do que a uma alteração na eliminação. O alimento diminui a extensão e atrasa ligeiramente a absorção da metformina, como demonstrado por pico de concentração plasmática média (Cmax) 40% menor, área sob a curva da concentração plasmática versus tempo (ASC) 25% menor e prolongamento de 35 minutos no tempo para o pico de concentração plasmática (Tmax) depois da administração de um único comprimido de 850 mg de cloridrato de metformina com alimento, comparado com a mesma concentração do comprimido administrado em jejum. A relevância clínica destas reduções é desconhecida.

Distribuição

Alogliptina

Após uma dose intravenosa única de 12,5 mg de alogliptina a indivíduos sadios, o volume de distribuição (VZ) durante a fase terminal foi de 417 litros, indicando que o fármaco é bem distribuído nos tecidos. A alogliptina apresenta ligação de 20% às proteínas plasmáticas.

Cloridrato de metformina

O volume aparente de distribuição (V/F) da metformina após doses orais únicas de comprimidos de liberação imediata de 850 mg de cloridrato de metformina foi 654± 358 L em média. A metformina apresenta discreta ligação às proteínas plasmáticas. A metformina é distribuída nos eritrócitos, muito provavelmente como uma função do tempo. Em doses clínicas e esquemas de administração usuais da metformina, as concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio da metformina são alcançadas dentro de 24 a 48 horas e são, em geral, <1 mcg/mL. Durante os estudos clínicos controlados que serviram de base para a aprovação da metformina, os níveis máximos de metformina no plasma não excederam 5 mcg/mL, mesmo nas doses máximas.

Metabolismo

Alogliptina

A alogliptina não sofre metabolismo extenso e 60% a 71% da dose são excretados como fármaco não metabolizado na urina. Foram detectados dois metabólitos menores após a administração de uma dose oral de [¹⁴C] alogliptina, alogliptina N-desmetilada, M-I (<1% do composto precursor) e alogliptina N-acetilada, M-II (<6% do composto precursor). M-I é um metabólito ativo e um inibidor altamente seletivo da DPP-4, similar à molécula precursora; MII não exibe qualquer atividade inibidora em relação à DPP-4 ou a outras enzimas relacionadas à DPP. Dados in vitro indicam que as isoformas CYP2D6 e CYP3A4 contribuem para o metabolismo limitado da alogliptina.

A alogliptina existe predominantemente como o enantiômero (R) (>99%) e sofre pouca ou nenhuma conversão quiral in vivo para o enantiômero (S). O enantiômero (S) não é detectável na dose de 25 mg.

Cloridrato de metformina

Estudos de dose única intravenosa em indivíduos sadios demonstram que a metformina é excretada inalterada na urina e não sofre metabolismo hepático (nenhum metabólito foi identificado em seres humanos) nem excreção biliar.

Excreção e Eliminação

Alogliptina

A alogliptina foi eliminada com uma meia-vida terminal (T1/2) de aproximadamente 21 horas. A via de eliminação primária da radioatividade derivada da [14C] alogliptina ocorreu por excreção renal (76%), com recuperação de 13% nas fezes, atingindo uma recuperação total de 89% da dose radioativa administrada. A depuração renal da alogliptina (9,6 L/h) indica alguma secreção tubular renal ativa e a depuração sistêmica foi 14,0 L/h.

Cloridrato de metformina

A depuração renal é aproximadamente 3,5 vezes maior que a depuração da creatinina, indicando que a secreção tubular é a principal via de eliminação da metformina. Após a administração oral, aproximadamente 90% do fármaco absorvido são eliminados através da via renal dentro das primeiras 24 horas, com meia-vida de eliminação plasmática de aproximadamente 6,2 horas. No sangue, a meiavida é de aproximadamente 17,6 horas, sugerindo que a massa de eritrócitos pode ser um compartimento de distribuição.

Populações Especiais

Insuficiência renal

Alogliptina/cloridrato de metformina

O uso de benzoato de alogliptina + cloridrato de metformina em pacientes com comprometimento renal aumenta o risco de acidose lática. Como benzoato de alogliptina + cloridrato de metformina contém metformina, sua administração é contraindicada em pacientes com comprometimento renal grave (CrCl abaixo de 30mL/min ou eGFR abaixo de 30mL/min/1,73m²).

