Stelara 130mg, caixa com 1 frasco-ampola com 26mL de solução de uso intravenoso

O uso de Stelara^® não é indicado para pessoas com hipersensibilidade grave ao ustequinumabe ou a qualquer um dos excipientes do produto.

Stelara^® 45 mg/0,5 mL e 90 mg/1,0 mL

Stelara^® deve ser utilizado sob supervisão e orientação médica. Em pacientes pediátricos, é recomendado que Stelara^® seja administrado por um profissional da saúde. Stelara^® pode ser aplicado por você ou seu cuidador, se o seu médico considerar apropriado, após treinamento adequado na técnica de administração subcutânea e descarte. Durante o tratamento recomenda-se o acompanhamento médico, conforme necessário.

Os pacientes devem ser instruídos a injetar a quantidade prescrita de Stelara^® de acordo com as instruções fornecidas no folheto informativo do paciente. A tampa da agulha na seringa preenchida contém borracha natural seca (um derivado de látex), que pode causar reações alérgicas em indivíduos sensíveis ao látex.

Instruções para o uso da seringa preenchida

Para reduzir o risco de perfurações acidentais com a agulha, cada seringa preenchida é equipada com um dispositivo de proteção da agulha que é ativado automaticamente para cobrir a agulha após a liberação completa do conteúdo da seringa.

Não agite a seringa preenchida de Stelara^® em nenhum momento. A agitação vigorosa e prolongada pode danificar o produto. Não use o produto, caso tenha sido agitado vigorosamente.

Preparação para o uso da seringa preenchida

1. Retirar a seringa de Stelara^® da geladeira.
   Verifique na embalagem se a dose está correta de acordo com a sua prescrição médica.
2. Verificação da data de validade de Stelara^®.
   Abra a embalagem e retire a seringa preenchida. Verifique o prazo de validade na seringa preenchida e no cartucho. Não use o medicamento se o prazo de validade estiver vencido.
3. Preparação de materiais necessários para a aplicação.
   Prepare o material que será necessário para a aplicação. Incluindo compressa com álcool, bola de algodão ou gaze e recipiente para o descarte de seringas.
4. Verificação da solução do interior da seringa. Mantenha a seringa preenchida com a agulha coberta apontando para cima. Certifique-se de que a seringa não está danificada. Também se certifique de que a solução ou o líquido em seu interior é límpido a ligeiramente opalescente e incolor a levemente amarelado. não use se o produto estiver congelado, com coloração diferente da original, turvo ou se contiver partículas grandes.

Não remova a tampa da agulha da seringa preenchida.

Não puxe o êmbolo da seringa para trás em nenhum momento.

Escolha e Preparação do Local de Aplicação

1. Escolha do local de aplicação*.
   Os locais recomendados para a aplicação da injeção são a parte superior da coxa e na barriga, mas cerca de 5 cm abaixo do umbigo.
   Se possível, evite as áreas envolvidas com psoríase. Se for aplicado por outra pessoa, a parte superior do braço também pode ser utilizada.
   
2. Preparação do local da injeção.
   Lave bem as mãos com sabão e água morna. Passe uma compressa com álcool no local da injeção. Não toque nesta área novamente antes de aplicar a injeção.

Aplicação do medicamento

1. Remoção da tampa da agulha.
   Quando você estiver pronto (a) para injetar, segure o corpo da seringa preenchida com uma mão e com a outra retire a tampa da agulha. Jogue a tampa no lixo. Pode haver uma pequena bolha de ar na seringa, mas não é necessário removê-la.
   Pode haver, também, uma gota de líquido na ponta da agulha, mas isto é normal. Não toque na agulha. Não deixe que a agulha toque em nada.
   
   Nota: a tampa da agulha não deve ser removida até você estar pronto para aplicar a dose. Não use a seringa se ela cair sem a tampa da agulha. Se você deixar a seringa cair sem a tampa da agulha, contate seu médico.
2. Aplicação da injeção.
   Gentilmente, segure uma prega de pele entre o dedão e o indicador. Não aperte.
3. Introduza a agulha da seringa na prega de pele.
   Mantendo a prega de pele entre os dedos, empurre o êmbolo com o polegar até o final, lentamente e de forma uniforme, para injetar o produto.
   Quando o êmbolo atingir o final do corpo da seringa e todo o medicamento tiver sido injetado, solte a prega de pele e remova gentilmente a agulha. Após o término da injeção, o dispositivo de proteção da agulha irá automaticamente se estender sobre a agulha e travar à medida que você soltar o êmbolo.
   

Após a aplicação da injeção

1. Descarte da seringa vazia. 
   Descarte imediatamente a seringa vazia em um recipiente apropriado. Para a sua segurança e a segurança de outras pessoas, agulhas e seringas nunca devem ser reutilizadas.
   
2. Use uma bola de algodão ou gaze. 
   Pode haver uma pequena quantidade de sangue ou de líquido no local da injeção, o que é normal. Você pode pressionar uma bola de algodão ou uma gaze sobre o local da injeção e manter pressionado por 10 segundos. Não esfregue o local da injeção. Se necessário, pode-se colocar um curativo adesivo pequeno sobre o local da injeção.

Instruções para o uso do frasco-ampola

Os pacientes deverão ser instruídos a injetar a quantidade total de Stelara^® do frasco-ampola, de acordo com as orientações a seguir:

Não agite o frasco-ampola de Stelara^® em nenhum momento. A agitação vigorosa e prolongada pode danificar o produto. Não use o produto, caso tenha sido agitado vigorosamente. Stelara^® não deve ser misturado com outros líquidos para injeção.

Verificação do frasco-ampola e preparação dos materiais necessários para aplicação

1. Retirar o frasco-ampola da geladeira. 
   Verifique na embalagem se a dose está correta de acordo com a prescrição médica. Se a dose é de 90 mg, você poderá administrar ou 2 frascos de 45 mg. Se você for aplicar 2 frascos-ampola de 45 mg para a dose de 90 mg, será necessário aplicar 2 injeções, sendo 1 injeção após a outra.
2. Verificação da data de validade de Stelara^®. 
   Abra a embalagem e remova o frasco-ampola. Verifique o prazo de validade no frasco-ampola e no cartucho. Não use o medicamento se o prazo de validade estiver vencido.
3. Verificação da solução do interior do frasco. 
   Verifique se o frasco-ampola não está danificado e se a solução ou o líquido em seu interior é límpido a ligeiramente opalescente e incolor a levemente amarelado. Não use se o produto estiver congelado, com coloração diferente da original, turvo ou se contiver partículas grandes.
4. Preparação de materiais necessários para a aplicação. 
   Prepare o material que será necessário para a aplicação, incluindo compressa com álcool, bola de algodão ou gaze e recipiente para o descarte de seringas.
   

Escolha e Preparação do Local de Aplicação

1. Escolha do local de aplicação*. 
   Os locais recomendados para a aplicação da injeção são a parte superior da coxa e na barriga, mas cerca de 5 cm abaixo do umbigo. Se possível, evite as áreas envolvidas com psoríase. Se for aplicado por outra pessoa, a parte superior do braço também pode ser utilizada.
   
2. Preparação do local de aplicação.
   Lave bem as mãos com sabão e água morna. Passe uma compressa com álcool no local da injeção. Não toque nesta área novamente antes de aplicar a injeção.

Preparação da dose

1. Remova a tampa da parte superior do frasco-ampola, mas não remova a tampa de borracha.
   Limpe a tampa de borracha com uma compressa com álcool.
   
2. Remova a tampa da agulha da seringa. Não toque na agulha. Não deixe a agulha tocar em nada.
3. Coloque o frasco-ampola sobre uma superfície plana e introduza a agulha da seringa na tampa de borracha.
4. Vire o frasco-ampola e a seringa de cabeça para baixo.
   
   Para pacientes adultos e pediátricos (crianças e adolescentes) com 6 anos ou mais, que pesem 60 kg ou mais, puxe o êmbolo da seringa para enchê-la com a quantidade de líquido prescrita (0,5 mL ou 1,0 mL).
   Para crianças e adolescentes com 6 anos de idade ou mais que pesam menos de 60 kg, a quantidade de líquido prescrita pelo profissional da saúde pode ser inferior a 0,5 mL.
   É importante que a agulha esteja sempre dentro do líquido para evitar a formação de bolhas no interior da seringa.
5. Remova a agulha do frasco-ampola.
   Mantenha a seringa e a agulha apontadas para cima para checar se há bolhas de ar no seu interior. Se houver bolhas de ar, bata gentilmente na lateral da seringa até que as bolhas de ar se desloquem para a parte superior da seringa e pressione o êmbolo até que todo o ar (mas não o líquido) seja removido. Não deite a seringa e não deixe a agulha tocar em nada.
   

Aplicação do medicamento

1. Gentilmente, segure uma prega de pele entre o polegar e o indicador. Não aperte.
2. Introduza a agulha da seringa na prega de pele.
3. Empurre o êmbolo com o polegar até o final para injetar todo o líquido. Empurre lentamente e de forma uniforme, mantendo a pele levemente beliscada.
   
   Após o êmbolo for empurrado até o final, retire a agulha e solte a pele.
4. Descarte da seringa vazia e do frasco-ampola.
   Descarte qualquer porção não utilizada de Stelara^®. Descarte imediatamente a seringa vazia em um recipiente apropriado. Os frascos-ampola podem ser descartados em lixeiras normais. Para a sua segurança e a de outras pessoas, frascos- ampola, agulhas e seringas nunca devem ser reutilizados.
   Descarte de recipiente de materiais cortantes de acordo com as regulações locais.
5. Use uma bola de algodão ou gaze.
   Pode haver uma pequena quantidade de sangue ou líquido no local da injeção, o que é normal. Você pode pressionar uma bola de algodão ou gaze sobre o local da injeção e manter pressionado por 10 segundos. Não esfregue o local da injeção. Se necessário, pode-se colocar um curativo adesivo pequeno sobre o local da injeção.

Para a dose de 90 mg utilizando dois frascos de 45 mg será necessário aplicar uma segunda injeção logo após a primeira injeção. Use uma nova agulha e seringa. Escolha um local diferente para a aplicação da segunda injeção.

Incompatibilidades

Como não há estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado a outros medicamentos.

Dosagem

Psoríase em placa - Adultos

Para o tratamento da psoríase em placa Stelara^® é administrado por injeção subcutânea. A dose recomendada de Stelara^® é 45 mg administrada nas Semanas 0 e 4 e, depois, a cada 12 semanas. A interrupção do tratamento deve ser considerada em pacientes que não apresentem qualquer resposta ao tratamento até as 28 semanas. Alternativamente, a dose de 90 mg pode ser usada em pacientes com peso corpóreo maior que 100 kg, nos mesmos intervalos de tempo.

Ajuste de dose

Para pacientes que respondem inadequadamente a 45 mg a cada 12 semanas, pode-se considerar a possibilidade de tratamento com 90 mg a cada 12 semanas. Para pacientes que responderam inadequadamente à posologia de 90 mg a cada 12 semanas, uma dose de 90 mg a cada 8 semanas pode ser considerada.

Retratamento

O retratamento com um esquema posológico nas Semanas 0 e 4 após interrupção da terapia mostrou ser seguro e eficaz.

Artrite psoriásica - Adultos

A dose recomendada de Stelara^® é 45 mg, administrada nas Semanas 0 e 4 e, depois, a cada 12 semanas. Alternativamente, a dose de 90 mg pode ser usada em pacientes com peso corpóreo maior que 100 kg.

Doença de Crohn e colite ulcerativa

No regime de tratamento, a primeira dose de Stelara^® é administrada por via intravenosa. Para a posologia do regime de dosagem intravenosa, vide bula de Stelara^® 130 mg solução injetável.

A primeira administração subcutânea de 90 mg de Stelara^® deve ocorrer na Semana 8 após a dose intravenosa. Depois disso, recomenda-se a administração a cada 12 semanas.

Os pacientes que não apresentarem resposta adequada nas 8 semanas após a primeira dose subcutânea, podem receber uma segunda dose subcutânea.

