Bula do Prostavasin

Este medicamento está indicado para o tratamento de doença arterial crônica (deficiência de circulação nos membros inferiores) nos estágios III e IV em pacientes não escolhidos para revascularização (desobstrução ou reconstrução da circulação nos vasos por procedimentos invasivos) ou naqueles em que a revascularização foi insatisfatória.

A administração endovenosa para portadores de doença arterial oclusiva crônica estágio IV não é recomendada.

Prostavasin atua promovendo a dilatação dos vasos acometidos por obstruções severas, melhorando as condições circulatórias e a oxigenação dos tecidos. O efeito benéfico ocorre geralmente após três semanas e o tratamento não deverá passar de 4 semanas.

Prostavasin é contraindicado para:

• Pessoas com hipersensibilidade (alergia) ao alprostadil alfaciclodextrina ou aos outros componentes da fórmula.
• Pacientes com insuficiência cardíaca (coração enfraquecido ou com desempenho insuficiente) que apresentem queixa de falta de ar e cansaço para realizar esforços mínimos ou em repouso (classe funcional III ou IV de acordo com a Associação do Coração de Nova Iorque - NYHA).
• Pacientes com edema agudo de pulmões (água nos pulmões) ou histórico, na vigência de insuficiência cardíaca.
• Doença cardíaca coronariana (depósitos de gordura que podem obstruir a artéria coronária) inadequadamente tratada.
• Estenose aórtica e/ou mitral e/ou insuficiência (problemas nas válvulas mitral e/ou aórtica do coração).
• Casos de arritmias cardíacas hemodinamicamente relevantes (que provoquem sintomas acentuados como falta de ar, tontura e desmaios).
• Pacientes que tiveram um infarto agudo do miocárdio ou acidente vascular cerebral nos últimos seis meses.
• Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou doença veno-oclusiva pulmonar (DVOP).
• Infiltração pulmonar disseminada.
• Hipotensão grave (pressão arterial muito baixa).
• Portadores de doenças hepáticas (doença do fígado) com sinais de dano hepático agudo (elevação das enzimas transaminases ou gama GT) ou insuficiência da função hepática conhecida.
• Pacientes com insuficiência renal grave (oligoanúria, TFG ≤ 29 mL/min/1,73m²).
• Pacientes com sangramento ativo ou potencial, como casos de gastrite erosiva aguda, úlcera gástrica (no estômago) e/ou duodenal ativa e/ou suspeita de hemorragia cerebral.
• Pacientes grávidas ou que estejam amamentando.
• Casos em que seja contraindicada a infusão de líquidos (por exemplo: insuficiência cardíaca congestiva, edema pulmonar ou cerebral e hiperidratação).

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Este medicamento é contraindicado para uso em pacientes com hepatopatia (distúrbio no fígado).

Este medicamento necessita sempre de um profissional de saúde habilitado para sua aplicação, conforme as orientações dadas pelo médico. Você não deverá nunca usar este medicamento sozinho.

O risco de administração por uma via não recomendada é a não obtenção do efeito esperado ou a ocorrência de efeitos indesejados.

Orientações para reconstituição do Prostavasin

1. Efetue assepsia das mãos com técnica apropriada e calce um par de luvas descartáveis. Efetue assepsia da ampola.
   Sugere-se limpar o gargalo da ampola com algodão embebido em álcool 70%.
2. Segure a ampola com a marca vermelha para cima.
   
3. A ampola de Prostavasin é pré-cortada abaixo do ponto azul (sistema OPC - One Point Cut). O OPC deve estar entre os polegares. Pressione com os polegares (apoio no estrangulamento) e apoie com os indicadores (envolver parte superior da ampola).
   Quebre a ampola com a mão protegida por luvas. Para quebrá-la, deve-se segurá-la a 45º e forçar este ponto para trás.
   
4. A reconstituição (dissolução) do pó liofilizado de 1 ampola deve ser realizada com 2 mL de diluente.
   Para dissolução sugere-se como diluente solução fisiológica 0,9%.
   Aspire o diluente utilizando-se de seringa/agulha. Introduza cuidadosamente o diluente aspirado dentro da ampola sem tocar as bordas externas, com o bisel voltado para baixo.
   Não é necessário agitar.
   Aspire a solução formada (pó liofilizado reconstituído com diluente) com a seringa/agulha.
   
