Bula do Seretide Diskus

Seretide^® Diskus^® está indicado (para adultos e crianças) no tratamento da asma (doença obstrutiva reversível do trato respiratório), e no tratamento de manutenção da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), inclusive bronquite crônica e enfisema.

Seretide^® Diskus^® atua, nas doenças dos brônquios, como dilatador de longa duração e como anti-inflamatório. Seus efeitos duram aproximadamente 12 horas.

O uso de Seretide^® Diskus^® é contraindicado para pacientes com alergia conhecida a qualquer componente da fórmula e em pacientes com alergia grave à proteína do leite.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com alergia grave à proteína do leite.

Atenção

1. O dispositivo Diskus^® não emite spray nem jato de ar.
2. O dispositivo Diskus^® funciona por aspiração (quando você puxa o ar). O pó pode não ter gosto, por isso você talvez não sinta que usou o medicamento.
3. O dispositivo Diskus^® é lacrado em um invólucro laminado metálico. Esse invólucro fornece proteção contra a umidade e deve ser aberto apenas quando você estiver pronto para usá-lo pela primeira vez. Depois de aberto, o invólucro laminado deve ser descartado.

O corpo do aparelho tem dois tons de roxo. A parte fixa é mais escura que a móvel. O indicador de doses localizado na parte superior do dispositivo inicia a numeração, que marca 28 ou 60 doses. Toda vez que a alavanca for acionada, uma dose será preparada e a numeração se reduzirá automaticamente. A coloração dos números 5 a 1 é vermelha para alertar sobre o término do produto.

Ao retirar o inalador Diskus^® do cartucho e remover o invólucro, ele estará na posição fechada.

Aparelho fechado

Aparelho aberto

Abra o dispositivo

• Para abrir o dispositivo Diskus^®, segure-o pela parte mais escura com uma das mãos e ponha o polegar da outra mão na depressão existente na parte clara, móvel, conforme indica a Figura 2. Gire a peça clara móvel com o polegar até o final do Diskus^® (você ouvirá um clique) de forma que o bocal fique totalmente visível.
• Segure o Diskus^® com o bocal de frente para você. Pressione a alavanca identificada na Figura 1B, até o fim (você ouvirá outro clique), na direção indicada pela Figura 2. O Diskus^® está pronto para ser usado. Toda vez que essa alavanca for pressionada, uma nova dose será liberada para aspiração e o marcador indicará uma dose a menos. Não empurre a alavanca mais de uma vez para não desperdiçar outras doses.
  
• Atenção: mantenha o Diskus^® distante da boca. Antes de aspirar a dose, sopre (ou seja, expire) o máximo que puder.
  • Nunca expire dentro do Diskus^®.
• Coloque o bocal do Diskus^® nos lábios. Aspire o mais profundamente possível.
  
  • Nunca use o aparelho através das narinas.
• Retire o Diskus^® da boca e prenda a respiração por 10 segundos ou pelo tempo que lhe for confortável. Solte o ar lentamente.
• Importante: alguns pacientes talvez tenham a impressão de que não tomaram a dose. Nesse caso, convém observar que cada dose aspirada se constitui de uma pequena quantidade de pó que contém lactose, substância levemente adocicada, que pode ou não ser percebida durante o uso.
• Para fechar o Diskus^® (Figura 4), coloque o polegar na depressão da parte clara móvel e gire na direção indicada até a posição inicial (Diskus^® fechado, Figura 1A).
  
  • Não mexa na alavanca no momento de fechar o Diskus^®.

Observações

• Após a utilização, lavar a boca com água e não engolir.
• Caso haja indicação de duas inalações consecutivas, feche o Diskus^® e repita os passos 1 a 7;
• Se, após as primeiras utilizações do produto, um pó sair pela lateral do Diskus^®, verifique se o modo de usá-lo está correto. Sempre que a alavanca for acionada (passo 2), uma dose será automaticamente disponibilizada para uso. A dose não aproveitada se perderá no interior do aparelho no momento em que a alavanca for novamente acionada para preparo da dose seguinte.

Lembre-se

• Mantenha o dispositivo Diskus^® seco;
• Mantenha-o fechado quando não estiver em uso;
• Nunca expire (não solte o ar) dentro do dispositivo Diskus^®;
• Não empurre a alavanca desnecessariamente para não desperdiçar novas doses.

Seretide^® Diskus^® só deve ser administrado por via inalatória oral.

Não utilize este medicamento para tratar um ataque repentino de falta de ar, porque não vai ajudá-lo. Você vai precisar de um tipo diferente de medicamento, que não deve ser confundido com Seretide^® Diskus^® .

É recomendável que você tenha sempre à mão seu medicamento de resgate de ação rápida.

É muito importante usar Seretide^® Diskus^® regularmente. Não interrompa o tratamento mesmo que você esteja melhor, a menos que seu médico recomende.

Não mude a dose do medicamento, a menos que o médico recomende.