Insuficiência hepática

Benzoato de alogliptina + cloridrato de metformina não é recomendado em pacientes com comprometimento hepático. Não deve ser iniciado na presença de doença hepática ativa ou aumento de transaminases (ALT > 2,5 x o limite superior do método). Benzoato de alogliptina + cloridrato de metformina contém metformina e o uso de metformina em pacientes com comprometimento hepático foi associado com alguns casos de acidose lática.

Alogliptina

A exposição total à alogliptina foi aproximadamente 10% menor e a exposição máxima foi aproximadamente 8% menor em pacientes que apresentavam comprometimento hepático moderado (Child-Pugh grau B), em comparação aos indivíduos sadios. A magnitude destas reduções não foi considerada clinicamente significativa. Pacientes com comprometimento hepático grave (Child-Pugh grau C) não foram estudados.

Cloridrato de metformina

Não foram conduzidos estudos farmacocinéticos da metformina em indivíduos com comprometimento hepático.

Gênero

Alogliptina

Não é necessário ajustar a dose com base no gênero. O gênero não causou qualquer efeito clinicamente significativo na farmacocinética da alogliptina.

Cloridrato de metformina

Os parâmetros farmacocinéticos da metformina não foram significantemente diferentes entre indivíduos não diabéticos e pacientes com diabetes tipo 2 quando analisados conforme o gênero. De forma semelhante, em estudos clínicos controlados em pacientes com diabetes tipo 2, o efeito antihiperglicêmico do cloridrato de metformina comprimidos foi comparável em homens e mulheres.

Pacientes Idosos

Benzoato de alogliptina + cloridrato de metformina contém metformina que é contraindicada em pacientes com comprometimento renal grave. Devido ao declínio da função renal em idosos, a depuração da creatinina deve ser obtida antes de iniciar o tratamento. Não use benzoato de alogliptina + cloridrato de metformina se a função renal não estiver normal.

Alogliptina

Não é necessário ajustar a dose com base na idade. A idade não causou qualquer efeito clinicamente significativo na farmacocinética da alogliptina.

Cloridrato de metformina

Dados limitados de estudos farmacocinéticos controlados da metformina em indivíduos idosos sadios sugerem que a depuração plasmática total da metformina é diminuída, a meia-vida é prolongada e a C_max é aumentada em comparação com indivíduos sadios jovens. A partir destes dados, parece que a alteração da farmacocinética da metformina com a idade deve-se, primariamente, a uma alteração na função renal.

Pacientes Pediátricos

Não foram realizados estudos de caracterização da farmacocinética da alogliptina em pacientes pediátricos.

Raça

Alogliptina

Não é necessário ajustar a dose com base na raça. A raça (branca, negra e asiática) não teve qualquer efeito clinicamente significativo na farmacocinética da alogliptina.

Cloridrato de metformina

Não foram conduzidos estudos dos parâmetros farmacocinéticos da metformina de acordo com a raça. Em estudos clínicos controlados da metformina em pacientes com diabetes tipo 2, o efeito antihiperglicêmico foi comparável entre brancos (n=249), negros (n=51) e hispânicos (n=24).

Interação medicamentosa

Alogliptina/cloridrato de metformina

A administração de 100 mg de alogliptina uma vez ao dia com 1000 mg de cloridrato de metformina duas vezes ao dia durante 6 dias não teve efeito significativo na farmacocinética da alogliptina ou da metformina.

Não foram realizados estudos específicos de interação medicamentosa farmacocinética com benzoato de alogliptina + cloridrato de metformina, embora tais estudos tenham sido conduzidos com os seus princípios ativos individualmente (alogliptina e metformina).

Alogliptina

Avaliação in vitro das interações medicamentosas

Estudos in vitro indicam que a alogliptina não é indutora de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 ou inibidora de CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 e CYP2D6 em concentrações clinicamente relevantes.

Avaliação in vivo das interações medicamentosas

Efeitos da alogliptina na farmacocinética de outros fármacos

Em estudos clínicos, a alogliptina não elevou significativamente a exposição sistêmica aos fármacos a seguir que são metabolizados pelas isoenzimas CYP ou que são excretados inalterados na urina (Figura 2). Não há recomendação para ajuste da dose da alogliptina com base nos resultados dos estudos farmacocinéticos.

Figura 2: Efeito da Alogliptina na exposição farmacocinética a outras drogas

* A varfarina foi administrada uma vez ao dia em uma dose estável na faixa de 1 mg – 10 mg. A alogliptina não teve efeito significante no tempo de protrombina (TP) ou na Razão Internacional Normalizada (INR).
** Cafeína (substrato de 1A2), tolbutamida (substrato de 2C9), dextrometorfano (substrato de 2D6), midazolam (substrato de 3A4) e fexofenadina (substrato de P-gp) foram administrados como um coquetel.

