Bula do Sivextro Injetável

Sivextro^® (fosfato de tedizolida) é um antibiótico indicado para o tratamento de infecções agudas da pele e de tecidos moles causadas por determinadas espécies de bactérias que são sensíveis ao medicamento.

Sivextro^® é um antibiótico que contém a substância ativa fosfato de tedizolida. Pertence a um grupo de medicamentos chamados de "oxazolidinonas".

Sivextro^® é usado para tratar infecções da pele e tecidos abaixo da pele em adultos e atua interrompendo o crescimento de certas bactérias que podem causar infecções graves. Após a administração, Sivextro^® irá rapidamente parar o crescimento das bactérias em seu corpo. É comum sentir-se melhor durante o tratamento com Sivextro^®, mas é importante completar o tratamento de 6 dias até o final. Consulte seu médico se os sintomas de infecção piorarem durante o período de tratamento de 6 dias. Se você tiver dúvidas sobre o efeito do tratamento, consulte o seu médico.

Não usar Sivextro^® se você for alérgico ao fosfato de tedizolida (substância ativa) ou a qualquer outro componente deste medicamento.

Sivextro^® será administrado a você por um enfermeiro ou médico.

Você receberá Sivextro^® diretamente na veia (via intravenosa) por gotejamento durante aproximadamente 1 hora.

Sivextro^® deve ser administrado pela via intravenosa após reconstituição e diluição.

Você receberá uma infusão de 200 mg de Sivextro^®, uma vez por dia, durante 6 dias.

Fale com um médico se você não se sentir melhor, ou se você se sentir pior após 6 dias.

Dose diária máxima

Não aplicável. A posologia para o tratamento com fosfato de tedizolida é de 200 mg, 1 vez ao dia. Para doses acima do recomendado, vide o item "Superdose: o que acontece se tomar uma dose do Sivextro Solução Injetável maior do que a recomendada?".

Se você tiver dúvidas sobre a utilização deste medicamento, converse com o seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Informe o seu médico imediatamente se você achar que pode ter perdido uma dose.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

O seu médico irá decidir se Sivextro^® é adequado para tratar a sua infecção.

Fale com o seu médico antes de receber Sivextro^® se quaisquer umas das seguintes condições se aplicar a você:

• Se você estiver com diarreia, ou se, no passado, já teve diarreia associada ao Clostridium difficile enquanto tomou antibióticos (ou até 2 meses ou mais após o seu uso). Os medicamentos que inibem o peristaltismo (movimentos de contrações responsáveis pela progressão do bolo alimentar ao longo da maior parte do tubo digestivo) estão contraindicados nesta situação.
• Se você for alérgico a outros medicamentos pertencentes ao grupo "oxazolidinonas" (por exemplo: linezolida, cicloserina).
• Se você estiver tomando certos medicamentos conhecidos como “antidepressivos tricíclicos ou ISRS (inibidores seletivos da recaptação da serotonina)” para tratar a depressão, por exemplo: amitriptilina, citalopram, clomipramina, doxepina, fluoxetina, fluvoxamina, imipramina, paroxetina e sertralina.
• Se você estiver tomando certos medicamentos utilizados para tratar a enxaqueca conhecidos como "triptanos", tais como: o sumatriptano e zolmitriptano.
• Se você estiver tomando certos medicamentos conhecidos como “inibidores da MAO” para tratar a depressão, por exemplo: selegilina e moclobemida.

Pergunte ao seu médico se não tiver certeza que está tomando algum destes medicamentos.

Diarreia

Entre em contato com o seu médico imediatamente se você apresentar diarreia durante ou após o seu tratamento. Não tome nenhum medicamento para tratar a diarreia sem primeiro consultar o seu médico.

Resistência a antibióticos

Ao longo do tempo, as bactérias podem se tornar resistentes ao tratamento com antibióticos. Isto ocorre quando os antibióticos não conseguem interromper o crescimento das bactérias e tratar a infecção. O seu médico irá decidir se você deve receber Sivextro^® para tratar a sua infecção.

Alguns efeitos adversos foram observados com outro medicamento da classe oxazolidinona quando administrado por um período superior ao recomendado para Sivextro^®.

