Bula do Spectrila

Spectrila^® é utilizado para tratar crianças com leucemia linfoblástica aguda (LLA), que é uma forma de câncer do sangue. Spectrila^® é utilizado como parte de uma terapia combinada.

Spectrila^® contém asparaginase, uma enzima que interfere nas substâncias naturais necessárias para o crescimento de células cancerosas. Todas as células precisam de um aminoácido chamado asparagina para continuarem vivas. Células normais podem produzir asparagina sozinhas, enquanto algumas células cancerosas não conseguem. A asparaginase diminuiu o nível de asparagina em células cancerosas do sangue e impede o crescimento do câncer.

Spectrila^® não deve ser utilizado:

• Se você for alérgico a asparaginase ou qualquer um dos outros componentes deste medicamento;
• Se você tem ou teve anteriormente inflamação do pâncreas (pancreatite);
• Se você tem problemas graves da função do fígado;
• Se você tem algum distúrbio de coagulação do sangue (como hemofilia);
• Se você teve sangramento grave (hemorragia) ou coagulação sanguínea grave (trombose) sob tratamento prévio com asparaginase.

Categoria “D” de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Spectrila^® é preparado e administrado por profissionais da saúde. Seu médico decide sobre a dose que você recebe. A dose depende de sua área de superfície corporal (ASC), que é calculada com seu peso e altura.

Spectrila^® é administrado por via intravenosa. É geralmente administrado com outros medicamentos contra o câncer. A duração do tratamento depende do protocolo quimioterápico específico utilizado para tratar sua doença.

Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Para dissolver o pó, injete cuidadosamente 3,7 mL de água para preparações injetáveis contra a parede interior do frasco para injetáveis com uma seringa para injeção (não esguiche a água diretamente sobre ou no interior do pó). A dissolução do conteúdo é efetuada rodando lentamente (evita a formação de espuma causada por agitação). A solução reconstituída pode apresentar uma ligeira opalescência.

A quantidade calculada de asparaginase é novamente dissolvida em 50 mL a 250 mL de solução para perfusão de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9%). Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Seu médico saberá quando deverá ser administrada a próxima dose de Spectrila^®.

Em caso de dúvidas procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Converse com seu médico ou enfermeiro antes de administrar Spectrila^®.

As seguintes situações de ameaça à vida podem surgir durante o tratamento com Spectrila^®:

• Inflamação grave do pâncreas (pancreatite aguda);
• Problemas de fígado;
• Reação alérgica séria que causa dificuldade de respiração ou tontura;
• Distúrbios de coagulação do sangue (sangramento ou formação de coágulos de sangue);
• Aumento das taxas de açúcar no sangue.

Antes e durante o tratamento com Spectrila^®, seu médico fará exames de sangue.

O tratamento com Spectrila^® deve ser interrompido imediatamente caso ocorram problemas graves do fígado.

A infusão intravenosa de Spectrila^® deve ser descontinuada imediatamente caso ocorram sintomas alérgicos. Você pode ter que administrar medicamentos antialérgicos e, se necessário, medicamentos para estabilizar a circulação. Na maioria dos casos, o tratamento pode ser continuado ao mudar para outros medicamentos que contêm formas diferentes de asparaginase.

Distúrbios de coagulação do sangue podem fazer com que você receba plasma fresco ou um determinado tipo de proteína (antitrombina III) para reduzir o risco de sangramento ou formação de coágulos de sangue (trombose).

Altos níveis de açúcar no sangue podem exigir tratamento com fluidos intravenosos e/ou insulina.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (caracterizada por dor de cabeça, confusão, convulsões e perda visual) pode exigir medicamentos para diminuição de pressão sanguínea e, em casos de convulsão, tratamento antiepilético.

Gravidez e amamentação

Não há dados sobre o uso de asparaginase em mulheres grávidas. Spectrila^® não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que a condição clínica das mulheres exija tratamento com asparaginase.

Não se sabe se asparaginase está presente no leite humano. Portanto, Spectrila^® não deve ser utilizado durante a amamentação.

Se você está grávida ou amamentando, acha que pode estar grávida ou está planejando ter um bebê, peça a seu médico aconselhamento antes de utilizar este medicamento.

Se você está em idade fértil, deve utilizar contraceptivos ou evitar ter relações sexuais durante a quimioterapia e por até 3 meses após o final do tratamento. Visto que uma interação indireta entre os componentes da contracepção oral e a asparaginase não pode ser excluída, contraceptivos orais não são considerados suficientemente seguros. Deve ser utilizado um método além de contraceptivos orais em mulheres em idade fértil.