Se você sentir falta de ar, ficar ofegante ou sua respiração estiver mais agitada que o normal, avise seu médico.

Posologia do Seretide Diskus

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Doses recomendadas

Asma

Adultos e adolescentes a partir de 12 anos

Uma dose de Seretide^® Diskus^® 50 mcg/100 mcg, Seretide^® Diskus^® 50 mcg/250 mcg ou Seretide^® Diskus^® 50 mcg/500 mcg duas vezes ao dia.

Crianças a partir de 4 anos

Uma dose de Seretide^® Diskus^® 50 mcg/100 mcg duas vezes ao dia.

Não há dados disponíveis sobre o uso de Seretide^® em crianças menores de 4 anos.

Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)

Adultos

Para pacientes adultos, a dose máxima recomendada é de uma inalação de Seretide^® Diskus^® 50 mcg/250 mcg ou Seretide^® Diskus^® 50 mcg/500 mcg duas vezes ao dia.

Grupos especiais de pacientes

Não há necessidade de ajuste de dose para pacientes idosos nem para aqueles que apresentam disfunção renal ou hepática.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Caso você esqueça alguma dose, basta tomar a dose seguinte no horário devido.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Se você responder sim a qualquer uma das perguntas seguintes, converse com seu médico antes de usar Seretide^® Diskus^®.

• Você está grávida ou há probabilidade de engravidar em breve?
• Você está amamentando?
• Já lhe disseram que você tem alergia a Seretide^® Diskus^®, ao xinafoato de salmeterol ou ao propionato de fluticasona?
• Já lhe disseram que você tem alergia à lactose ou ao leite?
• Você já teve placas esbranquiçadas na boca, parte interna das bochechas, língua ou garganta?
• Você recebe ou já recebeu tratamento para tuberculose?
• Você está fazendo tratamento para alguma doença da tireoide?
• Você está fazendo tratamento para pressão alta ou para algum problema cardíaco?
• Você está tomando um medicamento chamado cetoconazol, usado para tratar infecções causadas por fungos?
• Você tem histórico de diabetes (aumento de açúcar no sangue) ou é diabético?
• Você possui níveis baixos de potássio no sangue?

Seretide^® Diskus^® contém lactose em sua formulação, que contém proteína do leite.

Não use Seretide^® Diskus^® para obter alívio de um ataque súbito de falta de ar ou respiração ofegante. Seu médico deverá orientá-lo sobre como proceder nessas situações.

Se você sentir falta de ar ou respiração ofegante com mais frequência que o normal, fale com o seu médico.

É muito importante usar Seretide^® Diskus^® regularmente todos os dias. Não interrompa o tratamento ou mude sua dose sem orientação médica.

O médico deverá monitorar regularmente a altura de crianças que estejam em tratamento de longa duração com medicamentos como Seretide^® Diskus^®.

Se sua visão ficar embaçada, se você apresentar dificuldade para enxergar ou qualquer outra alteração visual, informe seu médico.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e de operar máquinas

Atualmente não há dados disponíveis que sugiram influência de Seretide^® Diskus^® sobre a capacidade de dirigir veículos ou de operar máquinas.

Seretide^® Diskus^® contém xinafoato de salmeterol e propionato de fluticasona, incluídos na lista de substâncias proibidas na prática de esportes da Agência Mundial Antidoping. Entretanto, de acordo com esta Agência, sua utilização é permitida desde que utilizado na dose recomendada.

Este medicamento pode causar doping.

Este medicamento contém lactose.

Gravidez e lactação

Seretide^® Diskus^® só deve ser usado durante a gravidez se o benefício para a mãe justificar o possível risco para o feto.

Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Estão listadas abaixo todas as reações adversas associadas aos componentes individuais, xinafoato de salmeterol e propionato de fluticasona. Não há reações adversas atribuídas à associação, quando comparado aos perfis de eventos adversos dos componentes individuais.

Os eventos adversos são listados abaixo por Drequência. As frequências são definidas como:

• Muito comuns (˃ 1/10), comuns (>1/100 a 1/1000 a 1/10,000 a <1/1000) e muito raras (<1/10,000).

A maioria das frequências foi determinada a partir do conjunto de ensaios clínicos de 23 estudos com asma e 7 estudos com DPOC. Nem todos os eventos foram reportados em estudos clínicos. Para estes eventos, a frequência foi calculada com base em relatos espontâneos.

Dados de estudos clínicos

Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Dor de cabeça.

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Candidíase na boca e na garganta (uma infecção causada por fungos, popularmente conhecida como “sapinho”);
• Pneumonia (em pacientes com DPOC);
• Disfonia (rouquidão);
• Câimbras musculares;
• Artralgia (dor nas articulações).