Informe o seu médico imediatamente se você apresentar alguma das seguintes condições enquanto estiver tomando Sivextro^®:

• Diminuição da quantidade de glóbulos brancos;
• Anemia (glóbulos vermelhos baixos);
• Sangramento ou contusões com facilidade;
• Perda de sensibilidade nas mãos ou pés (como dormência, formigamento ou dores agudas);
• Quaisquer problemas de visão, como visão turva (embaçada), alterações na visualização de cores, dificuldade em ver detalhes ou se o seu campo de visão se tornar restrito.

Crianças e adolescentes

Este medicamento não deve ser usado em crianças e adolescentes, uma vez que os estudos não foram suficientes nestas populações.

Pacientes Idosos

Seu médico não precisará ajustar sua dose se você for idoso. Se você tem mais de 75 anos, converse com seu médico sobre este tratamento, uma vez que a experiência clínica em pacientes acima de 75 anos é limitada.

Insuficiência Renal

Seu médico não precisará ajustar sua dose se você estiver com insuficiência renal (mau funcionamento dos rins).

Insuficiência Hepática

Seu médico não precisará ajustar sua dose se você estiver com insuficiência hepática (mau funcionamento do fígado).

Gênero

O médico não precisará ajustar a dose conforme o sexo do paciente.

Obesidade/IMC

Seu médico não necessitará ajustar sua dose de Sivextro^® com base no seu Índice de Massa Corporal (IMC).

Gravidez, amamentação e fertilidade

Se estiver grávida ou amamentando, se suspeitar que esteja grávida ou se estiver planejando ter um bebê, consulte seu médico antes de tomar este medicamento.

Se você estiver em idade fértil, ou seja, se pode engravidar, você deve usar um método contraceptivo adequado enquanto estiver tomando Sivextro^®. Contraceptivos que liberam hormônios (por exemplo, pílulas contraceptivas, adesivos transdérmicos, implantes e certos dispositivos intrauterinos [DIUs]) podem não funcionar de forma eficaz quando utilizados concomitantemente com este medicamento. Mulheres que usam esses tipos de contraceptivos hormonais também devem usar um segundo método de “barreira” (tais como preservativos ou diafragma com espermicida). Consulte o seu médico imediatamente se engravidar enquanto estiver tomando Sivextro^®.

Não se sabe se Sivextro^® passa para o leite materno em humanos. Consulte seu médico antes de amamentar seu bebê.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Conduzir veículos e operar máquinas

Não dirija ou utilize máquinas se estiver com tontura, se sentindo cansado ou com sonolência depois de tomar este medicamento.

Como todos os medicamentos, Sivextro^® pode causar reações adversas (efeitos colaterais), embora nem todas as pessoas as apresentem.

Informe o seu médico imediatamente se você apresentar diarreia durante ou após o seu tratamento.

Outros efeitos colaterais podem incluir:

Reações adversas comuns (podem ocorrer em até 1 a cada 10 pessoas)

• Náuseas;
• Vômitos;
• Dor de cabeça;
• Coceira em todo o corpo;
• Cansaço;
• Tontura;
• Diarreia;
• Reações no local da infusão (flebite – inflamação nas veias superficiais ou profundas).

Reações adversas incomuns (podem ocorrer em até 1 a cada 100 pessoas)