5. O conteúdo aspirado deve ser diluído em bolsa de soro fisiológico de acordo com a via de administração.
   
   Desprezar a ampola e os outros materiais (seringa e agulha) em recipiente adequado para coleta de materiais perfurantes/cortantes. Nunca guarde material residual.

Para informações sobre administração/diluição em bolsa de soro fisiológico e recomendações de doses, ver informações a seguir:

Terapia intra-arterial com Prostavasin nos estágios III e IV

Diluir o conteúdo reconstituído de uma ampola do liofilizado de Prostavasin (equivalente a 20 mcg de alprostadil) em 50 mL de solução fisiológica.

A dose recomendada para terapia intra-arterial com Prostavasin é de 10 mcg em 60 a 120 minutos, com o auxílio de uma bomba de infusão. Se necessário, especialmente na presença de necroses, desde que a tolerabilidade seja satisfatória, a dose pode ser ampliada para uma ampola (20 mcg). A dose é geralmente uma infusão ao dia. Na infusão através de cateter de demora, recomenda-se uma dosagem de 0,1 a 0,6 ng/kg/min, administrada com bomba de infusão por 12 horas (em torno de ¼ ou 1 ½ ampola de Prostavasin).

Terapia intravenosa com Prostavasin no estágio III

Recomenda-se diluir o conteúdo reconstituído de 2 ampolas de Prostavasin (40 mcg de alprostadil) em 50 mL a 250 mL de soro fisiológico e administrar por 2 horas. Esta dose é administrada 2 vezes ao dia, por via endovenosa. Alternativamente, pode-se administrar 3 ampolas (60 mcg de alprostadil) no volume de 50 a 250 mL, infundidos em 3 horas, 1 vez ao dia.

Pacientes com insuficiência renal (creatinina > 1,5 mg/dl)

Pacientes com insuficiência renal leve (TFG ≤ 89 mL/min/1,73m²) ou moderada (TFG ≤ 59 mL/min/1,73m²) devem avisar o médico de tal condição, a qual requerem cuidadosa monitoração (por exemplo, equilíbrio de fluidos e testes da função renal).

O tratamento intravenoso deve ser iniciado com 1 ampola de Prostavasin, duas vezes ao dia. De acordo com o quadro clínico, em dois a três dias a dose pode ser elevada até a dose normal recomendada.

Para pacientes que necessitam de restrições líquidas, como portadores de insuficiência renal e cardiopatias, o volume deve ser restrito a 50 a 100 mL/dia e as infusões devem ser administradas com bomba de infusão.

Pacientes pediátricos

Alprostadil não é recomendado para uso em população pediátrica.

Mulheres em idade reprodutiva

Alprostadil não deve ser utilizado em mulheres que possam engravidar.

Administração e duração do uso

O efeito benéfico de Prostavasin ocorre geralmente após três semanas. O tratamento não deverá exceder 4 semanas. Se não se verificarem os efeitos desejados nesse período, interromper o tratamento.

A via de administração endovenosa não é recomendada para portadores de doença arterial obstrutiva periférica em estágio IV.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento deve ser sempre administrado por um profissional de saúde habilitado e sob supervisão médica. Em caso de esquecimento de doses, não devem ser administradas doses dobradas.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Portadores de insuficiência renal devem receber orientação médica antes de usar essa medicação.

Pacientes com insuficiência renal leve (TFG ≤ 89 ml/min/1,73m²) ou moderada (TFG ≤ 59 ml/min/1,73m²) devem avisar o médico de tal condição, a qual requer cuidadosa monitoração (por exemplo, equilíbrio de fluidos e testes da função renal).

Informe ao médico caso você tenha histórico de doenças gastrintestinais, como gastrite erosiva, sangramento gastrintestinal, úlcera gástrica e/ou duodenal, ou histórico de suspeita de hemorragia cerebral, ou de qualquer outra condição de sangramento.

Caso esteja utilizando outro(s) medicamento(s), principalmente anticoagulantes e inibidores de agregação de plaquetas, informe ao médico.

Alprostadil não deve ser administrado através de injeção em bolus.

Gravidez e lactação

Prostavasin é contraindicado em mulheres gestantes ou em fase de lactação. Não deve ser usado também por mulheres que tenham possibilidade de engravidar.

Categoria de risco na gravidez: C.

Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término.

Informe ao seu médico se está amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

A eficácia deste medicamento depende da capacidade funcional do paciente.

Informe ao seu médico o aparecimento de reações desagradáveis como dor, vermelhidão e inchaço no local da aplicação, tontura, dor torácica e palpitações.

