Dados de segurança e eficácia
Mecanismo de ação
O alpelisibe é um inibidor α-específico de classe I da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3Kα). As quinases lipídicas P13K de classe I são componentes chave da via de sinalização PI3K/AKT/mTOR. Mutações que promovem ganho de função no gene que codifica a subunidade αcatalítica da PI3K (PIK3CA) levam à ativação da PI3Kα manifestada pelo aumento da atividade da quinase lipídica, da ativação independente de fator de crescimento da sinalização da AKT, da transformação celular e da geração de tumores em diversos tipos de modelos pré-clínicos. In vitro, o tratamento com o alpelisibe inibiu de forma potente a fosforilação do alvo AKT no downstream da P13K, bem como de seus vários efetores downstream em células de câncer de mama e demonstrou seletividade em relação à linhagens celulares que abrigam uma mutação de PIK3CA.
In vivo, o alpelisibe mostrou tolerabilidade, bem como inibição dependente de dose e tempo da via da PI3K/AKT e inibição do crescimento tumoral dependente da dose em modelos de xenoenxertos tumorais relevantes, inclusive modelos de câncer de mama.
Demonstrou-se que a inibição da PI3K pelo tratamento com alpelisibe induz um aumento na transcrição do receptor estrogênico (RE) em células de câncer de mama e, portanto, sensibiliza tais células à inibição do RE pelo tratamento com fulvestranto. A combinação de alpelisibe e fulvestranto demonstrou maior atividade antitumoral que qualquer um dos tratamentos isolados em modelos de xenoenxerto derivados de linhagens celulares de câncer de mama RE positivas e com mutação PIK3CA (MCF-7 e KPLl).
Estudos não clínicos
A maioria dos efeitos observados do alpelisibe estavam relacionados à atividade farmacológica do alpelisibe como um inibidor específico de p110a da via da P13K, como a influência sobre a homeostase da glicose, resultando em hiperglicemia e risco de aumento da pressão arterial. A medula óssea e o tecido linfoide, o pâncreas e alguns órgãos reprodutivos em ambos os sexos foram os principais órgãos alvo de efeitos adversos que, em geral, foram reversíveis com a interrupção do tratamento. O alpelisibe não demonstrou nenhum efeito sobre as funções neuronal e pulmonar. Não foi observada evidência de irritação ou corrosão cutânea com alpelisibe.
Não foram realizados estudos de carcinogenicidade. O alpelisibe não foi mutagênico em um teste de mutação reversa de Salmonella em cinco cepas, nem aneugênico ou clastogênico em testes in vitro de micronúcleos de células humanas e de aberração cromossômica. Além disso, um teste de micronúcleo in vivo em reticulócitos de sangue periférico, obtidos na semana 4 de um estudo de 13 semanas de toxicidade de doses repetidas em ratos, com doses de até 20 mg/kg/dia, com níveis de exposição plasmática de cerca de 1,7 vezes a exposição em humanos com a dose máxima recomendada de 300 mg/dia com base na ASC, foi negativo.
Estudos de desenvolvimento embriofetal em ratos e coelhos demonstraram que a administração oral do alpelisibe durante a organogênese induziu à embriotoxicidade, fetotoxicidade e teratogenicidade. Em ratos e coelhos, após a exposição pré-natal ao alpelisibe, foram observadas incidências elevadas de perda pós implantação e redução do peso fetal, bem como incidências aumentadas de anormalidades fetais, começando em exposições de doses abaixo da exposição em humanos com a dose máxima recomendada de 300 mg. Em estudos de desenvolvimento embriofetal em ratos e coelhos, animais fêmeas grávidas receberam doses orais de alpelisibe de até 30 mg/kg/dia durante o período de organogênese. Em ratos, a administração oral do alpelisibe foi associada à perda ou estagnação do peso corporal materno, baixa ingestão alimentar e morte embrionária com 30 mg/kg/dia, cerca de 3,2 vezes (com base na ASC) a exposição em humanos na dose máxima recomendada de 300 mg.