Os pacientes que perderem a resposta na dosagem a cada 12 semanas podem se beneficiar de um aumento na frequência de dosagem a cada 8 semanas.

Os pacientes podem ser administrados posteriormente a cada 8 semanas ou a cada 12 semanas de acordo com o julgamento clínico.

Deve-se considerar a interrupção do tratamento em pacientes que não apresentarem evidência de benefício terapêutico 16 semanas após a dose de indução IV ou 16 semanas após a mudança para a dose de manutenção a cada 8 semanas.

Imunomoduladores e/ou corticosteroides podem ser continuados durante o tratamento com Stelara^®.

Em pacientes que responderam ao tratamento com Stelara^®, os corticosteroides podem ser reduzidos ou descontinuados de acordo com o padrão de tratamento.

Para a doença de Crohn, se o tratamento for interrompido, a retomada do tratamento com a dose subcutânea a cada 8 semanas é segura e eficaz.

Para a posologia e modo de usar por via intravenosa, vide bula de Stelara^® 130 mg solução injetável.

Psoríase em placa – População pediátrica, 6 anos ou mais

Para o tratamento de psoríase em placa, Stelara^® deve ser administrado por via subcutânea. A dose recomendada de Stelara^® é baseada no peso corporal como demonstrado abaixo (Tabela 1). Stelara^® deve ser administrado nas Semanas 0 e 4 e depois a cada 12 semanas.

Tabela 1: Dose Recomendada de Stelara^® para psoríase pediátrica

Peso	Dose Recomendada	Forma Farmacêutica
< 60 kg	0,75 mg/kg*	Frasco
≥ 60 a ≤ 100 kg	45 mg	Seringa preenchida, frasco
> 100 kg	90 mg	Seringa preenchida, frasco

*Para calcular o volume de injeção (mL) para pacientes <60 kg, use a seguinte fórmula: peso corporal (kg) × 0,0083 (mL/kg). O volume calculado deve ser arredondado para o valor mais próximo de 0,01 mL e administrado com uma seringa graduada de 1 mL. Um frasco de 45 mg está disponível para pacientes pediátricos que precisam receber menos do que a dose total de 45 mg.

Tabela 1b: Volume da injeção de Stelara^® para pacientes com psoríase pediátrica que tenham < 60 kg

Peso corporal no momento da administração (kg)	Dose (mg)	Volume da injeção (mL)
15	11,3	0,12
16	12,0	0,13
17	12,8	0,14
18	13,5	0,15
19	14,3	0,16
20	15,0	0,17
21	15,8	0,17
22	16,5	0,18
23	17,3	0,19
24	18,0	0,20
25	18,8	0,21
26	19,5	0,22
27	20,3	0,22
28	21,0	0,23
29	21,8	0,24
30	22,5	0,25
31	23,3	0,26
32	24,0	0,27
33	24,8	0,27
34	25,5	0,28
35	26,3	0,29
36	27,0	0,30
37	27,8	0,31
38	28,5	0,32
39	29,3	0,32
40	30,0	0,33
41	30,8	0,34
42	31,5	0,35
43	32,3	0,36
44	33,0	0,37
45	33,8	0,37
46	34,5	0,38
47	35,3	0,39
48	36,0	0,40
49	36,8	0,41
50	37,5	0,42
51	38,3	0,42
52	39,0	0,43
53	39,8	0,44
54	40,5	0,45
55	41,3	0,46
56	42,0	0,46
57	42,8	0,47
58	43	0,48
59	44,3	0,49

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Stelara^® 130 mg/26 mL

Administração por infusão intravenosa

Stelara^® 130 mg frasco-ampola injetável deve ser utilizado apenas para infusão IV. A infusão intravenosa de Stelara^® deve ser administrada por profissionais de saúde qualificados.

Instruções para a diluição de Stelara^® 130 mg para infusão IV (Doença de Crohn e colite ulcerativa)

A solução de Stelara^® 130 mg deve ser diluída e preparada para infusão intravenosa por um profissional de saúde, utilizando técnica asséptica.

1. Calcular a dose e o número de frascos de Stelara^® necessários com base no peso corpóreo do paciente. Cada 26 mL do frasco-ampola de Stelara^® contém 130 mg de ustequinumabe.
2. Retirar e em seguida descartar um volume da solução de 0,9% p/v de cloreto de sódio da bolsa de infusão de 250 mL, igual ao volume de Stelara^® a ser adicionado (descartar 26 mL de cloreto de sódio para cada frasco-ampola de Stelara^® necessário, para 2 frascos descartar 52 mL, para 3 frascos descartar 78 mL, para 4 frascos descartar 104 mL).
3. Retirar 26 mL de Stelara^® de cada frasco-ampola necessário e adicioná-lo à bolsa de infusão de 250 mL. O volume final na bolsa de infusão deve ser de 250 mL. Misture delicadamente.
4. Inspecionar visualmente a solução diluída antes da administração. Não a utilize se observar partículas opacas, descoloração ou partículas estranhas.
5. Administrar a solução diluída ao longo de um período de pelo menos uma hora. Uma vez diluída, a solução para infusão pode ser armazenada por até quatro horas antes da infusão.
6. Utilizar apenas um equipo de infusão com um filtro em linha estéril, não pirogênico, de baixa ligação às proteínas (tamanho de poro de 0,2 micrômetros).
7. Não infundir Stelara^® concomitantemente a outros agentes pelo mesmo equipo de infusão intravenosa.
8. Cada frasco-ampola é para uso único e qualquer medicamento não utilizado deve ser descartado de maneira adequada.

Dosagem

Doença de Crohn e Colite Ulcerativa

A solução para infusão de Stelara^® é destinada para o uso sob a orientação e supervisão de médicos com experiência no diagnóstico e tratamento da Doença de Crohn e colite ulcerativa. Este só deve ser utilizado para a dose de indução intravenosa.

O tratamento com Stelara^® deve ser iniciado com uma única dose intravenosa com base no peso corporal. A solução de infusão deve ser composta pelo número de frascos de Stelara^® 130 mg como especificado na Tabela 1.

Tabela 1: Dose inicial intravenosa de Stelara^®:

Peso corpóreo do paciente no momento da aplicação	Dose Recomendada(a)	Número de frasco-ampola de 130 mg de Stelara®
≤ 55 kg	260 mg	2
> 55 kg a ≤ 85 kg	390 mg	3
> 85 kg	520 mg	4

^(a)Aproximadamente 6 mg/kg.

O tratamento de manutenção subcutânea, deve ser iniciado 8 semanas após a administração da dose de indução intravenosa. Para a posologia do regime subsequente de dosagem subcutânea, vide a bula de Stelara^® solução injetável em seringa pré-preenchida (uso subcutâneo).

Imunomoduladores e/ou corticosteroides podem ser continuados durante o tratamento com Stelara^®. Em pacientes que responderam ao tratamento com Stelara^®, os corticosteroides podem ser reduzidos ou descontinuados de acordo com o padrão de tratamento.

Para a doença de Crohn, se o tratamento for interrompido, a retomada do tratamento com a dose subcutânea a cada 8 semanas é segura e eficaz.

Para a posologia e modo de usar via subcutânea, verificar a bula do medicamento com as apresentações subcutâneas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Se você se esquecer de uma dose, contate seu médico. Não se recomenda o uso de dose duplicada para compensar uma dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Stelara^® 45 mg/0,5 mL, 90 mg/1,0 mL e 130 mg/26 mL

Infecções

Stelara^® é um imunossupressor seletivo e pode ter o potencial de aumentar o risco de infecções e reativar infecções latentes.

Em estudos clínicos, infecções bacterianas, fúngicas e virais graves têm sido observadas em pacientes que receberam Stelara^®.

Stelara^® não deve ser administrado a pacientes com infecção ativa clinicamente importante. Deve-se ter cautela ao considerar o uso de Stelara^® em pacientes com infecção crônica ou história de infecção recorrente.

Antes de iniciar o tratamento com Stelara^®, os pacientes devem ser avaliados para infecção por tuberculose. Stelara^® não deve ser administrado a pacientes com tuberculose ativa. O tratamento de infecção de tuberculose latente deve ser iniciado antes da administração de Stelara^®. A terapia antituberculose também deve ser considerada antes do início de Stelara^® em pacientes com história pregressa de tuberculose latente ou ativa nos quais um curso adequado de tratamento não puder ser confirmado. Os pacientes que recebem Stelara® devem ser monitorados rigorosamente para sinais e sintomas de tuberculose ativa durante e após o tratamento.

Os pacientes devem ser orientados a procurar ajuda médica se ocorrerem sinais ou sintomas sugestivos de infecção. Se um paciente desenvolver uma infecção grave, deve ser monitorado rigorosamente e Stelara^® não deve ser administrado até a resolução da infecção.

Malignidades

Stelara^® é um imunossupressor seletivo. Agentes imunossupressores têm o potencial de aumentar o risco de malignidade. Alguns pacientes que receberam Stelara^® em estudos clínicos desenvolveram malignidades cutâneas e não cutâneas.

Stelara^® não foi estudado em pacientes com história de malignidade. Deve-se ter cautela quando se considerar o uso de Stelara^® em pacientes com história de malignidade ou continuar o tratamento em pacientes que desenvolverem uma malignidade.

Todos os pacientes, em particular aqueles com idade superior a 60 anos, com histórico de tratamento prolongado com imunossupressores ou aqueles com um histórico de tratamento PUVA, devem ser monitorados para o aparecimento de câncer de pele que não-melanoma.

Imunizações

Recomenda-se que as vacinas bacterianas ou virais de microrganismos vivos não sejam administradas concomitantemente com Stelara^®.

Não existem dados disponíveis sobre a transmissão secundária de infecção por vacinas com microrganismos vivos em pacientes recebendo Stelara^®. Aconselha-se precaução ao administrar algumas vacinas de microrganismos vivos para contatos domiciliares dos pacientes que recebem Stelara^® devido ao risco potencial a partir do contato familiar e transmissão para o paciente.

Os pacientes que recebem Stelara^® podem receber vacinas inativadas ou de microrganismos não-vivos.

O tratamento em longo prazo com Stelara^® não suprime a resposta imune humoral para as vacinas contra tétano ou pneumocócica polissacarídica.

Imunossupressão

Nos estudos em psoríase, a segurança e a eficácia de Stelara^® em combinação aos agentes imunossupressores ou fototerapia não foram avaliadas. Em estudos em artrite psoriásica, o uso concomitante de metotrexato não pareceu influenciar a segurança ou a eficácia de Stelara^®. Nos estudos em doença de Crohn e colite ulcerativa, a segurança ou eficácia de Stelara^® não pareceram ser influenciadas com o uso concomitante de imunomoduladores [6-mercaptopurina (6-MP), azatioprina (AZA), metotrexato (MTX)] ou corticosteroides. Deve-se ter cautela ao se considerar o uso concomitante de agentes imunossupressores e Stelara^® ou quando há transição a partir de outros agentes biológicos.

Exposição infantil in utero

Stelara^® pode passar para o seu leite materno em uma quantidade muito baixa. Se você usou Stelara^® enquanto estava grávida, avise seu médico antes do seu bebê receber qualquer vacina, incluindo vacinas “vivas” (por exemplo vacina BCG, utilizada para prevenir tuberculose, vacina para rotavírus ou qualquer outra vacina “viva”).

Imunoterapia

Stelara^® não foi avaliado em pacientes que foram submetidos à imunoterapia para alergia. Stelara^® pode afetar a imunoterapia para alergia. Recomenda-se precaução em pacientes recebendo ou que tenham recebido imunoterapia para doenças alérgicas, especialmente para anafilaxia.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Nenhum estudo quanto a efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas foi realizado.

Gravidez, Amamentação e Fertilidade

Gravidez

Não há evidências de teratogenicidade, malformações congênitas ou atrasos no desenvolvimento em estudos com animais em exposições de até aproximadamente 150 vezes maiores em comparação à C_máx após 4 injeções subcutâneas semanais de 90 mg ou até 21 vezes maiores em comparação às concentrações séricas após 1 h da administração IV de 6mg/kg. Entretanto, os estudos de reprodução e desenvolvimento animal não são sempre preditivos da resposta em humanos.