Dor, eritema e edema frequentemente ocorrem no membro recebendo a infusão durante a administração intra-arterial de Prostavasin. Sintomas similares também ocorrem com a administração intravenosa. Esses efeitos adversos que são devidos ao fármaco ou à punção, desaparecem quando a dose é reduzida ou quando a infusão é interrompida.

Independentemente da via de administração, ocorrem ocasionalmente:

• Dor de cabeça, reações gastrintestinais adversas (por exemplo, diarreia, náusea e vômito), rubor e parestesia.

Raramente ocorre queda da pressão arterial, taquicardia, sintomas de angina, valores hepáticos elevados (transaminases), queda ou elevação na contagem de glóbulos brancos (leucopenia ou leucocitose), sintomas articulares, estados de confusão, convulsões de origem cerebral, elevação de temperatura, sudorese, vertigens, febre, reações alérgicas e alterações da proteína C reativa. O quadro retorna rapidamente à normalidade após o tratamento.

Houve relatos de hiperostose (processo ósseo benigno, no qual ocorre um crescimento ósseo excessivo) reversível dos ossos longos em um número muito pequeno de pacientes com mais de 4 semanas de tratamento.

Um número muito pequeno de pacientes desenvolveu edema pulmonar agudo ou insuficiência cardíaca global durante o tratamento com Prostavasin.

Houve relatos na literatura de hiperglicemia (elevação do nível de glicose no sangue) associada com o tratamento com alprostadil.

A seguir são listadas reações adversas classificadas de acordo com a frequência que são descritas na literatura médica.

Distúrbios no sangue e sistema linfático

• Raro (≥ 1/10 000 a < 1/1 000): trombocitopenia, leucopenia e leucocitose.

Distúrbios do sistema nervoso central

• Comum (≥ 1/10): cefaleia (dor de cabeça).
• Raro (≥ 1/10 000 a < 1/1000): estados confusionais e convulsão de origem cerebral.
• Frequência não conhecida: acidente vascular cerebral.

Distúrbios do sistema cardiovascular

• Incomum (≥ 1/1 000 a < 1/100): queda de pressão arterial, taquicardia e angina pectoris.
• Raro (≥ 1/10 000 a < 1/1 000): arritmia e insuficiência cardíaca biventricular.
• Frequência não conhecida: infarto do miocárdio.

Distúrbios vasculares

• Frequência não conhecida: hemorragia.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino

• Raro (≥ 1/10 000 a < 1/1000): edema pulmonar.
• Frequência não conhecida: dispneia.

Distúrbios gastrintestinais

• Incomum (≥ 1/1000 a < 1/100): náusea, vômitos e diarreia.
• Raro (≥ 1/10 000 a < 1/1000): alteração de enzimas hepáticas.
• Frequência não conhecida: sangramento gastrintestinal.

Distúrbios hepatobiliares

• Raro (≥ 1/10 000 a < 1/1000): anormalidades das enzimas hepáticas.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

• Comum (≥ 1/100 a < 1/10): vermelhidão, edema e calor local.
• Incomum (≥ 1/1 000 a < 1/100): reações alérgicas (hipersensibilidade cutânea como rash, desconforto em articulações, reações febris, transpiração e calafrios).

Distúrbios gerais e/ou relacionados ao local da aplicação

• Comum (≥ 1/100 a < 1/10): dor e cefaleia; após administração intra-arterial: sensação de inchaço e calor, edema localizado e parestesia.
• Incomum (≥ 1/1 000 a < 1/100):sensação de inchaço e calor, edema localizado e parestesia.
• Muito raro (<1/10 000): anafilaxia/reações anafiláticas.
• Frequência não conhecida: flebite no local da injeção, trombose no local da ponta do cateter, sangramento localizado.

Durante a experiência pós-comercialização, foi observado que a reação adversa flebite (inflamação da parede dos vasos sanguíneos) no local da injeção ocorreu com incidência muito rara (<1/10 000).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Pó liofilizado para solução injetável com 20 mcg

Embalagem com 10 ampolas.

Uso intravenoso ou intra-arterial.

Uso adulto.

Cada ampola de Prostavasin contém:

666,7 mcg de alprostadil alfaciclodextrina (equivalente a 20 mcg de alprostadil).

Excipiente: lactose monoidratada.