Baixo ganho de peso corporal materno, incidências aumentadas de ventrículo cerebral aumentado em fetos, peso fetal reduzido, diminuição da ossificação e malformações esqueléticas foram observados com 10 mg/kg/dia, o que é igual a aproximadamente 0,9 vezes abaixo da exposição em humanos com a dose máxima recomendada. Em coelhos, com doses ≥ 25 mg/kg/dia, observou-se perda de peso corporal materno com redução da ingestão alimentar. Com 15 mg/kg/dia, observou-se uma pequena variação no peso corporal. Com ≥ 15 mg/kg/dia, houve aumento das mortes e malformações embriofetais, em sua maioria relacionadas à cauda e à cabeça, e foram associadas ao aumento dos níveis de glicose sérica nas gestantes. Com 25 mg/kg/dia, observou-se redução dopeso fetal médio. A dose de 15 mg/kg/dia em coelhos é equivalente a aproximadamente cerca de 5,5 vezes (com base na ASC) a exposição atingida na dose máxima recomendada em humanos.
Em ratos e coelhos, não foram observados efeitos fetais na dose de 3 mg/kg/dia e esta foi considerada como o nível sem efeitos adversos observáveis (NOAEL) pare anormalidades fetais.
As exposições maternas sistêmicas (ASC) no NOAEL foram 0,12 (ratos) ou 0,86 (coelhos) vezes a exposição em humanos na dose máxima recomendada de 300 mg.
Estudos clínicos
Análise de Farmacologia Clínica
Farmacocinética
A farmacocinética do alpelisibe foi investigada em pacientes sob um regime de administração oral de doses variando de 30 a 450 mg diariamente. Indivíduos saudáveis receberam doses orais únicas variando de 300 a 400 mg. A farmacocinética foi comparável em pacientes oncológicos e indivíduos saudáveis. Após a administração oral do alpelisibe, o tempo mediano para atingir o picode concentração plasmática (Tmáx) variou entre 2,0 a 4,0 horas, independentemente da dose, tempo ou regime. Com base em modelos de absorção, a biodisponibilidade foi estimada como muito alta (> 99%) em condições após refeições, mas mais baixa em condições de jejum (aprox. 68,7% com uma dose de 300 mg). Pode-se esperar que níveis plasmáticos de alpelisibe no estado estacionário, após a administração diária, sejam atingidos no terceiro dia após o início do tratamento na maioria dos pacientes.
O alpelisibe se liga moderadamente a proteínas com uma função livre de 10,8% independentemente da concentração. O alpelisibe foi distribuído igualmente entre os glóbulos vermelhos do sangue e o plasma, com uma razão média sangue-plasma in vivo de 1,03. Não houve evidência de distribuição nos glóbulos vermelhos causada por metabólitos. O alpelisibe não penetrou na barreira hematoencefálica em ratos. Como o Alpelisibe é um substrato de transportadores de efluxo humano, não se espera que haja penetração da barreira hematoencefálica em humanos. O volume de distribuição do alpelisibe no estado estacionário (Vss/F) é estimado em 114 litros (CV% entre indivíduos 46%).
Estudos in vitro demonstraram que a formação por hidrólise do metabólito BZG791 por hidrólise química e enzimática de amida foi uma via metabólica importante, seguida de uma contribuiçãomenos significativa da CYP3A4. A hidrólise do alpelisibe ocorreu sistematicamente tanto por decomposição química como por hidrólise enzimática através de enzimas de alta capacidade ubiquamente expressas (esterases, amidases, colina esterase), não limitadas ao figado. Os metabólitos mediados pela CYP3A4 e as glicuronidas somaram aproximadamente 15% da dose; o BZG791 representou cerca de 40% 45% da dose. O restante da fração absorvida da dose foi excretada como alpelisibe.
O alpelisibe exibe taxa de eliminação baixa, com 9,21/h (CV% 21%), com base na análise de farmacocinética populacional em condições após refeição. A meia-vida derivada da população, independente de dose e tempo, foi de 8 a 9 horas no estado estacionário com uma dose de 300 mg uma vez ao dia. Em um estudo de equilíbrio de massa em humanos, após a administração oral, o alpelisibe e seus metabólitos foram excretados nas fezes (81,0%), principalmente através de exportação hepatobiliar e/ou secreção intestinal do alpelisibe, ou metabolizado em BZG791. A excreção na urina é pouco significativa (13,5%), com alpelisibe inalterado (2%). Após uma dose oral única de alpelisibe marcado com [14C], 94,5% da dose radioativa total administrada foi recuperada dentro de 8 dias.
