Bula do Repogen Ciclo

Repogen Ciclo contém estrogênios conjugados e AMP e é indicado para o tratamento dos sintomas da deficiência estrogênica:

• Fogachos (ondas de calor) moderados a intensos, associados à menopausa;
• Atrofia vulvar e vaginal (sintomas de secura e coceira na vulva ou vagina) ou sensação de dor durante o ato sexual;
• Prevenção e controle da osteoporose;
• Falta ou diminuição de estrogênio (devido à baixa produção por remoção cirúrgica dos ovários ou por sua insuficiência).

Se você utiliza Repogen Ciclo apenas para tratar a secura vaginal ou vulvar, converse com seu médico a respeito da utilização de algum medicamento tópico vaginal próprio para alívio desses sintomas.

Repogen Ciclo é um medicamento que contém acetato de medroxiprogesterona (AMP) e uma mistura de hormônios chamados estrogênios.

Os estrogênios são produzidos pelos ovários, responsáveis pelo desenvolvimento e manutenção do sistema reprodutor feminino e das características sexuais secundárias. Os ovários perdem a capacidade de produzir os estrogênios quando a mulher está entre 45-55 anos de idade.

Essa redução dos níveis de estrogênios causa uma série de alterações orgânicas ou “menopausa”, que é o final dos períodos menstruais mensais. Se os ovários forem removidos durante cirurgia antes do período natural de menopausa, a queda repentina dos níveis de estrogênios levará à menopausa cirúrgica. Quando os níveis de hormônios começam a cair, algumas mulheres desenvolvem sintomas muito incômodos, como irregularidade menstrual, ondas de calor (“fogachos”), sudorese e insônia. Em algumas mulheres, os sintomas menopausais são leves ou ausentes, não sendo necessária a reposição de hormônios. Em outras, os sintomas podem ser mais acentuados, sendo necessária a reposição hormonal para seu controle.

O AMP é um derivado sintético da progesterona que, como os estrogênios, é produzido pelos ovários.

O uso de medicamentos à base de hormônios (terapêutica hormonal – TH) promove alívio dos sintomas da menopausa e protege a mulher do desenvolvimento de doenças progressivas e silenciosas, como a osteoporose. A TH é um tratamento contínuo e a duração é avaliada pelo médico de acordo com sua melhora.

Você não deve utilizar Repogen Ciclo nas seguintes condições:

• Alergia ou história alérgica a qualquer componente da formulação;
• Suspeita ou diagnóstico de câncer de mama;
• Suspeita ou diagnóstico de tumor hormônio-dependente (por exemplo, câncer do endométrio);
• Histórico atual ou anterior de trombose venosa profunda (TVP) ou embolia pulmonar (formação de coágulos de sangue nos vasos sanguíneos das pernas ou dos pulmões);
• Histórico atual ou anterior de eventos tromboembólicos nas artérias (ataque cardíaco ou derrame);
• Presença de doença no fígado ou alteração de sua função;
• Presença de sangramento vaginal anormal de causa indeterminada ou hiperplasia endometrial não tratada;
• Gravidez confirmada ou suspeita e durante amamentação.

A cartela de Repogen Ciclo contém 14 comprimidos de coloração rosa claro e 14 comprimidos de coloração rosa escuro.

Você começará o uso de Repogen Ciclo a qualquer momento, se estiver com ausência de fluxo menstrual.

Se você ainda menstruar, deverá começar a tomar Repogen Ciclo no quinto dia do seu ciclo menstrual.

Você irá iniciar a cartela de Repogen Ciclo tomando os comprimidos mais claros, com 0,625 mg de estrogênios, e, após o 14º dia do ciclo, passará a tomar os comprimidos mais escuros, que contêm o estrogênio e o progestagênio, até o término da cartela.

Você irá tomar um comprimido de Repogen Ciclo por dia com uma quantidade suficiente de líquido, de preferência no mesmo horário. Pode ser tomado com ou sem alimento. Seu médico irá lhe orientar sobre como será seu esquema de tratamento.

A TH deve ser feita com a menor dose possível para seu tratamento e apenas pelo período de tempo necessário, conforme as orientações de seu médico. Você e seu médico devem conversar regularmente (como a cada três a seis meses) para reavaliação de seu tratamento e sobre a manutenção da TH.

Pacientes sem útero (histerectomizadas) não necessitam da TH combinada, ou seja, com associação de progestagênio.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.

