Bula do Prevyol 2

Prevyol 2 é um contraceptivo de emergência que pode ser usado para prevenir a gravidez, após uma relação sexual sem proteção ou quando há suspeita de falha do método anticoncepcional rotineiramente utilizado.

Prevyol 2 é um contraceptivo de emergência e deve ser utilizado apenas em situações onde há suspeita de falha do método contraceptivo normalmente utilizado (por exemplo ruptura ou deslocamento do preservativo que tenha permitido contato do esperma na genitália feminina; ou em caso de ter tido relação sexual desprotegida em momento de uso incorreto da pílula anticoncepcional rotineira), ou em casos de relação sexual sem proteção por nenhum método contraceptivo.

Como o Prevyol 2 funciona?

O mecanismo de ação de levonorgestrel pode ser variável, inclusive dependendo da fase do ciclo menstrual que a mulher se encontrar. Assim sua ação pode se dar pela inibição ou retardo da ovulação; por dificultar o ingresso do espermatozóide no útero; por alterar a passagem do óvulo ou espermatozóide pela tuba uterina.

Se já tiver ocorrido a fecundação, ou seja, a união do espermatozóide com o óvulo formando o ovo, a medicação não mais agiria, por não apresentar ação no endométrio.

Prevyol 2 não deve ser utilizado como método anticoncepcional de rotina. Prevyol 2 tem elevadas taxas de hormônio e seu uso repetido não tem ainda sua segurança estabelecida. Para uso rotineiro há outros métodos anticoncepcionais mais eficazes.

Prevyol 2 não protege para risco de gravidez por relações sexuais sem proteção anticoncepcional que tenham ocorrido antes do período para o qual foi indicado, e nem protege para relações sexuais desprotegidas que ocorram após seu uso.

Após o uso de Prevyol 2 deve-se usar outros métodos anticoncepcionais (por exemplo, o preservativo) até a próxima menstruação. Peça orientação ao seu médico. Prevyol 2 não protege contra doenças sexualmente transmissíveis.

O primeiro comprimido de Prevyol 2 deve ser administrado o mais breve possível após a relação sexual, não ultrapassando 72 horas, pois ocorre diminuição da eficácia quando há demora para o início do tratamento. O segundo comprimido deve ser tomado sempre 12 horas após o primeiro.

Em caso de vômitos dentro das duas primeiras horas após a tomada do comprimido, o mesmo deverá ser repetido.

Posologia

Um comprimido de Prevyol 2 deve ser tomado o mais breve possível, conforme as indicações citadas, não ultrapassando 72 horas após o coito desprotegido. O segundo comprimido deve ser tomado 12 horas após a primeira dose. O tratamento não deve ser desnecessariamente tardio já que a eficácia pode declinar com o tempo. Prevyol 2 pode ser usado a qualquer período durante o ciclo menstrual.

Se ocorrer vômito dentro de 2 horas após a ingestão do comprimido, deve-se repetir a dose.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Interrupção do tratamento

Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Prevyol 2 não deve ser utilizado quando houver sangramento vaginal de origem desconhecida, ou quando há hipersensibilidade a quaisquer dos componentes de sua fórmula.

Recomenda-se cautela quanto à administração de Prevyol 2 em pacientes que tenham doenças ativas do fígado ou da vesícula biliar; que tenham sofrido anteriormente de icterícia ocasionada por gravidez, de hipertensão intracraniana; que tenham tromboflebite aguda ou doenças tromboembólicas; diáteses hemorrágicas; com história de câncer de mama ou do ovário ou do útero; ou que tenham sofrido de acidente vascular cerebral, doença das coronárias (cardiopatia isquêmica), embolia pulmonar ou trombose de retina.

Informe seu médico se você sofre ou teve alguma destas doenças.

A menstruação pode se alterar após a utilização de Prevyol 2. Em geral, o fluxo menstrual será semelhante ao habitual, porém em alguns casos, o fluxo poderá ser maior ou menor.

A maioria das mulheres menstruará dentro do prazo previsto, porém variações podem ocorrer, com a menstruação surgindo antes ou depois da data esperada. Se atrasar mais de 7 dias da data prevista, procure seu médico para avaliar a possibilidade de ocorrência de gravidez.