Populações especiais
- Efeitos da Idade, Peso e Gênero: A análise farmacocinética populacional mostrou que não existem efeitos clinicamente relevantes da idade, do peso corporal ou do gênero sobre a exposição sistêmica do alpelisibe que possam requerer o ajuste de dose de Alpelisibe.
- Pacientes Pediátricos (abaixo de 18 anos): A farmacocinética de Alpelisibe em pacientes pediátricos não foi determinada.
- Pacientes idosos (65 anos ou mais): Dos 284 pacientes que receberam Alpelisibe no estudo de fase III (no braço de Alpelisibe mais fulvestranto), 117 pacientes tinham ≥ 65 anos de idade e 34 pacientes tinham ≥ 75 anos de idade. Não foi observada nenhuma diferença de modo geral na segurança e eficácia de Alpelisibe entre esses pacientes e pacientes mais jovens.
- Raça/Etnia: Análises farmacocinéticas populacionais e análises farmacocinéticas de um estudo de agente único em pacientes oncológicos japoneses mostraram que não há efeitos clinicamente relevantes da etnia sobre a exposição sistêmica de Alpelisibe. Os parâmetros farmacocinéticos não compartimentais após doses diárias únicas e múltiplas de Alpelisibe em pacientes japoneses foram bastante semelhantes aos parâmetros relatados na população caucasiana.
- Insuficiência renal: Não é necessário nenhum ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. Pacientes com insuficiência renal grave não foram estudados e deve-se ter cautela. Com base em uma análise farmacocinética populacional que incluiu 117 pacientes com função renal normal (eGFR≥ 90 mL/min/1,73m2) /(CLcr> 90 mL/min), 108 pacientes com insuficiência renal leve (eGFR 60 a< 90 mL/min/1,73 m2) / (CLcr 60 a< 90 mL/min) e 45 pacientes com insuficiência renal moderada (eGFR 30 a< 60 mL/min/1,73 m2), a insuficiência renal leve e moderada não teve efeito sobre a exposição ao alpelisibe.
- Insuficiência hepática: Não é necessário nenhum ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve, moderada ou grave (Child-Pugh A, B e C). Com base em um estudo farmacocinético em pacientes com insuficiência hepática, a insuficiência hepática moderada e grave teve efeito negligenciável sobre a exposição ao alpelisibe. A exposição média ao alpelisibe aumentou em 1,26 vezes em pacientes com insuficiência hepática grave (IMG: 1,00 para Cmáx; 1,26 para ASCúltima/ASCinf).
Com base em uma análise farmacocinética populacional que incluiu 230 pacientes com função hepática normal, 45 pacientes com insuficiência hepática leve e nenhum paciente com insuficiência hepática moderada, o que corrobora com os achados do estudo específico de insuficiência hepática, a insuficiência hepática leve e moderada não teve efeito sobre a exposição ao alpelisibe.
Interação farmacocinética
Com base nos resultados de estudos metabólicos in vitro de indução e inibição, o alpelisibe pode induzir à depuração metabólica de medicamentos coadministrados metabolizados por CYP2B6, CYP2C9 e CYP3A e pode inibir a eliminação metabólica de medicamentos coadministrados metabolizados pelo CYP3A4 (inibição dependente do tempo) se concentrações suficientementealtas forem atingidas in vivo. Em um estudo de interação medicamentosa, a coadministração de alpelisibe com everolimo, um substrato sensível de CYP3A4, confirmou a ausência de interaçõesfarmacocinéticas clinicamente significativas (aumento na ASC em 11,2%) entre o alpelisibe e substratos do CYP3A4. Não foi observada alteração na exposição ao everolimo com doses de alpelisibe variando de 250 mg a 300 mg, o que também foi confirmado por modelagem PBPK com everolimo e midazolam (aumento ≤ 15% na ASC). Devido à indução concorrente e à inibição dependente do tempo pelo alpelisibe, simulações PBPK com substratos de CYP3A4, que também possuem inibição adicional dependente do tempo e potencial de indução da CYP3A4, que afeta o seu próprio metabolismo, preveem alterações na exposição (diminuição ou aumento) inferiores a 2 vezes, dependendo do substrato.