Se você se esquecer de tomar uma dose, procure tomá-la assim que possível. Se estiver próximo ao horário da dose seguinte, despreze a dose esquecida e volte ao seu esquema normal. Não tome duas doses ao mesmo tempo.

A TH com estrogênio isolado ou estrogênio associado ao progestagênio tem sido associada ao risco aumentado de alguns tipos de câncer e de doenças cardiovasculares. Você deve decidir, juntamente com seu médico, se os riscos são aceitáveis em comparação aos benefícios. Ao utilizar TH, certifique-se com seu médico de estar utilizando a menor dose efetiva possível e de que você não irá utilizar por um tempo maior do que o necessário. O tempo de duração da TH irá depender dos motivos pelos quais ela será usada.

Câncer de útero

O uso de estrogênios isolados em mulheres que possuem útero está associado ao aumento do risco de câncer endometrial. O risco para desenvolvimento de câncer de endométrio depende da duração do tratamento e da dose de estrogênio. Devido a esse risco, é importante usar as menores doses para tratar os sintomas da menopausa e apenas pelo período de tempo necessário. É importante consultar periodicamente seu médico e relatar qualquer sangramento vaginal anormal imediatamente. Sangramentos anormais após a menopausa podem ser indicativos de câncer no endométrio. A utilização de uma TH estrogênica associada a um progestagênio reduz o risco aumentado de câncer no endométrio relacionado ao uso dos estrogênios isolados. No geral, a adição de progestagênio é recomendada às mulheres que possuem útero para reduzir as chances de desenvolvimento de câncer de endométrio. Se você teve seu útero removido cirurgicamente (histerectomia total), não há perigo de desenvolver câncer uterino.

Câncer de mama

Alguns estudos relataram aumento do risco de câncer de mama em usuárias da TH por longos períodos de tempo (especialmente por mais de dez anos) ou nas que usaram doses muito altas por períodos de tempo mais curtos. Esses estudos também demonstraram que o risco de câncer de mama é maior com a terapia combinada estroprogestativa do que com o uso isolado de estrogênio. Exames médicos regulares e autoexame das mamas mensalmente são recomendados a todas as mulheres. Você deve realizar anualmente exame das mamas e mamografia, a menos que seu médico lhe diga o contrário. Se algum membro de sua família teve câncer de mama ou se você tem caroço nas mamas ou mamografia anormal, pode necessitar fazer exames mais frequentemente.

Doenças cardiovasculares

A utilização da TH pode causar alterações no sistema de coagulação sanguínea. Essas alterações permitem que o sangue coagule mais facilmente, possivelmente permitindo a formação de coágulos em sua circulação sanguínea.

Se ocorrer formação de coágulos nos vasos sanguíneos, eles poderão bloquear o suprimento de sangue aos órgãos vitais, causando sérios problemas. Esses problemas podem incluir derrame cerebral (pelo bloqueio do sangue ao cérebro), ataque cardíaco (pelo bloqueio do sangue ao coração), tromboembolismo pulmonar (formação de coágulo nos pulmões) ou outros problemas. Algumas dessas condições podem levar à morte ou a sérias deficiências.

Se você sofre de hipertensão arterial (aumento da pressão sanguínea), tem colesterol alto (“gordura no sangue”), diabetes (aumento de açúcar no sangue), está acima do seu peso corporal ou é fumante, pode ter chance mais alta de adquirir uma doença cardiovascular. Converse com seu médico para que ele lhe oriente sobre como reduzir as chances de ter alguma doença cardiovascular.

A TH não deve ser utilizada ou mantida para a prevenção de doença cardiovascular ou demência.

As usuárias de estrogênios possuem risco aumentado de desenvolver doenças da vesícula biliar e anormalidades visuais.

Recomendações quando da utilização da TH

• Visitas médicas regulares: enquanto estiver sob TH, você deve visitar seu médico pelo menos uma vez ao ano para realização de um check-up. Procure antes seu médico se observar sangramento vaginal anormal durante a TH;
• Reavaliação da manutenção do tratamento hormonal: é recomendada avaliação médica, a cada três a seis meses, sobre a necessidade da manutenção dos hormônios;
• Alerta aos sinais ou problemas: na ocorrência de qualquer sinal ou sintoma diferente durante a TH, o médico deverá ser imediatamente procurado – sangramento vaginal anormal (possibilidade de câncer de endométrio); dores nas panturrilhas ou no peito, dificuldade respiratória repentina ou tosse com sangue (possibilidade de coágulos nas pernas, coração ou pulmões); dores de cabeça intensas ou vômitos, tontura, debilidade, alterações na visão ou na fala, fraqueza ou formigamento nos braços ou nas pernas (possibilidade de coágulo no cérebro ou nos olhos); caroços nas mamas; amarelamento da pele ou dos olhos (possibilidade de problemas no fígado); dor, inchaço ou sensibilidade abdominal (possibilidade de problema na vesícula biliar).