• Infecção causada por fungos na pele, boca e vagina (candidíase oral/vaginal);
• Coceira (incluindo coceira devido à reação alérgica), queda de cabelo, acne, erupções na pele ou urticária avermelhadas e/ou que coçam, sudorese excessiva (suor exagerado);
• Diminuição ou perda de sensibilidade da pele, formigamento / sensação de formigamento da pele;
• Fogachos (ondas de calor) ou rubor/vermelhidão no rosto, pescoço ou parte superior do peito;
• Abscesso (nódulo avermelhado, dolorido e abaulado na pele com pus);
• Infecção, inflamação ou coceira vaginal;
• Ansiedade, irritabilidade, agitação ou tremores;
• Infecção do trato respiratório (seios da face (cavidades ao redor do nariz preenchidas por ar), garganta e pulmão);
• Nariz ressecado, peito congestionado, tosse;
• Sonolência, sono anormal, dificuldade para dormir, pesadelos (sonhos desagradáveis/perturbadores);
• Boca seca, constipação (intestino preso), má digestão, dor/desconforto na barriga (abdômen), esforço para vomitar, sangue vermelho vivo nas fezes; 
• Doença de refluxo gastroesofágico (azia, má digestão, queimação na garganta e/ou estômago), flatulência/gases;
• Dor nas articulações, espasmos musculares (contração involuntária do músculo), dor nas costas, dor no pescoço, dor/desconforto nos membros (braços, antebraços, ombros e mãos, e quadril, coxas, pernas e pés), diminuição da força nas mãos;
• Visão turva (embaçada), "moscas volantes" (visualização de pontos brilhantes flutuando no campo de visão);
• Inchaço ou aumento dos linfonodos (ínguas - estrutura pequena e oval, que faz parte do sistema imunológico do corpo humano);
• Anemia;
• Reação alérgica;
• Desidratação (perda de água do organismo);
• Controle inadequado da diabetes (aumento anormal de açúcar no sangue);
• Sensação de paladar (gosto na boca) anormal;
• Batimento cardíaco (pulsação) lento;
• Febre;
• Inchaço nos tornozelos e/ou pés;
• Urina com cheiro anormal;
• Resultados de exames de sangue anormais;
• Diarreia grave com fezes líquidas, causada pela bactéria Clostridium difficile.

Reações adversas incomuns apenas de Sivextro^® 200 mg pó liofilizado para solução injetável

• Dor no local da aplicação da agulha;
• Reações à infusão (calafrios, agitação ou tremor com febre, dor muscular, inchaço do rosto, fraqueza, desmaios, falta de ar, aperto no peito e angina).

Outras reações adversas indesejáveis que ocorreram com frequência desconhecida em adultos incluem:

• Sangramentos ou hematomas com facilidade.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Pó liofilizado para Solução Injetável 200 mg

Embalagem contendo 1 frasco-ampola.

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Cada frasco-ampola contém:

200 mg de fosfato de tedizolida (correspondente a 164,5 mg de tedizolida).

Excipientes: manitol, hidróxido de sódio, ácido clorídrico.

Se você receber uma dose de Sivextro^® maior que a dose recomendada, o tratamento deve ser interrompido e um tratamento de suporte deve ser iniciado por seu médico. A dose única mais alta administrada nos ensaios clínicos foi 1.200 mg. Todas as reações adversas, nessa dose, tiveram severidade leve ou moderada.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver tomando, tiver tomado recentemente, ou se começar a tomar outros medicamentos.

Interações com Álcool e Nicotina

Interações de Sivextro^® com álcool e nicotina não são conhecidas ou esperadas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Ainda não atribuído, código ATC: ainda não atribuído

Mecanismo de ação

O Fosfato de Tedizolida é um pró-fármaco de fosfato da classe das oxazolidinonas. A atividade antibacteriana da tedizolida é mediada pela ligação à subunidade 50S do ribossoma bacteriano, resultando em inibição da síntese das proteínas.

A tedizolida é principalmente ativa contra as bactérias Gram-positivas.

A tedizolida é bacteriostática contra os enterococos, estafilococos e estreptococos in vitro.

Resistência

As mutações observadas mais frequentemente nos estafilococos e enterococos, que resultaram em resistência às oxazolidinonas, são numa ou em mais cópias dos genes 23S rRNA (G2576U e T2500A).

Os organismos resistentes às oxazolidinonas, através de mutações nos genes cromossomais codificadores de 23S rRNA ou proteínas ribossómicas (L3 e L4), apresentam geralmente uma resistência cruzada à tedizolida.

Um segundo mecanismo de resistência é codificado por um gene transmitido por plasmídeo e transposão associado à resistência ao cloranfenicol-florfenicol (cfr), conferindo resistência nos estafilococos e enterococos às oxazolidinonas, fenicóis, lincosamidas, pleuromutilinas, estreptogramina A e macrólidos com um anel de 16-membros. Devido a um grupo de hidroximetil na posição C5, a tedizolida mantém atividade contra estirpes de Staphylococcus aureus que expressam o gene cfr na ausência de mutações cromossómicas.

