Bula do Starlix

Starlix^® é indicado para tratar pacientes com Diabetes tipo 2 (diabetes mellitus não-insulino-dependente), nos casos em que a hiperglicemia não pode ser controlada por dieta nem por exercício físico.

Você pode usar Starlix^® sozinho ou associado a outros agentes antidiabéticos orais, como a metformina, com um mecanismo de ação complementar.

Starlix^® restabelece a secreção precoce de insulina, resultando numa redução da glicemia (presença de glicose no sangue) após as refeições e da hemoglobina glicada (HbA1c).

A nateglinida é um derivado do aminoácido fenilalanina, que é química e farmacologicamente diferente de outros agentes antidiabéticos.

A insulina é uma substância produzida no organismo pelo pâncreas. Isto ajuda a diminuir os níveis de açúcar no sangue, especialmente após as refeições. Em pacientes com diabetes tipo 2, o corpo não responde bem à insulina e pode não começar a produzi-la rápido o suficiente depois das refeições. Starlix^® estimula o pâncreas a produzir mais rapidamente a insulina, o que ajuda a manter o nível controlado de açúcar no sangue após as refeições.

Os níveis de insulina retornam aos valores basais em 3 a 4 horas e reduzem a alta concentração de insulina após a refeição. Esta alta concentração tem sido associada à hipoglicemia (nível baixo de açúcar no sangue) tardia.

Starlix^® é rapidamente absorvido via oral antes da refeição. A concentração máxima média da nateglinida ocorre geralmente em menos de uma hora.

A nateglinida e os seus metabólitos são rápida e completamente eliminados, a maior parte é eliminada na urina e 10% nas fezes.

Seu médico irá receitar Starlix^® junto com outros medicamentos antidiabéticos orais, quando estes medicamentos sozinhos não forem suficientes para controlar seu nível de açúcar no sangue. Mesmo que você esteja começando a usar agora um medicamento para diabetes, é importante que continue a seguir a dieta e/ou os exercícios recomendados. Seu médico poderá verificar regularmente a quantidade de Starlix^® que vocês está tomando eajustar a dose se necessário. Se você tiver qualquer dúvida sobre Starlix^® ou porque este medicamento foi receitado para você, pergunte ao seu médico.

Antes de tomar Starlix siga todas as instruções do médico cuidadosamente. Elas podem diferir das informações contidas nesta bula.

Você não deve usar Starlix:

• Se for alérgico (hipersensível) à substância ativa ou a qualquer componente da fórmula listados acima;
• Se for portador de Diabetes tipo 1 (diabetes mellitus insulino-dependente, ou seja, seu organismo não produz insulina);
• Se você está amamentando;
• Se você está experimentando quaisquer sintomas de hiperglicemia (açúcar muito elevado no sangue e / ou cetoacidose diabética - quando seu corpo produz altos níveis de ácidos tóxicos chamadas cetonas como resultado de açúcar alto no sangue, por exemplo sede excessiva, micção frequente, fraqueza ou fadiga, náuseas, falta de ar ou confusão;
• Se você estiver experimentando sintomas de hipoglicemia (baixo nível de açúcar no sangue), por exemplo, sudorese, tremores, ansiedade, dificuldade de concentração, fraqueza, confusão ou desmaio.

Se algum destes se aplica à você, informe seu médico e não use Starlix. Se você acha que pode ser alérgico, peça orientações ao seu médico.

Este medicamento é contraindicado para uso por crianças.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Siga todas as instruções dadas pelo seu médico e farmacêutico com cuidado, mesmo que sejam diferentes das apresentadas nesta bula. Não exceda a dose recomendada.

Dosagem

Você deve tomar Starlix^® imediatamente (1 minuto) ou até 30 minutos antes das principais refeições (café da manhã, almoço e jantar).

Se você tiver que pular uma refeição principal, não tome a dose correspondente de Starlix^®.

Você deve tomar o medicamento com um pouco de água.

Monoterapia (terapia única)

Você deve tomar uma dose usual de 120 mg antes das refeições. 

Os ajustes de dose devem se basear em determinações periódicas da hemoglobina glicosilada (HbA1c). Já que o principal efeito terapêutico de Starlix^® é reduzir a glicemia após as refeições, a resposta terapêutica a Starlix^® pode também ser monitorada com a glicemia 1-2 horas após as refeições.