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Reações alérgicas na pele;
• Dispneia (falta de ar);
• Catarata (lesão ocular que torna opaco o cristalino);
• Hiperglicemia (elevado nível de glicose no sangue);
• Ansiedade;
• Distúrbios do sono;
• Tremores;
• Palpitações;
• Taquicardia (aumento dos batimentos do coração);
• Fibrilação atrial (tipo de alteração no ritmo cardíaco);
• Irritação na garganta;
• Contusões.

Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Reações anafiláticas (reação alérgica sistêmica);
• Glaucoma (pressão intraocular elevada);
• Mudanças de comportamento, incluindo hiperatividade e irritabilidade (predominantemente em crianças);
• Arritmias cardíacas, incluindo taquicardia supraventricular e extrassístole;
• Candidíase no esôfago (uma infecção causada por fungos).

Dados pós-comercialização

Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Reações de hipersensibilidade que se manifestaram como angioedema (principalmente edema facial e orofaríngeo) e broncoespasmo (estreitamento da luz do brônquio pulmonar);
• Possíveis efeitos sistêmicos incluindo síndrome de Cushing e suas manifestações (obesidade acima da cintura, com braços e pernas finos, rosto redondo, vermelho e cheio), supressão adrenal (redução da atividade das glândulas supra-renais), retardo do crescimento em crianças e adolescentes, diminuição da densidade mineral óssea;
• Broncoespasmo paradoxal.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

Seretide^® Diskus^® é apresentado na forma de pó para inalação, acondicionado em um dispositivo plástico no formato de disco (Diskus^®) que contém um strip com 28 ou 60 doses. O dispositivo Diskus^® é embalado em invólucro laminado metálico.

Seretide^® Diskus^® traz as seguintes apresentações:

• Seretide^® Diskus^® 50 mcg/100 mcg com 60 doses.
• Seretide^® Diskus^® 50 mcg/250 mcg com 28 ou 60 doses.
• Seretide^® Diskus^® 50 mcg/500 mcg com 28 ou 60 doses.

Uso inalatório por via oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 4 anos de idade.

Cada dose contém:

Seretide^® Diskus^® 50 mcg/100 mcg

Salmeterol	50 mcg (equivalente a 72,5 mcg de xinafoato de salmeterol)
Propionato de fluticasona	100 mcg
Excipiente q.s.p	1 dose

Excipiente: lactose.

Seretide^® Diskus^® 50 mcg/250 mcg

Salmeterol	50 mcg (equivalente a 72,5 mcg de xinafoato de salmeterol)
Propionato de fluticasona	250 mcg
Excipiente q.s.p	1 dose

Excipiente: lactose.

Seretide^® Diskus^® 50 mcg/500 mcg

Salmeterol	50 mcg (equivalente a 72,5 mcg de xinafoato de salmeterol)
Propionato de fluticasona	500 mcg
Excipiente q.s.p	1 dose

Excipiente: lactose.

Se você tomar acidentalmente uma dose maior que a recomendada de Seretide^® Diskus^®, seu coração poderá bater mais rápido que o normal e você talvez sinta fraqueza.

Outros sintomas possíveis são dor de cabeça, fraqueza muscular e dores nas articulações.

Informe seu médico, o mais depressa possível, se você tomar acidentalmente uma dose maior do que a indicada para seu caso.

Não há um tratamento específico para uma superdose de Seretide^® Diskus^®.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento se possível. Ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

Em alguns casos, pode não ser indicado o uso de Seretide^® Diskus^® com outros medicamentos (como alguns utilizados para tratamento da AIDS).

Você não deve tomar Seretide^® Diskus^® se estiver usando um medicamento chamado ritonavir sem antes consultar seu médico.

Não deixe de avisar seu médico sobre os outros medicamentos que está tomando, inclusive aqueles que você comprou por conta própria.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Resultado de Eficácia

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Asma

Estudo clinico multicêntrico sobre salmeterol na asma (SMART)

Um estudo clínico multicêntrico sobre salmeterol na asma (SMART) com duração de 28 semanas realizado nos Estados Unidos avaliou a segurança do salmeterol em comparação com placebo, ambos adicionados à terapia usual em adultos e adolescentes. Embora não tenham sido observadas diferenças significativas no objetivo primário do número combinado de mortes relacionadas à problemas respiratórios e experiências com risco de morte relacionadas à problemas respiratórios, o estudo apresentou aumento significativo no número de mortes relacionadas à asma entre os pacientes que receberam salmeterol (13 mortes dentre 13.176 pacientes tratados com salmeterol versus 3 mortes dentre 13.179 pacientes tratados com placebo). O estudo não foi desenhado para avaliar o impacto do uso concomitante com corticoides inalatórios.