Como medida de precaução é preferível evitar a utilização de Stelara^® durante a gravidez. As mulheres em risco de engravidar deverão utilizar um método contraceptivo durante o tratamento e até 15 semanas após o tratamento.

Não é conhecido se Stelara^® pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas ou se pode afetar a capacidade de reprodução. Stelara^® deve ser administrado a mulheres grávidas somente se o benefício for claramente superior ao risco.

Amamentação

Stelara^® foi excretado no leite de macacas lactantes que receberam Stelara^®. Não se sabe se Stelara^® é absorvido sistemicamente após a ingestão. Como muitos medicamentos e imunoglobulinas são excretados no leite humano e devido ao potencial de reações adversas de Stelara^® em bebês em fase de amamentação, deve-se decidir entre descontinuar a amamentação ou o medicamento.

Fertilidade

O efeito de Stelara^® na fertilidade humana não foi avaliado. Em um estudo de toxicidade sobre a fertilidade feminina conduzido em camundongos, nenhum efeito adverso sobre os parâmetros de fertilidade feminina foi identificado.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Exclusivo Stelara 45 mg/0,5 mL e 90 mg/1,0 mL

Geral

A tampa da agulha da seringa preenchida contém borracha natural seca (um derivado do látex), a qual pode causar reações alérgicas em indivíduos sensíveis ao látex.

Reações de hipersensibilidade sistêmica e respiratória

Sistêmica

Na experiência de pós-comercialização, foram reportadas reações alérgicas graves, incluindo anafilaxia e angioedema. Se ocorrer reação anafilática ou outra reação alérgica grave, deve ser instituída terapia adequada e a administração de Stelara^® deve ser descontinuada.

Respiratória

Casos de alveolite alérgica, pneumonia eosinofílica e pneumonia organizativa não infecciosa foram reportadas durante a pós aprovação do uso de ustequinumabe. As apresentações clínicas incluíram tosse, dispneia e infiltrados intersticiais após uma a três doses. Resultados graves incluíram insuficiência respiratória e hospitalização prolongada. Foi relatada melhora após a descontinuação do ustequinumabe e também, em alguns casos, administração de corticosteroides. Se a infecção tiver sido excluída e o diagnóstico for confirmado, descontinue o ustequinumabe e institua o tratamento apropriado.

Exclusivo Stelara 130 mg/26 mL

Reações de hipersensibilidade

Na experiência de pós-comercialização, foram reportadas reações alérgicas graves, incluindo anafilaxia e angioedema. Se ocorrer reação anafilática ou outra reação alérgica grave, deve ser instituída terapia adequada e a administração de Stelara^® deve ser descontinuada.

Stelara^® 45 mg/0,5 mL, 90 mg/1,0 mL e 130 mg/26 mL

As reações adversas são apresentadas nesta seção. Reações adversas são eventos adversos que foram considerados razoavelmente associados ao uso de ustequinumabe, com base na avaliação abrangente das informações de eventos adversos disponíveis. Em casos individuais, uma relação causal com ustequinumabe não pode ser estabelecida com confiança. Portanto, pelo fato de que os estudos clínicos são conduzidos em condições amplamente variadas, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser comparadas com as taxas nos estudos clínicos de outros medicamentos e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Experiência dos Estudos Clínicos em Pacientes adultos com Psoríase e/ou Artrite Psoriásica, Doença de Crohn e Colite Ulcerativa

Os dados de segurança descritos a seguir refletem a exposição ao Stelara^®, em 14 estudos de fase 2 e 3 controlados em 6709 pacientes (4135 pacientes com psoríase e/ou artrite psoriásica, 1749 pacientes com doença de Crohn e 825 com colite ulcerativa em UC-1 e UC-2), com duração de exposição ao Stelara^® apresentada na tabela a seguir.

Tabela 2: Exposição de longo prazo ao Stelara^® em estudos clínicos fase 2 e fase 3

Exposição	Número de pacientes
6 meses	4577a
1 ano	3253a
≥ 4 anos	1482b
≥ 5 anos	838b

^aNúmero total de pacientes em estudos de psoríase, artrite psoriásica, doença de Crohn e colite ulcerativa.
^bNúmero de pacientes com psoríase.

As reações adversas mais comuns (> 5%) em períodos controlados dos estudos clínicos de Stelara^® em todas as indicações com Stelara^® foram nasofaringite e cefaleia. A maioria foi considerada leve e não necessitou descontinuação do medicamento. O perfil de segurança global de Stelara^® foi semelhante em pacientes em todas as indicações.

A seguir é apresentado um resumo das reações adversas dos estudos clínicos de psoríase, artrite psoriásica, doença de Crohn e colite ulcerativa. A frequência destas reações adversas foi baseada naquelas que ocorreram durante os períodos iniciais controlados dos estudos clínicos.

As reações adversas são classificadas por frequência, conforme apresentado a seguir:

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Infecções e infestações: infecção do trato respiratório superior, nasofaringite, sinusite;
• Distúrbios do sistema nervoso: tontura, cefaleia;
• Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: dor na orofaringe;
• Distúrbios gastrintestinais: diarreia, náusea, vômito;
• Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo: prurido;
• Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: lombalgia (dor na região lombar), mialgia (dor muscular), artralgia (dor nas articulações);
• Distúrbios gerais e condições no local da administração: fadiga, eritema no local da aplicação (vermelhidão na pele), dor no local da aplicação.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Infecções e infestações: celulite, infecções dentárias, herpes zoster, infecção viral do trato respiratório superior, infecção micótica vulvovaginal;
• Distúrbios psiquiátricos: depressão;
• Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: congestão nasal;
• Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo: acne;
• Distúrbios gerais e condições no local da administração: reações no local da aplicação (incluindo hemorragia, hematoma, infiltração, inchaço e prurido), astenia (fraqueza).

Infecções

Em estudos controlados por placebo em pacientes com psoríase , artrite psoriásica, doença de Crohn e colite ulcerativa, as taxas de infecção ou infecção grave foram semelhantes entre os pacientes tratados com Stelara^® e os tratados com placebo. No período controlado por placebo dos estudos clínicos de pacientes com psoríase, pacientes com artrite psoriásica, pacientes com doença de Crohn e pacientes com colite ulcerativa, a taxa de infecção foi de 1,36 por paciente/ano de acompanhamento dos pacientes tratados com Stelara^® e 1,35 por paciente/ano de acompanhamento dos pacientes tratados com placebo. Infecções graves ocorreram em 0,03 por paciente/ano de acompanhamento nos pacientes tratados com Stelara^® (30 infecções graves em 930 pacientes/ano de acompanhamento) e 0,03 por paciente/ano de acompanhamento em pacientes tratados com placebo (15 infecções graves em 434 pacientes/ano de acompanhamento).

Nos períodos controlados e não controlados dos estudos clínicos de psoríase, artrite psoriásica, doença de Crohn e colite ulcerativa, representando uma exposição de 11581 pacientes /ano em 6709 pacientes, a mediana de acompanhamento foi de 1,0 ano; 1,1 anos para os estudos de doença psoriásica, 0,6 anos para os estudos de doença de Crohn e 1,0 ano para os estudos de colite ulcerativa.

A taxa de infecção foi de 0,91 por paciente/ano de acompanhamento nos pacientes tratados com Stelara^®. A taxa de infecções graves foi de 0,02 por paciente/ano de acompanhamento em pacientes tratados com o Stelara^® (199 infecções graves em 11581 pacientes/ano de acompanhamento) e incluiu pneumonia, abcesso anal, diverticulite, celulite, gastroenterite e infecção viral.

Em estudos clínicos, os pacientes com tuberculose latente que foram tratados concomitantemente com a isoniazida não desenvolveram tuberculose.

Malignidade

No período dos estudos clínicos de psoríase, artrite psoriásica, de doença de Crohn e colite ulcerativa controlados por placebo, a incidência de malignidades, exceto câncer de pele não-melanoma, foi de 0,11 por 100 pacientes-anos de acompanhamento para os pacientes tratados com Stelara^® (1 paciente em 929 pacientes-anos de acompanhamento) em comparação a 0,23 por 100 pacientes-anos de acompanhamento para os pacientes tratados com placebo (1 paciente em 434 pacientes-anos de acompanhamento).

A incidência de câncer de pele não-melanoma foi de 0,43 por 100 pacientes-anos de acompanhamento para os pacientes tratados com Stelara^® (4 pacientes em 929 pacientes-anos de acompanhamento) em comparação a 0,46 por 100 pacientes-anos de acompanhamento para os pacientes tratados com o placebo (2 pacientes em 433 pacientes-anos de acompanhamento).

Nos períodos controlados e não controlados dos estudos clínicos de psoríase, artrite psoriásica, de doença de Crohn e colite ulcerativa, representando 11561 pacientes-anos de exposição em 6709 pacientes, a mediana de acompanhamento foi de 1,0 ano; 1,1 anos para os estudos de doença psoriásica, 0,6 anos para doença de Crohn e 1,0 ano para os estudos de colite ulcerativa. Malignidades, excluindo cânceres de pele não-melanoma, foram relatadas em 62 pacientes de 11561 pacientes-anos de acompanhamento (incidência de 0,54 por 100 pacientes-anos de acompanhamento para pacientes tratados com Stelara^®). A incidência de malignidades reportada em pacientes tratados com Stelara^® foi comparável à incidência esperada na população geral [taxa de incidência padronizada = 0,93 (intervalo de confiança de 95%: 0,71 - 1,20), ajustado para idade, sexo e raça]. As malignidades mais frequentemente observadas, além de câncer de pele não-melanoma, foram de próstata, colorretal, melanoma e de mama. A incidência de câncer de pele não-melanoma foi de 0,49 por 100 pacientesanos de acompanhamento para pacientes tratados com Stelara^® (56 pacientes de 11545 pacientesanos de acompanhamento). A razão de pacientes com câncer de pele de célula basal versus escamosa (3:1) é comparável à proporção esperada na população geral.

Imunogenicidade

Nos estudos clínicos de psoríase e artrite psoriásica, até 8% dos pacientes tratados com Stelara^® desenvolveram anticorpos contra o ustequinumabe. Os pacientes positivos para anticorpos contra o ustequinumabe tenderam a ter eficácia menor, entretanto, a positividade para anticorpos não impediu a resposta clínica. Nos estudos clínicos da doença de Crohn e colite ulcerativa 2,9% e 4,6% dos pacientes, respectivamente, desenvolveram anticorpos contra o ustequinumabe quando tratados com ustequinumabe por aproximadamente 1 ano. Nenhuma correlação aparente entre o desenvolvimento de anticorpos contra o ustequinumabe e as reações no local da aplicação foi observada.

Experiência pós-comercialização

As reações adversas descritas a seguir estão agrupadas por frequência.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo: psoríase pustular;
• Distúrbios do sistema imune: reações de hipersensibilidade (incluindo erupção cutânea, urticária);
• Infecções e infestações: infecção do trato respiratório inferior.

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Distúrbios do sistema imune: reações alérgicas graves (incluindo anafilaxia e angioedema);
• Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: alveolite alérgica, pneumonia eosinofílica;
• Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo: psoríase eritrodérmica, vasculite de hipersensibilidade.

Obs: A frequência de reação adversa pós-comercialização é derivada da porção controlada por placebo de 11 estudos clínicos se as mesmas fossem observadas nesses estudos. Em contrapartida, estimou-se que seriam mais baixas do que certa frequência considerando a exposição nos 11 estudos clínicos nos quais a reação adversa não foi observada.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidas. Nesse caso, informe seu médico.

Exclusivo Stelara 45 mg/0,5 mL e 90 mg/1,0 mL

Experiência clínica em pacientes pediátricos com psoríase

A segurança de Stelara^® foi estudada em dois estudos fase 3 de pacientes pediátricos com psoríase em placas moderada a grave. O primeiro estudo foi em 110 pacientes de 12 a 17 anos de idade tratados por até 60 semanas (CADMUS) e o segundo estudo em 44 pacientes de 6 a 11 anos de idade tratados por até 56 semanas (CADMUS Jr.). Em geral, os eventos adversos relatados nesses dois estudos foram semelhantes aos observados em estudos anteriores em adultos com psoríase em placas.