Categoria “D” de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não dirija ou opere máquinas ao tomar este medicamento, pois ele pode fazer com que você se sinta sonolento, cansado ou confuso.

Igualmente a todos os medicamentos, este pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.

Conte para seu médico imediatamente e pare de administrar Spectrila^® se apresentar:

• Inflamação do pâncreas, que causa dor grave no abdômen e costas;
• Anormalidades graves da função hepática (determinadas por exames laboratoriais);
• Reações alérgicas, incluindo reação alérgica grave (choque anafilático), rubor, erupção cutânea, pressão sanguínea baixa, inchaço do rosto e garganta, urticárias, falta de respiração;
• Distúrbios de coagulação do sangue, tais como sangramento, coagulação intravascular disseminada (CID) ou formação de coágulos de sangue (trombose);
• Nível alto de açúcar no sangue (hiperglicemia).

Abaixo segue uma lista de todas as reações adversas de acordo com sua frequência:

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Enjoo (náusea), vômito, dor no estômago ou fezes aquosas (diarreia);
• Acúmulo de fluidos (edema);
• Sensação de cansaço;
• Exames laboratoriais anormais, incluindo alterações dos níveis proteicos no sangue, alterações na gordura sanguínea ou dos valores de enzimas hepáticas, ou nível alto de ureia no sangue.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Redução leve à moderada em todas as contagens de células sanguíneas;
• Reações alérgicas, incluindo chiado (broncoespasmo) ou dificuldade de respirar;
• Baixo nível de açúcar no sangue (hipoglicemia);
• Perda de apetite ou perda de peso;
• Depressão, alucinação ou confusão;
• Nervosismo (agitação) ou sonolência (sono);
• Alterações no eletroencefalograma (sinal da atividade elétrica do cérebro);
• Altos níveis sanguíneos de amilase e lipase;
• Dor (dor nas costas, dor nas articulações, dor no estômago).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Altos níveis sanguíneos de ácido úrico (hiperuricemia);
• Altos níveis sanguíneos de amônia (hiperamonemia);
• Dor de cabeça.

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Cetoacidose diabética (complicação em decorrência de açúcar no sangue descontrolado);
• Convulsões, comprometimento grave de consciência, incluindo coma e derrame;
• Síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (condição caraterizada por dor de cabeça, confusão, convulsões e perda da visão);
• Inflamação das glândulas salivares (parotidite);
• Colestase (fluxo bloqueado da bile do fígado);
• Icterícia;
• Destruição de células do fígado (necrose de células hepáticas);
• Insuficiência hepática, podendo levar à morte.

Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Diminuição da função da glândula tireoide ou das glândulas paratireoides;
• Tremor leve dos dedos;
• Pseudocistos do pâncreas (coletas de fluido após a inflamação aguda do pâncreas).

Reação desconhecida (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)

• Infecções;
• Fígado gorduroso.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Pó Liofilizado para Solução Injetável 10,000 U por frasco

Embalagem contendo 01 e 05 frascos-ampola.

Via intravenosa.

Uso pediátrico.

Cada frasco contém:

10,000 U de asparaginase.

Excipientes: sacarose.

Cada frasco contém 10,000 unidades de asparaginase*.

Uma unidade (U) é definida como a quantidade de enzima necessária para liberar um μmol de amônia por minuto a pH 7,3 e 37°C.

Um frasco-ampola contém 10,000 unidades de asparaginase. Após a reconstituição, cada mL de solução contém 2.500 unidades de asparaginase. Este medicamento também contém sacarose.

*Produzido em células Escherichia coli por tecnologia de DNA recombinante.

Se você acha que recebeu Spectrila^® demais, fale sobre isso com seu médico ou enfermeiro assim que possível.

Até o momento não é conhecido que uma overdose com asparaginase leva a quaisquer sinais de uma overdose. Se necessário, o médico irá tratar seus sintomas e lhe fornecerá tratamento de apoio.

Caso tenha outras perguntas sobre o uso deste medicamento, pergunte a seu médico ou enfermeiro.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Diga para seu médico se está utilizando, utilizou recentemente ou poderá utilizar outros medicamentos. Isto é importante porque Spectrila^® pode aumentar os efeitos colaterais de outros medicamentos através de seu efeito no fígado, que exerce uma função importante na remoção de medicamentos do corpo.