Substratos do CYP2C9A coadministração de Alpelisibe com substratos da CYP2C9 (por exemplo, varfarina) pode reduzir a concentração plasmática destes medicamentos com base em avaliações in vitro que indicaram efeitos de indução da CYP2C9 pelo alpelisibe.
O alpelisibe demonstrou apenas inibição fraca in vitro de transportadores de efluxo expressos ubiquamente (P-gp, BCRP, MRP2, BSEP), transportadores carreadores de solutos na entrada do figado (OATP1B1, OATP1B3, OCTl) e transportadores carreadores de solutos no rim (OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2K). Como as concentrações sistêmicas de alpelisibe não ligadasno estado estacionário (ou concentrações na entrada do figado), tanto na dose terapêutica e quanto na dose máxima tolerada, são significativamente menores do que as constantes de inibição não ligada ou CI50 determinadas experimentalmente, a inibição não se traduzirá em relevância clínica.
Pode-se excluir um efeito clinicamente relevante sobre os substratos de P-gp.
Dados de um estudo clínico em pacientes com câncer de mama não indicaram nenhum efeito do fulvestranto sobre a exposição ao alpelisibe (e vice-versa) após a coadministração desses medicamentos.
Análise de Eficácia Clínica
Estudo principal
Estudo C2301 (SOLAR-1)
Alpelisibe foi avaliado em um estudo pivotal de fase III, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de alpelisibe em combinação com fulvestranto em homens e mulheres na pós-menopausa com câncer de mama localmente avançado ou metastático positivo para HR e negativo para HER2, cuja doença havia progredido ou recidivado durante ou após um tratamento à base de inibidor da aromatase (com ou sem a combinação com inibidor de CDK4/6). Um total de 572 pacientes foram incluidos em duas coortes, uma coorte com câncer de mama com a mutação PIK3CA e uma coorte com câncer de mama sem a mutação P1K3CA. O status da mutação PIK3CA foi determinado por ensaios do estudo clínico. Os pacientes foram randomizados para receber 300 mg de Alpelisibe mais fulvestranto ou placebo mais fulvestranto na proporção de 1:1. A randomização foi estratificada com base na presença de metástases pulmonares e/ou hepáticas e tratamento anterior com inibidor(es) de CDK4/6. Na coorte com a mutação PIK3CA, 169 pacientes foram randomizados para receber Alpelisibe em combinação com fulvestranto e 172 pacientes foram randomizados parareceber placebo em combinação com fulvestranto. Nesta coorte, 170 (49,9%) pacientes tinham metástases hepáticas/pulmonares e 20 (5,9%) pacientes haviam recebido tratamento anterior com inibidor de CDK4/6. Na coorte sem mutação PIK3CA, 115 pacientes foram randomizados para receber Alpelisibe em combinação com fulvestranto e 116 pacientes foram randomizados para receber placebo em combinação com fulvestranto. Nesta coorte, 112 (48,5%) pacientes tinham metástases hepáticas/pulmonares e 15 (6,5%) pacientes haviam recebido tratamento anterior com inibidor de CDK4/6.
Na coorte com mutação PIK3CA, 97,7% dos pacientes haviam recebido terapia hormonal anterior. 47,8% dos pacientes haviam progredido doença já no cenário metastático, enquanto que 51,9% progrediram após tratamento de adjuvância. De modo geral, considerou-se que 85,6% dos pacientes tinham doença resistente a tratamento endócrino, resistência endócrina primária foi observada em 13,2% e resistência endócrina secundária em 72,4% dos pacientes. Em ambas as coortes (com ou sem mutação PIK3CA), as características demográficas e avaliação inicial da doença, status de desempenho ECOG, carga tumoral e terapia antineoplásica anterior foram bem equilibrados entre os braços do estudo. Durante a fase de tratamento randomizado, uma dose de 300 mg de Alpelisibe ou do placebo correspondente foi administrada oralmente, uma vez ao dia, em regime contínuo. Uma dose de 500 mg de fulvestranto foi administrada por via intramuscular nos dias 1 e 15 do ciclo 1 e depois no dia 1 de um ciclo de 28 dias durante a fase de tratamento (administração ± 3 dias). Não foi permitida a troca de pacientes do braço do placebo para Alpelisibe durante o estudo ou após a progressão da doença. O desfecho primário do estudo foi a sobrevida livre de progressão(SLP) usando os critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST vl.l), com base na avaliação do investigador em pacientes com câncer de mama avançado com a mutação PIK3CA. O desfecho secundário principal foi a sobrevida global (SG) para pacientes com a mutação PIK3CA.