Reações de hipersensibilidade e de infusão

Administração subcutânea

Durante os períodos controlados dos estudos clínicos de psoríase e artrite psoriásica de Stelara^®, erupção cutânea e urticária foram observadas cada uma em < 1% dos pacientes.

Administração intravenosa

Nos estudos de indução intravenosa da doença de Crohn e colite ulcerativa, não foram relatados eventos de anafilaxia ou outras reações graves à infusão. Nos estudos para doença de Crohn, 2,4% de 466 pacientes tratados com placebo e 2,6% de 470 pacientes tratados com a dose recomendada de Stelara^® relataram eventos adversos que ocorreram durante ou uma hora após a infusão. Nos estudos para colite ulcerativa, 1,9% de 319 pacientes tratados com placebo e 0,9% de 320 pacientes tratados com a dose recomendada de Stelara^® relataram eventos adversos que ocorreram durante ou uma hora após a infusão.

Experiência pós-comercialização

Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: pneumonia organizativa.

Exclusivo Stelara 130 mg/26 mL

Reações de Hipersensibilidade e de Infusão

Durante os períodos controlados dos estudos clínicos de suporte para a formulação subcutânea de Stelara^®, erupção cutânea e urticária foram observadas cada uma em < 1% dos pacientes.

Administração intravenosa

Nos estudos de indução intravenosa da doença de Crohn e colite ulcerativa, não foram relatados eventos de anafilaxia ou outras reações graves à infusão. Nos estudos para doença de Crohn, 2,4% de 466 pacientes tratados com placebo e 2,6% de 470 pacientes tratados com a dose recomendada de Stelara^® relataram eventos adversos que ocorreram durante ou uma hora após a infusão. Nos estudos para colite ulcerativa, 1,9% de 319 pacientes tratados com placebo e 0,9% de 320 pacientes tratados com a dose recomendada de Stelara^® relataram eventos adversos que ocorreram durante ou uma hora após a infusão.

Stelara^® 45 mg/0,5 mL, 90 mg/1,0 mL e 130 mg/26 mL

Pacientes idosos

Dos 6709 pacientes expostos ao Stelara^® havia 340 com idade igual ou superior a 65 anos (183 pacientes com psoríase, 65 pacientes com artrite psoriásica,58 pacientes com doença de Crohn e 34 com colite ulcerativa). Não foram observadas diferenças importantes relacionadas à idade na depuração ou no volume de distribuição em estudos clínicos. Embora, no geral, não tenham sido observadas diferenças na segurança ou eficácia entre pacientes mais jovens e idosos nos estudos clínicos das indicações aprovadas, o número de pacientes com 65 anos ou mais não é suficiente para determinar se eles respondem diferentemente dos pacientes mais jovens.

Insuficiência hepática

Não foram conduzidos estudos específicos em pacientes com insuficiência hepática.

Insuficiência renal

Não foram conduzidos estudos específicos em pacientes com insuficiência renal.

Exclusivo Stelara 45 mg/0,5 mL e 90 mg/1,0 mL

Pacientes pediátricos

Não foram conduzidos estudos específicos de Stelara^® em pacientes pediátricos abaixo de 6 anos.

Exclusivo Stelara 130 mg/26 mL

Pacientes Pediátricos

Não foram conduzidos estudos específicos de Stelara^® em pacientes pediátricos com doença de Crohn ou colite ulcerativa.

Solução injetável

Stelara^® 45 mg/0,5 mL e Stelara^® 90 mg/1,0 mL

• Solução injetável de Stelara^® 45 mg/0,5 mL em embalagem com 1 frasco-ampola ou 1 seringa preenchida.
• Solução injetável de Stelara^® 90 mg/1,0 mL em embalagem com 1 seringa preenchida.

As seringas preenchidas possuem um dispositivo de proteção da agulha.

Uso subcutâneo.

 Uso adulto e pediátrico acima de 6 anos (frasco-ampola).

Uso adulto e pediátrico acima de 6 anos e acima de 60 kg (seringa preenchida).

Stelara^® 130 mg/26 mL

Embalagem com 1 frasco-ampola.

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Cada mL de solução injetável (45 mg/0,5 mL e 90 mg/1,0 mL) de Stelara^® contém:

90 mg de ustequinumabe.

• 45 mg/0,5 mL;
• 90 mg/1,0 mL.

Excipientes: água para injetáveis, L-histidina, cloridrato de L-histidina monoidratado, polissorbato 80 e sacarose.

Cada mL de solução injetável (130 mg/26 mL) de Stelara^® para infusão intravenosa contém:

5 mg de ustequinumabe.

• 130 mg/26 mL.

Excipientes: edetato dissódico di-hidratado, L-histidina, cloridrato de L-histidina monoidratado, levometionina, polissorbato 80, sacarose, água para injetáveis.

Doses únicas de até 6 mg/kg por via intravenosa foram administradas em estudos clínicos sem toxicidade dose-limitante. No caso de superdosagem, recomenda-se que o paciente seja monitorado para quaisquer sinais ou sintomas de efeitos ou reações adversas e que tratamento sintomático adequado seja instituído imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram conduzidos estudos de interações medicamentosas em humanos com Stelara^®.

Os efeitos da IL-12 ou IL-23 na regulação das enzimas do CYP450 foram avaliados em um estudo in vitro utilizando hepatócitos humanos, o qual demonstrou que a IL-12 e/ou a IL-23 em níveis de 10 ng/mL não alteraram as atividades das enzimas do CYP450 humano (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, ou 3A4). Estes resultados não sugerem haver necessidade de ajustes de dose em pacientes que estejam recebendo substratos de CYP450 concomitantemente.

Vacinas de microrganismos vivos não devem ser administradas concomitantemente a Stelara^®.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de eficácia

Eficácia Clínica em Adultos com Psoríase em Placa

A segurança e a eficácia de Ustequinumabe foram avaliadas em 2 estudos de Fase 3, multicêntricos, randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo em pacientes com psoríase em placa de intensidade moderada a grave (PHOENIX 1 e PHOENIX 2). No total, 1.996 pacientes foram incluídos nesses estudos.

Os estudos incluíram adultos (≥ 18 anos) com psoríase em placas crônica (> 6 meses) com envolvimento mínimo da área de superfície corpórea (BSA) de 10% e pontuação do PASI ≥ 12 e que eram candidatos à terapia sistêmica ou fototerapia. Os pacientes com psoríase gutata, eritrodérmica ou pustular foram excluídos dos estudos. Não foram permitidas terapias antipsoriásicas concomitantes durante o estudo, exceto corticosteroides tópicos de baixa potência na face e na virilha após a semana 12.

O PASI é uma pontuação composta que avalia a fração da área de superfície corpórea envolvida com psoríase e a gravidade das alterações psoriásicas nas regiões afetadas (espessura/infiltração da placa, eritema e descamação). As pontuações numéricas do PASI variam de 0 a 72, com as pontuações mais altas representando doença mais grave.

Os pacientes que atingiram melhora ≥ 75% no PASI em relação à fase basal (PASI 75) foram considerados respondedores PASI 75. Os pacientes randomizados originalmente para Ustequinumabe que eram respondedores PASI 75 nas semanas 28 e 40 foram considerados respondedores PASI 75 de longo prazo. Os pacientes que atingiram melhora ≥ 90% no PASI em relação à fase basal (PASI 90) foram considerados respondedores PASI 90 e os pacientes com melhora ≥ 50% no PASI em relação à fase basal (PASI 50) foram considerados respondedores PASI 50. Os pacientes que atingiram melhora ≥ 50% mas menor que 75% no PASI em relação à fase basal foram considerados respondedores parciais. Os pacientes com melhora < 50% no PASI em relação à fase basal foram considerados não-respondedores.

Outras avaliações importantes de eficácia incluíram:

• Avaliação Médica Global (PGA), escala de 6 categorias: 0 = sem psoríase (clareamento completo), 1 = doença mínima, 2 = leve, 3 = moderada, 4 = acentuada e 5 = grave, que indica a avaliação global pelo médico da psoríase com foco na espessura/infiltração da placa, eritema e descamação. A PGA foi realizada nos estudos PHOENIX 1 e 2.
• Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI), um instrumento de qualidade de vida específico para dermatologia desenhado para avaliar o impacto da doença sobre a qualidade de vida do paciente. As pontuações do DLQI variam de 0 a 30, com pontuação menor representando melhor qualidade de vida. Diminuição de 5 na pontuação do DLQI em relação à fase basal é considerada melhora clinicamente significativa. O DLQI foi realizado nos estudos PHOENIX 1 e 2.
• SF-36, um questionário de saúde que consiste em escala de múltiplos itens que medem 8 conceitos de saúde. O SF-36 resulta em pontuações compostas que fornecem uma medida do impacto da doença sobre o status de saúde física e mental. Pontuações do SF-36 mais altas indicam uma qualidade de vida melhor. O SF-36 foi realizado no PHOENIX 1.
• Índice de Gravidade de Psoríase Ungueal (NAPSI), uma pontuação utilizada pelo médico para avaliar a gravidade do envolvimento ungueal. A escala consiste em 4 componentes de doença da matriz ungueal e 4 componentes de doença do leito ungueal com pontuações de 0 a 8, com pontuações menores representando doença mais leve. O NAPSI foi realizado no PHOENIX 1.
• A Escala de Ansiedade e Depressão Hospitalar (HADS) é um instrumento de auto-avaliação desenvolvido para avaliar as medidas psicológicas em pacientes com doenças físicas. Consiste em 2 subescalas, uma que mede Ansiedade (escala A) e uma que mede Depressão (escala D), que são pontuadas separadamente. Pontuações mais baixas na HADS correspondem a um comprometimento psicológico menor. A HADS foi realizada no PHOENIX 2.
• Questionário de Limitações no Trabalho (WLQ), um questionário de 25 itens, auto-aplicado que foi usado para medir o impacto das condições crônicas de saúde sobre o desempenho ocupacional e a produtividade no trabalho nas populações que possuem emprego. O WLQ avalia quatro aspectos do trabalho e da produtividade: Demandas Físicas, Gerenciamento do Tempo, Demanda Mental Interpessoal e Demanda de Produção. As quatro subescalas variam de 0 -100 com a pontuação mais baixa indicando menos limitações no trabalho. O WLQ foi aplicado no PHOENIX 2.
• A Escala Visual Analógica para Prurido, usada para avaliar a gravidade do prurido na ocasião da avaliação. O prurido é avaliado usando uma linha horizontal de 10 cm ou uma Escala Visual Analógica (VAS), representando o intervalo de gravidade do prurido, de 0 (sem nenhum prurido) a 10 (prurido intenso). A VAS para prurido foi aplicada no PHOENIX 1.

PHOENIX 1

O estudo PHOENIX 1 avaliou a segurança e a eficácia de Ustequinumabe versus placebo em 766 pacientes com psoríase em placa e a eficácia da administração a cada 12 semanas em pacientes que eram respondedores PASI 75.

Os pacientes randomizados para Ustequinumabe receberam doses de 45 mg ou 90 mg nas semanas 0 e 4 seguidas pelas mesmas doses a cada 12 semanas. Os pacientes randomizados para receber placebo nas semanas 0 e 4 foram cruzados para receber Ustequinumabe (45 mg ou 90 mg) nas semanas 12 e 16 seguido pela mesma dose a cada 12 semanas.

Dose de manutenção (a cada 12 semanas)

Para avaliar o benefício terapêutico da dose de manutenção com Ustequinumabe, pacientes originalmente randomizados para Ustequinumabe que eram respondedores PASI 75 em ambas as semanas 28 e 40 foram randomizados novamente para a dose de manutenção de Ustequinumabe a cada 12 semanas ou para placebo (isto é, descontinuação da terapia). Os pacientes que foram randomizados novamente para placebo na semana 40 reiniciaram Ustequinumabe no esquema posológico original de quando apresentaram perda de no mínimo 50% da melhora do PASI obtida na semana 40.