Em casos de atraso menstrual superior a uma semana, deve-se considerar a possibilidade de gravidez.

Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento com Prevyol 2.

Não use medicamentos sem o conhecimento do seu médico, pode ser perigoso para a saúde.

Prevyol 2 pode causar reações desagradáveis, tais como

Nausea, vômito, tontura, dor de cabeça, sensibilidade nos seios, dor na parte inferior do abdômen, diarreia e/ou sangramento uterino irregular.

Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis.

Gravidez e lactação

Com base na informação disponível, não há razão para acreditar que a gravidez seria anormal ou que causaria dano ao bebê de qualquer maneira.

Antes de iniciar o tratamento é aconselhável fazer exame de laboratório para verificar se já existe gravidez. Prevyol 2 não deve ser usado em casos de gravidez confirmada ou suspeita. Nestes casos ele não impede a evolução da gravidez. Este medicamento é contraindicado para uso em grávidas.

Se você estiver amamentando e tomar Prevyol 2, lembrar que o levonorgestrel pode passar para o leite humano, porém estudos já mostraram que a quantidade de levonorgestrel encontrado no leite não interfere na qualidade nem na quantidade do leite materno, porém é recomendado que o uso de Prevyol 2 ocorra somente após 6 semanas pós-parto, nos casos de sua indicação.

Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Informar ao médico se está amamentando.

Não deve ser utilizado durante a gravidez.

Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez.

Idosas

Não constam na literatura relatos sobre advertências ou recomendações especiais do uso adequado por pacientes idosas.

Cada comprimido contém:

Levonorgestrel 0,75 mg.

Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, povidona, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, cloreto de metileno.

Efeitos adversos sérios não têm sido relatados após a ingestão aguda de doses grandes de contraceptivos orais por crianças. A superdosagem pode causar nausea e pode ocorrer hemorragia nas mulheres por descontinuação.

Em caso de superdosagem, procure orientação médica.

Comprimido

Medicamento-medicamento

Gravidade: Moderada

Efeito da interação	Medicamentos
Algumas drogas podem acelerar o metabolismo de contraceptivos orais quando tomados concomitantemente, sendo assim, estas tem capacidade de reduzir a eficácia dos contraceptivos orais	Barbitúricos, fenitoína, fenilbutazona, rifampicina, griseofulvina, determinados antibióticos das classes de penicilâmicos, cefalosporinas e tetraciclinas (amoxicilina, ampicilina, oxacilina, penicilina G, penicilina G procaína, penicilina V, ticarcilina, àcido clavulâmico, cefaclor, cefadroxil, cefixime, ceftazidime, cefuroxime, tetraciclina, oxitetraciclina, cloxacilina, dicloxacilina, doxiciclina, eritromicina, limeciclina, tigeciclina ou minociclina), oxcarbazepina, carbamazepina, primidona, clobazam, antirretrovirais (delavirdina, efavirenz, nelfinavir, nevirapina, ritonavir), griseofulvina, goma guar, isotretinoína, micofenolato mofetil e aminoglutetimida
Aumento da exposição ao contraceptivos orais	Amiodarona, teriflunomida
Aumento da exposição ao medicamento e sua toxicidade (não contraceptivo)	Ciclosporina, fentanil
Aumenta do risco tromboembólico	Ácido trenaxêmico
Aumenta do medicamento (não contraceptivo)	Betametasona, hidrocortisona, prednisona, prednisolona, clomipramina, lamotrigina, metoprolol
Aumenta ou diminui a eficácia anticoagulante	Dicumarol, varfarina

Sistema intrauterino

Deve-se verificar informações de bula de medicamentos usados concomitantemente para identificar potenciais interações.

Efeitos de outros medicamentos sobre Levonorgestrel

Podem ocorrer interações com medicamentos que induzem ou inibem enzimas microssomais, o que pode resultar em aumento ou redução da depuração de hormônios sexuais.

Substâncias que aumentam a depuração de Levonorgestrel

Por exemplo, fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina e possivelmente oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e produtos contendo Erva de São João.