O mecanismo de ação é diferente do de outros fármacos antibacterianos que não sejam da classe da oxazolidinonas. Por conseguinte, a resistência cruzada entre a tedizolida e outras classes de fármacos antibacterianos é improvável.

Atividade antibacteriana em associação com outros fármacos antibacterianos e antifúngicos

Estudos de combinação farmacológica realizados in vitro com tedizolida e anfotericina B, aztreonam, ceftazidima, ceftriaxona, ciprofloxacina, clindamicina, colistina, daptomicina, gentamicina, imipenem, cetoconazol, minociclina, piperacilina, rifampicina, terbinafina, trimetoprim/sulfametoxazol e vancomicina indicam que não foi demonstrada sinergia nem antagonismo.

Concentrações críticas nos testes de sensibilidade

As concentrações críticas na concentração inibitória mínima (CIM) determinadas pelo European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) são:

Organismos	Concentrações Inibitórias Mínimas (mg/L)
	Sensível (≤S)	Resistente (R>)
Staphylococcus spp.	0,5	0,5
Estreptococos beta-hemolíticos dos Grupos A,B,C,G	0,5	0,5
Estreptococos do grupo Viridans (apenas do grupo de Streptococcus anginosus)	0,25	0,25

Relação farmacocinética/farmacodinâmica

A relação AUC/MIC foi o parâmetro farmacodinâmico que demonstrou a melhor correlação com eficácia em modelos de infeção por S. aureus no pulmão e coxa do ratinho.

Num modelo de infeção por S. aureus na coxa do ratinho, a atividade antibacteriana da tedizolida foi reduzida na ausência de granulócitos. A relação AUC/MIC para atingir bacteriostase em ratos neutropénicos foi, pelo menos, 16 vezes a registada em animais imunocompetentes.

Eficácia clínica contra agentes patogénicos específicos

A eficácia foi demonstrada em estudos clínicos contra os agentes patogénicos indicados sob cada indicação que foram sensíveis à tedizolida in vitro.

Infeções bacterianas agudas da pele e estruturas cutâneas

• Staphylococcus aureus;
• Streptococcus pyogenes;
• Streptococcus agalactiae;
• Grupo Streptococcus anginosus (incluindo S. anginosus, S. intermedius e S. constellatus).

Atividade antibacteriana contra outros agentes patogénicos relevantes

A eficácia clínica não foi estabelecida contra os seguintes agentes patogénicos, apesar de os estudos in vitro sugerirem que seriam sensíveis à tedizolida na ausência de mecanismos de resistência adquirida a Staphylococcus lugdunensis.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Fosfato de Tedizolida em um ou mais subgrupos da população pediátrica no tratamento de infeções bacterianas agudas da pele e estruturas cutâneas.

Propriedades farmacocinéticas

O Fosfato de Tedizolida oral e intravenoso é um pró-fármaco que é convertido rapidamente por fosfatases em tedizolida, a molécula microbiologicamente ativa. Nesta secção, só será discutido o perfil farmacocinético da tedizolida. Foram realizados estudos farmacocinéticos em voluntários saudáveis, e as análises farmacocinéticas à população foram realizadas em doentes de estudos de Fase 3.

Absorção

 Em estado estacionário, os valores médios (SD) da C_max de tedizolida de 2,2 (0,6) e 3,0 (0,7) mcg/mL e os valores da AUC de 25,6 (8,5) e 29,2 (6,2) mcg·h/mL foram similares com a administração oral e intravenosa de Fosfato de Tedizolida, respetivamente. A biodisponibilidade absoluta da tedizolida é superior a 90%. As concentrações plasmáticas máximas de tedizolida são atingidas em aproximadamente 3 horas após a administração oral de Fosfato de Tedizolida, em condições de jejum.

As concentrações máximas (C_max) de tedizolida são reduzidas em aproximadamente 26% e retardadas em 6 horas, quando o Fosfato de Tedizolida é administrado depois de uma refeição com um elevado teor de gordura, comparativamente ao jejum, enquanto a exposição total (AUC_0-∞) permanece inalterada entre condições de jejum e de ingestão de alimentos.

Distribuição

A ligação média da tedizolida às proteínas plasmáticas humanas é aproximadamente de 70-90%. O volume de distribuição médio em estado estacionário da tedizolida em adultos saudáveis (n=8), após uma dose única intravenosa de 200 mg de Fosfato de Tedizolida variou entre 67 a 80 L.

