Bula do Nulli

Nulli é um analgésico opioide oral à base de Tramadol, indicado para utilização na clínica e cirurgia de cães e gatos. Dentre as possíveis utilizações do Tramadol destacam-se: a analgesia em quadros clínicos de dor, na dor aguda no pré, trans e pós-operatório, na dor crônica em associação a outros analgésicos, na neuroleptoanalgesia em associação com tranquilizantes e sedativos, na redução da CAM (Concentração Alveolar Mínima) dos anestésicos inalatórios, na indução anestésica para potencialização do anestésico intravenoso, em protocolos de anestesia e analgesia balanceada/multimodal e para técnicas de analgesia espinhal.

O produto é contraindicado para pacientes que apresentem hipersensibilidade ao Tramadol ou a outros opioides.

Não usar em gestantes.

Nulli deve ser administrado pela via oral, na dosagem de 0,05 mL a 0,1 mL para cada kg de peso corporal, equivalente a 2 e 4 mg/kg de Tramadol, respectivamente.

A imagem ilustra a graduação da seringa que acompanha o Nulli, que possibilita a administração de volume a partir de 0,05 mL. Cada marca de graduação na seringa corresponde ao volume de 0,05 mL, conforme ilustrado.

Para a administração de Nulli siga o procedimento abaixo:

1. Remova a tampa do frasco.
   
2. Encaixe o bico da seringa dosadora na abertura localizada no centro do acoplador de seringa.
   
3. Segure o frasco ajustando-o à palma da mão e vire-o de cabeça para baixo.
   
4. Puxe lentamente o êmbolo da seringa dosadora para retirar a dosagem indicada, de acordo com o peso do animal e as recomendações do médico-veterinário.
   
5. Após a administração do produto lavar muito bem a seringa e guardá-la limpa e seca para a próxima administração.
   

O uso de analgésicos deve ser sempre realizado sob o acompanhamento e a critério do médico-veterinário, assim como modificações na dosagem.

A duração do tratamento pode ser ajustada a critério do médico-veterinário e de acordo com o quadro clínico em tratamento, o intervalo entre doses não deverá ser inferior a 8 horas.

Os opioides podem ocasionar efeitos adversos como: sedação, depressão respiratória, retenção urinária e alguns efeitos gastrointestinais como êmese, náusea e constipação. Entretanto, são pouco frequentes e discretos em cães e gatos. Em doses muito elevadas, podem causar depressão profunda, convulsões, coma e morte. Em gatos pode-se verificar midríase e sonolência com a administração de Tramadol.

O uso de Nulli pode causar salivação transitória, de intensidade leve a moderada, instantes após a administração, dado ao sabor amargo característico do Tramadol. Náusea e êmese também podem ocorrer com o uso do produto.

O uso de Nulli em gatos pode ocasionar midríase bilateral, anorexia, aquesia e alteração na consistência das fezes.

Atenção: o uso pelo homem pode causar graves riscos à saúde.

As reações adversas mais comumente relatadas são náusea e tontura, ambas ocorrendo em mais que 10% dos pacientes.

As frequências são definidas como:

• Muito comum: ≥ 10%;
• Comum: ≥ 1% e <10%;
• Incomum: ≥ 0,1% e <1%;
• Rara: ≥ 0,01% e <0,1%;
• Muito rara: < 0,01%;
• Desconhecida: não pode ser estimada pelos dados disponíveis.

Transtornos cardíacos

Incomum

Regulação cardiovascular (palpitação, taquicardia). Estas reações adversas podem ocorrer especialmente no caso de administração intravenosa e em pacientes que estão fisicamente estressados.

Rara

Bradicardia.

Investigações

Rara

Aumento na pressão sanguínea.

Reações de transtornos vasculares

Incomum

Regulação cardiovascular (hipotensão postural ou colapso cardiovascular).

Estas reações adversas podem ocorrer especialmente no caso de administração intravenosa e em pacientes que estão fisicamente estressados.

Transtornos de metabolismo e nutrição

Rara

Alterações no apetite.

Transtornos respiratórios, torácicos e do mediastino

Rara

Depressão respiratória, dispneia.

Se as doses recomendadas forem excedidas consideravelmente e outras substâncias depressoras centrais forem administradas concomitantemente, depressão respiratória pode ocorrer.

Foi relatada piora de asma, embora não tenha sido estabelecida uma relação causal.