A influência destes medicamentos na eficácia de Levonorgestrel não é conhecida, mas não se espera que seja de importância maior, considerando o mecanismo de ação local de Levonorgestrel.

Substâncias com efeito variável na depuração do Levonorgestrel

Quando coadministrado com hormônios sexuais, muitos inibidores de protease HIV/HCV e inibidores de transcriptase reversa não-nucleosídeos podem aumentar ou reduzir as concentrações plasmáticas de progestina.

Substâncias que reduzem a depuração de Levonorgestrel (inibidores enzimáticos)

Por exemplo, inibidores de CYP3A4 potentes e moderados, tais como antifúngicos azólicos (por exemplo, fluconazol, itraconazol, cetoconazol, voriconazol), verapamil, macrolídeos (por exemplo, claritromicina, eritromicina), diltiazem e suco de toranja (grapefruit) podem aumentar as concentrações plasmáticas de progestina.

Resultados de Eficácia

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Comprimido

Após um coito único, a probabilidade de ocorrer gravidez, desde que nenhum método contraceptivo tenha sido utilizado, é de aproximadamente 8%, considerando um ciclo menstrual regular, sendo que com a substância ativa Levonorgestrel (1,5 mg em uma única dose e utilizado dentro de 72 horas após coito desprotegido) é de 2%. Quanto mais tardio for o uso em relação ao ato sexual desprotegido, maior o índice de falha. Dessa forma, após um único ato de coito desprotegido, o Levonorgestrel pode falhar em cerca de 2% das mulheres que o usam corretamente (as chances de gravidez são aproximadamente quatro vezes maiores quando nenhum contraceptivo de emergência é usado).

Após um único ato de coito desprotegido, o tratamento pode falhar em cerca de 2% das mulheres que usam Levonorgestrel mesmo dentro do prazo de administração de 72 horas após o coito. O índice de falha de Levonorgestrel está baseado em uma única utilização do medicamento. Caso Levonorgestrel seja usado em mais que uma ocasião, o índice de falha cumulativo poderá ser mais elevado.

Em geral, as pílulas contraceptivas de emergência são menos eficazes que os métodos contraceptivos regulares. Uma vez que o índice de gravidez é baseado em uma única utilização, tais índices não podem ser comparados com os índices de falha dos contraceptivos usados regularmente, os quais são baseados em um ano completo de uso.

Se as pílulas utilizadas para contracepção de emergência tivessem a indicação para serem usadas frequentemente, o índice de falha durante um ano completo de uso seria mais elevado do que o dos contraceptivos hormonais regulares. Portanto, as pílulas contraceptivas de emergência são inapropriadas para uso regular, não devendo ser utilizadas como método contraceptivo de rotina. O tratamento não deve ser desnecessariamente tardio já que a eficácia pode declinar com o tempo.

Não há recomendação para aumento da dose de Levonorgestrel em mulheres obesas ou com sobrepeso. Até o momento, não foram observados maiores índices de falhas com Levonorgestrel nesse subgrupo populacional, de acordo com dados clínicos de farmacovigilância pós-comercialização do produto.

Os métodos de contracepção de emergência em dose única ou duas doses de Levonorgestrel foram avaliados em estudo randomizado com 118 voluntárias alocadas entre dois grupos: Levonorgestrel, duas doses de 0,75 mg, em intervalo de 12 horas (grupo A) e Levonorgestrel, dose única de 1,5 mg (grupo B).

Onze casos de gestação (1,0%) foram relatados (7 no grupo A e 4 no grupo B). O risco relativo bruto de gestações foi similar nos dois grupos (RR = 0,71, 95% CI = 0,32-1,55, p> 0,05). Por outro lado, a taxa de eficácia estimada de 86,80% no grupo A foi significativamente inferior ao de 92,99% (p <0,05) do grupo B. As taxas de gravidez aumentaram com atraso no início do tratamento e se atos de relação sexual desprotegida ocorreram após o tratamento. Concluiu-se que ambos os regimes eram eficazes e seguros.