Outros desfechos secundários incluíram SLP para pacientes sem a mutação PIK3CA, SG para pacientes sem a mutação PIK3CA, bem como a taxa de resposta objetiva (TRO) e taxa de benefício clínico (TBC) na coorte de PIK3CA.
Tabela 1. Estudo C2301 - Resumo dos resultados de eficácia com base nos critérios RECIST (coorte com mutação PIK3CA)
| - |
Alpelisibe fulvestranto (n=169) |
Placebo + fulvestranto (n=172) |
Razão de risco (RR) |
Valor de pa |
| Sobrevida livre de progressão (SLPª) mediana (meses, IC de 95%) |
| Avaliação radiológica pelo investigador |
| Coorte com PIK3CA mutante (N=341) |
11,0
7,5 (14,5) |
5,7
3,7 (7,4) |
0,65
(0,50 - 0,85) |
0,00065 |
| Coomitê de revisão independente em caráter cego* |
| Coorte com PIK3CA mutante (N=173) |
11,1
7,3-16,8 |
3,7
2,1-5,6 |
0,48
(0,32-0,71) |
N/A |
IC= intervalo de confiança; N= número de paciente; N/A= não se aplica.
a o valor de p é obtido a partir do teste de classificação lagarítmica estratificação unicaudal.
* com base na abordagem baseada em auditoria de 50%.
Tabela 2. Estudo C2301 - Resultados de eficácia (TRO, TBC) com base na avaliação do investigador (coorte com a mutação PIK3CA)
| - |
Alpelisibe + fulvestranto (%IC de 95%)
|
Placebo + fulvestranto (%IC de 95%) |
Valor de pc |
| Conjunto completo de análise |
N=169 |
N=172 |
- |
| Taxa de resposta onjetivaa
|
26,6 (20,1, 34,0) |
12,8 (8,2, 18,7) |
0,0006 |
| Taxa de benefício clínicob
|
61,5 (53,8-68,9) |
45,3 (37,8, 53,1) |
0,002 |
| Pacientes dom doença mensurável |
N=126 |
N=136 |
- |
| Taxa de resposta objetivaa
|
35,7 (27,4, 44,7) |
16,2 (10,4, 23,5) |
0,0002 |
|
Taxa de benefício clínicob
|
57,1 (48,0-65,9) |
44,1 (35,6 - 52,9) |
0,02 |
a TRO = proporção de indivíduos com resposta completa confirmada ou resposta parcial.
b TBC = proporção de indivíduos com resposta completa confirmada ou resposta parcial ou, ainda, doença estável ou resposta não completa/ausência de progressão da doença em > 24 semanas.
c Os valores de p são baseados no teste de Cochran Mantel Haenzel.
Coorte com a mutação PIK3CA
Os pacientes incluídos com uma mutação PIK3CA tinham idade mediana de 63 anos (intervalo: 25 a 92 anos). Desses pacientes, 44,9% tinham 65 anos ou mais e ≤85 anos. Os pacientes eram de etnia branca (66,3%), asiática (21,7%) e negra ou afro-americana (1,2%). A duração mediana do acompanhamento na coorte com a mutação PIK3CA foi de 20 meses. Os resultados de eficácia na coorte com a mutação PIK3CA demonstraram uma melhora estatisticamente significativa na SLP em pacientes que receberam Alpelisibe mais fulvestranto em comparação com pacientes que receberam placebo mais fulvestranto (razão de risco [RR] de 0,65 com IC de 95%: 0,50, 0,85, teste de classificação logarítmica (log-rank) estratificado unicaudal p= 0,00065), com estimativa de reduçãodo risco de progressão da doença ou óbito de 35%. Os resultados de eficácia do estudo estão resumidos na Tabela 1 e na Figura 1. Os resultados primários de SLP para a coorte com a mutação PI3K3CA foram corroborados pelos resultados consistentes de uma avaliação do comitê de revisão independente em caráter cego (CRIC) nesta coorte, a qual incluiu um subconjunto selecionadoaleatoriamente de 50%dos pacientes randomizados (RR: 0,48 com IC de 95%: 0,32, 0,71) (vide detalhes apresentados na Tabela 1 e Figura 2). As análises dos subgrupos de SLP pelos fatores de estratificação da randomização demonstraram um efeito do tratamento homogêneo e consistente de modo geral, segundo a avaliação do investigador, independente de tratamento anterior com CDK4/6 e presença ou ausência de metástases pulmonares/hepáticas, embora o número de pacientes com tratamento anterior com CDK4/6 tenha sido limitado.