Terapia combinada

Se você está usando apenas Starlix^® e precisa de terapia adicional, seu médico pode adicionar metformina à dose de manutenção.

Se você está usando apenas metformina e precisa de terapia adicional, seu médico pode adicionar a dose usual de Starlix^® de 120 mg antes das refeições.

Pacientes idosos

Não são necessários ajustes especiais da dose em pacientes idosos.

Pacientes com insuficiência hepática

Não são necessários ajustes da dose em pacientes com doença hepática leve a moderada. Starlix^® deve ser utilizado com cuidado em pacientes com doença hepática grave.

Pacientes com insuficiência renal

Não são necessários ajustes da dose em pacientes com insuficiência renal.

Tome Starlix^® diariamente antes das refeições principais desde que recomendado por seu médico. Continue tomando Starlix^® conforme orientação do seu médico.

Se você tem dúvidas sobre quanto tempo deve tomar Starlix^®, converse com seu médico ou farmacêutico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado. 

Se você se esquecer de tomar Starlix^® numa refeição, tome um comprimido na refeição seguinte. Você não deve tomar o dobro da dose para compensar a tomada que você esqueceu.

Se você parar de tomar Starlix^®:

Não pare de tomar Starlix^® a menos que seu médico oriente. Se você parar de tomar, os níveis elevados de açúcar no sangue não serão mais controlados.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Tome cuidado especial com Starlix^®

• Se você tem um problema grave do fígado;
• Se você tem problemas renais graves;
• Se algum destes casos se aplica a você, informe o seu médico antes de tomar Starlix.

Os pacientes diabéticos podem desenvolver sintomas associados com a redução de açúcar no sangue (também conhecido como hipoglicemia).

Antidiabéticos orais, incluindo Starlix, também podem produzir sintomas de hipoglicemia. Alguns pacientes são mais sensíveis a este efeito do tratamento com antidiabéticos do que outros. Estes incluem os pacientes que fazem exercício mais intenso do que o habitual ou ingerem bebida alcoólica, que são idosos ou subnutridos, que estão tomando outros antidiabéticos orais, ou que tenham outra condição que possa causar redução de açúcar no sangue (por exemplo, uma hipoatividade hipófise ou adrenal).

Se alguma destas condições se aplica a você, converse com seu médico. Seu nível de açúcar no sangue precisa ser mais cuidadosamente monitorizado.

Se você está sofrendo de condições tais como febre, trauma, infecção ou se tiver de ser submetido a cirurgia, seu médico poderá mudar seu antidiabético durante um período limitado de tempo.

Idosos

Starlix^® pode ser usado por pacientes idosos.

Crianças e adolescentes

A utilização de Starlix^® em crianças não foi estudada e, portanto, não é recomendada.

Gravidez

Consulte o seu médico logo que possível, se você ficar grávida durante o tratamento.

Não tome Starlix^® se estiver grávida. Seu médico irá discutir com você o risco potencial de tomar Starlix^® durante a gravidez.

Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento durante a gravidez.

Amamentação

Não amamente durante o tratamento com Starlix^®.

Consulte seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

Todos os pacientes diabéticos que dirigem devem ser particularmente cuidadosos com o baixo nível de açúcar no sangue. Os sintomas do baixo nível de açúcar no sangue e as medidas necessárias caso eles ocorram estão descritos no item "Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Starlix?".

Se sentir algum destes sintomas, você não deve dirigir veículos ou operar máquinas.

Informações sobre alguns dos ingredientes de Starlix

Starlix comprimidos contêm lactose (açúcar encontrado no leite). Se você tem intolerância grave à lactose, informe o seu médico antes de tomar Starlix.

Este medicamento contém lactose.

Como todos os medicamentos, os pacientes que tomam Starlix^® podem experimentar reações indesejáveis, mesmo que outras pessoas não as apresentem. Os efeitos colaterais durante o tratamento com Starlix^® são geralmente leves a moderados.