Ajuste de dose (a cada 8 semanas)

Na semana 28, os pacientes que foram não-respondedores descontinuaram o tratamento e a dose dos pacientes que foram respondedores parciais tiveram a dose ajustada para cada 8 semanas.

Os respondedores PASI 75 na semana 28 que se tornaram respondedores parciais ou não- respondedores na semana 40 tiveram a dose ajustada para a cada 8 semanas.

Todos os pacientes foram acompanhados por até 76 semanas após a primeira administração do tratamento em estudo.

PHOENIX 2

O PHOENIX 2 avaliou a segurança e a eficácia de Ustequinumabe versus placebo em 1.230 pacientes com psoríase em placa. Os pacientes randomizados para Ustequinumabe receberam doses de 45 mg ou 90 mg nas semanas 0 e 4 seguidas de uma dose adicional na semana 16. Os pacientes randomizados para receber placebo nas semanas 0 e 4 foram cruzados para receber Ustequinumabe 45 mg ou 90 mg nas semanas 12 e 16 seguidos pela mesma dose a cada 12 semanas.

Ajuste de dose (a cada 8 semanas)

Na semana 28, os pacientes não-respondedores descontinuaram o tratamento e os pacientes que eram respondedores parciais foram randomizados novamente para continuar a receber as doses a cada 12 semanas ou trocar para a cada 8 semanas.

Os respondedores PASI 75, na semana 28, que se tornaram respondedores parciais ou não respondedores na semana 40 tiveram o intervalo entre dose ajustado para a cada 8 semanas.

Todos os pacientes foram seguidos por até 52 semanas após a primeira administração do agente do estudo.

Características da doença na fase basal: PHOENIX 1 e 2

As características da doença na fase basal nos Estudos PHOENIX 1 e 2 foram semelhantes (Tabela 1).

Eficácia no desfecho primário, PHOENIX 1 e 2

Em ambos os estudos PHOENIX 1 e PHOENIX 2, uma proporção significativamente maior de pacientes randomizados para o tratamento com Ustequinumabe foi respondedor PASI 75 em comparação ao placebo na semana 12 (Tabela 2).

No estudo PHOENIX 1, 67% e 66% dos pacientes que receberam Ustequinumabe 45 mg e 90 mg, respectivamente, atingiram resposta PASI 75 na semana 12 em comparação a 3% dos pacientes do grupo placebo. No estudo PHOENIX 2, 67% e 76% dos pacientes que receberam Ustequinumabe 45 mg e 90 mg, respectivamente, atingiram resposta PASI 75 na semana 12 em comparação a 4% dos pacientes que receberam placebo.

Os 3 componentes do PASI (espessura/infiltração da placa, eritema e descamação) contribuíram de modo equivalente para a melhora do PASI.

A eficácia de Ustequinumabe foi significativamente superior (p<0,001) à do placebo em todos os subgrupos definidos pelos dados demográficos da fase basal, características clínicas da doença (incluindo pacientes com história de artrite psoriásica) e uso prévio de medicamentos. Embora o modelo de farmacocinética tivesse sugerido uma tendência a uma depuração aparente (CL/F) maior em pacientes com diabetes, não foi observado um efeito consistente sobre a eficácia.

Outras medidas de eficácia na semana 12

Em ambos os estudos PHOENIX 1 e PHOENIX 2, em comparação ao placebo, proporções significativamente maiores de pacientes randomizados para Ustequinumabe 45 mg ou 90 mg atingiram pontuação PGA indicativa de sem psoríase (clareamento completo) ou doença mínima, e proporções significativamente maiores de pacientes randomizados para Ustequinumabe 45 mg ou 90 mg foram respondedores PASI 90 e PASI 50 na semana 12 (Tabela 2).

No estudo PHOENIX 1, 59% e 61% dos pacientes tratados com Ustequinumabe 45 mg e 90 mg, respectivamente, atingiram pontuações PGA indicativa de sem psoríase (clareamento completo) ou doença mínima em comparação a 4% dos pacientes tratados com o placebo.

No estudo PHOENIX 2, 68% e 73% dos pacientes que receberam Ustequinumabe 45 mg ou 90 mg, respectivamente, apresentaram pontuações na PGA de sem psoríase ou doença mínima em comparação a 4% dos pacientes do grupo placebo. No PHOENIX 1, PASI 90 foi atingido por 42% e 37% dos pacientes tratados com Ustequinumabe 45 mg e 90 mg, respectivamente, em comparação a 2% dos pacientes tratados com o placebo. No estudo PHOENIX 2, a porcentagem dos pacientes que atingiu PASI 90 foi de 42% no grupo Ustequinumabe 45 mg, 51% no grupo Ustequinumabe 90 mg e 1% no grupo placebo.

A porcentagem de pacientes que atingiu PASI 50 no PHOENIX 1 foi de 84% e 86% nos grupos Ustequinumabe 45 mg e 90 mg, respectivamente, em comparação a 10% no grupo placebo. Da mesma forma, 84% dos pacientes tratados com Ustequinumabe 45 mg, 89% dos pacientes tratados com Ustequinumabe 90 mg e 10% dos pacientes tratados com o placebo atingiram PASI 50 no PHOENIX 2 (Tabela 2).

Resposta ao longo do tempo

No estudo PHOENIX 1, proporções significativamente maiores de pacientes tratados com Ustequinumabe apresentaram respostas PASI 50 (9% e 10% para os grupos Ustequinumabe 45 mg e 90 mg, respectivamente) em comparação ao placebo (2%) na semana 2 (p<0,001). Proporções significativamente maiores de pacientes tratados com Ustequinumabe atingiram respostas PASI 75 (9% e 12% para os grupos Ustequinumabe 45 mg e 90 mg, respectivamente) em comparação ao placebo (0,4%) na semana 4 (p<0,001).

A resposta máxima foi em geral atingida na semana 24 nos grupos de tratamento com Ustequinumabe 45 mg e 90 mg e as taxas de resposta foram em geral mantidas até a semana 36 (Figura 1). No PHOENIX 1, as taxas de PASI 75 na semana 24 foram 76% para o grupo 45 mg e 85% para o grupo 90 mg. As taxas de resposta observadas nos pacientes que receberam Ustequinumabe 90 mg foram maiores do que as observadas nos que receberam Ustequinumabe 45 mg na semana 16 e essas taxas de resposta maiores foram mantidas até a semana 36 (Figura 1). Resultados semelhantes foram observados no estudo PHOENIX 2 até a semana 28.

Nas análises pré-especificadas de eficácia pelo peso corpóreo nos estudos PHOENIX 1 e PHOENIX 2, nenhum padrão consistente de resposta à dose foi observado nos pacientes ≤ 100 kg. Nos pacientes com peso > 100 kg, maiores taxas de resposta PASI 75 foram observadas com a dose de 90 mg em comparação às observadas com 45 mg e uma proporção maior de pacientes do grupo Ustequinumabe 90 mg apresentou pontuações na PGA de sem psoríase (clareamento completo) ou doença mínima em comparação aos pacientes que receberam a dose de 45 mg (Tabela 2).

A Figura 1 mostra a Resposta PASI 75 ao longo do tempo nos estudos PHOENIX 1 e 2:

Benefício terapêutico do uso contínuo em longo prazo

Na semana 40 do PHOENIX 1, 162 pacientes foram randomizados para receber Ustequinumabe (manutenção) e 160 foram randomizados para receber placebo (descontinuação do tratamento). A manutenção do PASI 75 foi significativamente superior com o tratamento contínuo em comparação à descontinuação do tratamento (p<0,001). Resultados semelhantes foram observados com cada dose de Ustequinumabe (Figura 2).

Em 1 ano (semana 52), 89% dos pacientes randomizados novamente para o tratamento de manutenção foram respondedores PASI 75 em comparação a 63% dos pacientes randomizados novamente para placebo (descontinuação do tratamento) (p<0,001). Aos 18 meses (semana 76), 84% dos pacientes randomizados novamente para o tratamento de manutenção eram respondedores PASI 75 comparados a 19% dos pacientes randomizados novamente para placebo (descontinuação do tratamento). Aos 3 anos (semana 148), 82% dos pacientes randomizados novamente para o tratamento de manutenção eram respondedores PASI 75. Em 5 anos (semana 244), 80% dos pacientes randomizados novamente para o tratamento de manutenção eram respondedores PASI 75.

Eficácia do retratamento

No estudo PHOENIX 1, após a descontinuação da terapia, os pacientes reiniciaram o seu tratamento original com Ustequinumabe após perda de ≥ 50% da melhora do PASI. O retratamento com Ustequinumabe resultou em recuperação da resposta PASI 75 em até 8 semanas após o reinício da terapia por 71% dos pacientes avaliados em até 8 semanas após o reinício da terapia e 85% dos pacientes avaliados em 12 semanas após o reinício da terapia.

Ajuste do intervalo de administração

No PHOENIX 1, o intervalo de administração para os respondedores parciais na semana 28 e na semana 40 e para os não-respondedores na semana 40 foi ajustado de a cada 12 semanas para a cada 8 semanas. Aproximadamente 40%-50% dos respondedores parciais na semana 28 à posologia a cada 12 semanas atingiram resposta PASI 75 após ajuste para a posologia a cada 8 semanas e essa proporção de respondedores PASI 75 foi mantida até a semana 52.

Uma proporção semelhante de pacientes que foram respondedores PASI 75 na semana 28 e subsequentemente tornaram-se respondedores parciais ou não-respondedores na semana 40, atingiriam resposta PASI 75 após ajuste do intervalo de administração para a cada 8 semanas.

Qualidade de vida

Nos estudos PHOENIX 1 e 2, as pontuações médias do DLQI na fase basal variaram de 11 a 12. No PHOENIX 1, a média do componente físico do SF-36 na fase basal variou entre 47 e 49 e a do componente mental do SF-36 na fase basal foi de aproximadamente 50. A qualidade de vida melhorou significativamente nos pacientes randomizados para Ustequinumabe 45 mg ou 90 mg em comparação aos pacientes randomizados para placebo, conforme avaliado pelo DLQI nos estudos PHOENIX 1 e 2 e pelo SF-36 no estudo PHOENIX 1 (Tabelas 3 e 4). As melhoras de qualidade de vida foram significativas já em 2 semanas nos pacientes tratados com Ustequinumabe e essas melhoras foram mantidas ao longo do tempo com a continuação da administração.

Psoríase ungueal

No PHOENIX 1, a pontuação mediana do NAPSI na fase basal para psoríase ungueal foi de 4,0 e o número mediano de unhas dos dedos das mãos com psoríase foi de 8,0. A psoríase ungueal melhorou significativamente nos pacientes randomizados para Ustequinumabe 45 mg ou 90 mg em comparação aos pacientes randomizados para placebo quando avaliada pela pontuação do NAPSI (Tabelas 5 e 6). A psoríase ungueal continuou a melhorar ao longo do tempo até a semana 52 nos pacientes tratados com Ustequinumabe.

Escala de Ansiedade e Depressão Hospitalar (HADS)

Na fase basal no PHOENIX 2, as pontuações médias de ansiedade e depressão na HADS foram 6,9 e 5,1, respectivamente. Ambas as pontuações de ansiedade e depressão foram reduzidas significativamente nos pacientes randomizados para Ustequinumabe 45 mg ou 90 mg na semana 12 em comparação aos pacientes randomizados para placebo (Tabela 7). Melhoras de HADS foram mantidas até a semana 24 (Tabela 8).

Questionário de Limitações no Trabalho

O Questionário de Limitações no Trabalho obtido na fase basal mostrou comprometimento da produtividade no trabalho entre os pacientes com psoríase avaliados no PHOENIX 2 para as pontuações dos componentes de Demandas Físicas, Gerenciamento do Tempo, Demandas Mental- Interpessoal e de Produção. A produtividade no trabalho melhorou mais significativamente nos pacientes randomizados para Ustequinumabe na semana 12 em comparação aos pacientes randomizados para o placebo conforme determinado pelas quatro subescalas do WLQ (Demandas Físicas, Gerenciamento do Tempo, Demandas Mental-Interpessoal e de Produção; Tabela 9).