Biotransformação

O Fosfato de Tedizolida é convertido por fosfatases endógenas no plasma e tecidos na molécula microbiologicamente ativa: tedizolida. Além da tedizolida, que é responsável por aproximadamente 95% da AUC total de radiocarbono no plasma, não há outros metabolitos importantes a circular. Quando incubada com microssomas de fígado humano numa análise, a tedizolida foi estável, sugerindo que a tedizolida não é um substrato para as enzimas hepáticas do CYP450.

Múltiplas enzimas de sulfotransferase (SULT) (SULT1A1, SULT1A2 e SULT2A1) estão envolvidas na biotransformação da tedizolida, para formar um conjugado de sulfato inativo e não circulante que se encontra nas excreções.

Eliminação

A tedizolida é eliminada nas excreções, principalmente como um conjugado de sulfato não circulante. Após a administração oral única de Fosfato de Tedizolida marcado com 14C em condições de jejum, a maioria da eliminação ocorreu através do fígado com 81,5% da dose radioativa a ser recuperada nas fezes e 18% na urina, e com a maioria da eliminação (>85%) a ocorrer no espaço de 96 horas. Menos de 3% da dose administrada de Fosfato de Tedizolida são excretados como tedizolida ativa. A semivida de eliminação da tedizolida é aproximadamente de 12 horas, e a depuração intravenosa é 6-7 L/h.

Linearidade/não linearidade

A tedizolida demonstrou uma farmacocinética linear em relação à dose e ao tempo. A C_max e a AUC da tedizolida aumentaram aproximadamente em proporção à dose, no intervalo de dose oral única de 200 mg a 1.200 mg e no intervalo de dose intravenosa de 100 mg a 400 mg. As concentrações em estado estacionário são atingidas em 3 dias e indicam uma modesta acumulação de substância ativa de aproximadamente 30%, após múltiplas administrações intravenosas ou orais uma vez ao dia, como previsível com uma semivida de aproximadamente 12 horas.

Populações especiais

Compromisso renal

Após a administração de uma dose única IV de 200 mg de Fosfato de Tedizolida em 8 indivíduos com compromisso renal grave definido como eTFG <30 mL/min/, a C_max permaneceu basicamente inalterada e a AUC_0-∞ foi alterada em menos de 10%, comparativamente aos 8 controlos com indivíduos saudáveis. A hemodiálise não resulta numa remoção significativa da tedizolida da circulação sistémica, como avaliada em indivíduos com uma doença renal em fase terminal (eTFG <15 mL/min/). A eTFG foi calculada com a equação MDRD4.

Compromisso hepático

Após a administração de uma única dose oral de 200 mg de Fosfato de Tedizolida, a farmacocinética da tedizolida não é alterada em doentes com compromisso hepático moderado (n=8) ou grave (n=8) (Escala ChildPugh, classes B e C). População idosa (≥65 anos) A farmacocinética da tedizolida em voluntários saudáveis idosos (com 65 anos de idade e mais, com, pelo menos, 5 indivíduos com 75 anos, no mínimo; n=14) foi comparável com a de indivíduos de controlo mais jovens (25 a 45 anos de idade; n=14) após administração de uma dose oral única de 200 mg de Fosfato de Tedizolida.

População pediátrica

A farmacocinética da tedizolida foi avaliada em indivíduos adolescentes (12 a 17 anos; n=20), após administração de uma única dose oral ou IV de 200 mg de Fosfato de Tedizolida. A C_max e a AUC_0-∞ médias da administração oral ou IV de 200 mg de tedizolida foram similares em adolescentes e adultos saudáveis.

Género

O impacto do género sobre a farmacocinética de Fosfato de Tedizolida foi avaliado em homens e mulheres saudáveis em estudos clínicos e numa análise farmacocinética da população. A farmacocinética da tedizolida foi similar nos homens e nas mulheres.