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Os sintomas de baixo nível de açúcar no sangue (hipoglicemia) são geralmente leves. Esses sintomas incluem:
  • Sudorese, tonturas, tremores, fraqueza, fome, palpitações (batimento cardíaco perceptível e rápido), cansaço e náuseas.
• Também podem ser causados pela falta de alimento ou uma dose muito elevada de qualquer medicamento antidiabético que você está tomando. Se você sentir sintomas de açúcar baixo no sangue, você deve comer ou beber algo com açúcar.

Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Anormalidades nos testes de função hepática;
• Alergia (hipersensibilidade), tais como erupções cutâneas e prurido.

Outras reações indesejáveis como:

• Dor de cabeça, dor abdominal, indigestão no estômago e diarreia.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

Comprimidos revestidos 120 mg

Embalagens com 24, 48 ou 84 comprimidos revestidos.

Via oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido contém:

120 mg de nateglinida.

Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, povidona, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, óxido férrico amarelo, hipromelose, dióxido de titânio, talco, macrogol e dióxido de silício.

Procure um médico se você tomar acidentalmente muitos comprimidos. Se você sentir sintomas de nível baixo de açúcar no sangue - por exemplo, se você se sentir tonto, com a cabeça leve, com fome, nervoso e trêmulo, sonolento, confuso e/ou suado - você deve comer ou beber algo com açúcar.

Se você se sentir como se estivesse prestes a sofrer um episódio de hipoglicemia grave (perda de apreensão, a consciência), ligue para a assistência médica de urgência ou certifique-se que alguém faça isso para você.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Tomando Starlix^® com alimentos e bebidas

Tome Starlix^® antes das refeições, seu efeito pode ser atrasado se for tomado durante ou após as refeições.

O álcool pode atrapalhar o controle do açúcar no sangue., É aconselhavel falar com o seu médico sobre este assunto.

Tomando outros medicamentos

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver tomando or se tiver tomado recentemente outros medicamentos, inclusive qualquer um que você tenha comprado sem receita médica.

Outros medicamentos podem afetar as ações deStarlix^® e, inversamente, Starlix^® pode afetar as ações de outros medicamentos. Isso pode resultar em um aumento ou uma diminuição de seu nível de açúcar no sangue.

É particularmente importante que diga ao seu médico ou farmacêutico se estiver tomando qualquer um dos medicamentos a seguir:

• Agentes anti-inflamatórios (usados, por exemplo, para tratar dores musculares e articulares).
• Salicilatos, como aspirina (usados como analgésicos).
• Inibidores da monoamina oxidase (usado para tratar a depressão).
• Beta-bloqueadores (usados, por exemplo, para tratar a pressão arterial alta e doenças cardíacas).
• Tiazidas (usadas no tratamento da hipertensão).
• Corticosteroides, como a prednisona e cortisona (usadas para tratar doenças inflamatórias).
• Medicamentos para a tireoide (usados para tratar pacientes com baixa produção de hormônios da tireoide).
• Simpaticomiméticos (usados, por exemplo, para tratar a asma).
•  Sulfinepirazona (usado para tratar a gota crônica).
• Gemfibrozil (utilizado para reduzir os níveis elevados de lípidos no sangue).
• Fluconazol (utilizado para tratar infecções fúngicas).
• Hormônios anabólicos (utilizado para promover o crescimento muscular, como por exemplo, metandrostenolona).
• Guanetidina, Gymnema sylvestre, ácido tióctico, glucomannan e erva de São João (alimentos, suplementos dietéticos ou ervas medicinais).
• Somatropina (hormônio de crescimento).
• Análogos da somatostatina (utilizado para inibir hormônios associados com a síndrome carcinoide, como por exemplo: lanreotida, octreotida).
• Rifampicina (usado, por exemplo, para tratar a tuberculose).
• Fenitoína (usado, por exemplo, no tratamento de convulsões).

O seu médico talvez precise fazer ajuste de dose destes medicamentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Um total de 3.566 pacientes foram submetidos aleatoriamente a 9 estudos duplo-cegos, placebo ou ativo controlados, com duração de 8 a 24 semanas, para avaliação da segurança e eficácia de Nateglinida (nateglinida). Destes pacientes, 3.118 tiveram valores de eficácia além da linha de base. Nestes estudos Nateglinida foi administrado até 30 minutos antes de cada uma das três refeições diárias.