Escala Analógica Visual (VAS) de prurido

O prurido associado à psoríase melhorou significativamente (p<0,001) na semana 12 nos pacientes randomizados para Ustequinumabe 45 mg ou 90 mg em comparação aos randomizados para placebo, conforme avaliado pela VAS de prurido no PHOENIX 1 (Tabela 10).

ACCEPT

Um estudo multicêntrico, randomizado, simples-cego, controlado por ativo (ACCEPT) comparou a segurança e a eficácia do Ustequinumabe e etanercepte em pacientes com idade a partir de 18 anos, com psoríase crônica em placa (> 6 meses) que tinham um envolvimento de BSA mínimo de 10%, pontuação de PASI ≥ 12, pontuação ≥ 3 da Avaliação Médica Global (PGA), que eram candidatos à fototerapia ou terapia sistêmica, e que tiveram uma resposta inadequada ou intolerância ou contraindicação a ciclosporina, metotrexato ou à terapia PUVA. Um total de 903 pacientes foi incluído no estudo.

O estudo ACCEPT comparou a eficácia do Ustequinumabe ao etanercepte e avaliou a segurança do Ustequinumabe e etanercepte em pacientes com psoríase moderada a grave. O período do estudo controlado com ativo foi da semana 0 a 12, durante a qual os pacientes foram randomizados para receber etanercepte (50 mg duas vezes por semana), Ustequinumabe 45 mg nas semanas 0 e 4, ou Ustequinumabe 90 mg nas semanas 0 e 4. Este estudo foi desenhado com poder para testar a superioridade de cada dose de Ustequinumabe em relação ao etanercepte no desfecho primário da proporção de pacientes que atingiram resposta PASI 75 na semana 12.

Proporções significativamente maiores de indivíduos tratados com Ustequinumabe 45 mg (67%, p = 0,012) ou 90 mg (74%, p <0,001) foram respondedores PASI 75 na semana 12 comparado com o grupo etanercepte (57%). Uma resposta PASI 90 foi observada em 36% e 45% dos pacientes nos grupos Ustequinumabe 45 mg e 90 mg, respectivamente, comparado com 23% dos pacientes tratados com etanercepte (p <0,001 para cada comparação versus o etanercepte). Uma resposta PASI 100 foi observada em 12% e 21% dos pacientes nos grupos Ustequinumabe 45 mg e 90 mg, respectivamente, comparado com 6% dos pacientes tratados com etanercepte (Tabela 11). Além disso, uma maior proporção de pacientes nos grupos de tratamento Ustequinumabe 45 mg e 90 mg obteve pontuação de PGA indicativa de sem psoríase (clareamento completo) ou doença mínima (65% e 71%, respectivamente) comparada com os pacientes no grupo tratado com etanercepte (49%) (p<0,001 para cada comparação versus o etanercepte).

Na análise pré-especificada de eficácia pelo peso corpóreo no ACCEPT, a resposta de dose mínima para Ustequinumabe foi evidente em pacientes com peso ≤ 100 kg. Em pacientes que pesavam > 100 kg, taxas superiores de resposta PASI 75 foram observadas com a dose de 90 mg em comparação com a dose de 45 mg, e uma maior proporção de pacientes que receberam doses de 90 mg tiveram pontuações de PGA de sem psoríase (clareamento completo) ou doença mínima comparada com pacientes tratados com dose de 45 mg (Tabela 11).

Eficácia Clínica em Artrite Psoriásica

A segurança e a eficácia de Ustequinumabe foram avaliadas em dois estudos de Fase 3, multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, PSUMMIT I e PSUMMIT II; em pacientes com artrite psoriásica ativa. Os pacientes foram randomizados para receber tratamento com injeções subcutâneas de Ustequinumabe 45 mg, 90 mg ou placebo nas Semanas 0 e 4, seguido por tratamento a cada 12 semanas. Nestes estudos, o desfecho primário foi a redução dos sinais e sintomas de artrite psoriásica (PsA), determinada pela porcentagem de respondedores ACR 20 na Semana 24. Os desfechos secundários incluíram a alteração em relação à fase basal do Índice 22 de Incapacidade do Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ-DI), PASI 75, ACR 50, ACR 70 e alteração em relação ao nível basal nas pontuações radiográficas totais para mãos e pés, na Semana 24. Os dados de eficácia foram coletados e analisados até a Semana 52 para ambos estudos e até a Semana 100 para PSUMMIT I.

Estes estudos incluíram 927 (PSUMMIT I, n=615; PSUMMIT II, n=312) pacientes adultos (> 18 anos) que tinham artrite psoriásica ativa [> 5 articulações edemaciadas e > 5 articulações dolorosas, apesar do tratamento com drogas antirreumáticas modificadores da doença (DMARD) e/ou anti- inflamatórios não esteroidais (AINE)]. O uso de metotrexato foi permitido durante os estudos, mas não era obrigatório.

Aproximadamente 50% dos pacientes continuaram em doses estáveis de metotrexato (< 25 mg/semana). Nos estudos PSUMMIT I e PSUMMIT II, 80% e 86% dos pacientes, respectivamente, haviam sido tratados previamente com DMARDs.

No PSUMMIT I, os pacientes que haviam sido tratados anteriormente com agentes anti-TNF-alfa foram excluídos antes da primeira dose do estudo. No PSUMMIT II, a maioria dos pacientes (58%, n = 180) haviam sido tratados previamente com um ou mais agente(s) anti-TNF-alfa durante pelo menos 8 semanas (14 semanas com infliximabe) ou haviam descontinuado o anti-TNF-alfa devido à intolerância em algum momento. Entre os pacientes tratados anteriormente com um agente anti-TNF- alfa, mais de 70% haviam descontinuado o tratamento com anti-TNF-alfa por falta de eficácia ou intolerância.

Foram admitidos nos estudos pacientes com cada subtipo de artrite psoriásica, incluindo artrite poliarticular sem nenhuma evidência de nódulos reumatoides (39%, n=362), espondilite com artrite periférica (28%, n=255), artrite periférica assimétrica (21%, n=193), artrite interfalangeana distal (DIP) (12%, n=112) e artrite mutilante (0,5%, n=5). Mais de 70% e 40% dos pacientes em ambos os estudos tinham entesite e dactilite na fase basal, respectivamente.

Em ambos os estudos, uma proporção significativamente maior de pacientes alcançou respostas ACR 20 e ACR 50 na semana 24 nos grupos Ustequinumabe 45 mg e 90 mg comparado ao placebo (Tabela 12). Uma proporção significativamente maior de pacientes no PSUMMIT I e uma proporção numericamente maior de pacientes (p=NS) no PSUMMIT II, alcançaram respostas ACR 70 nos grupos Ustequinumabe 45 mg e 90 mg, comparado ao placebo (Tabela 12).

Em ambos os estudos, a proporção de pacientes que alcançou um critério de resposta PsA modificado (PsARC) ou uma pontuação de 28 do Índice de Atividade de Doença (28 articulações) usando a resposta da proteína C-reativa (DAS28-PCR), foi significativamente maior nos grupos Ustequinumabe 45 mg e 90 mg, comparado ao placebo. No PSUMMIT I, a proporção de pacientes que alcançou remissão no DSA28-PCR foi significativamente maior nos grupos Ustequinumabe 45 mg ou 90 mg, comparado ao placebo.

No PSUMMIT II, a proporção de pacientes que alcançou remissão no DSA28-PCR foi significativamente maior no grupo 23 Ustequinumabe 90 mg comparado ao placebo (Tabela 12). As respostas DAS28-PCR e PsARC foram mantidas até Semana 52 em ambos estudos e até a Semana 100 no PSUMMIT I.

O curso de tempo para as taxas de resposta ACR 20 durante as primeiras 24 semanas em ambos os estudos para os pacientes tratados com Ustequinumabe ou placebo está resumido na Figura 3. As respostas ACR 20 demonstraram melhora na primeira avaliação (semana 4). As respostas ACR20, ACR50 e ACR70 continuaram a melhorar ou foram mantidas até a semana 52 (Tabela 13). No PSUMMIT I, as respostas ACR foram mantidas até a Semana 100.

No PSUMMIT I, de 205 pacientes randomizados para Ustequinumabe 45 mg, 153 continuaram na mesma dose e estavam disponíveis para avaliação na semana 52. Entre estes pacientes, respostas ACR 20, ACR 50 e ACR 70 foram atingidas por 99 (64,7%), 57 (37,3%) e 34 (22,2%) dos pacientes, respectivamente. De 204 pacientes randomizados para Ustequinumabe 90 mg, 185 estavam disponíveis para avaliação na semana 52. Entre estes pacientes, respostas ACR 20, ACR 50 e ACR 70 foram atingidas por 120 (64,9%), 74 (40%) e 41 (22,2%) dos pacientes, respectivamente.

No PSUMMIT I, de 205 pacientes randomizados para Ustequinumabe 45 mg, 138 continuaram na mesma dose e estavam disponíveis para avaliação na Semana 100. Entre estes pacientes, respostas ACR 20, ACR 50 e ACR 70 foram atingidas por 89 (64,5%), 63 (45,7%) e 41 (29,7%) dos pacientes, respectivamente. De 204 pacientes randomizados para Ustequinumabe 90 mg, 166 estavam disponíveis para avaliação na Semana 100. Enter estes pacientes, respostas ACR 20, ACR 50 e ACR 70 foram atingidas por 116 (69,9%), 84 (50,6%) e 41 (24,7%) dos pacientes, respectivamente.

No PSUMMIT II, dos 103 pacientes randomizados para Ustequinumabe 45 mg, 68 continuaram na mesma dose e estavam disponíveis para avaliação na semana 52. Entre estes pacientes, respostas ACR 20, ACR 50 e ACR 70 foram atingidas por 41 (60,3%), 23 (33,8%) e 11 (16,2%) dos pacientes, respectivamente. De 105 pacientes randomizados para Ustequinumabe 90 mg, 83 estavam disponíveis para avaliação na semana 52. Entre estes pacientes, respostas ACR 20, ACR 50 e ACR 70 foram atingidas por 49 (59%), 26 (31,3%) e 17 (20,5%) dos pacientes, respectivamente.

Adicionalmente, dentro de cada grupo de peso (< 100 kg e > 100 kg), as respostas ACR 20, ACR 50 e ACR 70 foram consistentemente maiores nos grupos Ustequinumabe 45 mg e 90 mg comparados aos grupos placebo (Tabela 14).

O tratamento com Ustequinumabe resultou em melhora significativamente maior comparado com placebo para cada componente da ACR (Tabela 15).

Uso de metotrexato

A proporção de pacientes que alcançou respostas ACR foi consistentemente maior em pacientes tratados com Ustequinumabe do que naqueles tratados com placebo, independente do uso concomitante de metotrexato (Tabela 16). As respostas observadas nos grupos Ustequinumabe foram semelhantes em pacientes que receberam ou não metotrexato concomitantemente. As respostas ACR foram mantidas até a Semana 52 no PSUMMIT I e II e até a Semana 100 no PSUMMIT I.

Uso prévio de terapia anti-TNF-alfa

O estudo PSUMMIT II avaliou 180 pacientes tratados previamente com um ou mais agentes anti- TNF-alfa durante pelo menos oito semanas (14 semanas com infliximabe) ou que apresentaram intolerância documentada ao tratamento com anti-TNF-alfa em algum momento no passado.

Entre os pacientes tratados previamente com agentes anti-TNF-alfa, uma proporção significativamente maior daqueles tratados com Ustequinumabe alcançou uma resposta ACR 20 na semana 24, comparado ao placebo (Tabela 17). As respostas ACR 20, 50 e 70 foram geralmente mantidas até a semana 52.

Entesite e dactilite

No estudo PSUMMIT I, para os pacientes com entesite e/ou dactilite na fase basal foi observada melhora significativa na pontuação de entesite e dactilite nos grupos Ustequinumabe 45 mg e 90 mg, comparados ao placebo. No PSUMMIT II foi observada melhora significativa na pontuação de entesite e melhora numérica na pontuação de dactilite no grupo 90 mg (p=NS), comparado ao grupo placebo (Tabela 18). Em ambos estudos, a melhora na pontuação de entesite e de dactilite foi mantida até a semana 52. NO PSUMMIT I, a melhora na pontuação de entesite e de dactilite foi mantida até a Semana 100.