Segurança e eficácia de Fluticasona + Salmeterol versus propionato de fluticasona em monoterapia na asma

Dois estudos multicêntricos com duração de 26 semanas foram conduzidos a fim de comparar a segurança e eficácia do uso de Fluticasona + Salmeterol versus propionato de fluticasona em monoterapia. Um dos estudos foi realizado em adultos e adolescentes (AUSTRI) e o outro em crianças com idade entre 4 e 11 anos de idade (VESTRI). Em ambos, os pacientes apresentavam asma persistente moderada à grave com histórico de hospitalização ou exacerbação no ano anterior. O objetivo primário de ambos os estudos era avaliar a não inferioridade da combinação de um ß₂-agonista de longa duração e um corticoide inalatório (Fluticasona + Salmeterol) em relação ao tratamento com monoterapia (propionato de fluticasona), para o risco de eventos graves relacionados à asma (hospitalização em decorrência da asma, intubação orotraqueal e morte). Um objetivo secundário de eficácia era avaliar se Fluticasona + Salmeterol seria superior ao corticoide inalatório em monoterapia, em relação à exacerbação grave da asma (definida por deterioração da asma exigindo o uso de corticoides sistêmicos por pelo menos três dias, internação do paciente ou visita à emergência em decorrência da asma que requer tratamento com corticoide sistêmico).

Um total de 11.679 e 6.208 indivíduos foram randomizados e receberam tratamento nos estudos AUSTRI e VESTRI, respectivamente. Para o objetivo primário de segurança, a não-inferioridade foi atingida em ambos os estudos (ver tabela abaixo).

Evento grave relacionado à asma em estudos (AUSTRI e VESTRI) de 26 semanas

-	Austri		Vestri
	Fluticasona + Salmeterol (n = 5.834)	Propionato de fluticasona (n = 5.845)	Fluticasona + Salmeterol (n = 3.107)	Propionato de fluticasona (n = 3.101)
Desfecho composto (Hospitalização causada por asma, intubação orotraqueal ou morte)	34 (0,6%)	33 (0,6%)	27 (0,9%)	21 (0,7%)
Fluticasona + Salmeterol / propionato de fluticasona Razão de risco (IC 95%)	1,029 (0,638 - 1,662)a	-	1,285 (0,726 - 2,272)b	-
Morte	0	0	0	0
Hospitalização causada por asma	34	33	27	21
Intubação orotraqueal	0	0	0	0

^a Se o limite superior do IC 95% do risco relativo for menor que 2,0, conclui-se não inferioridade.
^b Se o limite superior do IC 95% do risco relativo for menor que 2,675, conclui-se não inferioridade.

Para o desfecho secundário, foi observada redução no tempo para a primeira exacerbação da asma em ambos os estudos, comparando Fluticasona + Salmeterol ao propionato de fluticasona, porém somente o estudo AUSTRI apresentou significância estatística:

-	Austri		Vestri
	Fluticasona + Salmeterol (n = 5.834)	Propionato de fluticasona (n = 5.845)	Fluticasona + Salmeterol (n = 3.107)	Propionato de fluticasona (n = 3.101)
Número de indivíduos com exacerbação da asma	480 (8%)	597 (10%)	265 (9%)	309 (10%)
Fluticasona + Salmeterol / propionato de fluticasona Razão de risco (IC 95%)	0,787 (0,698; 0,888)		0,859 (0,729; 1,012)

Estudo clínico de 12 meses

Um estudo de grande porte de 12 meses de duração (GOAL, Gaining Optimal Asthma ControL) feito com 3.416 pacientes com asma comparou a eficácia e a segurança de Fluticasona + Salmeterol com os efeitos de um corticoide inalatório, em monoterapia, na obtenção de níveis predefinidos de controle da asma* . Aumentou-se a dose usada a cada 12 semanas até que o controle total** (definido no estudo como remissão dos sintomas da asma durante pelo menos 7 das últimas 8 semanas de tratamento) fosse alcançado ou até que a dose mais alta da medicação fosse atingida.

O estudo mostrou que:

• 71% dos pacientes tratados com Fluticasona + Salmeterol atingiram o status de asma bem controlada* , de acordo com os critérios definidos pela GINA (Global INitiative for Asthma), em comparação a 59% dos indivíduos tratados com corticoide inalatório em monoterapia;
• 41% dos pacientes tratados com Fluticasona + Salmeterol atingiram o controle total**, definido no estudo como a remissão dos sintomas da asma, em comparação a 28% dos indivíduos tratados com corticoide inalatório em monoterapia.

Esses efeitos foram alcançados em período de tempo menor com Fluticasona + Salmeterol em comparação ao corticoide inalatório em monoterapia, assim como com uma dose mais baixa do corticoide inalatório presente em Fluticasona + Salmeterol com relação à monoterapia.

O estudo GOAL também mostrou que:

• A taxa de exacerbações foi 29% mais baixa com Fluticasona + Salmeterol em comparação à monoterapia com corticoide inalatório;
• A obtenção do status de asma bem controlada ou totalmente controlada melhorou a qualidade de vida (QoL). No grupo estudado, 61% dos pacientes relataram deterioração mínima ou nenhuma deterioração da QoL relacionada à asma após o tratamento com Fluticasona + Salmeterol, conforme resultado obtido por um questionário específico sobre qualidade de vida, em comparação aos 8% registrados na avaliação inicial.