Monoterapia de Nateglinida comparada ao Placebo

Em um estudo de 24 semanas, randomizado, duplo-cego e placebo controlado, pacientes com Diabetes tipo 2 com HbA1C ≥ 6.8% tratados somente com dieta, foram randomizados para receber Nateglinida (60 mg ou 120 mg, três vezes ao dia antes das refeições) ou placebo. A linha de base de HbA1C variou de 7,9% a 8,1%, e 77,8% pacientes não foram tratados previamente com terapia oral antidiabética. Aos pacientes previamente tratados com medicações antidiabéticas foi solicitado descontinuar esta medicação por pelo menos 2 meses antes da randomização. A adição de Nateglinida antes das refeições resultou em reduções estatisticamente significantes no HbA1C médio e glicose plasmática de jejum (FPG) médio comparado ao placebo (ver Tabela 1). As reduções no HbA1C e FPG foram similares para pacientes não previamente tratados (virgens) com medicações antidiabéticas e, para aqueles previamente expostos a estas medicações.

Neste estudo, um episódio de hipoglicemia severa (glicose plasmática < 36 mg/dL) foi relatada em um paciente tratado com Nateglinida 120 mg, três vezes ao dia antes das refeições. Nenhum paciente que sofreu hipoglicemia necessitou de assistência de terceiros. Pacientes tratados com Nateglinida tiveram aumentos estatisticamente significantes no peso médio comparado ao placebo (ver Tabela 1).

Em outro estudo randomizado, duplo-cego com duração de 24 semanas, ativo e placebo controlado, pacientes com Diabetes tipo 2 foram randomizados para receber Nateglinida (120 mg três vezes ao dia, antes das refeições), metformina 500 mg (três vezes ao dia), uma combinação de Nateglinida 120 mg (três vezes ao dia, antes das refeições) e metformina 500 mg (três vezes ao dia), ou placebo. A linha de base de HbA1C variou de 8,3% a 8,4%. Cinquenta e sete por cento (57%) dos pacientes não haviam sido tratados anteriormente com antidiabéticos orais. A monoterapia de Nateglinida resultou em reduções significativas no HbA1C médio e no FPG médio comparado ao placebo que foram similares aos resultados do estudo acima relatado (ver Tabela 2).

Tabela 1: Resultados finais para um estudo de 24 semanas com monoterapia de Nateglinida, dose estabelecida.

HbA1C (%)	Placebo N=168	Nateglinida 60 mg três vezes ao dia antes das refeições N = 167	Nateglinida 120 mg três vezes ao dia antes das refeições N = 168
Linha de base (média)	8,0	7,9	8,1
Mudança da linha de base (média)	+0,2	-0,3	-0,5
Diferença do placebo (média)	-	-0,5a	-0,7a
FPG (mg/dL)	N = 172	N = 171	N = 169
Linha de base (média)	167,9	161,0	166,5
Mudança da linha de base (média)	+9,1	+0,4	-4,5
Diferença do placebo (média)	-	-8,7a	-13,6a
Peso (kg)	N = 170	N = 169	N = 166
Linha de base (média)	85	83,7	86,3
Mudança da linha de base (média)	-0,7	+0,3	+0,9
Diferença do placebo (média)	-	+1,0	+1,6a

^a p-value = 0,004.

Monoterapia de Nateglinida Comparada a Outros Agentes Antidiabéticos Orais

Gliburida

Em um experimento de 24 semanas, duplo-cego, ativo controlado, pacientes com Diabetes tipo 2 controlados com sulfonilureia por pelo menos 3 meses e que apresentavam uma linha de base de HbA1C ≥ 6,5% foram randomizados para receber Nateglinida (60 mg ou 120 mg três vezes, ao dia antes das refeições) ou gliburida 10 mg uma vez ao dia. Pacientes randomizados para Nateglinida tinham aumentos expressivos no HbA1C médio e FPG médio no ponto final, comparado a pacientes randomizados para gliburida.