Transtornos do sistema nervoso

Muito comum

Tontura.

Comum

Dor de cabeça, sonolência.

Rara

Transtornos da fala, parestesia, tremor, convulsão epileptiforme, contrações musculares involuntárias, coordenação anormal, síncope.

Convulsão ocorreu principalmente após a administração de altas doses de tramadol ou após o tratamento concomitante com fármacos que podem diminuir o limiar para crise convulsiva.

Convulsão ocorreu principalmente após a administração de altas doses de tramadol ou após o tratamento concomitante com fármacos que podem diminuir o limiar para crise convulsiva.

Transtornos psiquiátricos

Rara

Alucinação, confusão, distúrbios do sono, delírios, ansiedade e pesadelos.

As reações adversas psíquicas podem ocorrer após administração de Cloridrato de Tramadol que varia individualmente em intensidade e natureza (dependendo da personalidade do paciente e duração do tratamento).

Esses efeitos incluem alteração no humor (geralmente euforia, ocasionalmente disforia), alterações em atividade (geralmente supressão, ocasionalmente elevação) e alterações na capacidade cognitiva e sensorial (por ex.: comportamento de decisão, problemas de percepção). Pode ocorrer dependência da droga. Os sintomas das reações de abstinência, similares àquelas ocorrendo durante a retirada de opiáceos, podem ocorrer como segue: agitação, ansiedade, nervosismo, insônia, hipercinesia, tremor e sintomas gastrointestinais. Outros sintomas que foram vistos muito raramente com a descontinuação de Cloridrato de Tramadol incluem: ataques de pânico, ansiedade grave, alucinações, parestesias, zumbido e sintomas não usuais do SNC (como confusão, ilusões, despersonalização, desrealização, paranoia).

Transtornos do olho

Rara

Miose, midríase, visão turva.

Transtornos gastrintestinais

Muito comum

Náusea.

Comum

Constipação, boca seca, vômito.

Incomum

Ânsia de vômito, desconforto gastrintestinal (uma sensação de pressão no estômago, distensão abdominal), diarreia.

Transtornos da pele e tecidos subcutâneos

Comum

Hiperidrose.

Incomum

Reações dérmicas (por ex.: prurido, rash, urticária).

Transtornos músculoesqueléticos e tecidos conectivos

Raro

Fraqueza motora.

Transtornos hepatobiliares

Em poucos casos isolados foi relatado aumento nos valores das enzimas hepáticas em associação temporal com uso terapêutico de Cloridrato de Tramadol.

Transtornos do trato urinário e renal

Raro

Distúrbios de micção (disúria e retenção urinária).

Transtornos do sistema imune

Rara

Reações alérgicas (como dispneia, broncoespasmo, tosse, edema angioneurótico) e anafilaxia.

Transtornos gerais e condições do local de administração

Comum

Fadiga.

Em casos de eventos adversos, notifique ao sistema de Notificação em Vigilância Sanitária NOTIVISA, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

• Embalagem com 1 frasco de 10 mL + seringa dosagora.

Uso veterinário.

Uso oral.

Cada 10 mL de produto contém:

Cloridrato de Tramadol	0,40 g
Excipientes q.s.p	10 mL

O Tramadol é contraindicado em pacientes tratados com inibidores da monoaminoxidase (MAO).

A quinidina pode aumentar a concentração do Tramadol e diminuir as concentrações do seu metabólito M1.

O uso concomitante de antidepressivos como fluoxetina, paroxetina ou amitriptilina pode inibir o metabolismo do Tramadol.

Não se recomenda a administração com fármacos que atuem sobre a recaptação de serotonina, pois competem pelo mesmo sítio de ação do Tramadol.

Resultados de Eficácia

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Estudos Clínicos

O Cloridrato de Tramadol foi administrado em dose única e oral de 50, 75 e 100mg a pacientes com dores geradas após procedimentos cirúrgicos e cirurgias bucais (extração de molares impactados).

Em um modelo de dose única em dor após cirurgia bucal, em muitos pacientes o alívio da dor foi alcançado com doses de 50 e 75mg de Cloridrato de Tramadol. A dose de 100mg de Cloridrato de Tramadol tende a promover analgesia superior à de 60mg de sulfato de codeína, mas não foi tão efetiva como a combinação de 650mg de ácido acetilsalicílico com 60mg de fosfato de codeína.