Uma proporção maior de pacientes tratados com Ustequinumabe, que tinham espondilite com artrite periférica na primeira apresentação, demonstrou melhora percentual na pontuação do Índice Bath de Atividade da Doença para Espondilite Anquilosante (BASDAI) 50 e 70, na semana 24 comparado ao placebo (Tabela 19).

Resposta PASI

Nos estudos PSUMMIT I e PSUMMIT II, a proporção de pacientes com envolvimento de psoríase ≥ 3% da área de superfície corpórea (BSA) na fase basal que alcançaram melhora ≥ 75% na avaliação da PASI na semana 24, foi significativamente maior nos grupos Ustequinumabe 45 mg e 90 mg, comparado com o grupo placebo (Tabela 20). Em ambos estudos, a proporção de pacientes que atingiu tanto a reposta PASI 75 foi mantida até a semana 52 (PSUMMIT I, Ustequinumabe 45 mg – 70,1% e 90 mg – 68,1%; PSUMMIT II, Ustequinumabe 45 mg – 56,5% e 90 mg – 64,4%). No PSUMMIT I, a resposta PASI 75 foi mantida até a Semana 100.

A proporção de pacientes que alcançou resposta PASI 75 e resposta ACR 20 foi avaliada para aqueles pacientes com envolvimento da pele com psoríase > 3% da BSA, na fase basal. Uma proporção significativamente maior de pacientes alcançou a resposta combinada nos grupos Ustequinumabe 45 mg e 90 mg comparada ao grupo placebo, na semana 24 (Tabela 20). Em ambos estudos a proporção de pacientes que atingiu tanto a reposta PASI 75 e a reposta ACR 20 foi mantida até a semana 52 (PSUMMIT I, Ustequinumabe 45 mg – 44,8% e 90 mg – 44,3%; PSUMMIT II, Ustequinumabe 45 mg – 36,8% e 90 mg – 43,1%). No PSUMMIT I, a proporção de pacientes que atingiu resposta PASI 75 e resposta ACR 20 foi mantida até a Semana 100.

Adicionalmente, dentro de cada grupo de peso (< 100 kg e > 100 kg), respostas PASI 75, 90 e 100 foram consistentemente maiores nos grupos Ustequinumabe 45 mg e 90 mg, comparado ao grupo placebo (Tabela 21).

Uso de metotrexato:

Em ambos os estudos, a proporção de pacientes que alcançaram resposta PASI 75 na semana 24 foi consistentemente maior nos grupos Ustequinumabe 45 mg e 90 mg comparados ao placebo, independente do uso concomitante de metotrexato. As respostas PASI 75 foram mantidas até a semana 52 em ambos estudos PSUMMIT I e II. No PSUMMIT I, a resposta PASI foi mantida na Semana 100.

Terapia prévia com anti-TNF-alfa:

No estudo PSUMMIT II, a proporção de pacientes que alcançou uma resposta PASI 75 na semana 24 foi significativamente maior nos grupos Ustequinumabe 45 mg e 90 mg comparado ao placebo, em pacientes previamente tratados com um agente anti-TNF-alfa.

Resposta Radiográfica

O dano estrutural em ambas as mãos e pés foi avaliado por leitores que não sabiam do grupo de tratamento e da ordem de visitas, e expresso como uma mudança na pontuação total da 31 pontuação van der Heijde- Sharp (pontuação vdH-S), modificado para artrite psoriásica pela adição das articulações interfalangeanas distais das mãos (DIP), comparadas com a fase basal. Foi realizada uma análise integrada pré-especificada combinando dados de 927 pacientes nos estudos PSUMMIT I & PSUMMIT II. Na Semana 24, com base nesta análise integrada, o tratamento com Ustequinumabe 45 mg e 90 mg inibiu significativamente a progressão do dano estrutural, quando comparado com placebo (Tabela 22). Além da Semana 24, o tratamento com Ustequinumabe continuou a inibir a progressão do dano estrutural até a Semana 52. A mudança média da Semana 24 para a Semana 52 na pontuação total modificada de vdH-S (0,18 e 0,26 nos grupos de Ustequinumabe foi menor que a mudança média da Semana 0 a 24 (Tabela 22). No PSUMMIT I, o efeito de Ustequinumabe na inibição da progressão do dano estrutural foi mantido até a Semana 100. Entre os indivíduos tratados com Ustequinumabe 40 mg e 90 mg sem progressão radiográfica em relação ao basal na Semana 52 (n=103 e 113, respectivamente ), 81,5% e 88,8% continuou a demonstrar a ausência de progressão radiográfica na Semana 100.

Na Semana 24, pacientes tratados com Ustequinumabe demonstraram menos progressão do dano estrutural comparado com o placebo, independente do uso concomitante de metotrexato. O efeito de Ustequinumabe na progressão do dano estrutural em pacientes com tratamento anterior com agente anti-TNF-alfa não foi estabelecido, embora não tenha sido estudado adequadamente.

Função física e qualidade de vida relacionada à saúde

Nos estudos PSUMMIT I e PSUMMIT II, a função física e a qualidade de vida relacionada à saúde foram avaliadas usando o Índice de Incapacidade do Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ-DI), Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI) e a pesquisa de saúde SF-36.

Os pacientes tratados com Ustequinumabe demonstraram melhora significativa na função física pela avaliação do HAQ-DI na semana 24. A proporção de pacientes que alcançou melhora clinicamente significativa ≥ 0,3 na pontuação do HAQ-DI na semana 24, em relação à fase basal também foi significativamente maior nos grupos Ustequinumabe comparados ao placebo (Tabela 22). Uma melhora foi observada na primeira avaliação (semana 4), atingiu o máximo na semana 12 e foi mantida até a semana 24. A melhora na pontuação HAQ-DI em relação à fase basal foi mantida na semana 52 em ambos estudos e até a Semana 100 no PSUMMIT I.

Em ambos os estudos, a melhora do HAQ-DI na semana 24 foi consistentemente maior nos grupos Ustequinumabe 45 mg e 90 mg comparados ao placebo, independente do uso concomitante de metotrexato.

No estudo PSUMMIT II, a melhora do HAQ-DI na semana 24 foi significativamente maior nos grupos Ustequinumabe 45 mg e 90 mg comparados com placebo, em pacientes previamente tratados com agentes anti-TNF-alfa.

No PSUMMIT I, de 205 pacientes randomizados para Ustequinumabe 45 mg, 153 continuaram na mesma dose e estavam disponíveis para avaliação na semana 52. Entre estes pacientes, a reposta HAQ-DI foi atingida por 83 (54,2%) dos pacientes. Dos 204 pacientes randomizados para Ustequinumabe 90 mg, 185 estavam disponíveis para avaliação na semana 52. Entre estes pacientes, a reposta HAQ-DI foi atingida por 102 (55,1%) dos pacientes.

No PSUMMIT II, de 103 pacientes randomizados para Ustequinumabe 45 mg, 68 continuaram na mesma dose e estavam disponíveis para avaliação na semana 52. Entre estes pacientes, a reposta HAQ-DI foi atingida por 29 (42,6%) dos pacientes. Dos 105 pacientes randomizados para Ustequinumabe 90 mg, 83 estavam disponíveis para avaliação na semana 52. Entre estes pacientes, a reposta HAQ-DI foi atingida por 44 (53%) dos pacientes.

O DLQI foi avaliado pela comparação da variação na pontuação do DLQI em relação à fase basal, para aqueles pacientes com ≥ 3% de BSA na fase basal. Em ambos os estudos houve melhora significativa na pontuação do DLQI na Semana 24, em relação ao valor basal, nos grupos Ustequinumabe 45 mg e 90 mg comparados ao placebo (Tabela 24) e a melhora foi mantida até a Semana 52. No PSUMMIT I, a melhora na pontuação DLQI em relação ao basal foi mantida até a Semana 100.

Na Semana 24 dos estudos PSUMMIT I e PSUMMIT II, a variação nas pontuações do componente físico (PCS) do SF-36 em relação à fase basal foi significativamente maior nos grupos Ustequinumabe 45 mg e 90 mg, comparados ao placebo. Na Semana 24 de ambos estudos, a mudança nas pontuações do componente mental (MCS) do SF-36 em relação à fase basal, também foi maior em ambos os grupos Ustequinumabe comparados ao grupo placebo (p<0,001 para PSUMMIT I – grupo 90 mg, p=NS para os demais grupos) (Tabela 24).

Em ambos estudos, a mudança em relação a fase basal nas pontuações PCS do SF-36 e MCS do SF-36 foi mantida na Semana 52 e até a Semana 100 no PSUMMIT I.

No estudo PSUMMIT II, uma variação significativa foi observada em relação à fase basal na pontuação da “Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue” (FACIT-F) na semana 24, nos grupos Ustequinumabe 45 mg e 90 mg comparados ao grupo placebo (melhora mediana, todos 3,0 versus 0,0; p< 0,007).

Da mesma forma, a porcentagem de pacientes com melhora clinicamente significativa na fadiga em relação à fase basal (4 pontos na FACIT-F) foi significativamente maior nos grupos Ustequinumabe 45 mg [49% (p< 0,001)] e 90 mg [49% (p< 0,001)] comparados ao grupo placebo (25,8%). A alteração em relação ao basal nas pontuações FACIT-F foi mantida na semana 52.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Ustequinumabe é um anticorpo monoclonal IgG1kappa completamente humano que se liga com especificidade à subunidade compartilhada proteica p40 das citocinas humanas interleucina (IL)-12 e IL-23. Ustequinumabe inibe a bioatividade da IL-12 e da IL-23 humanas impedindo que a p40 se ligue ao receptor proteico IL-12Rbeta1 expresso na superfície das células do sistema imunológico.

Ustequinumabe não se liga à IL-12 nem à IL-23 já ligadas aos receptores de superfície celular IL-12Rbeta1. Assim, não é provável que Ustequinumabe contribua para a citotoxicidade mediada por complemento ou anticorpo das células expressando receptores de IL-12 e/ou IL-23.

A IL-12 e IL-23 são citocinas heterodiméricas secretadas pelas células apresentadoras de antígeno ativadas, como macrófagos e células dendríticas. A IL-12 estimula as células “natural killer” (NK) e conduz a diferenciação das células T CD4+ para o fenótipo de células auxiliares T1 (Th1) e estimula a produção de gamainterferona (IFN). A IL-23 induz a via da célula auxiliar T17 (Th 17) e promove a secreção de IL-17A, IL-21 e IL-22.

Os níveis de IL-12 e IL-23 são elevados na pele e no sangue de pacientes com psoríase, e a IL12/23p40 sérica faz a distinção entre pacientes com artrite psoriásica e indivíduos sadios, implicando a IL-12 e IL-23 na fisiopatologia de doenças inflamatórias psoriásicas. Polimorfismos genéticos nos genes da IL-23A, IL-23R e IL-12B conferem susceptibilidade a estas doenças.

Adicionalmente, a IL-12 e a IL-23 são altamente expressas na pele psoriásica lesionada e a indução de INFγ mediada pela IL-12 está correlacionada com a atividade da doença psoriásica. Células T responsivas para IL-23 foram encontradas na êntese em um modelo de artrite inflamatória de camundongo, onde a IL-23 dirige a inflamação da êntese. Além disso, há evidência pré-clínica implicando a IL-23 e vias descendentes na erosão óssea e destruição óssea através do aumento do ligante do receptor ativador do fator nuclear-kappa B (RANKL), a qual ativa os osteoclastos.

Ao se ligar a subunidade p40 compartilhada da IL-12 e IL-23, Ustequinumabe pode exercer seus efeitos clínicos tanto na psoríase como na artrite psoriásica através da interrupção das vias das citocinas relacionadas a Th1 e Th17, que são centrais na fisiopatologia destas doenças.

Efeitos farmacodinâmicos

O tratamento com Ustequinumabe resultou na melhora significativa dos padrões histológicos de psoríase, incluindo hiperplasia epidérmica e proliferação celular. Esses resultados são compatíveis com a eficácia clínica observada.