Metformina

Em outro estudo randomizado de 24 semanas, duplo-cego, ativo e placebo controlado, pacientes com Diabetes tipo 2 foram randomizados para receber Nateglinida (120 mg três vezes, diariamente antes das refeições), metformina 500 mg (três vezes diariamente), uma combinação de Nateglinida 120 mg (três vezes, diariamente antes das refeições) e metformina 500 mg (três vezes diariamente), ou placebo. A linha de base de HbA1C variou de 8,3% a 8,4%. Cinquenta e sete por cento (57%) dos pacientes não foram tratados previamente com terapia anti-diabética oral. As reduções no HbA1C médio e FPG médio no ponto final com monoterapia de metformina foram expressivamente maiores do que as reduções nestas variáveis com monoterapia de Nateglinida (ver Tabela 2). Com relação ao placebo, a monoterapia de Nateglinida foi associada com expressivos aumentos no peso médio ao passo que monoterapia de metformina foi associada com reduções expressivas no peso médio. Entre o subconjunto de pacientes não previamente tratados (virgens) com a terapia antidiabética, as reduções no HbA1C médio e FPG médio para monoterapia de Nateglinida foram similares àquelas da monoterapia de metformina (ver Tabela 2). Entre o subconjunto de pacientes previamente tratados com outros agentes antidiabéticos, principalmente gliburida, o HbA1C no grupo de monoterapia de Nateglinida aumentou levemente em relação a linha de base, enquanto que o HbA1C foi reduzido no grupo de monoterapia da metformina (ver Tabela 2).

Terapia Combinada de Nateglinida

Metformina

Em outro estudo randomizado de 24 semanas, duplo-cego, ativo e placebo controlado, pacientes com Diabetes tipo 2 foram randomizados para receber Nateglinida (120 mg três vezes, diariamente antes das refeições), metformina 500 mg (três vezes diariamente), uma combinação de Nateglinida 120 mg (três vezes, diariamente antes das refeições) e metformina 500 mg (três vezes diariamente), ou placebo. A linha de base de HbA1C variou de 8,3% a 8,4%. Cinqüenta e sete por cento (57%) dos pacientes não foram previamente tratados com terapia antidiabética oral. Aos pacientes tratados previamente com medicações antidiabéticas foi solicitado descontinuar a medicação por pelo menos 2 meses antes da randomização. A combinação de Nateglinida e metformina resultou em maiores reduções estatisticamente expressivas em HbA1C e FPG comparadas a monoterapia de Nateglinida ou monoterapia de metformina (ver Tabela 2). Nateglinida, sozinho ou em combinação com metformina, reduziu expressivamente a elevação da glicose prandial, de pré-refeição para 2 horas pós-refeição, quando comparada ao placebo e metformina sozinha.

Neste estudo, um episódio de hipoglicemia severa (glicose plasmática = 36 mg/dL) foi relatado em um paciente recebendo a combinação de Nateglinida e metformina e quatro episódios de hipoglicemia severa em um único paciente no braço de tratamento com metformina. Nenhum paciente que sofreu um episódio de hipoglicemia necessitou de assistência de terceiro.

Comparado com o placebo, monoterapia de Nateglinida foi associada a um aumento expressivo no peso, enquanto que nenhuma mudança significativa no peso foi observada com terapia combinada de Nateglinida e metformina (ver Tabela 2).

Em outro estudo de 24 semanas, duplo-cego, placebo controlado, pacientes com Diabetes tipo 2 com HbA1C = 6,8% após tratamento com metformina (= 1500 mg ao dia por = 1 mês) foram primeiramente submetidos a uma monoterapia de metformina por 4 semanas (2000 mg diariamente) e, então randomizados para receber Nateglinida (60 mg ou 120 mg três vezes ao dia, antes das refeições), ou placebo em adição a metformina. A terapia combinada com Nateglinida e metformina foi associada a maiores reduções estatisticamente significantes de HbA1C comparada a monoterapia de metformina (-0,4% e -0,6% para Nateglinida 60 mg e Nateglinida 120 mg acrescido de metformina, respectivamente).

Tabela 2: Resultados finais para um estudo de 24 semanas com monoterapia de Nateglinida e terapia combinada com metformina.