Estudos de interação medicamentosa

Enzimas metabolizadoras de fármacos	Estudos realizados in vitro em microssomas hepáticos humanos indicam que o Fosfato de Tedizolida e a tedizolida não inibem significativamente o metabolismo mediado por nenhuma das seguintes isoenzimas do citocromo P450 (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4). Foi observada a indução de CYP3A4 mRNA in vitro em hepatócitos. In vitro foram identificadas múltiplas isoformas de sulfotransferases (SULT) que são capazes de conjugar a tedizolida (abrangendo múltiplas famílias; SULT1A1, SULT1A2 e SULT2A1), o que sugere que nenhuma isoenzima é crítica para a depuração da tedizolida
Transportadores de membrana	O potencial da tedizolida ou do Fosfato de Tedizolida de inibir o transporte dos substratos de teste dos importantes transportadores de absorção medicamentosa (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 e OCT2) e de efluxo (P-gp e BCRP) foi testado in vitro. Não foi observada qualquer inibição consistente de qualquer transportador, à exceção do BCRP, que foi inibido pela tedizolida A tedizolida inibiu o OATP1B1 em ~30% com 30µM
Inibição da monoamina oxidase	A tedizolida é um inibidor reversível da MAO in vitro. No entanto, não é esperada qualquer interação ao comparar a IC50 e as esperadas exposições plasmáticas no homem. Não foi observado qualquer evidência da inibição da MAO-A nos estudos de Fase 1, concebidos especificamente para investigar o potencial desta interação
Agentes adrenérgicos	Foram realizados dois estudos cruzados controlados por placebo para avaliar o potencial de 200 mg de Fosfato de Tedizolida oral em estado estacionário, para potenciar as respostas pressoras à pseudoefedrina e tiramina em indivíduos saudáveis. Não foram observadas quaisquer alterações significativas na tensão arterial ou ritmo cardíaco com a pseudoefedrina. A dose média de tiramina necessária para provocar uma subida na tensão sistólica de ≥30 mmHg desde o ponto basal pré-dose foi de 325 mg de Fosfato de Tedizolida, comparativamente à dose de 425 mg de placebo. Não se espera que a administração de Fosfato de Tedizolida com alimentos ricos em tiramina (isto é, contendo níveis de tiramina de aproximadamente 100 mg) obtenha uma resposta pressora
Agentes serotoninérgicos	Os efeitos serotoninérgicos com doses de Fosfato de Tedizolida até 30 vezes superiores à dose humana equivalente não diferiram do controlo do veículo num modelo com ratinhos, que previu a atividade serotoninérgica do cérebro. Há dados limitados nos doentes sobre a interação entre agentes serotoninérgicos e o Fosfato de Tedizolida. Em estudos de Fase 3, os indivíduos que estavam a tomar agentes serotoninérgicos, incluindo antidepressivos, como os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), antidepressivos tricíclicos e agonistas (triptanos) do recetor da 5-hidroxitriptamina (5-HT1), meperidina ou buspirona, foram excluídos

Dados de segurança pré-clínica

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade a longo prazo com o Fosfato de Tedizolida.

A administração oral e intravenosa repetida de Fosfato de Tedizolida em ratos, em estudos toxicológicos de 1-mês e 3-meses, produziu uma hipocelularidade (mieloide, eritroide e megacariocítica) da medula óssea dependente da dose e do tempo, com uma redução associada no número de glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas em circulação. Estes efeitos mostraram sinais de reversibilidade e ocorreram com níveis de exposição plasmática à tedizolida (AUC) ≥6-vezes superior à exposição plasmática associada à dose terapêutica humana. Num estudo de imunotoxicologia de 1-mês realizado em ratos, a administração oral repetida de Fosfato de Tedizolida demonstrou que reduzia significativamente as células B esplénicas e as células T, assim como reduzia os tituladores plasmáticos de IgG. Estes efeitos ocorreram com níveis de exposição plasmática à tedizolida (AUC) ≥3-vezes superior à esperada exposição plasmática humana associada à dose terapêutica.

Foi realizado um estudo especial de neuropatologia em ratos Long Evans pigmentados, tratados diariamente com Fosfato de Tedizolida até 9 meses. Este estudo utilizou avaliação morfológica sensível de tecido do sistema nervoso central e periférico submetido a fixação por perfusão. Nenhum sinal de neurotoxicidade, incluindo alterações neurocomportamentais ou neuropatia ótica ou periférica, esteve associado à tedizolida após 1, 3, 6 ou 9 meses de administração oral, até doses com níveis de exposição plasmática (AUC) até 8 vezes superior à esperada exposição plasmática humana com a dose terapêutica oral.