Em caso de superdosagem de Prostavasin podem ocorrer os seguintes sintomas sistêmicos:

• Queda da pressão arterial com aumento dos batimentos cardíacos, desmaios com palidez, sudorese, náuseas e vômitos.

Sintomas locais no trajeto da veia infundida podem incluir dor, edema e vermelhidão.

Em casos de superdosagem ou sintomas de superdosagem, a infusão deve ter seu fluxo reduzido ou interrompido imediatamente. Em caso de hipotensão, o paciente deve ser colocado deitado de costas e as pernas devem ser mantidas em posição elevada. Se os sintomas persistirem, devem ser realizados exames cardíacos e testes funcionais. Se necessário, devem ser administrados medicamentos para estabilizar as condições hemodinâmicas e circulatórias (por exemplo, agentes simpaticomiméticos). No caso de eventos cardiovasculares graves (por exemplo, isquemia miocárdica, insuficiência cardíaca), a infusão deve ser interrompida imediatamente e devem ser iniciadas medidas e tratamento de emergência.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

Prostavasin pode inibir a agregação de plaquetas (coagulação). Informe ao seu médico caso esteja utilizando anticoagulantes ou inibidores da agregação plaquetária.

Prostavasin pode aumentar o efeito de qualquer medicamento para baixar a pressão arterial. Informe ao seu médico caso esteja utilizando medicamentos anti-hipertensivos ou vasodilatadores.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Solução injetável 10 mcg e 20 mcg

Em estudos clínicos, os pacientes foram tratados com Alprostadil em doses que variam de 0,2-140 microgramas, no entanto, uma vez que 99% de pacientes receberam doses de 60 microgramas ou menos, as doses acima de 60 microgramas não são recomendadas. Em geral, a menor dose eficaz deve ser sempre empregada. Em estudos clínicos, mais de 80% dos pacientes apresentaram uma ereção suficiente para relação sexual, após a injeção intracavernosa de aprostadil.^1-5

Em um estudo dose resposta com 296 homens, todas as doses de Alprostadil foram superiores a placebo e houve uma significante relação dose-resposta (P < / = 0.001), resultando em maiores taxas de resposta com o aumento de doses de Alprostadil (de 2,5 para 20 mcg). Em um estudo de titulação da dose com 201 homens, a menor dose efetiva foi a dose < / = 2 mcg em 23, 20, 38 e 23 % dos homens com disfunção erétil neurogênica, vasculogênica, psicogênica ou causa mista, respectivamente. Em um estudo de autoaplicação com 683 homens, os participantes reportaram estarem aptos para atividade sexual após cerca de 94% das injeções. Os homens e suas parceiras relataram a atividade sexual como satisfatória após 87 e 85% das injeções, respectivamente. Dor peniana, geralmente moderada, ocorreu em 50% dos homens após algum tempo, mas apenas em 11% das injeções. Ereções prolongadas ocorreram em 5% dos homens, priapismo em 1%, complicações fibróticas em 2% e, hematoma ou equimose em 8%.^1,2

Tratamento progressivo com injeção intracavernosa com aumento das combinações complexas de medicamentos vasoativos em pacientes com doença cardiovascular que falharam ou tinham contraindicações para o tratamento com sildenafila, foi imediatamente efetivo com Alprostadil em 94,3% e, após 1 ano em 96% dos casos.³

Baixas doses de início (2,5 a 5 mcg) devem ser utilizadas e deve ser realizada a titulação lenta para determinar a resposta efetiva para cada paciente, independente da origem étnica ou idade ou duração da disfunção erétil do paciente.^4,5

Referências Bibliográficas

1. Brock G, Tu LM, & Linet OI: Return of spontaneous erection during long-term intracavernosal alprostadil (Caverject) treatment. Urology 2001; 57:536-541.
2. Linet OI & Ogrinc FG: Efficacy and safety of intracavernosal alprostadil in men with erectile dysfunction. N Engl J Med 1996; 334:873-837.
3. Israilov S, Niv E, Livne PM, et al: Intracavernous injections for erectile dysfunction in patients with cardiovascular diseases and failure or contraindications for sildenafil citrate. Int J Impot Res 2002; 14:38-43.
4. Garceau RJ, Zhang IX, & Jen L: Dose-response studies of intracavernous injection therapy with alprostadil in Asian and Australian men with erectile dysfunction. Curr Ther Res 1996; 57:50-61.
5. Heyden B, Donatucci CF, Kaula N, et al: Intracavernous pharmacotherapy for impotence: selection of appropriate agent and dose. J Urol 1993; 149:1288-90.