HbA1C (%)	Placebo N = 160	Nateglinida 120 mg três vezes ao dia antes das refeições N = 171	Metformina 500 mg três vezes ao dia N = 172	Nateglinida 120 mg antes das refeições acrescida de metformina* N = 162
Linha de base (média)	8,3	8,3	8,4	8,4
Mudança da linha de base (média)	+0,4	-0,4bc	-0,8c	-1,5
Diferença do placebo	-	-0,8a	-1,2a	-1,9a
Não tratados previamente (virgens)	N = 98	N = 99	N = 98	N = 81
Linha de base (média)	8,2	8,1	8,3	8,2
Mudança da linha de base (média)	+0,3	-0,7c	-0,8c	-1,6
Diferença do placebo	-	-1,0a	-1,1a	-1,9a
Previamente tratados (não virgens)	N = 62	N = 72	N = 74	N = 81
Linha de base (média)	8,3	8,5	8,7	8,7
Mudança da linha de base (média)	+0,6	+0,004bc	-0,8c	-1,4
Diferença do placebo	-	-0,6a	-1,4a	-2,0a
FPG (mg/dL) Todos	N = 166	N = 173	N = 174	N = 167
Linha de base (média)	194,0	196,5	196,0	197,7
Mudança da linha de base (média)	+8,0	-13,1bc	-30,0c	-44,9
Diferença do placebo	-	-21,1a	-38,0a	-52,9a
Peso (kg) Todos	N = 160	N = 169	N = 169	N = 160
Linha de base (média)	85,0	85,0	86,0	87,4
Mudança da linha de base (média)	-0,4	+0,9bc	-0,1	+0,2
Diferença do placebo	-	+1,3a	+0,3	+0,6

^a Valor de p ≤ 0,05 vs. placebo.
^b Valor de p ≤ 0,03 vs. metformina.
^c Valor de p ≤ 0,05 vs. combinação.
* Metformina administrada três vezes ao dia.

Rosiglitazona

Um estudo de 24 semanas, duplo-cego multicêntrico, placebo controlado foi realizado em pacientes com Diabetes tipo 2 não adequadamente controlados em monoterapia com rosiglitazona 8mg/dia. A adição de Nateglinida (120 mg três vezes ao dia, com as refeições) foi associada a reduções estatisticamente significativas em HbA1C comparada a monoterapia de rosiglitazona. A diferença foi -0,77 nas 24 semanas. A principal mudança no peso em relação a linha de base, foi cerca de +3 kg para pacientes tratados com Nateglinida acrescido de rosiglitazona versus cerca de +1 kg para pacientes tratados com placebo acrescido de rosiglitazona.

Gliburida

Em um estudo de 12 semanas com pacientes com Diabetes tipo 2 controlados inadequadamente com gliburida 10 mg, uma vez ao dia, a adição de Nateglinida (60 mg ou 120 mg três vezes ao dia antes das refeições) não produziu nenhum benefício adicional.

Referências Bibliográficas

1 – Bula FDA (http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2008/021204s011lbl.pdf).

Características Farmacológicas

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Grupo farmacoterapêutico: Outros fármacos hipoglicemiantes orais (código ATC A10BX03).

Farmacodinâmica

A nateglinida é um derivado do aminoácido fenilalanina, que é química e farmacologicamente diferente de outros agentes antidiabéticos. A nateglinida restabelece a secreção precoce de insulina, resultando numa redução da glicemia pós-prandial e da HbA1C.

A secreção precoce de insulina é um mecanismo essencial para a manutenção do controle glicêmico normal. A nateglinida, quando tomada antes das refeições, restabelece a fase precoce ou primeira fase de secreção de insulina, a qual foi perdida nos pacientes com Diabetes tipo 2. Esta ação é mediada por uma interação rápida e transitória com o canal de K+ ATP nas células beta-pancreáticas. Estudos eletrofisiológicos demonstraram que a nateglinida tem uma seletividade 300 vezes superior para as células beta-pancreáticas em relação aos canais de K+ ATP cardiovasculares.

Ao contrário de outros agentes antidiabéticos orais, a nateglinida induz uma significativa secreção de insulina durante os primeiros 15 minutos após uma refeição. Isto atenua os picos da glicose pós-prandial. Os níveis de insulina retornam aos valores basais em 3 a 4 horas, reduzindo a hiperinsulinemia pós-prandial, a qual tem sido associada com hipoglicemia tardia. A nateglinida é rapidamente eliminada.