Além disso, é principalmente importante dizer para seu médico se você também está utilizando algum dos seguintes medicamentos:

• Vincistrina (utilizada para tratar alguns tipos de câncer), já que o uso simultâneo de vincistrina e asparaginase pode aumentar o risco de alguns efeitos colaterais. Para evitar isso, a vincistrina é geralmente administrada de 3 a 24 horas antes da asparaginase;
• Glicocorticoides (medicamentos anti-inflamatórios que amortecem o sistema imunológico), já que o uso simultâneo de glicocorticoides e asparaginase pode aumentar a formação de coágulos de sangue (trombose);
• Medicamentos que reduzem a capacidade do sangue de coagular, como anticoagulantes (por exemplo, warfarina e heparina), dipiridamol, ácido acetilsalicílico ou medicamentos para tratar dor e inflamação, já que o uso destes medicamentos com asparaginase pode aumentar o risco de sangramento;
• Medicamentos metabolizados no fígado, porque o risco de efeitos colaterais pode aumentar;
• Asparaginase pode influenciar a eficácia de metotrexato ou citarabina (utilizados para tratar alguns tipos de câncer):
  • Se a asparaginase for administrada após estes agentes, seu efeito pode ser aumentado;
  • Se a asparaginase for administrada antes destes agentes, seu efeito pode ser enfraquecido.
• Medicamentos que podem ter efeito negativo na função do fígado, já que estes efeitos negativos podem ser piorados pelo tratamento concomitante com asparaginase;
• Medicamentos que podem suprimir a função da medula óssea, já que estes efeitos podem ser elevados pelo uso concomitante da asparaginase. Você pode ficar mais suscetível a infecções;
• Outros medicamentos anticancerígenos, já que podem contribuir com a liberação de muito ácido úrico quando células tumorais são destruídas pela asparaginase.

Vacinação

A vacinação simultânea com vacinas vivas pode aumentar o risco de infecção séria. Portanto, você não deve receber vacinação com vacinas vivas até pelo menos 3 meses após o fim do tratamento com Spectrila^®.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Estudo em crianças/adolescentes com 1 – 18 anos de idade com LLA de novo¹

A eficácia e a segurança de Asparaginase foram comparadas com as de uma E. coli-asparaginase natural (medicamento de referência) num ensaio clínico (estudo MC-ASP.5/ALL; com base no protocolo de tratamento da DCOG ALL10) aleatorizado, duplo cego, realizado em 199 crianças/adolescentes com 1 – 18 anos de idade com LLA de novo. Os doentes receberam 5.000 U/m² de asparaginase (Asparaginase versus uma E. coli-asparaginase de referência) nos dias 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30 e 33 do tratamento de indução. Após o tratamento de indução, os doentes continuaram o tratamento com regimes de quimioterapia que incluíram tratamento adicional com asparaginase.

O critério de avaliação primário foi a taxa de doentes com depleção completa de asparagina no soro (definido como níveis séricos de asparagina abaixo do limite inferior de quantificação (< 0,5 µM) em todos os pontos de tempo, determinados desde o dia 12 até ao dia 33) durante o tratamento de indução. O objetivo do estudo foi demonstrar a não inferioridade da Asparaginase em relação à E. coli-asparaginase de referência no que diz respeito ao critério de avaliação primário.

Os resultados deste estudo estão resumidos na tabela 1:

Tabela 1: Resultados de eficácia (conjunto de análise completo) e segurança (conjunto de análise de segurança) (MC-ASP.5/LLA):

IC= intervalo de confiança.
LCR = líquido cefalorraquidiano.
DRM = doença residual mínima a Intervalo de confiança exato não condicional baseado em Chan e Zhang.
^b Teste de não inferioridade exato não condicional para diferenças binomiais baseado em estimativas restritas de probabilidade máxima.
^c Os doentes eram considerados como respondedores se os valores da asparagina no LCR no dia 33 do protocolo estivessem abaixo do limite inferior de quantificação.

Durante o tratamento de indução, as reações adversas medicamentosas típicas da asparaginase como elevação das enzimas hepáticas/bilirrubina (CTCAE ≥ Grau III: 44,3% vs. 39,6 %), hemorragia ou tromboembolia (CTCAE ≥ Grau II: 2,1% vs. 4,0 %) e neurotoxicidade (CTCAE ≥ Grau III: 4,1% vs. 5,9 %) foram observadas em frequências comparáveis nos dois grupos (Asparaginase versus referência).