O Levonorgestrel foi comparado ao acetato de ulipristal na prevenção da gravidez, quando administrado 72 horas após coito desprotegido, de acordo com um estudo randomizado, simples-cego (n=2221). O estudo era cego para os participantes, mas não para os investigadores. As pacientes foram randomizadas, baseadas no local do estudo e no tempo do coito desprotegido (dentro de 72 horas e de 72 a 120 horas), para receberem acetato de ulipristal 30 mg (n=844) ou Levonorgestrel 1,5 mg (n=852).

Na análise de eficácia avaliável da população que recebeu contracepção de emergência dentro de 72 horas após o coito (endpoint primário), houve 22 casos de gravidez (2,6%; 95% de intervalo de confiança, 1,7 a 3,9) no grupo de Levonorgestrel. Ambos os grupos de tratamento tiveram taxas significativamente baixas observadas em comparação com a taxa esperada de gravidez na ausência de contracepção de emergência dentro de 72 horas do coito desprotegido; sendo de 2,6% taxa de gravidez observada VS 5,4% de taxa de gravidez esperada, para o grupo de Levonorgestrel (p=0,001). A menstruação apresentou atraso após a contracepção de emergência em 2,1 +/- 8,2 dias no grupo de ulipristal e ocorreu 1,2 +/- 7,9 dias mais cedo que o esperado no grupo de Levonorgestrel (p=0,001). A duração do sangramento não foi afetada.

Um estudo esclareceu se o Levonorgestrel possui efeito sobre a fertilização ou implantação. Nesse estudo, 99 mulheres participaram, sendo recrutadas no momento em que precisaram de contracepção de emergência. Todas as mulheres receberam Levonorgestrel 1,5 mg em dose única durante a consulta clínica. Amostras sanguíneas foram colhidas imediatamente antes da ingestão do comprimido para estimativa do LH sérico, níveis de estradiol e progesterona para o cálculo do dia da ovulação. Baseando-se nos dados endócrinos, os autores estimaram que o tempo de ovulação manteve-se em torno do período de ± 24 horas com acurácia em torno de 80%. As mulheres foram seguidas por 4 a 6 semanas para averiguação da ocorrência de gravidez. A efetividade do método contraceptivo, quando tomado antes e após a ovulação, foi determinada. Três mulheres engravidaram, apesar do uso de Levonorgestrel (taxa de gravidez: 3,0%).

O dia 0 foi determinado como dia da ovulação. As três mulheres que engravidaram tiveram ato sexual desprotegido entre os dias 1 e 0 e tomaram o Levonorgestrel no dia 2, baseados nos dados endócrinos. Entre as 17 mulheres que tiveram o ato no período fértil do ciclo e que utilizaram o Levonorgestrel após a ovulação (dia 1 a 2), os autores puderam esperar três ou quatro casos de gravidez, sendo constatados três casos. Entre as 34 mulheres que se submeteram ao intercurso sexual nos dias -5 e - 2 do período fértil e que utilizaram o Levonorgestrel antes ou no dia da ovulação, quatro casos de gravidez foram esperados, mas não foram observados. Concluindo, o fato de que todos os três casos de gravidez deste estudo ocorreram quando as mulheres utilizaram o Levonorgestrel por volta de 2 dias após a ovulação sugerem que o Levonorgestrel pode ser menos eficaz ou ineficaz se tomado no período pós-fertilização.

Referências:

Arowojolu Ao, Okewkie Ia, et al. Comparative evaluation of the effectiveness and safety of two regimens of Levonorgestrel for emergency contraception in Nigerians. Contraception. 2002: 66(4);269-73.
Glasier Af, Cameron St, Finepm, et al: Ulipristal acetate versus Levonorgestrel for emergency contraception: a randomised non-inferiority trial and meta-analysis. Lancet 2010; 375(9714):555-562.
Novikova N, Weisberg E, Stanczyk Fz, Croxatto Hb, Fraser Is: Effectiveness of Levonorgestrel emergency contraception given before or after ovulation – a pilot study. Contraception 75 (2007) 112-118.