A secreção de insulina pelas células beta-pancreáticas induzida pela nateglinida é sensível à glicose, de tal forma que é secretada menos insulina à medida que os níveis de glicose baixam. Inversamente, a administração concomitante de alimentos ou de uma perfusão de glicose resulta num claro aumento da secreção de insulina. O reduzido potencial de Nateglinida para estimular a secreção de insulina em ambientes de baixas concentrações de glicose proporciona proteção adicional contra a hipoglicemia, tal como quando se deixa de ingerir uma refeição.

Em estudos clínicos, o tratamento monoterápico com Nateglinida resultou num aperfeiçoamento do controle da glicemia conforme medido pela HbA1C e pela glicose pós-prandial. Em associação com a metformina, que afetou principalmente a glicemia em jejum, o efeito na HbA1C foi sinérgico, em comparação com qualquer dos agentes isolados, devido ao modo de ação complementar das substâncias.

Num estudo de associação com o agente sensibilizador de insulina, troglitazona, foi observada uma melhoria estatisticamente significativa na HbA1C em pacientes tratados com Nateglinida em associação com troglitazona, em comparação com Nateglinida isolado e troglitazona isolada.

Num estudo de 24 semanas, pacientes que estavam estabilizados com doses elevadas de sulfonilureias durante pelo menos 3 meses e que mudaram diretamente para monoterapia com Nateglinida apresentaram reduzido controle da glicemia, tal como foi evidenciado pelos aumentos da glicemia em jejum e HbA1C.

Farmacocinética

Absorção

A nateglinida é rapidamente absorvida após a administração oral de comprimidos de Nateglinida antes de uma refeição, sendo que a concentração máxima média da nateglinida ocorre geralmente em menos de uma hora. A nateglinida é rápida e quase completamente absorvida (= 90%) a partir de uma solução oral. Calcula-se que a biodisponibilidade oral absoluta seja de 72%. Em pacientes diabéticos tipo 2, aos quais foi administrado Nateglinida no intervalo de doses de 60 a 240 mg antes das três refeições diárias, durante uma semana, a nateglinida apresentou uma farmacocinética linear tanto para a AUC quanto para a Cmáx. O tmáx. foi dose-independente.

Distribuição

Calcula-se que o volume de distribuição da nateglinida em estado de equilíbrio, com base em dados intravenosos, seja de aproximadamente 10 litros. Estudos in vitro mostram que a nateglinida está extensivamente (97-99%) ligada às proteínas séricas, principalmente à albumina sérica e, em menor extensão, à glicoproteína ácida alfa-1. A extensão da ligação às proteínas séricas é independente da concentração do fármaco no intervalo de teste de 0,1 a 10 mcg/mL de Nateglinida.

Metabolismo

A nateglinida é extensivamente metabolizada pelo sistema de oxidases de função mista antes da eliminação. Os principais metabólitos encontrados em humanos resultam da hidroxilação da cadeia lateral isopropil, ou no carbono metil ou num dos grupos metil. A atividade dos principais metabólitos é, respectivamente, cerca de 5-6 e 3 vezes menos potente do que a da nateglinida. Os metabólitos menores identificados foram um diol, um isopropeno e acilglucorónido(s) da nateglinida. Apenas o metabólito menor isopropeno possui atividade, que é quase tão potente como a da nateglinida.

Dados disponíveis de experimentos in vitro e in vivo indicam que a nateglinida é principalmente metabolizada pela enzima CYP 2C9 do citocromo P450 (70%) e em menor extensão pela CYP 3A4 (30%).

Eliminação

A nateglinida e os seus metabólitos são rápida e completamente eliminados. Aproximadamente 75% da nateglinida [14C] administrada é recuperada na urina em seis horas após a dose. A maioria da nateglinida [14C] é excretada na urina (83%), com um adicional de 10% eliminada nas fezes.

Aproximadamente 6 a 16% da dose administrada foi excretada na urina como fármaco inalterado. As concentrações plasmáticas diminuem rapidamente e a meia-vida de eliminação da nateglinida foi em média de 1,5 horas em todos os estudos de Nateglinida em voluntários e pacientes diabéticos tipo 2. De forma consistente com a sua curta meia-vida de eliminação, não há acúmulo aparente de nateglinida com doses múltiplas de até 240 mg três vezes por dia.