Avise seu médico antes de se submeter a qualquer tipo de cirurgia ou se precisar ficar de repouso por algum período.

Risco de uso por via de administração não recomendada

Este medicamento deve ser administrado somente pela via recomendada. Não há estudos dos efeitos se administrado pelas vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para eficácia deste medicamento, a administração deve ser feita apenas por via oral.

Grupos de risco

Gravidez e lactação

Repogen Ciclo não deve ser utilizado por mulheres grávidas, com suspeita de gravidez ou que estejam amamentando.

Os estrogênios podem passar para o leite materno, diminuindo a quantidade e a qualidade do leite. Os estrogênios não devem ser utilizados imediatamente após o parto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Uso pediátrico

A eficácia e segurança da utilização de estrogênios conjugados + AMP para tratamento de sintomas vasomotores causados por hipoestrogenismo em crianças ou em adolescentes não foram estabelecidas.

Uso em idosos

Estudos clínicos com estrogênios conjugados + AMP não incluíram número suficiente de mulheres com 65 anos de idade ou mais para determinar se a resposta difere de mulheres mais jovens.

Pacientes com insuficiência renal ou hepática

Como Repogen Ciclo pode causar algum grau de retenção hídrica, pacientes com doenças que possam ser influenciadas por esse efeito, como asma, epilepsia, enxaqueca, disfunção cardíaca ou renal, requerem cuidadosa observação. Os estrogênios e os progestagênios podem ser pouco metabolizados em pacientes com insuficiência hepática, devendo ser administrados com cautela em tais pacientes.

Não há contraindicação relativa a faixas etárias.

Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis.

Reações adversas mais comuns durante o uso da TH:

Dor de cabeça; dor no peito; sangramento vaginal irregular ou de escape; cólica no estômago ou no abdome; inchaço; náusea ou vômito; perda de cabelo.

Reações adversas menos comuns, mas podem ser sérias:

Câncer de mama, câncer de útero ou do ovário; derrame, ataque cardíaco, trombose (coágulos no sangue); demência, doença na vesícula biliar.

Sinais que podem indicar um efeito adverso mais sério:

• Caroço nas mamas, sangramento vaginal anormal;
• Tontura e desmaio; alterações na fala;
• Dores de cabeça severas;
• Dor no peito; dificuldade para respirar;
• Dor nas pernas; alterações na visão, vômitos.

Outros efeitos adversos:

Aumento da pressão sanguínea; problemas no fígado; aumento de açúcar no sangue; retenção de líquido; aumento de tumores benignos do útero; infecção vaginal por fungos.

Avise imediatamente seu médico na ocorrência de alguns desses sintomas ou qualquer outro sintoma que você apresentar.

• Comprimidos revestidos claros com 0,625 mg de estrogênios conjugados.
• Comprimidos revestidos escuros com 0,625 mg de estrogênios conjugados e 5 mg de acetato de medroxiprogesterona.

Embalagem com 14 comprimidos claros e 14 comprimidos escuros.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido claro de Repogen Ciclo contém:

Excipientes: (hipromelose, celulose microcristalina, estearato de magnésio, povidona, ácido poli 2- (dimetilamino) etilmetacrilatocobutilmetacrilatocometilmetacrílico, talco, dióxido de titânio, corante vermelho eritrosina, corante vermelho eritrosina LA, fosfato de cálcio monobásico, acetato de sódio, dióxido de silício e macrogol).

Cada comprimido revestido escuro de Repogen Ciclo contém:

Excipientes: (hipromelose, celulose microcristalina, estearato de magnésio, povidona, ácido poli 2- (dimetilamino) etilmetacrilatocobutilmetacrilatocometilmetacrílico, talco, dióxido de titânio, corante vermelho Ponceau, corante vermelho Ponceau LA, fosfato de cálcio monobásico, acetato de sódio, dióxido de silício e macrogol).