Solução injetável 500 mcg

Alprostadil (Fig. 1) é o nome genérico dado à substância farmacológica que consiste na prostaglandina E 1 (PGE₁) endógena. Alprostadil está licenciado na Europa para o tratamento da doença cardíaca congênita (DCC) em crianças, para preservar a patência do canal arterial Botalli, sendo a indicação de alvo, e para o tratamento da doença arterial oclusiva periférica.

Figura 1. Alprostadil (PGE₁)

Em 1973, Coceani e Olley demonstraram que tiras de músculo do ducto arterioso de cordeiros são relaxadas por certas prostaglandinas na ausência de oxigênio, sugerindo um papel para estes compostos na regulação do tônus dos vasos durante a vi da fetal. Em 1976, Olley e Coceani sugeriram uma possível aplicação clínica da PGE₁ para uso de emergência em pacientes com certos tipos de malformações cardíacas congênitas, que poderiam receber benefícios paliativos enquanto aguardam tratamento cirúrgico.

Especificamente, dois tipos de anormalidades pareceram mais suscetíveis à infusão de PGE₁:

• Pacientes com malformação cardíaca congênita cianótica, baixa tensão de oxigênio arterial e fluxo pulmonar dependente do canal arterial; e pacientes com interrupção do arco aórtico e / ou hipoplasia esquerda do coração que, portanto, são dependentes de um fluxo da direita para a esquerda, através do canal arterial, para parte ou todo o fluxo sistêmico.

Uma série de aplicações bem concebidas e realizadas para o alprostadil foi publicada para demonstrar a eficácia terapêutica intravenosa da PGE₁ em crianças com doença cardíaca congênita (DCC) cianótica e acianótica. A lista demonstra que a experiência observacional foi obtida em todo o mundo. Alprostadil é especialmente útil em recém-nascidos cianóticos com pouco fluxo sanguíneo pulmonar resultante de estenose pulmonar grave ou atresia com um defeito septal ventricular extenso (Tetralogia de Fallot) e atresia pulmonar ou estenose com septo ventricular intacto, mas com desvio da direita para a esquerda em nível atrial. A atresia tricúspide também está geralmente associada à diminuição do fluxo sanguíneo pulmonar.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Solução injetável 10 mcg e 20 mcg

Mecanismo de Ação

O Alprostadil é a forma natural de prostaglandina E₁ (PGE₁). O Alprostadil tem uma grande variedade de ações farmacológicas; a vasodilatação e a inibição da agregação de plaquetária são os mais notáveis entre esses efeitos.

Na maioria das espécies animais testadas, Alprostadil relaxa o retrator do pênis e o corpo cavernoso da uretra in vitro. O Alprostadil também relaxa as partes isoladas do corpo humano cavernoso e esponjoso, bem como segmentos arteriais cavernosos contraídos por noradrenalina ou PGF2α in vitro. Nos macacos rabo-de-porco (macaca nemestrina), o Alprostadil aumentou o fluxo sanguíneo arterial cavernoso in vivo. O grau e duração do relaxamento do músculo liso cavernoso neste modelo animal foi dose dependente.

O Alprostadil induz a ereção com o relaxamento do músculo liso trabecular e pela dilatação das artérias cavernosas. Isto leva à expansão dos espaços lacunares e aprisionamento de sangue por compressão das vénulas contra a túnica albugínea, um processo referido como o mecanismo veno-oclusivo corporal.

Solução injetável 500 mcg

Alprostadil é uma substância endógena que pertence ao grupo das prostaglandinas (PGE₁) que dilata os vasos sanguíneos arteriais Lpequenos e melhora as propriedades de fluxo do sangue.

Propriedades Farmacocinéticas

Solução injetável 10 mcg e 20 mcg

Absorção

Para o tratamento de disfunção erétil, o Alprostadil é administrado por injeção no corpo cavernoso. A biodisponibilidade absoluta de Alprostadil não foi determinada.

Distribuição

Após a injeção intracavernosa de 20 microgramas de Alprostadil, as concentrações plasmáticas médias periféricas de Alprostadil aos 30 e 60 minutos após a injeção (89 e 102 picogramas/mililitro, respectivamente) não foram significativamente maiores do que os níveis basais de Alprostadil endógeno (96 picogramas/mililitro). O Alprostadil está ligado ao plasma, principalmente à albumina (81% ligação) e em menor grau IV-4 fração α-globulina (55% ligação). Nenhuma ligação significativa a eritrócitos ou glóbulos brancos foi observada.