* Asma bem controlada: até dois 2 dias com sintomas de pontuação maior do que 1 (escala de sintoma 1 definido como "sintomas de um curto período de tempo durante o dia”) e uso de ß₂-agonista de curta duração por até 2 dias ou até 4 vezes por semana, pico de fluxo expiratório matinal maior ou igual a 80% do previsto, ausência de despertares noturnos e ausência de exacerbações e de efeitos colaterais que motivem modificação do tratamento.
** Controle total da asma: ausência de sintomas e de uso de ß₂-agonista de curta duração, pico de fluxo expiratório matinal maior ou igual a 80% do previsto, ausência de interrupção do sono à noite e ausência de exacerbações e de efeitos colaterais que motivem modificação do tratamento.

Dois outros estudos mostraram melhora da função pulmonar, aumento do percentual de dias livres de sintomas e redução do uso de medicação de resgate com dose de corticoide combinado (Fluticasona + Salmeterol) 60% menor em comparação à monoterapia com corticoide inalatório, enquanto se manteve o controle da inflamação subjacente das vias aéreas, medida por biópsia brônquica e lavagem broncoalveolar.

Estudos adicionais mostraram que o tratamento com Fluticasona + Salmeterol melhora significativamente os sintomas da asma e a função pulmonar e reduz o uso de medicação de resgate em comparação à utilização dos componentes individuais em monoterapia e ao uso de placebo. Os resultados do estudo GOAL mostram que as melhoras observadas com Fluticasona + Salmeterol nesses objetivos finais de avaliação se mantêm durante pelo menos 12 meses.

 Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)

Pacientes com DPOC sintomáticos que obtiveram mais de 10% de melhora do VEF1 após o uso de ß₂-agonista de curta duração: estudos clínicos controlados com placebo, conduzidos durante 6 meses, demonstraram que o uso regular de Fluticasona + Salmeterol 50 mcg/250 mcg e de Fluticasona + Salmeterol 50 mcg/500 mcg melhora rápida e significativamente a função pulmonar e reduz, também significativamente, a dificuldade de respirar e o uso de medicação de resgate. Houve, inclusive, melhora significativa das condições de saúde.

Pacientes com DPOC sintomáticos que demonstraram menos de 10% de melhora do VEF₁ após o uso de ß₂- agonista de curta duração: estudos clínicos controlados com placebo, conduzidos pelo período de 6 e 12 meses, demonstraram que o uso regular de Fluticasona + Salmeterol 50 mcg/500 mcg melhora rápida e significativamente a função pulmonar e reduz, também significativamente, a dificuldade de respirar e o uso de medicação de resgate. Após 12 meses, o risco de exacerbação da DPOC e a necessidade de tratamentos adicionais com corticoides orais igualmente se reduziram de forma significativa. Houve ainda melhora significativa das condições de saúde.

Fluticasona + Salmeterol 50 mcg/500 mcg foi eficaz em melhorar a função pulmonar, as condições de saúde e em reduzir o risco de exacerbações de DPOC em fumantes ativos e ex-fumantes.

Estudo TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health – Rumo a uma revolução para a saúde em DPOC)

O estudo TORCH teve duração de 3 anos e foi planejado para avaliar o efeito do tratamento com Fluticasona + Salmeterol 50 mcg/500 mcg duas vezes ao dia, comparado com salmeterol 50 mcg duas vezes ao dia, com propionato de fluticasona 500 mcg duas vezes ao dia ou com placebo, sobre a mortalidade por qualquer causa em pacientes com DPOC. Os pacientes com DPOC moderada a grave, com VEF1 basal (pré-broncodilatador) < 60% do normal previsto, foram randomizados para medicação em esquema duplo-cego. Durante o estudo, os pacientes foram autorizados a receber o tratamento usual para DPOC, com exceção de outros corticoides inalados, broncodilatadores de ação prolongada e corticoides sistêmicos de longo prazo. As condições de sobrevida após 3 anos foram determinadas para todos os pacientes, independentemente da suspensão da medicação do estudo. O ponto final de avaliação primário foi a redução na mortalidade por qualquer causa após 3 anos para Fluticasona + Salmeterol em comparação com placebo.

-	Placebo N = 1524	Salmeterol 50 mcg N = 1521	Propionato de fluticasona 500 mcg N = 1534	Fluticasona + Salmeterol 50mcg/500mcg N = 1533
Mortalidade por qualquer causa após 3 anos
Número de mortes (%)	231 (15,2%)	205 (13,5%)	246 (16,0%)	193 (12,6%)
Razão de risco vs. Placebo (ICs) valor p	N/A	0,879 (0,73; 1,06) 0,180	1,060 (0,89; 1,27) 0,525	0,825 (0,68; 1,00) 0,0521
Razão de risco Fluticasona + Salmeterol 50mcg/500mcg vs. componentes (ICs) valor p	N/A	0,932 (0,77; 1,13) 0,481	0,774 (0,64; 0,93) 0,007	N/A

Valor p ajustado para duas análises intermediárias da comparação de eficácia primária a partir de uma análise log-rank estratificada por status de tabagismo.