A ingestão de uma grande quantidade (superdose) de Repogen Ciclo pode causar náuseas, vômitos e sangramento por supressão em mulheres.

Em caso de superdose, consulte seu médico ou procure um pronto-socorro levando a bula deste medicamento.

Muitos medicamentos podem afetar a ação de Repogen Ciclo ou serem afetados por ele se usados ao mesmo tempo, como por exemplo, se tiver alguma das substâncias: fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, rifampicina e dexametasona, cimetidina, eritromicina e cetoconazol.

O uso concomitante de bromocriptina não é recomendado, pois os progestagênios podem interferir com os seus efeitos.

Observou-se, também, interferência na eficácia de alguns antihipertensivos e anticoagulantes orais.

Avise seu médico sobre a utilização de qualquer medicamento durante a TH, principalmente aqueles que não necessitam de receita médica (“venda livre”), vitaminas ou fitoterápicos (à base de plantas) como erva-de-são-joão.

Informe ao seu médico se estiver tomando outros medicamentos. Pode ocorrer alteração de seus efeitos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico

Aparelho geniturinário e hormonas sexuais, estrogénio, associações com medicamentos; código ATC: G03CC07.

Mecanismo de ação

Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno alia estrogénios conjugados (EC) a um modulador seletivo dos recetores de estrogénio (SERM), o bazedoxifeno, que se define como um complexo de estrogénio seletivo de tecidos (TSEC). As substâncias ativas dos EC são essencialmente os ésteres de sulfato de estrona, os sulfatos de equilina e o 17α/β- estradiol. Estes compensam a perda de produção de estrogénios nas mulheres em menopausa e aliviam os sintomas da menopausa. Dado que os estrogénios promovem o crescimento do endométrio, os estrogénios aos quais não se oferece resistência aumentam o risco de hiperplasia e cancro do endométrio. O facto de se adicionar bazedoxifeno, que atua como antagonista dos recetores de estrogénio no útero, reduz bastante o risco de hiperplasia do endométrio induzido pelo estrogénio em mulheres não histerectomizadas.

Informações do ensaio clínico

Alívio dos sintomas da deficiência de estrogénio e padrões hemorrágicos

O alívio dos sintomas da menopausa foi alcançado durante as primeiras semanas do tratamento. Num estudo de 12 semanas, EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg reduziu significativamente o número e a gravidade dos afrontamentos quando comparados com o placebo nas semanas 4 e 12. Num estudo, foi observada amenorreia em 97% das mulheres que receberam EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg durante os meses 10 a 12. Foram notificadas hemorragias irregulares e/ou spotting no grupo de tratamento com EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg por 7% das mulheres durante os primeiros 3 meses de tratamento e por 3% das mulheres durante os meses 10 a 12. Noutro estudo, foi observada amenorreia em 95% das mulheres que receberam EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg durante os meses 10 a 12. Foram notificadas hemorragias irregulares e/ou spotting no grupo com EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg por 6% das mulheres durante os primeiros 3 meses de tratamento e por 5% das mulheres durante os meses 10 a 12.

Densidade mamária

EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg demonstrou alterações na densidade mamária avaliada por mamografia semelhantes às verificadas com o placebo durante 1 ano de tratamento.

Efeitos na densidade mineral óssea (DMO)

Num estudo de 1 ano, EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg mostrou uma diferença significativa em relação ao estado inicial na DMO da coluna lombar (+1,52%) no Mês 12, em comparação com o placebo. Esta alteração na DMO foi semelhante à ocorrida com bazedoxifeno 20 mg isolado (+1,35%) e inferior à observada com EC 0,45 mg/medroxiprogesterona 1,5 mg (+2,58%) no mesmo estudo.

População idosa

EC/bazedoxifeno não foi estudado em mulheres com idade igual ou superior a 75 anos. Do total de mulheres nos ensaios clínicos de fase 3 que receberam EC/bazedoxifeno 20 mg, 2,4% (n=77) tinham ≥65 anos de idade. Não se observaram diferenças globais em termos de segurança ou eficácia entre as mulheres com idade >65 anos e as mulheres mais novas, contudo a maior sensibilidade de algumas das mulheres mais velhas não pode ser excluída.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno em todos os subgrupos da população pediátrica nas condições “tratamento de sintomas de deficiência de estrogénio em mulheres pós-menopáusicas”.