Estudo em lactentes com LLA de novo²

• Num ensaio clínico não controlado (estudo MC-ASP.6/INF), 12 lactentes (idade mediana [intervalo] na altura da primeira infusão: 6 meses [0,5 – 12,2 meses]) com LLA de novo foram tratados com Asparaginase no âmbito do protocolo Interfant-06. Os doentes receberam asparaginase numa dose de 10,000 U/m², ajustada à idade atual do doente na altura da administração (< 6 meses: 6.700 U/m²; com 6 – 12 meses de idade: 7.500 U/m²; >12 meses de idade: 10,000 U/m²) nos dias 15, 18, 22, 25, 29 e 33 do tratamento de indução. A depleção de asparagina do soro foi completa em 11 de 12 doentes (92%). Os 12 doentes (100 %) apresentaram remissão completa (RC) após o tratamento de indução.

Referência Bibliográfica:

1 Van der Sluis IM et al. Efficacy and safety of recombinant E. coli asparaginase in children with previously untreated acute lymphoblastic leukemia: A randomized multicenter study of the Dutch Childhood Oncology Group. Pediatr Blood Cancer. 2018 May 4:e27083. [Epub ahead of print] PMID: 29727043.
2 Van der Sluis I et al. Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia: Efficacy and safety of recombinant E. coli-asparaginase in infants (less than one year of age) with acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2013 Nov; 98(11):1697-701. PMID: 23753025.

 Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos antineoplásicos; outros medicamentos antineoplásicos,
Código ATC: L01XX02.

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A asparaginase hidrolisa a asparagina em ácido aspártico e amônia. Em contraste com as células normais, as células tumorais linfoblásticas possuem uma capacidade muito limitada para sintetizar asparagina devido à expressão significativamente reduzida de asparagina sintetase. Por conseguinte, estas necessitam de asparagina que se difunde do ambiente extracelular. Em consequência da depleção de asparagina induzida pela asparaginase no soro, a síntese proteica nas células tumorais linfoblásticas fica perturbada, poupando ao mesmo tempo a maior parte das células normais. A asparaginase também pode ser tóxica para as células normais que se dividem rapidamente e dependem num certo grau, do fornecimento exógeno de asparagina.

Devido ao gradiente das concentrações de asparagina entre os espaços extravascular e intravascular, os níveis de asparagina também diminuem subsequentemente nos espaços extravasculares, p. ex., líquido cefalorraquidiano.

Efeitos Farmacodinâmicos

Num ensaio clínico em crianças com LLA de novo (estudo MC-ASP.4/ALL), demonstrou-se que imediatamente após o fim da infusão de asparaginase, as concentrações médias de asparagina no soro diminuíram em relação às concentrações pré-dose de cerca de 40 µM, para valores abaixo do limite inferior de quantificação do método bioanalítico (< 0,5 µM). As concentrações médias de asparagina no soro permaneceram abaixo de 0,5 µM desde imediatamente após o fim da primeira infusão de asparaginase até pelo menos três dias após a última infusão. Em seguida, os níveis séricos da asparagina aumentaram novamente e voltaram aos valores normais ao fim de 1 – 3 semanas.

Além da asparagina, a asparaginase também é capaz de clivar o aminoácido glutamina em ácido glutâmico e amônia, contudo, com muito menos eficiência. Os ensaios clínicos com a asparaginase demonstraram que os níveis de glutamina são afetados apenas moderadamente com uma variabilidade interindividual muito alta. Imediatamente após o fim da infusão de asparaginase, os níveis séricos de glutamina diminuíram num máximo de 50 % em relação aos níveis pré-dose de cerca de 400 µM, mas voltaram rapidamente aos valores normais ao fim de algumas horas.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A asparaginase não é absorvida pelo trato gastrointestinal, portanto, asparaginase tem de ser administrado por via intravenosa.

Distribuição

Após a infusão intravenosa de 5.000 U/m² , a concentração sérica máxima mediana (intervalo) da atividade da asparaginase foi mensurada em 2.324 U/l (1.625 – 4.819 U/l).

O valor máximo (Cmax) da atividade da asparaginase no soro é atingido com um atraso de aproximadamente 2 horas após o fim da infusão.

A asparaginase não parece penetrar através da barreira hemato-encefálica em quantidades mensuráveis.

Após a administração repetida de asparaginase numa dose de 5.000 U/m² em intervalos de três dias, os níveis mínimos da atividade da asparaginase no soro variaram entre 108 e 510 U/l.