O Fosfato de Tedizolida teve resultados negativos no que diz respeito à genotoxicidade em todos os ensaios in vitro (mutação inversa bacteriana [Ames], aberração cromossómica das células do pulmão do hamster chinês [CHL]) e em todos os testes in vivo (micronúcleo em medula óssea dos ratos, síntese espontânea do ADN do fígado do rato). A tedizolida, gerada a partir do Fosfato de Tedizolida após ativação metabólica (in vitro e in vivo), também foi testada em termos de genotoxicidade. A tedizolida obteve resultados positivos num teste de aberração cromossómica de células de CHL in vitro, mas teve resultados negativos noutros ensaios in vitro (Ames, mutagenicidade do linfoma do ratinho) e in vivo num ensaio de micronúcleo em medula óssea do ratinho.

O Fosfato de Tedizolida não teve quaisquer efeitos adversos sobre a fertilidade ou desempenho reprodutivo dos ratos machos, incluindo na espermatogénese com doses orais até à dose máxima testada de 50 mg/kg/dia, ou nos ratos fêmeas adultos com doses orais até dose máxima testada de 15 mg/kg/dia. Estes níveis posológicos equivalem a margens de exposição de ≥5,3 vezes para os machos e ≥4,2 vezes para as fêmeas, relativamente aos níveis plasmáticos da tedizolida AUC_0-24 com doses terapêuticas orais para o ser humano.

Os estudos de desenvolvimento embriofetal nos ratinhos e ratos não demonstraram sinais de um efeito teratogénico com níveis de exposição 4-e 6-vezes superiores, respetivamente, ao esperado nos humanos. Em estudos embriofetais, o Fosfato de Tedizolida demonstrou produzir toxicidades no desenvolvimento fetal em ratinhos e ratos.

Os efeitos do desenvolvimento fetal que ocorreram nos ratinhos, na ausência de toxicidade materna, incluíram pesos fetais reduzidos e um aumento da incidência de fusão da cartilagem costal (uma exacerbação da predisposição genética normal para as variações esternais na estirpe CD-1 dos ratinhos) com a dose elevada de 25 mg/kg/dia (quatro vezes o nível de exposição humana calculado com base na AUC). Nos ratos, foram observados pesos fetais reduzidos e um aumento das variações esqueléticas, incluindo ossificação reduzida das estérnebras, vértebras e crânio, com a dose elevada de 15 mg/kg/dia (6 vezes a exposição humana calculada com base nas AUCs), e foram associados a toxicidade materna (redução do peso maternal).

Os níveis de efeitos adversos não observados (NOAELs) para a toxicidade fetal nos ratinhos (5 mg/kg/dia), assim como a toxicidade materna e fetal nos ratos (2,5 mg/kg/dia) foram associados aos valores da área sob a curva (AUC) da tedizolida no plasma, aproximadamente equivalentes ao valor de AUC da tedizolida associado à dose terapêutica humana administrada por via oral.

A tedizolida é excretada para o leite de ratos lactentes, e as concentrações observadas são similares às concentrações no plasma materno.

Sivextro^® pó liofilizado para solução injetável deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após reconstituição, manter em temperatura ambiente ou sob refrigeração por até 24 horas.

Características do medicamento

Sivextro^® pó liofilizado para solução injetável é um pó liofilizado a ser reconstituído com água para injetáveis e é apresentado em frasco-ampola de vidro transparente para uso único. A solução reconstituída e a solução diluída são límpidas e incolores a amarelo pálido.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 1.0171.0227

Farm. Resp.:
Fernando C. Lemos
CRF-SP nº 16.243

Importado por:
Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda.
Av. Dr. Chucri Zaidan, 296 - São Paulo/SP
CNPJ: 03.560.974/0001-18 – Brasil

Fabricado por:
Patheon Italia S.p.A.
Ferentino, Itália

Embalado por:
Bayer AG
Berlim, Alemanha

SAC
0800-0122232
online@merck.com

Venda sob prescrição médica.

Só pode ser vendido com retenção da receita.