Efeitos de outros fármacos sobre a farmacocinética da alogliptina

Não há alterações clinicamente significantes na farmacocinética da alogliptina quando administrada concomitantemente com os outros fármacos descritos abaixo (Figura 3).

Figura 3: Efeito de outras drogas na exposição farmacocinética da alogliptina

Cloridrato de metformina

Estudos de interação medicamentosa farmacocinética foram conduzidos com a metformina (Tabelas 5 e 6).

Tabela 5: Efeito do fármaco coadministrado sobre a exposição sistêmica da metformina no plasma

Fármaco coadministrado	Dose do fármaco coadministrado*	Dose de cloridrato de metformina*	Razão da média geométrica (razão com/sem o fármaco coadministrado) Sem efeito = 1,00
			ASC†	Cmax
Sem necessidade de ajustar a dose para os seguintes:
Gliburida	5 mg	500 mg‡	0,98§	0,99§
Furosemida	40 mg	850 mg	1,09§	1,22§
Nifedipina	10 mg	850 mg	1,16	1,21
Propanolol	40 mg	850 mg	0,90	0,94
Ibuprofeno	400 mg	850 mg	1,05§	1,07§
Fármacos catiônicos eliminados por secreção tubular renal podem reduzir a eliminação da metformina: usar com cautela
Cimetidina	400 mg	850 mg	1,40	1,61
Inibidores da anidrase carbônica podem causar acidose metabólica: usar com cautela
Topiramato	100 mg¶	500 mg¶	1,25¶	1,17

* Metformina e os fármacos coadministrados em doses únicas.
† ASC=ASC _0-∞.
^‡ Comprimidos de liberação prolongada de 500 mg de cloridrato de metformina.
^§ Razão de médias aritméticas.
^¶ Todos no estado de equilíbrio com 100 mg de topiramato a cada 12 horas e 500 mg de metformina a cada 12 horas; ASC = ASC _{0-12 h}.

Tabela 6: Efeito da metformina sobre a exposição sistêmica do fármaco coadministrado

Fármaco coadministrado	Dose do fármaco coadministrado*	Dose de cloridrato de metformina*	Razão da média geométrica (razão com/sem o fármaco coadministrado) Sem efeito = 1,00
			ASC†	Cmax
	Sem necessidade de ajustar a dose para os seguintes
Gliburida	5 mg	500 mg‡	0,78§	0,63§
Furosemida	40 mg	850 mg	0,87§	0,69§
Nifedipina	10 mg	850 mg	1,10‡	1,08
Propanolol	40 mg	40 mg	1,01‡	0,94
Ibuprofeno	400 mg	850 mg	0,97¶	1,01¶
Cimetidina	400 mg	850 mg	0,95‡	1,01

* Metformina e os fármacos coadministrados em doses únicas.
^† ASC=ASC_0-∞.
^‡ ASC0-24 h relatada.
^§ razão de médias aritméticas, valor de p da diferença <0,05.
^¶ Razão das médias aritméticas.

Nesina Met deve ser conservado em temperatura ambiente (15ºC a 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

• O comprimido revestido de Nesina Met 12,5 mg + 850 mg é amarelo-claro, oval, com "12.5/850" marcado numa das faces.
• O comprimido revestido de Nesina Met 12,5 mg + 1000 mg é amarelo-pálido, oval, com "12.5/1000" marcado numa das faces.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. M.S. nº 1.7817.0910

Farm. Resp.:
Luciana Lopes da Costa
CRF-GO nº 2.757

Fabricado e embalado (embalagem primária e secundária) por:
Takeda Pharma Ltda.
Rodovia SP 340 S/N, km 133,5, Ed. CQ - Jaguariúna – SP

Ou

Fabricado e embalado (embalagem primária) por:
Takeda Pharma Ltda.
Rodovia SP 340 S/N, km 133,5, Ed. CQ - Jaguariúna – SP

Embalado (embalagem secundária) por:
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VPR 1 - Quadra 2-A - Módulo 4 - Daia - Anápolis – GO

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C.N.P.J.: 61.082.426/0002-07
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Venda sob prescrição médica.

* Marca depositada por Takeda Pharmaceutical Company Limited.