Sistema intrauterino

Estudos clínicos de eficácia contraceptiva com Levonorgestrel consistentemente demonstram a sua eficácia contraceptiva. A eficácia contraceptiva de Levonorgestrel foi estudada em três estudos clínicos nos quais participaram um total de 2.379 mulheres. Um ensaio comparou Levonorgestrel (n=1.821) ao DIU de cobre (n=937) por um período de cinco anos com um índice de Pearl resultante de 0,09 para Levonorgestrel e de 1,26 para o DIU de cobre. Após conclusão deste estudo, 168 mulheres do grupo de Levonorgestrel participaram de um segundo estudo e tiveram um novo SIU inserido por quatro anos. Resultados após 6.404 mulheres/mês de experiência revelaram um índice de Pearl igual à zero. Um terceiro estudo com Levonorgestrel foi não comparativo, e envolveu a participação de 390 mulheres por cinco anos com um índice de Pearl resultante de 0,24. Dados combinados destes três estudos clínicos forneceram 91.133 mulheres/mês de experiência.

Houve um total de oito gestações, resultando em um taxa de Pearl de 0,11.

A eficácia contraceptiva de Levonorgestrel foi estudada em cinco grandes estudos clínicos com 3.330 usuárias de Levonorgestrel. O índice de Pearl, que mede a eficácia, foi aproximadamente 0,2% de falha em um ano e o índice de falha cumulativo foi aproximadamente 0,7% em cinco anos. O índice de falha também inclui gestações devido a expulsões e perfurações não detectadas. Foi observada eficácia contraceptiva semelhante em um grande estudo de pós-comercialização com mais de 17.000 mulheres usuárias de Levonorgestrel. Como o uso de Levonorgestrel não requer a adesão da ingestão diária pelas usuárias, os índices de gestação em “uso típico” são semelhantes àqueles observados em estudos clínicos controlados (“uso perfeito”).

O uso de Levonorgestrel não interfere na fertilidade futura. Cerca de 80% das usuárias que desejaram engravidar engravidaram no período de 12 meses após a remoção do endoceptivo (SIU).

Levonorgestrel pode ser utilizado com bons resultados no tratamento de menorragia idiopática. Em mulheres menorrágicas, o volume de sangramento menstrual diminui em 62 – 94% no final de três meses de uso e em 71 – 95% no final de 6 meses de uso. Levonorgestrel demonstrou eficácia semelhante na redução de perda sanguínea menstrual por até 2 anos comparado à ablação ou ressecção do endométrio. A menorragia causada por leiomiomas submucosos pode responder de maneira menos favorável. A redução do sangramento aumenta a concentração de hemoglobina no sangue.

Levonorgestrel também alivia a dismenorreia.

Levonorgestrel demonstrou ser eficaz na prevenção da hiperplasia endometrial durante tratamento estrogênico contínuo, tanto com a administração estrogênica por via oral como por via transdérmica. A taxa de hiperplasia observada na terapia estrogênica isolada é de aproximadamente 20%. Em estudos clínicos, com o total de 634 usuárias de Levonorgestrel na perimenopausa e na pós-menopausa não foi relatado nenhum caso de hiperplasia endometrial durante o período que varia de um até cinco anos.

Características Farmacológicas 

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Comprimido

Propriedades Farmacodinâmicas

O mecanismo de ação do Levonorgestrel quando usado na contracepção de emergência pode variar dependendo da fase do ciclo menstrual em que for utilizado. Sua ação pode se dar: inibindo ou retardando a ovulação; alterando a motilidade tubária e, com isso, dificultando a passagem do óvulo e/ou do espermatozoide pela mesma; dificultando a penetração do espermatozóide no muco cervical. O Levonorgestrel não exerce efeitos de interrupção sobre uma gravidez após a implantação da blástula no endométrio.

Propriedades Farmacocinéticas

Quimicamente o Levonorgestrel é a d(-)-13-beta-etil-17-alfa-etinil-17-beta-hidroxigon-4-en-3-ona, um progestogênio totalmente sintético. Sua absorção é rápida e completa após administração oral com biodisponibilidade de quase 100%.

Diferentemente do norgestrel, o Levonorgestrel não sofre efeito de primeira passagem, um importante contribuidor para a variabilidade interindividual, e apresenta alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas (97,5%).