Propriedades farmacocinéticas

Os estudos farmacocinéticos para EC/bazedoxifeno foram realizados em mulheres pós-menopáusicas saudáveis, que eram naturalmente pós-menopáusicas ou que tinham sido submetidas a ooforectomia bilateral. Após a administração de doses múltiplas de EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg, as médias dos parâmetros farmacocinéticos do EC e bazedoxifeno no estado estacionário (estrona total ajustada ao estado inicial) estão resumidas abaixo.

Médias ± DP dos parâmetros farmacocinéticos no estado estacionário (n=24)

Absorção

Após uma dose única de EC/bazedoxifeno, o bazedoxifeno e a estrona total ajustada ao estado inicial foram absorvidos com um t_max de cerca de 2 horas e 8,5 horas, respetivamente. Quando foram administradas doses únicas de EC 0,625 mg/bazedoxifeno 20 mg juntamente com uma refeição com elevado teor de lípidos, a C_max do bazedoxifeno não foi afetada, mas a AUC aumentou aproximadamente 25%.

Os alimentos tiveram pouco ou nenhum efeito na exposição dos EC. EC/bazedoxifeno pode ser administrado com ou sem alimentos. Após a administração de bazedoxifeno isolado, observou-se um aumento linear das concentrações plasmáticas para doses únicas de 0,5 mg até 120 mg e doses diárias múltiplas de 1 mg até 80 mg. A biodisponibilidade absoluta do bazedoxifeno é de aproximadamente 6%.

Os EC são solúveis na água e são bem absorvidos no trato gastrointestinal após libertação da formulação do medicamento. A proporcionalidade da dose de estrogénio foi avaliada em dois estudos de EC. Foram observados aumentos da AUC e da C_max proporcionais à dose em todo o intervalo entre 0,3 mg e 0,625 mg de EC para a equilina total (conjugada e não conjugada), estrona total ajustada ao estado inicial e estrona não conjugada ajustada ao estado inicial.

Distribuição

A distribuição de EC e bazedoxifeno após a administração de EC/bazedoxifeno não foi estudada. Após a administração intravenosa de uma dose de 3 mg de bazedoxifeno isolado, o volume de distribuição é de 14,7 ± 3,9 l/kg. O bazedoxifeno liga-se fortemente (98%-99%) às proteínas plasmáticas in vitro, mas não se liga à globulina de ligação à hormona sexual (SHBG). A distribuição de estrogénios exógenos é semelhante à dos estrogénios endógenos. Os estrogénios estão amplamente distribuídos no organismo e encontram-se geralmente em concentrações mais elevadas nos órgãos alvo da hormona sexual. Os estrogénios circulam no sangue amplamente ligados à SHBG e à albumina.

Biotransformação

A disponibilidade metabólica de EC e bazedoxifeno após a administração de EC/bazedoxifeno não foi estudada. Os estrogénios exógenos são metabolizados da mesma forma que os estrogénios endógenos. O estrogénio circulante existe num equilíbrio dinâmico de interconversões metabólicas. O 17β-estradiol é convertido, reversivelmente, em estrona, e ambos podem ser convertidos em estriol, que é o principal metabolito urinário.

Em mulheres pós-menopáusicas, uma percentagem significativa de estrogénio circulante existe sob a forma de conjugados de sulfato, especialmente sulfato de estrona, que serve como um reservatório circulante para a formação de mais estrogénio ativo. Determinou-se a disponibilidade metabólica do bazedoxifeno em mulheres pós-menopáusicas após administração oral de 20 mg de bazedoxifeno marcado radioativamente.

O bazedoxifeno é extensamente metabolizado nas mulheres. A glucuronidação é a principal via metabólica. O metabolismo mediado pelo citocromo P450 não se evidencia ou é apenas ligeiro. O bazedoxifeno-5- glucuronido é o principal metabolito circulante. As concentrações plasmáticas deste glucuronido são aproximadamente 10 vezes mais elevadas do que as do bazedoxifeno inalterado.

Eliminação

Após uma dose única de EC/bazedoxifeno, a estrona total ajustada ao estado inicial (representando os EC) tem uma semivida de eliminação de aproximadamente 17 horas. A semivida de eliminação do bazedoxifeno é de aproximadamente 30 horas. As concentrações no estado estacionário são atingidas na segunda semana, tendo em conta uma administração de uma vez por dia. Os componentes dos EC, 17β-estradiol, estrona e estriol, são excretados na urina, juntamente com o glucuronido e os conjugados de sulfato.