O Cloridrato de Tramadol foi estudado em três estudos clínicos controlados, a longo prazo, envolvendo um total de 820 pacientes, onde 530 deles receberam Cloridrato de Tramadol. Pacientes com uma variedade de condições de dor crônica foram estudados em um estudo clínico duplo-cego com duração de um a três meses.

Doses diárias médias de aproximadamente 250mg de Cloridrato de Tramadol em doses divididas foram geralmente comparáveis a cinco doses diárias de 300mg de paracetamol com 30mg de fosfato de codeína, a cinco doses diárias de 325mg de ácido acetilsalicílico com 30mg de fosfato de codeína ou a duas ou três doses diárias de 500mg de paracetamol com 5mg de cloridrato de oxicodona.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

O Cloridrato de Tramadol é um analgésico opioide de ação central. É um agonista puro não seletivo dos receptores opioides μ (mi), δ (delta) e κ (kappa), com uma afinidade maior pelo receptor μ (mi). Outros mecanismos que contribuem para o efeito analgésico de Cloridrato de Tramadol são a inibição da recaptação neuronal de noradrenalina e o aumento da liberação de serotonina.

O Cloridrato de Tramadol tem um efeito antitussígeno. Em contraste com a morfina, de uma maneira geral, doses analgésicas de Cloridrato de Tramadol não apresentam efeito depressor sobre o sistema respiratório. A motilidade gastrintestinal também não é afetada. Os efeitos no sistema cardiovascular tendem a ser leves. Foi relatado que a potência de Cloridrato de Tramadol é 1/10 a 1/6 da potência da morfina.

Propriedades farmacocinéticas

Após administração intramuscular em humanos, Cloridrato de Tramadol é rápida e completamente absorvido: o pico médio de concentração sérica (C_max) é atingido após 45 minutos, e a biodisponibilidade é quase 100%. Em humanos cerca de 90% de Cloridrato de Tramadol é absorvido após administração oral (Cloridrato de Tramadol cápsulas). A meia-vida de absorção é 0,38 ± 0,18 h. Uma comparação das áreas sob as curvas de concentração sérica de Cloridrato de Tramadol (AUC) após administração oral e i.v. mostra uma biodisponibilidade de 68 ± 13% para Cloridrato de Tramadol cápsulas. Comparado com outros analgésicos opioides a biodisponibilidade absoluta de Cloridrato de Tramadol cápsulas é extremamente alta.

Picos de concentração sérica são atingidos após 2 horas da administração de Cloridrato de Tramadol cápsulas. Após administração de Cloridrato de Tramadol Retard comprimidos de liberação prolongada de 100 mg o pico de concentração plasmática C_max = 141 ± 40 ng/mL é atingido após 4,9 h.

A farmacocinética de Cloridrato de Tramadol comprimidos e solução oral, não é significantemente diferente daquela de Cloridrato de Tramadol cápsulas com respeito à extensão da biodisponibilidade como medida pela AUC. Há uma diferença de 10% na C_max entre Cloridrato de Tramadol cápsulas e Cloridrato de Tramadol comprimidos. O tempo para atingir a C_max foi 1 hora para Cloridrato de Tramadol solução oral, 1,5 horas para Cloridrato de Tramadol comprimidos e 2,2 horas para Cloridrato de Tramadol cápsulas refletindo a rápida absorção das formas líquidas orais.

O Cloridrato de Tramadol apresenta uma alta afinidade tecidual (Vd,β(beta) = 203 ± 40 L) e cerca de 20% liga-se às proteínas plasmáticas.

O Cloridrato de Tramadol atravessa as barreiras placentária e hematoencefálica. Pequenas quantidades de Cloridrato de Tramadol e do derivado O-desmetil são encontradas no leite materno (0,1% e 0,02%, da dose aplicada respectivamente).

A inibição das isoenzimas CYP3A4 e/ou CYP2D6 envolvidas na biotransformação de Cloridrato de Tramadol pode afetar a concentração plasmática de Cloridrato de Tramadol ou seus metabólitos ativos. Até o momento, não foram observadas interações clinicamente relevantes.