Metabolismo

O Alprostadil é rapidamente convertido em compostos que são metabolizados antes da sua excreção. Após a administração intravenosa, aproximadamente 80% do Alprostadil em circulação é metabolizado em uma única passagem pelos pulmões, principalmente por beta e ômega oxidação. Então, qualquer Alprostadil que entrar na circulação sistêmica após injeção intracavernosa é muito rapidamente metabolizado. Os metabólitos principais do Alprostadil 15-ceto-PGE₁ , 15-ceto-13,14 dihidro-PGE₁ e 13,14-dihidro-PGE₁. Em contraste ao 15-ceto-PGE₁ e 15-ceto-13,14-dihidro-PGE₁, que não tem atividade biológica quase completa, o 13,14-dihidro-PGE₁ mostrou baixar a pressão arterial e inibir a agregação plaquetária. Após a administração intravenosa ou intra-arterial do Alprostadil, os níveis deste metabolito estavam na mesma ordem de grandeza que aqueles de PGE₁, enquanto os níveis de 15-ceto-13,14-dihidro-PGE₁, o principal metabólito em circulação, foram mais de 10 vezes superiores. O 15-ceto-PGE₁ no plasma permaneceu indetectável ao longo do período de observação. Após a injeção intracavernosa de 20 microgramas de Alprostadil, os níveis periféricos do principal metabólito em circulação, 13,14-dihidro-15-oxo-PGE₁, aumentaram para atingir o pico 30 minutos após a injeção e retornaram aos níveis pré-dose aos 60 minutos após a injeção enquanto os níveis periféricos de Alprostadil não foram significativamente maiores que os níveis basais. As concentrações de 13,14-dihidro-PGE₁ no plasma não foram determinadas.

Eliminação

Os metabólitos de Alprostadil são excretados principalmente pelos rins, com quase 90% da dose administrada intravenosa excretada na urina nas 24 horas após a dose. O restante da dose é excretada nas fezes. Não há evidência de retenção de Alprostadil no tecido ou de seus metabólitos após a administração intravenosa. Em homens saudáveis, 70% a 90% do Alprostadil é extensivamente extraído e metabolizado em uma única passagem pelos pulmões, resultando em uma meia-vida metabólica de menos de um minuto.

Populações especiais

Efeitos da idade ou raça

O potencial efeito da idade ou raça na farmacocinética de Alprostadil após o uso intracavernoso não foi avaliado.

Efeitos da insuficiência renal ou hepática

O metabolismo pulmonar de primeira passagem é o principal fator que influencia o clearance sistêmico de Alprostadil. Embora a farmacocinética de Alprostadil não tenha sido formalmente examinada em pacientes com insuficiência renal ou hepática, não se espera que alterações na função renal ou hepática tenham grande influência sobre a farmacocinética de Alprostadil.

Solução injetável 500 mcg

A PGE₁ deve ser administrada como uma infusão intravenosa contínua, devido à sua rápida extração e metabolismo pelos pulmões. Cerca de 80% de uma dose única pode ser metabolizada em uma passagem através dos pulmões. Os metabolitos, 13,14 -dihidro-PGE₁ e 15-ceto-13,14-dihidro-PGE1, são excretados por via renal. Acredita-se que a 13,14-dihidro-PGE₁ (PGE0) seja farmacologicamente ativa. A meia-vida de eliminação da PGE1 é de aproximadamente 30 segundos. A proporção de extração pulmonar da PGE₁ (ou seja, a eficiência fracionada de remoção do fármaco do fluxo de plasma pulmonar em uma única passagem), demonstra também sua eliminação quase que completa pelos pulmões. A proporção de extração da PGE₁ parece ser independente da dose, mas dependente do débito cardíaco e do estado respiratório.

Absorção

A via preferencial de administração para a injeção de alprostadil é a infusão intravenosa contínua em uma veia grande, ou , alternativamente, a injeção de alprostadil pode ser administrada através de um cateter de artéria umbilical, colocado na abertura do canal, levando o fármaco a atingir o órgão-alvo, o canal arterial (Botalli), diretamente.