Fluticasona + Salmeterol reduziu o risco de morte a qualquer tempo durante os 3 anos em 17,5%, em comparação com placebo [razão de risco 0,825 (IC 95%: 0,68; 1,00; p=0,052); todos ajustados para análises intermediárias]. Houve uma redução de 12% no risco de morte a qualquer tempo durante os 3 anos, por qualquer causa, para salmeterol, em comparação com placebo (p=0,180), e um aumento de 6% para propionato de fluticasona, em comparação com placebo (p=0,525). 

Uma análise de suporte, usando-se o modelo de Riscos proporcionais de Cox, resultou em uma razão de risco de 0,811 (IC 95%: 0,670; 0,982; p=0,031) para Fluticasona + Salmeterol vs. placebo, o que representou uma redução de 19% no risco de morte a qualquer tempo durante 3 anos. O modelo foi ajustado para fatores importantes (status de tabagismo, idade, sexo, região, VEF1 basal e índice de massa corpórea). Não houve evidências de que os efeitos do tratamento tenham variado para esses fatores.

A porcentagem de pacientes que morreram durante 3 anos por causas relacionadas à DPOC foi de 6,0% para placebo, 6,1% para salmeterol, 6,9% para propionato de fluticasona e 4,7% para Fluticasona + Salmeterol. Fluticasona + Salmeterol reduziu a taxa de exacerbações moderadas à graves em 25% (IC 95%: 19% a 31%; p<0,001), quando comparado a placebo.

Fluticasona + Salmeterol reduziu a taxa de exacerbações em 12%, em comparação com salmeterol (IC 95%: 5% a 19%; p=0,002), e em 9%, quando comparado a propionato de fluticasona (IC 95%: 1% a 16%; p=0,024). Salmeterol e propionato de fluticasona reduziram significativamente as taxas de exacerbação, em comparação com placebo, em 15% (IC 95%: 7% a 22%; p<0,001) e 18% (IC 95%: 11% a 24%; p<0,001), respectivamente.

A Qualidade de Vida Relacionada à Saúde, medida pelo Questionário Respiratório St. George (SGRQ) melhorou com todos os tratamentos ativos, em comparação com placebo. A melhora média durante três anos para Fluticasona + Salmeterol, em comparação com placebo, foi de -3,1 unidades (IC 95%: -4,1 a -2,1; p<0,001), em comparação com salmeterol foi de -2,2 unidades (p<0,001) e em comparação com propionato de fluticasona foi de -1,2 unidades (p=0,017).

Durante o período de tratamento de 3 anos, os valores de VEF1 foram maiores em indivíduos tratados com Fluticasona + Salmeterol do que naqueles que receberam placebo (diferença média durante 3 anos: 92 mL; IC 95%: 75 a 108 mL; p<0,001). Fluticasona + Salmeterol também foi mais eficaz do que salmeterol ou propionato de fluticasona em melhorar o VEF1 (diferença média de 50 mL; p<0,001 para salmeterol, e 44 mL; p<0,001 para propionato de fluticasona).

A estimativa de probabilidade em 3 anos para a ocorrência de pneumonia relatada como evento adverso foi de 12,3% para placebo, 13,3% para salmeterol, 18,3% para propionato de fluticasona e 19,6% para Fluticasona + Salmeterol (razão de risco para Fluticasona + Salmeterol em comparação com placebo: 1,64; IC 95%: 1,33 a 2,01; p<0,001). Não houve aumento no número de mortes relacionadas à pneumonia. As mortes durante o tratamento consideradas como ocasionadas principalmente por pneumonia foram 7 para placebo, 9 para salmeterol, 13 para propionato de fluticasona e 8 para Fluticasona + Salmeterol. Não houve diferença significativa na probabilidade de fraturas ósseas (5,1% para placebo, 5,1% para salmeterol, 5,4% para propionato de fluticasona e 6,3% para Fluticasona + Salmeterol; razão de risco para Fluticasona + Salmeterol vs. placebo: 1,22; IC 95%: 0,87 a 1,72; p=0,248). A incidência de eventos adversos de distúrbios oculares, ósseos e do eixo HPA foi baixa e não foram observadas diferenças entre os tratamentos. Não houve indícios de aumento na incidência de eventos adversos cardíacos nos grupos de tratamento que receberam salmeterol.

Medicamentos contendo propionato de fluticasona na asma durante a gravidez

Um estudo epidemiológico retrospectivo observacional de coorte utilizando registros eletrônicos de saúde do Reino Unido foi utilizado para avaliar o risco de malformações congênitas maiores (MFCs) após a exposição ao propionato de fluticasona por via inalatória no primeiro trimestre e propionato de Fluticasona + Salmeterol em relação ao corticoide inalatório sem propionato de fluticasona. Nenhum comparador placebo foi incluído neste estudo.