O Cloridrato de Tramadol e seus metabólitos são quase completamente excretados via renal. A excreção urinária cumulativa é 90% da radioatividade total da dose administrada. A meia-vida de eliminação t½,ß é de aproximadamente 6 horas, independentemente do modo de administração. Em pacientes com mais de 75 anos de idade, pode ser prolongada por um fator de aproximadamente 1,4. Em pacientes com cirrose hepática, as meias-vidas de eliminação são de 13,3 ± 4,9 h (tramadol) e 18,5 ± 9,4 h (O-desmetiltramadol); em um caso extremo, determinou-se 22,3 h e 36 h, respectivamente. Em pacientes com insuficiência renal (clearance de creatinina < 5 mL/minuto), os valores foram 11 ± 3,2 h e 16,9 ± 3 h; em um caso extremo 19,5 h e 43,2 h, respectivamente.

Em humanos, o Cloridrato de Tramadol é metabolizado principalmente por N- e O-desmetilação e conjugação dos produtos da O-desmetilação com ácido glucurônico. Somente o O-desmetiltramadol é farmacologicamente ativo. Há diferenças quantitativas interindividuais consideráveis entre os outros metabólitos. Até o momento, onze metabólitos foram detectados na urina. Experimentos em animais demonstraram que O-desmetiltramadol é 2-4 vezes mais potente do que o fármaco inalterado. A meia-vida t½,β (6 voluntários sadios) é de 7,9 h (5,4 – 9,6 h), bastante similar à meia-vida de Cloridrato de Tramadol.

O Cloridrato de Tramadol tem um perfil farmacocinético linear dentro da faixa de dose terapêutica.

A relação entre concentrações séricas e o efeito analgésico é dose-dependente, mas varia consideravelmente em casos isolados. Uma concentração sérica de 100-300 ng/mL é usualmente eficaz.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Após a administração repetida oral e parenteral de Cloridrato de Tramadol por 6-26 semanas em ratos e cães, e após administração oral por 12 meses em cães, testes hematológicos, clínico químicos e histológicos não demonstraram evidências de alterações relacionadas à substância. Somente ocorreram manifestações no sistema nervoso central após doses altas, consideravelmente acima da dose terapêutica (agitação, salivação, convulsão e redução do ganho de peso). Ratos e cães toleraram doses orais de 20mg/kg e 10mg/kg de peso corpóreo, respectivamente, e cães toleraram doses retais de 20mg/kg de peso corpóreo, sem qualquer reação.

Em ratos, doses de no mínimo 50mg/kg/dia de Cloridrato de Tramadol causaram toxicidade materna e aumento da mortalidade neonatal. Os problemas com a prole foram distúrbios de ossificação e retardo na abertura vaginal e dos olhos. A fertilidade masculina não foi afetada. Após doses elevadas (mínimo de 50mg/kg/dia), as fêmeas sofreram redução na ocorrência de gravidez. Em coelhos, foi relatada toxicidade materna em doses superiores a 125mg/kg e anomalias esqueléticas na prole.

Em alguns testes in vitro, houve evidência de efeitos mutagênicos. Estudos in vivo não demonstraram tais efeitos. Até o momento, Cloridrato de Tramadol pode ser classificado como não mutagênico.

Foram realizados estudos quanto ao potencial tumorigênico do Cloridrato de Tramadol em ratos e camundongos.

O estudo em ratos, não demonstrou evidência de aumento na incidência de tumores devido a essa substância. No estudo em camundongos, houve uma incidência aumentada de adenomas de células hepáticas em animais machos (aumento dose-dependente, não significativo a partir de 15mg/kg) e um aumento nos tumores pulmonares em fêmeas de todos os grupos de doses (significativo, mas não dose-dependente).

Conservar em local seco e fresco, em temperatura entre 15ºC e 30°C, ao abrigo da luz solar intensa e fora do alcance de crianças e animais domésticos.

O produto deve ser armazenado sob o encargo do responsável técnico do estabelecimento, em local exclusivo para esse fim e com acesso restrito.

Após a abertura do frasco, consumir em até 6 meses.

Licenciado no Ministério da Agricultura sob nº SP 000005-1.000011.

Responsável Técnica:
Dra. Caroline Della Nina Pistoni
CRMV/SP 24.508

Proprietário e fabricante:
Ourofino Saúde Animal Ltda.
Rod. Anhanguera SP 330 km 298
CEP: 14140 000 Cravinhos SP
CNPJ: 57.624.462/0001-05
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição do médico-veterinário, com retenção obrigatória da notificação de receita.