Populações especiais

Pacientes geriátricos (pacientes com 65 anos de idade ou mais)

A idade não influenciou as propriedades farmacocinéticas de Nateglinida.

Insuficiência renal

A exposição média [ASC (0-24)], o pico de concentração plasmática (Cmáx) e a depuração corporal aparente na insuficiência renal moderada/grave (clearance de creatinina 15-50 mL/min/1,73 m²) dos pacientes com diabetes (tipo 1 e 2) foram comparados aos de indivíduos saudáveis. Não houve alteração significativa na exposição da nateglinida em pacientes submetidos à hemodiálise, no entanto, a concentração plasmática máxima (Cmáx) diminuiu 49%. Não foi encontrada correlação entre a exposição de nateglinida e a função renal, medida pela depuração da creatinina (CrCL) em pacientes com insuficiência renal moderada/grave.

A dose repetida com 90 mg uma vez ao dia durante 1 a 3 meses em pacientes diabéticos com doença renal terminal (ESRD) mostrou acúmulo de metabólito M1 proununciado até 1,2 ng/mL apesar da dose reduzida. A concentração de M1 mostrou apenas uma pequena atividade hipoglicêmica (aproximadamente 5 vezes menor do que a nateglinida), o acúmulo de metabólitos podem aumentar o efeito hipoglicêmico da dose adminstrada.

Insuficiência hepática

Exposição de nateglinida em pacientes com insuficiência hepática hepática leve/moderada não se correlacionou com o grau de insuficiência hepática, porém o aumento médio da ASC (0-24) foi de 30% e Cmáx foi de 37% em comparação com indivíduos saudáveis. A depuração corporal aparente diminuiu 8%. Essas diferenças não foram estatisticamente significantes. A farmacocinética de nateglinida, não foi avaliada em pacientes com insuficiência hepática grave, portanto, nateglinida não é recomendada nestes pacientes.

Efeito dos alimentos

Quando administrada pós-prandialmente, a extensão da absorção da nateglinida (AUC) permanece inalterada. No entanto, verifica-se um atraso na taxa de absorção caracterizado por uma diminuição na Cmáx e um atraso no tempo para atingir a concentração plasmática máxima (tmáx.). Recomenda-se que Nateglinida seja administrado antes das refeições. Normalmente é tomado imediatamente 1 minuto antes de uma refeição, mas pode ser tomado até 30 minutos antes das refeições.

Sexo

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética da nateglinida entre homens e mulheres.

Dados de segurança pré-clínica

Os dados pré-clínicos não revelaram risco especial para os humanos, com base nos estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de doses repetidas, genotoxicidade, potencial carcinogênico e efeitos sobre a fertilidade.

Mutagenicidade

Nateglinida não foi genotóxico no teste in vitro de Ames, teor de linfoma em rato, teor de aberrações cromossómicas em células de pulmão de hamster chinês, ou no ensaio in vivo de micronúcleos de ratos.

Carcinogenicidade

Nenhuma evidência de uma resposta tumorigénica foi observada quando a nateglinida foi administrada durante 104 semanas a ratos em doses até cerca de 400 mg / kg / dia ou em ratos em doses até 900 mg / kg / dia [75].

Fertilidade

A fertilidade foi afetada pela administração de nateglinida em ratos em doses até 600 mg/kg/dia.

Você deve manter Starlix^® em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Comprimido amarelo ovalóide.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. 

Reg. MS - 1.0068.0153

Farm. Resp.:
Flavia Regina Pegorer
CRF-SP 18.150

Importado por:
Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90
São Paulo – SP
CNPJ: 56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira.

Fabricado por:
Novartis Farma S.p.A.
Torre Annunziata (NA), Itália.

Embalado por:
Anovis Industrial Farmacêutica Ltda.
Taboão da Serra, SP

Nateglinida está sob licença da Ajinomoto CO, Inc, Tóquio, Japão.

^® = Marca registrada de Novartis AG, Basileia, Suíça

Venda sob prescrição médica.