Biotransformação

O metabolismo da asparaginase não é conhecido mas pensa-se que ocorre por degradação no sistema retículo-histiocítico e através das proteases séricas.

Eliminação

A meia-vida terminal (meia-vida de eliminação) da atividade sérica da asparaginase varia entre 14,2 e 44,2 horas (média de 25,8 ± 9,9 horas).

Relações farmacocinéticas/farmacodinâmicas

Em ensaios clínicos com a asparaginase, foram atingidos níveis mínimos de atividade sérica da asparaginase superiores a 100 U/L na maioria dos doentes, os quais estavam quase sempre correlacionados com uma depleção completa da asparagina do soro e do líquido cefalorraquidiano (LCR). Mesmo os poucos doentes com níveis mínimos de atividade sérica da asparaginase de 10 – 100 U/L apresentaram geralmente uma depleção completa da asparagina do soro e do LCR.

População pediátrica

Os parâmetros farmacocinéticos após a administração de 5.000 U/m² de asparaginase foram determinados em 14 crianças/adolescentes (com 2 – 14 anos de idade) com LLA de novo (estudo MC-ASP.4/ALL). Os resultados são apresentados na tabela 2.

Tabela 2: Parâmetros farmacocinéticos de Asparaginase em 14 crianças/adolescentes:

As atividades mínimas medianas da asparaginase sérica foram determinadas em 81 crianças/adolescentes com LLA de novo, três dias após a infusão de asparaginase (imediatamente antes de se administrar a dose seguinte) durante o tratamento de indução e variou entre 168 e 184 U/L (estudo MC-ASP.5/ALL).

Os níveis mínimos da atividade sérica foram determinados em 12 lactentes (idade desde o nascimento até um ano) com LLA de novo (estudo MC-ASP.6/INF). A mediana (intervalo) das atividades mínimas séricas da asparagina nos dias 18, 25 e 33 foram respectivamente de 209 (42 - 330) U/L, 130 (6 – 424) U/L e de 32 (1 – 129) U/L. O nível mediano da atividade mais baixo no dia 33, em comparação com as duas determinações anteriores, foi em parte devido ao fato de que esta última amostra de soro foi colhida 4 dias após a última infusão de asparaginase em vez de três dias, como nas outras ocasiões.

Dados de segurança pré-clínica

Os estudos não clínicos de toxicidade de dose repetida e de farmacologia de segurança em ratos não revelaram riscos especiais para o ser humano, exceto um efeito salurético ligeiro, embora significativo em doses inferiores à dose recomendada para doentes com LLA/LLB. Além disso, o valor do pH urinário e o peso relativo dos rins estavam aumentados em níveis de exposição considerados suficientemente excessivos em relação ao nível máximo de exposição humana, pelo que se revelam pouco pertinentes para a utilização clínica.

A evidência obtida de dados publicados com asparaginase demonstra que o potencial mutagênico, clastogênico e carcinogênico da asparaginase é insignificante.

A asparaginase causou um aumento da incidência de malformações (incluindo malformações do sistema nervoso central, sistema cardíaco e sistema esquelético) e morte fetal em doses que são semelhantes ou superiores às que são propostas clinicamente (numa base de U/m²) em várias espécies incluindo o camundongo, rato e/ou coelho.

Conservar sob refrigeração (temperatura entre 2 e 8º C). Proteger da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Uso imediato após a reconstituição e diluição.

Características do medicamento

• Pó branco.
• A solução reconstituída pode apresentar uma ligeira opalescência.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Leia atentamente esta bula antes de começar a tomar este medicamento, pois ela contém informações importantes para você.

• Guarde esta bula. Você pode precisar ler novamente;
• Se você tiver qualquer dúvida, pergunte ao seu médico ou farmacêutico;
• Se você tiver quaisquer efeitos indesejáveis, fale com seu médico ou farmacêutico. Isso inclui os possíveis efeitos indesejáveis não mencionados nesta bula.

MS 1.5626.0031

Farmacêutico Responsável:
Juliana Vescovi de Freitas Aguiar 
CRF-ES 5187

Fabricado por:
Lyocontract GmbH
Pulverwiese, 38871, Ilsenburg, Alemanha

Embalado por:
Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate m.b.H
Theaterstraße 6, 22880, Wedel, Alemanha

Registrado e Importado por:
Laboratórios Bagó do Brasil S.A.
Rod. ES - 357, KM 66, S/N°, Baunilha – Colatina/ ES
CNPJ nº 04.748.181/0009-47
Indústria Brasileira

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.