A depuração do bazedoxifeno é de 0,4 ± 0,1 l/h/kg com base em administração endovenosa. A principal via de excreção do bazedoxifeno marcado radioativamente é através das fezes, e menos de 1% da dose é eliminada através da urina.

Populações especiais

Idosos

A farmacocinética do EC/bazedoxifeno não foi avaliada em mulheres com idade superior a 75 anos. A farmacocinética de uma dose única de 20 mg de bazedoxifeno foi avaliada num estudo efetuado em 26 mulheres pós-menopáusicas saudáveis. Em média, comparativamente com mulheres com 51 a 64 anos de idade (n=8), as mulheres com 65 a 74 anos de idade (n=8) mostraram um aumento de 1,5 vezes da AUC, e mulheres >75 anos de idade (n=8) mostraram um aumento de 2,6 vezes da AUC. Este aumento é muito provavelmente atribuível a alterações da função hepática relacionadas com a idade.

Compromisso renal

A farmacocinética de EC/bazedoxifeno não foi avaliada em doentes com compromisso renal. Estão disponíveis dados clínicos limitados (n=5) relativos ao bazedoxifeno em mulheres com compromisso renal moderada (clearance da creatinina < 50 ml/min). Nestas mulheres foi administrada uma dose única de 20 mg de bazedoxifeno. São eliminadas quantidades negligenciáveis (<1%) de bazedoxifeno na urina. O compromisso renal demonstrou ter uma influência mínima ou não ter influência na farmacocinética do bazedoxifeno.

Compromisso hepático

A farmacocinética de EC/bazedoxifeno não foi avaliada em mulheres com compromisso hepático. A disponibilidade de uma dose única de 20 mg de bazedoxifeno foi comparada em mulheres com compromisso hepático [Classe Child-Pugh A (n=6), B (n=6) e C (n=6)] e mulheres com função hepática normal (n=18). Em média, as mulheres com compromisso hepático tiveram um aumento de 4,3 vezes da AUC em comparação com os controlos. A segurança e a eficácia não foram avaliadas adicionalmente em mulheres com insuficiência hepática. A utilização de EC/bazedoxifeno nesta população está contraindicada (ver secções 4.2, 4.3 e 4.4).

Índice de massa corporal (IMC)

Num estudo farmacocinético (n=24), o IMC pareceu ter pouco impacto na exposição sistémica aos EC e ao bazedoxifeno.

Dados de segurança pré-clínica

Não foram realizados estudos sobre a carcinogenicidade, a mutagenicidade e o compromisso da fertilidade com EC/bazedoxifeno. Os dados seguintes baseiam-se nas conclusões de estudos realizados com bazedoxifeno. Nos estudos de carcinogenicidade de 6 meses em ratos transgénicos, observou-se um aumento da incidência de tumores benignos das células da granulosa do ovário em ratinhos fêmea que receberam 150 ou 500 mg/kg/dia. A exposição sistémica (AUC) ao bazedoxifeno nestes grupos foi de 35 e 69 vezes superior à de mulheres pós-menopáusicas a quem se administrou 20 mg/dia durante 14 dias. Num estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratos, observou-se um aumento da incidência de tumores benignos das células da granulosa do ovário em ratos fêmea com concentrações na dieta de 0,03% e 0,1%. A exposição sistémica (AUC) de bazedoxifeno nestes grupos foi de 2,6 e 6,6 vezes a observada em mulheres pós-menopáusicas que receberam 20 mg/dia durante 14 dias.

A observação de tumores benignos das células da granulosa do ovário em ratinhos e ratos fêmea que receberam bazedoxifeno é um efeito de classe dos SERM, relacionado com a sua farmacologia em roedores quando recebem tratamento durante a vida reprodutiva, enquanto os seus ovários estão funcionais e respondem à estimulação hormonal. O bazedoxifeno causou nefrocalcinose corticomedular e aumentou a nefropatia progressiva crónica espontânea (NPC) em ratos macho. Os parâmetros urinários alteraram-se patologicamente. Em estudos de longo prazo, observaram-se tumores renais (adenomas e carcinomas) em todas as doses testadas, muito provavelmente como consequência desta lesão renal crónica. Uma vez que a nefropatia progressiva crónica e a nefrocalcinose corticomedular são muito provavelmente nefropatias específicas dos ratos, estas observações são presumivelmente não relevantes para os seres humanos.