Distribuição

A PGE₁ é rapidamente distribuída por todo o corpo (exceto para o sistema nervoso central) e rapidamente metabolizada após uma dose única ou durante a infusão intravenosa constante. Os níveis plasmáticos de alprostadil foram medidos utilizando um método de radioimunoensaio. O Alprostadil está ligado no plasma principalmente à albumina (81% ligado) e, em menor grau, à fração I-globulina IV-4 (55% ligado). Nenhuma ligação significativa aos eritrócitos ou leucócitos foi observada. A maioria (60 - 90%) da PGE₁ infundida é metabolizada durante uma única passagem através do pulmão, atuando como um filtro contra os efeitos periféricos do fármaco (Cox et al., 1988; Golub et al., 1975). Como consequência, os níveis plasmáticos periféricos da PGE₁ aumentam apenas ligeiramente. Os níveis do metabolito principal, 15-ceto-13,14-dihidro-PGE₁ (meia-vida: Aproximadamente 8 minutos), contudo, são aumentados significativamente (Simmet e Peskar, 1988).

Eliminação

O metabolismo rápido e uma meia-vida extremamente curta (menos de um minuto) da PGE₁ foram demonstrados em seres humanos (Hesse et al., 1991; Brochura Prostavasin, 1986). O principal metabolito 15-ceto-13,14-dihidro-PGE₁ é produzido por oxidação enzimática do grupo 15-OH e redução da dupla ligação 13,14. No entanto, a transformação enzimática é continuada no baço, no fígado e nos rins pela enzima 15-ceto-redutase, para formar o metabólito biologicamente ativo 13,14 -dihidro-PGE₁ (PGE0) (Schweer et al., 1994). Os metabolitos da PGE₁ são excretados principalmente pelos rins (88%), os restan tes 12% são excretados nas fezes (Rosenkranz et al. 1983) e a excreção é essencialmente concluída em 24 horas. Não foi verificado alprostadil inalterado na urina e não há nenhuma evidência de retenção tecidual do alprostadil ou de seus metabolitos após a administração intravenosa.

Dados de Segurança Pré-clínica

Solução injetável 10 mcg e 20 mcg

Farmacologia/Toxicologia

Um estudo de irritação de 1 ano foi realizado em macacos Cynomolgus injetados intracavernosamente duas vezes por semana com veículo ou com 3 ou 8,25 microgramas de Alprostadil por injeção. Macacos adicionais foram injetados, como descrito anteriormente, além de receberem doses múltiplas durante as semanas 44, 48 e 52. Os macacos de cada grupo foram mantidos por um período de recuperação de 4 semanas. Não houve evidência de irritação peniana relacionada com ao medicamento ou lesões teciduais não penianas, o que pode estar diretamente relacionado ao Alprostadil. A irritação observada para macacos de controle e macacos tratados foi considerada um resultado do próprio procedimento de injeção e quaisquer lesões observadas mostraram ser reversíveis. No final do período de recuperação de 4 semanas, as alterações histológicas no pênis tinham regredido.

Carcinogenicidade / Mutagenicidade

Os estudos de carcinogenicidade de longo prazo não foram conduzidos.

As seguintes baterias de testes de mutagenicidade não revelaram potencial para mutagênese:

• Mutação bacteriana (Ames), eluição alcalina, micronúcleo em ratos, troca de cromátides pareadas, mutação genética precoce em células mamárias CHO/HGPRT e síntese não programada de DNA (UDS).

Redução na fertilidade / efeito na reprodução

Estudos de reproduçãoem ratos indicam que o alprostadil em doses de até 0,2 miligrama/quilograma/dia (via subcutânea) (200 vezes a dose humana máxima recomendada de 60 microgramas) não teve um efeito adverso no potencial reprodutivo do rato macho.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Pó liofilizado branco, higroscópico, em ampola de vidro transparente.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS - 1.0573.0576

Farmacêutica Responsável:
Gabriela Mallmann
CRF-SP nº 30.138

Registrado por:
Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.
Av. Brigadeiro Faria Lima, 201 – 20º andar
São Paulo – SP
CNPJ 60.659.463/0029-92
Indústria Brasileira.

Fabricado por:
IDT Biologika GmbH.
Dessau-RoBlau - Alemanha

Sob Licença de:
Amdipharm Ltd.
Dublin - Irlanda

Importado e embalado (embalagem secundária) por:
Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.
Av. das Nações Unidas, 22.428 - São Paulo - SP

Ou

Embalado (embalagem secundária) por:
Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.
Cabo de Santo Agostinho – PE

Venda sob prescrição médica.