Dentro do grupo de asma de 5362 grávidas expostas a corticoides inalatórios no primeiro trimestre, foram encontrados 131 MFCs; 1612 (30%) foram expostas ao propionato de fluticasona ou salmeterol + propionato de fluticasona, das quais foram encontrados 42 MFCs diagnosticados. A odds ratio ajustada para MFCs diagnosticadas por um ano foi 1,1 (95% IC: 0,5 – 2.3) para mulheres com asma moderada expostas ao propionato de fluticasona versus mulheres expostas a corticoides inalatórios sem propionato de fluticasona e 1,2 (95% IC: 0,7 – 2,0) para mulheres com asma importante a grave. Não foi encontrada diferença no risco de MFCs após a exposição no primeiro trimestre ao propionato de fluticasona isolado versus xinafoato de salmeterol/propionato de fluticasona. Riscos absolutos de MFMs ao longo de todos os estratos de gravidade variaram de 2,0 a 2,9 a cada 100 grávidas expostas ao propionato de fluticasona o que é comparável aos resultados de um estudo com 15.840 grávidas não expostas às terapias de asma na General Practice Research Database. (2,8 eventos de MFCs a cada 100 grávidas).

Características Farmacológicas 

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Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Fluticasona + Salmeterol dispositivo de pó para inalação é uma associação de salmeterol e propionato de fluticasona, que têm diferentes mecanismos de ação. O salmeterol protege contra os sintomas e o propionato de fluticasona melhora a função pulmonar e previne exacerbações. Fluticasona + Salmeterol dispositivo de pó para inalação oferece comodidade posológica a pacientes em tratamento com ß₂-agonistas e corticoides por via inalatória. O mecanismo de ação de cada droga está descrito abaixo.

Salmeterol

O salmeterol é um agonista seletivo de longa duração (12 horas) dos receptores ß₂-adrenérgicos; apresenta longa cadeia lateral que se liga ao sítio externo do receptor. Essa propriedade farmacológica do salmeterol proporciona proteção mais efetiva contra a broncoconstrição induzida pela histamina em relação à proteção obtida com o uso dos agonistas ß₂-adrenérgicos de curta duração convencionais e produz broncodilatação de duração mais longa (de pelo menos 12 horas).

Em testes in vitro, observou-se que o salmeterol é um inibidor potente, de ação duradoura, da liberação de mediadores derivados do mastócito do pulmão humano, tais como histamina, leucotrienos e prostaglandinas D₂.

No ser humano, o salmeterol inibe a resposta da fase imediata e tardia ao alérgeno inalado, e esta última persiste por até 30 horas após uma dose única, quando o efeito broncodilatador não é mais evidente. Uma dose única de salmeterol diminui a hiper-reatividade brônquica. Esses dados indicam que o salmeterol exerce atividade adicional não broncodilatadora cujo significado clínico não está claro. Tal mecanismo difere da atividade antiinflamatória dos corticoides.

Propionato de fluticasona

Quando é inalado nas doses recomendadas, o propionato de fluticasona apresenta potente ação anti-inflamatória pulmonar, que resulta na redução dos sintomas e da exacerbação da asma sem a ocorrência dos efeitos adversos observados quando os corticoides são administrados por via sistêmica.

Durante o tratamento crônico com propionato de fluticasona inalatório, a produção diária de hormônios adrenocorticais geralmente se mantém dentro da faixa normal, inclusive quando se administram as doses mais altas recomendadas para crianças e adultos. Após a transferência de outros esteroides inalatórios, a produção diária melhora gradualmente mesmo com o uso intermitente de esteroides orais; isso demonstra o retorno da função adrenal ao normal com o uso do propionato de fluticasona inalatório. A reserva adrenal também se mantém dentro da normalidade durante o tratamento crônico, como se verificou pelo aumento normal em um teste de estimulação. Entretanto, qualquer comprometimento residual da reserva adrenal oriundo de tratamento prévio pode persistir por tempo considerável e deve ser levado em consideração.

Propriedades farmacocinéticas

Não existem evidências de que a administração conjunta de salmeterol e propionato de fluticasona, por via inalatória, altera a farmacocinética de cada droga. Portanto, para fins farmacocinéticos, cada droga será considerada separadamente.