No estudo de carcinogenicidade de 2 anos, o bazedoxifeno administrado oralmente na dieta dos ratos nas doses de 0%, 0,003%, 0,01%, 0,03% ou 0,1% teve como resultado rácios de exposição de 0,05 a 4 vezes nos machos e 0,26 a 6,61 vezes nas fêmeas, respetivamente. Além disso, com base na área de superfície (mg/m2 ), os rácios de dose resultaram em aproximadamente 0,6 a 22 vezes e 1,0 a 29 vezes a dose clínica de 20 mg, respetivamente, em machos e fêmeas. Foram observados carcinomas das células renais num estudo de eficácia óssea de 18 meses em macacas cinomolgos idosas ooforectomizadas. Considera-se que estes tumores são carcinomas espontâneos das células renais que se sabe ocorrerem em primatas não humanos idosos, sendo pouco provável que sejam relevantes para os seres humanos.

O bazedoxifeno, administrado oralmente às macacas nas doses de 0; 0,2; 0,5, 1; 5 ou 25 mg/kg/dia, resultou em rácios de exposição, com base na área de superfície (mg/m2 ) de, aproximadamente, 0,2 a 24 vezes a dose clínica de 20 mg, respetivamente. O bazedoxifeno não foi genotóxico ou mutagénico numa bateria de testes, incluindo o ensaio in vitro de mutação reversa em bactérias, o teste in vitro de mutação para diante em células de mamíferos no locus da timidina quinase (TK+/-) em células L5178Y do linfoma do ratinho, o teste in vitro de aberração cromossómica em células do ovário do hamster chinês (CHO) e o teste in vivo dos micronúcleos em ratinhos. Não foram realizados estudos sobre a toxicidade reprodutiva e o compromisso da fertilidade com EC/bazedoxifeno.

Os dados seguintes baseiam-se nas conclusões de estudos realizados com bazedoxifeno. Em estudos realizados em coelhos com bazedoxifeno, observaram-se abortos e um aumento da incidência de anomalias do coração (defeitos do septo ventricular) e do sistema ósseo (atrasos na ossificação, ossos deformados ou desalinhados, principalmente da coluna e do crânio) nos fetos com doses maternas tóxicas de 0,5 mg/kg/dia (1,5 vezes a exposição humana). Os tratamentos de ratos com doses maternas tóxicas de bazedoxifeno ≥ 1 mg/kg/dia (≥ 0,4 vezes a dose humana baseada na área de superfície corporal) teve como resultado uma redução do número de fetos vivos e/ou reduções dos pesos corporais fetais. Não se observaram anomalias no desenvolvimento fetal. Os ratos fêmea receberam doses diárias de 0,3 a 30 mg/kg (0,15 a 14,6 vezes a dose humana com base na área de superfície corporal, mg/m2 [a dose de 20 mg/kg em humanos é de 12,3 mg/m 2 ]) antes e durante o acasalamento com machos não sujeito a tratamento.

Os ciclos éstricos e a fertilidade foram afetados adversamente em todos os grupos de fêmeas que receberam tratamento com bazedoxifeno.

Este medicamento deve ser conservado em temperatura ambiente, entre 15°C e 30°C, protegido da luz e umidade.

O prazo de validade do medicamento é de 24 meses após a data de fabricação impressa na embalagem externa (cartucho).

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido.

Características do medicamento

Comprimidos claros

Os comprimidos claros contêm somente estrogênios conjugados e são revestidos, circulares, biconvexos, sem sulco e sem gravação.

Comprimidos escuros

Os comprimidos escuros contêm estrogênios conjugados + AMP e são revestidos, circulares, biconvexos, sem sulco e sem gravação.

Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS nº: 1.0033.0072

Farmacêutica responsável:
Cintia Delphino de Andrade
CRF-SP nº: 25.125

Libbs Farmacêutica Ltda. 
Rua Raul Pompeia, 1071
São Paulo – SP
CEP: 05025-011
CNPJ: 61.230.314/0001-75

Unidade Embu:
Rua Alberto Correia Francfort, 88
Embu – SP
CEP: 06807-461
CNPJ: 61.230.314/0005-07
Indústria brasileira

Venda sob prescrição médica.