- Embora o número de pacientes seja limitado para a análise do subgrupo de tratamento anterior com inibidor de CDK4/6, a razão de risco (IC de 95%) foi 0,48 (0,17, 1,36).
- No subgrupo de pacientes com presença de metástases pulmonares/hepáticas, a razão de risco (IC de 95%) foi de 0,62 (0,44, 0,89).
No momento da análise final de SLP, os dados de sobrevida global ainda não estavam maduros, com 92 de 178 óbitos para a análise final relatados, correspondendo a uma fração das informações de 51,7%. O limite de interrupção predefinido de O'Brien Fleming não foi ultrapassado na primeira análise preliminar da SG. O tratamento com a combinação de Alpelisibe mais fulvestranto foi associadocom melhoras bem definidas na TRO e TBC em relação á combinação de placebo com fulvestranto.
A TRO foi de 26,6% (IC de 95%: 20,1, 34,0) no braço de Alpelisibe mais fulvestranto e 12,8% (IC de 95%: 8,2, 18,7) no braço do placebo mais fulvestranto (p = 0, 0006). A TBC foi de 61,5% (IC de 95%: 53,8, 68,9) no braço de Alpelisibe mais fulvestranto e 45,3% (IC de 95%: 37,8, 53,1) no braço do placebo mais fulvestranto (p = 0,002) (vide detalhes apresentados na Tabela 2). Em pacientes com doença mensurável na avaliação inicial, a TRO foi de 35,7% (IC de 95%: 27,4, 44,7) no braço de Alpelisibe mais fulvestranto e 16,2% (IC de 95%: 10,4, 23,5) no braço do placebo mais fulvestranto (p = 0,0002). A TBC foi de 57,1% (IC de 95%: 48,0, 65,9) no braço de Alpelisibe mais fulvestranto e 44,1% (IC de 95%: 35,6, 52,9) no braço do placebo mais fulvestranto (p = 0,02).
As análises de subgrupo de SLP também demonstraram um efeito de tratamento homogêneo e consistente de modo geral em todos os principais subgrupos demográficos e com outros prognósticos. Os resultados de estado geral de saúde/qualidade de vida (QoL - quality of life) foram similares entre o braço de Alpelisibe mais fulvestranto e o braço do placebo mais fulvestranto. O tempo até a deterioração (TTD) no estado geral de saúde, segundo o questionário EORTC QLQ-C30, foi definido como o tempo entre a avaliação inicial e a primeira ocorrência de agravamento ≥ 10 pontosdo estado geral de saúde (pontuação na escala de saúde geral EORTC QLQ-C30) em relação à avaliação inicial, sem melhora posterior acima desse limite durante o período de tratamento ou óbito por qualquer causa. A combinação de Alpelisibe com o fulvestranto não demonstrou diferença relevante no TTD na pontuação na escala dc saúde geral EORTC QLQ C30 em comparação com o placebo mais fulvestranto (RR=1,03 [0,72, 1,48]).
Coorte sem a mutação P1K3CA
Os critérios da prova de conceito para concluir que há um benefício no tratamento com Alpelisibe e fulvestranto com relação à SLP em indivíduos na coorte sem a mutação PIK3CA não foram atendidos (RR = 0,85; IC de 95%: 0,58, 1,25).
Figura 1. Gráfico de Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressão na coorte com a mutação PIK3CA segundo a avaliação do investigaor local
Figura 2. Gráfico de Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressão na coorte com a mutação PIK3CA segundo a avaliação do CRIC
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