Após uma única dose de Levonorgestrel (1,5 mg), os parâmetros farmacocinéticos obtidos foram: C_máx = 39,3 nmol/l; T_máx = 2,5 horas; Vd = 260,0 L; T1/2 = 43,3 horas; AUC nas primeiras 12 horas foi de 282,4 nmol/L/h e nas primeiras 24 horas foi de 415,9 nmol/L/h.

O Levonorgestrel apresenta vários metabólitos, sendo os principais, 3a,5b e 3a,5a-tetraidrolevonorgestrel, que são excretados principalmente pela urina e, em menor proporção, pelas fezes. Não está ainda determinado se seus metabólitos são biologicamente ativos ou não. O Levonorgestrel radiomarcado penetra no leite materno.

O tempo médio estimado para início da ação terapêutica após a administração de Levonorgestrel é de 1 hora.

Sistema intrauterino

Propriedades farmacodinâmicas

O Levonorgestrel é um progestógeno com atividade antiestrogênica utilizado em ginecologia de diversas formas: como componente progestogênico em contraceptivos orais e na terapia de reposição hormonal ou isoladamente para contracepção em pílulas contendo somente progestógeno e implantes subdérmicos. O Levonorgestrel também pode ser administrado na cavidade uterina por meio de um endoceptivo (SIU), possibilitando a utilização de doses diárias muito baixas, uma vez que o hormônio é liberado diretamente no órgão-alvo.

Levonorgestrel apresenta efeitos progestogênicos, principalmente locais, na cavidade uterina. A elevada concentração de Levonorgestrel no endométrio inibe os receptores endometriais de progesterona e estrogênio, tornando o endométrio insensível ao estradiol circulante e promovendo, assim, um intenso efeito antiproliferativo. Durante o uso de Levonorgestrel, foram observadas alterações morfológicas do endométrio e uma fraca reação local do tipo corpo estranho. O espessamento do muco cervical previne a passagem dos espermatozoides através do canal cervical. As condições locais do útero e das tubas uterinas inibem a função e a mobilidade dos espermatozoides, prevenindo a fertilização. Em algumas mulheres, a ovulação é inibida.

O padrão menstrual resulta da ação direta do Levonorgestrel sobre o endométrio e não reflete o ciclo ovariano. Não se observou diferença nítida no desenvolvimento folicular, na ovulação ou na produção de estradiol e progesterona em mulheres com diferentes padrões de sangramento. Durante o processo de inativação da proliferação do endométrio, pode ocorrer um aumento inicial de gotejamento durante os primeiros meses de uso. Após este período, a intensa supressão do endométrio ocasiona redução da duração e do volume de sangramento menstrual durante o uso de Levonorgestrel. Um fluxo escasso frequentemente evolui para oligomenorreia ou amenorreia. A função ovariana permanece normal e os níveis de estradiol são mantidos, mesmo quando as usuárias de Levonorgestrel apresentam amenorreia.

Propriedades farmacocinéticas

O princípio ativo de Levonorgestrel é o Levonorgestrel. O Levonorgestrel é diretamente liberado na cavidade uterina. O índice de liberação inicial de Levonorgestrel in vivo é de aproximadamente 20 mcg/24h e diminui para 10 mcg/24h após 5 anos.

Absorção

Após a inserção, Levonorgestrel libera Levonorgestrel imediatamente na cavidade uterina, como comprovado pelas medições da concentração sérica. A elevada exposição local ao medicamento na cavidade uterina leva ao elevado gradiente de concentração a partir do endométrio para o miométrio (gradiente endométrio/miométrio > 100 vezes) e a baixas concentrações séricas de Levonorgestrel (gradiente endométrio/soro > 1000 vezes).

Distribuição

O Levonorgestrel liga-se de forma inespecífica à albumina sérica e especificamente à SHBG (globulina de ligação a hormônios sexuais). Cerca de 1 a 2% do Levonorgestrel circulante está presente na forma de esteroide livre e 42 a 62% estão ligadas especificamente à SHBG. Durante o uso de Levonorgestrel, a concentração de SHBG diminui. Do mesmo modo, a fração ligada à SHBG diminui durante o tratamento e a fração livre aumenta. O volume médio aparente de distribuição de Levonorgestrel é cerca de 106 L.