Em um estudo sobre interação medicamentosa controlado com placebo, cruzado, realizado com 15 indivíduos sadios, a coadministração, durante sete dias, de salmeterol (50 mcg duas vezes ao dia por via inalatória) e de cetoconazol, inibidor da CYP3A4 (400 mg uma vez ao dia por via oral), resultou em aumento significativo da concentração plasmática do salmeterol (1,4 vez a Cmáx e 15 vezes a ASC). Não houve aumento de acumulação do salmeterol durante a administração repetida. Retirou-se, no caso de três indivíduos da pesquisa, a coadministração de salmeterol e de cetoconazol devido ao prolongamento do intervalo QTc ou palpitações com taquicardia sinusal. Nos doze indivíduos da pesquisa restantes, a coadministração de salmeterol e de cetoconazol não resultou em efeito clinicamente significativo sobre o ritmo cardíaco, os níveis séricos de potássio nem a duração do QTc.

Salmeterol

O salmeterol atua localmente nos pulmões, razão pela qual os níveis plasmáticos não contribuem para o efeito terapêutico. Além disso, há apenas dados limitados sobre a farmacocinética do salmeterol devido à dificuldade técnica de dosar a concentração plasmática – muito baixa em doses terapêuticas (aproximadamente 200 pg/mL ou menos) – encontrada após a inalação. Com a inalação de doses regulares de xinafoato de salmeterol, o ácido hidroxinaftoico pode ser detectado na circulação sistêmica, atingindo, em estado de equilíbrio, concentrações de aproximadamente 100 ng/mL. Essas concentrações são até 1.000 vezes menores que os níveis observados (em estado de equilíbrio) durante estudos sobre toxicidade. No tratamento regular de longa duração (mais de doze meses), não se observou nenhum efeito maléfico em pacientes com obstrução das vias aéreas.

Um estudo in vitro demonstrou que o salmeterol é intensamente metabolizado ao α-hidroxissalmeterol (oxidação alifática) pela CYP3A4. Um estudo sobre salmeterol e eritromicina feito com voluntários sadios não demonstrou alterações clínicas significativas nos efeitos farmacodinâmicos do salmeterol com a administração de doses de eritromicina de 500 mg (três vezes ao dia).

No entanto, em um estudo sobre interação salmeterol/cetoconazol, observou-se como resultado um aumento significativo da concentração plasmática do salmeterol.

Propionato de fluticasona

A biodisponibilidade absoluta do propionato de fluticasona após a administração com cada um dos inaladores existentes foi estimada com base nos estudos farmacocinéticos inalatórios e intravenosos e na comparação entre esses dados. Nos indivíduos adultos e sadios, estimou-se a biodisponibilidade absoluta do propionato de fluticasona na versão dispositivo de pó para inalação em 7,8% e na versão dispositivo de suspensão aerossol em 10,9%. A biodisponibilidade absoluta da combinação de salmeterol com propionato de fluticasona na versão dispositivo de suspensão aerossol foi de 5,3% e na versão dispositivo de pó para inalação de 5,5%. Entre os pacientes com asma ou DPOC, observou-se um pequeno grau de exposição sistêmica ao propionato de fluticasona.

A absorção sistêmica do propionato de fluticasona ocorre, sobretudo, através dos pulmões, sendo inicialmente rápida e depois prolongada

. O restante da dose inalada pode ser ingerido, mas sua contribuição para a exposição sistêmica é mínima devido à baixa solubilidade em água e ao metabolismo de primeira passagem, o que resulta em disponibilidade oral menor que 1%. Há aumento linear da exposição sistêmica quando se eleva a dose administrada por via inalatória. A distribuição do propionato de fluticasona se caracteriza por alto clearance plasmático (1.150 mL/min), alto volume de distribuição em estado de equilíbrio (aproximadamente 300 L) e pela meia-vida terminal, de cerca de 8 horas. A ligação às proteínas plasmáticas é de 91%.

O propionato de fluticasona é removido com rapidez da circulação sistêmica, principalmente como metabólito ácido carboxílico inativo, pela enzima 3A4 do citocromo P450 (CYP3A4).

O clearance renal do propionato de fluticasona é desprezível (<0,2%) e o de seu metabólito inativo é de menos de 5%. Deve-se ter cuidado ao coadministrar inibidores da CYP3A4, uma vez que existe a possibilidade de aumento do potencial de exposição sistêmica ao propionato de fluticasona.

Mantenha o medicamento na embalagem original e em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC). Proteja-o da umidade. O dispositivo Diskus^® é lacrado em um invólucro laminado metálico que deve ser aberto apenas quando você usar o medicamento pela primeira vez. Uma vez aberto, o invólucro laminado deve ser descartado. Após aberto, o produto deve ser utilizado em até 2 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico/características organolépticas

Dispositivo plástico redondo que apresenta dois tons de roxo, mede aproximadamente 8,5 cm de diâmetro por 3 cm de altura e dispõe de um contador que indica o número de doses restantes.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS: 1.0107.0230

Farm. Resp:
Lydia Christina Calcanho Leite
CRF-RJ Nº 16435

Fabricado por:
Glaxo Operations UK Limited
Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ
Inglaterra

Ou

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1011 North Arendell Avenue, Zebulon
Carolina do Norte 27597
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Registrado e Importado por:
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Venda sob prescrição médica.