Em pacientes com psoríase e artrite psoriásica, Ustequinumabe não teve efeito evidente sobre a porcentagem de populações de células imunológicas circulantes, incluindo os subgrupos de células T de memória e “naives” ou os níveis de citocinas circulantes. Marcadores sistêmicos de inflamação foram mensuráveis no soro na fase basal e 4 marcadores (MDC, VEGF, MCSF-1 e YKL-40) demonstraram diferenças modestas na concentração pós-tratamento em pacientes tratados com Ustequinumabe, comparado ao placebo.

O tratamento com Ustequinumabe resultou em diminuição da expressão gênica dos seus alvos moleculares, IL-12 e IL-23, conforme demonstrado pelas análises de mRNA obtidas com as biópsias de lesão cutânea dos pacientes portadores de psoríase na fase basal e até 2 semanas pós-tratamento.

Além disso, Ustequinumabe exerceu regulação descendente da expressão gênica das citocinas e quimiocinas inflamatórias, como MCP-1, TNF-alfa, IP-10 e IL-8, nas biópsias de lesão cutânea. Esses resultados são compatíveis com o benefício clínico significativo observado com o tratamento com Ustequinumabe em psoríase.

Em estudos clínicos de psoríase e artrite psoriásica, a resposta clínica (melhora do PASI ou medidas de ACR, respectivamente) pareceu estar relacionada aos níveis séricos de Ustequinumabe. Os pacientes com psoríase com melhor resposta PASI, apresentaram concentrações séricas medianas mais altas de Ustequinumabe do que os com respostas clínicas menores.

Em estudos de psoríase, a proporção de pacientes que atingiu resposta PASI 75 aumentou com o aumento dos níveis séricos do Ustequinumabe. A proporção de pacientes que atingiu resposta PASI 75 na semana 28 aumentou com o aumento dos níveis séricos de Ustequinumabe na semana 28. Em estudos clínicos de artrite psoriásica, pacientes que alcançaram uma resposta ACR 20 apresentavam concentrações séricas medianas mais altas de Ustequinumabe do que aqueles sem resposta ACR 20. A proporção de pacientes que alcançou resposta ACR 20 e ACR 50 aumentou com níveis séricos crescentes de Ustequinumabe.

Imunização

Durante a extensão de longo prazo de um estudo Fase 3 de psoríase (PHOENIX 2), tanto os pacientes do grupo controle não tratados sistemicamente para psoríase quanto os pacientes tratados com Ustequinumabe por pelo menos 3,5 anos, apresentaram respostas de anticorpos semelhantes para as vacinas contra tétano e pneumocócica polissacarídica. Proporções similares de pacientes desenvolveram níveis protetores de anticorpos antipneumocócico e antitétano; e os títulos de anticorpos foram similares entre os pacientes tratados com Ustequinumabe e os pacientes do grupo controle.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

O tempo mediano para atingir a concentração sérica máxima (tmáx) foi de 8,5 dias após administração subcutânea única de 90 mg em indivíduos saudáveis. Os valores medianos de t_máx do Ustequinumabe após administração subcutânea única de 45 mg ou 90 mg em pacientes com psoríase foram equivalentes aos observados em indivíduos saudáveis.

A biodisponibilidade absoluta do Ustequinumabe após administração subcutânea única foi estimada em 57,2% nos pacientes com psoríase.

Distribuição

O volume de distribuição mediano durante a fase terminal (Vz) após administração intravenosa única em pacientes com psoríase variou de 57 a 83 mL/kg.

Metabolismo

A via metabólica exata do Ustequinumabe não é conhecida.

Eliminação

A depuração sistêmica mediana (CL) após administração intravenosa única a pacientes com psoríase variou de 1,99 a 2,34 mL/dia/kg.

A meia-vida mediana (t_1/2) do Ustequinumabe foi de aproximadamente 3 semanas nos pacientes com psoríase e/ou artrite psoriásica, variando de 15 a 32 dias em todos os estudos com psoríase e artrite psoriásica.

Linearidade da dose

A exposição sistêmica do Ustequinumabe (C_máx e AUC) aumentou de modo aproximadamente proporcional à dose após administração intravenosa única nas doses de 0,09 mg/kg a 4,5 mg/kg ou após administração subcutânea única nas doses de aproximadamente 24 a 240 mg em pacientes com psoríase.

Dose Única versus Doses Múltiplas

Os perfis de concentração sérica versus tempo do Ustequinumabe foram em geral previsíveis após administrações subcutâneas de dose única ou doses múltiplas. Em pacientes com psoríase, as concentrações séricas do estado de equilíbrio do Ustequinumabe foram atingidas na semana 28 após doses subcutâneas iniciais nas semanas 0 e 4, seguidas de doses a cada 12 semanas. A concentração mínima mediana do estado de equilíbrio variou de 0,21 mcg/mL a 0,26 mcg/mL (45 mg) e de 0,47 mcg/mL a 0,49 mcg/mL (90 mg). Não houve acúmulo aparente na concentração sérica do Ustequinumabe ao longo do tempo quando administrado por via subcutânea a cada 12 semanas.

Impacto do peso sobre a farmacocinética

As concentrações séricas do Ustequinumabe foram afetadas pelo peso em pacientes com psoríase e/ou artrite psoriásica. Dentro de cada dose (45 mg ou 90 mg), os pacientes de peso maior (> 100 kg) apresentaram concentrações séricas medianas de Ustequinumabe menores em comparação às dos pacientes de peso mais baixo (≤ 100 kg). Entretanto, entre as doses, as concentrações séricas mínimas medianas do Ustequinumabe nos pacientes de peso maior (> 100 kg) no grupo 90 mg foram equivalentes às observadas nos pacientes de peso mais baixo (≤ 100 kg) no grupo 45 mg.

Análise de farmacocinética populacional

Em uma análise farmacocinética populacional usando dados de pacientes com psoríase, a depuração aparente (CL/F) e o volume de distribuição aparente (V/F) foram 0,465 L/d e 15,7 L, respectivamente, e a t1/2 foi de, aproximadamente, 3 semanas em pacientes com psoríase. A CL/F do Ustequinumabe não foi impactada pelo sexo, idade ou raça. A CL/F foi impactada pelo peso corpóreo, com tendência a maior CL/F nos pacientes com maior peso corpóreo. A CL/F mediana nos pacientes com peso > 100 kg foi aproximadamente 55% maior em comparação aos pacientes com peso ≤ 100 kg. O V/F mediano nos pacientes com peso > 100 kg foi aproximadamente 37% maior em comparação ao dos pacientes com peso ≤ 100 kg. Resultados semelhantes foram obtidos de uma análise de confirmação da farmacocinética da população usando dados de pacientes com artrite psoriásica.

O efeito das comorbidades (história pregressa e atual de diabetes, hipertensão e hiperlipidemia) na farmacocinética do Ustequinumabe foi avaliado na análise farmacocinética populacional, usando dados de pacientes com psoríase. A farmacocinética do Ustequinumabe foi impactada pela comorbidade de diabetes, com tendência a CL/F maior em pacientes com diabetes. A CL/F média nos pacientes com diabetes foi aproximadamente 29% maior em comparação aos pacientes sem diabetes.

A análise farmacocinética populacional revelou que houve uma tendência para uma maior depuração de Ustequinumabe em pacientes com resposta imunológica positiva.

Não foram conduzidos estudos de interação medicamentosa específicos em indivíduos saudáveis, em pacientes com psoríase ou artrite psoriásica.

Nas análises da farmacocinética populacional, o efeito dos medicamentos concomitantes usados mais frequentemente nos pacientes com psoríase (incluindo paracetamol, ibuprofeno, ácido acetilsalicílico, metformina, atorvastatina, naproxeno, levotiroxina, hidroclorotiazida e vacina contra gripe) sobre a farmacocinética do Ustequinumabe foi avaliado e nenhum medicamento concomitante exerceu impacto significativo. A farmacocinética do Ustequinumabe não foi impactada pelo uso prévio do metotrexato, ciclosporina ou outras terapias biológicas para o tratamento da psoríase. A farmacocinética do Ustequinumabe não foi impactada pelo uso concomitante de metotrexato, anti- inflamatórios não esteroidais (AINEs) e corticosteroides orais ou exposição prévia a agentes anti- TNF-alfa em pacientes com artrite psoriásica.

Os efeitos da IL-12 ou IL-23 na regulação das enzimas do CYP450 foram avaliados em um estudo in vitro utilizando hepatócitos humanos, o qual demonstrou que a IL-12 e/ou a IL-23 em níveis de 10 ng/mL não alteraram as atividades das enzimas do CYP450 humano (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, ou 3A4).

Não há dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes com insuficiência renal.

Não há dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes com comprometimento da função hepática.

Não foram conduzidos estudos específicos em pacientes idosos. A análise farmacocinética populacional indicou que não houve alterações aparentes nas estimativas de CL/F e V/F em pacientes > 65 anos.

A farmacocinética do Ustequinumabe foi geralmente comparável entre os pacientes com psoríase asiáticos e não-asiáticos.

A farmacocinética do Ustequinumabe não foi impactada pelo uso de tabaco ou álcool.

Dados de segurança pré-clínica

Nos estudos de toxicidade de dose repetida em macacos cynomolgus juvenis, o Ustequinumabe foi bem tolerado após doses intravenosas de até 45 mg/kg/semana por até 1 mês e após doses subcutâneas duas vezes por semana de até 45 mg/kg por 6 meses. Não houve achados relacionados ao Ustequinumabe nas avaliações de imunotoxicidade e segurança farmacológica cardiovascular. Nas avaliações histopatológicas não foram observadas alterações pré-neoplásicas.

Os níveis de doses em estudos com animais foram até aproximadamente 45 vezes mais altas que a maior dose equivalente a ser administrada a pacientes com psoríase e resultou em picos de concentrações séricas em macacos que foram mais de 100 vezes superiores aos observados em humanos.

Carcinogenicidade e mutagenicidade

Estudos de carcinogenicidade não foram realizados com Ustequinumabe devido a falta de modelos apropriados para um anticorpo sem reatividade cruzada para a subunidade p40 das IL- 12/23 de roedor.

Toxicologia Reprodutiva

Três estudos de toxicidade ao desenvolvimento foram conduzidos em macacos cynomolgus. Não foram observados toxicidade materna, abortos, natimortos, embriotoxicidade, atrasos de desenvolvimento, malformações ou defeitos de nascença relacionados ao Ustequinumabe nas doses de até 45 mg/kg após administração do Ustequinumabe uma vez ou duas vezes por semana por via intravenosa ou subcutânea, respectivamente.

Em neonatos nascidos de macacos tratados com Ustequinumabe, nenhum efeito adverso sobre o crescimento ou desenvolvimento funcional foi observado e nenhum déficit foi observado nas avaliações de imunotoxicidade.

Em um estudo de fertilidade em machos de macacos cynomolgus não foram observados efeitos relacionados ao Ustequinumabe sobre o comportamento de acasalamento, parâmetros espermáticos ou concentrações séricas dos hormônios masculinos após administração subcutânea duas vezes por semana do Ustequinumabe nas doses de até 45 mg/kg.

Um estudo de toxicidade sobre a fertilidade em fêmeas foi conduzido em camundongos usando um anticorpo análogo que se liga à IL-12 e à IL-23 inibindo sua atividade. A administração 41 subcutânea duas vezes por semana ou dose intravenosa uma vez por semana de anticorpo antiIL-12/23 de camundongo foi bem-tolerada em doses de até 50 mg/kg e nenhum efeito adverso sobre os parâmetros de fertilidade feminina foi observado

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Stelara^® é fornecido como solução estéril em frasco-ampola de vidro ou seringa preenchida, ambos para uso único. Stelara^® não contém conservantes. O frasco-ampola é fechado com um batoque revestido. A solução é límpida a levemente opalescente, incolor a amarelo claro com pH de aproximadamente 6,0.

Stelara^® 130 mg/26 mL

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Stelara^® 130 mg é fornecido como solução estéril em frasco-ampola de vidro para uso único.

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