Após 1 h da inserção de Levonorgestrel, o Levonorgestrel é detectável no soro.

A concentração máxima é atingida dentro de duas semanas após a inserção. À medida que ocorre a diminuição do índice de liberação, a concentração sérica mediana de Levonorgestrel diminui de 206 pg/mL (do 25o a 75o percentil: 151 pg/mL a 264 pg/mL) aos seis meses para 194 pg/mL (146 pg/mL a 266 pg/mL) aos 12 meses de uso e para 131 pg/mL (113 pg/mL a 161 pg/mL) aos 60 meses em mulheres em idade reprodutiva com peso corporal acima de 55 kg.

O peso corporal e a concentração sérica de SHBG demonstraram afetar a concentração sistêmica de Levonorgestrel, ou seja, baixo peso corporal e/ou um elevado nível de SHBG aumenta a concentração de Levonorgestrel. Em mulheres em idade reprodutiva com baixo peso corporal (37 a 55 kg) a concentração sérica mediana de Levonorgestrel é aproximadamente 1,5 vezes maior.

Em mulheres pós-menopáusicas usando Levonorgestrel concomitantemente com tratamento estrogênico não oral, a concentração sérica mediana de Levonorgestrel diminui de 257 pg/mL (25o a 75o percentis: 186 pg/mL a 326 pg/mL) aos 12 meses para 149 pg/mL (122 pg/mL a 180 pg/mL) aos 60 meses. Quando Levonorgestrel é utilizado junto com um medicamento a base de estrogênio por via oral, a concentração sérica de Levonorgestrel aos 12 meses é aumentada para aproximadamente 478 pg/mL (25o a 75o percentis: 341 pg/mL a 655 pg/mL) devido à indução da SHBG pelo tratamento com estrogênio oral.

Biotransformação

O Levonorgestrel é extensivamente metabolizado. Os principais metabólitos no plasma são as formas conjugadas e não conjugadas do 3alfa-5beta-tetraidro-levonorgestrel. Com base em estudos in vitro e in vivo, CYP3A4 é a principal enzima envolvida no metabolismo do Levonorgestrel, CYP2E1, CYP2C19 e CYP2C9 também podem estar envolvidas, mas em menor extensão.

Eliminação

A depuração total de Levonorgestrel do plasma é de aproximadamente 1,0 mL/min/kg.

Apenas quantidades residuais de Levonorgestrel são excretadas na forma inalterada. Os metabólitos são excretados junto com as fezes e a urina na proporção de aproximadamente 1. A meia-vida de excreção, a qual é representada principalmente por metabólitos, é de cerca de um dia.

Linearidade/Não-Linearidade

A farmacocinética do Levonorgestrel é dependente da concentração de SHBG, que é influenciada por estrogênios e androgênios. Durante o uso de Levonorgestrel, foi observada uma redução média de SHBG de cerca de 30%, o que resulta em redução do Levonorgestrel no soro, indicando uma farmacocinética não-linear de Levonorgestrel em relação ao tempo. Baseado na predominante ação local de Levonorgestrel, nenhum impacto na eficácia deste produto é esperado.

Dados de segurança pré-clínicos

A avaliação de segurança pré-clínica não revelou risco especial para humanos com base em estudos de segurança farmacológica, de toxicidade, de genotoxicidade e potencial carcinogênico de Levonorgestrel.

Não foi observada embriotoxicidade em coelhas após administração intrauterina de Levonorgestrel. A avaliação de segurança dos componentes do elastômero do reservatório hormonal, materiais de polietileno do produto e a combinação do elastômero e Levonorgestrel, baseada tanto na avaliação de toxicologia genética em sistemas de teste padrão in vitro e in vivo quanto em testes de biocompatibilidade não revelou bioincompatibilidade.

Manter à temperatura ambiente (15ºC a 30ºC). Proteger da luz e manter em lugar seco.

O número de lote e as datas de fabricação e validade do produto estão impressos no cartucho do medicamento.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. M.S. nº 1.6773.0173

Farm. Resp.:
Dr. Alexandre Leandro Seixas
CRF-SP nº 41.501

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Venda sob prescrição médica.