Stele 1mg/g, caixa com 1 bisnaga com 50g de creme de uso vaginal + aplicadores

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres que:

• Têm ou tiveram câncer de mama ou se há suspeita de câncer de mama;
• Têm ou apresentam suspeita de um tumor dependente de estrogênio, tal como câncer da camada interna do útero;
• Têm sangramento vaginal anormal, que não foi avaliado por seu médico;
• Têm crescimento anormal da camada interna do útero (hiperplasia do endométrio);
• Têm ou tiveram distúrbio da circulação, tal como coágulos de sangue (nas veias das pernas ou do pulmão);
• Têm um distúrbio de coagulação do sangue (distúrbio trombofílico, como deficiência de proteína C, proteína S, ou de antitrombina);
• Têm ou tiveram algum problema causado por coágulos de sangue nas artérias, como angina do peito, derrame cerebral ou um infarto do miocárdio;
• Têm ou tiveram doença do fígado na qual os testes de função hepática ainda não voltaram aos valores normais;
• Tiveram uma reação alérgica ao estriol, ou a qualquer outro ingrediente da fórmula do Stele^®;
• Têm porfiria (um distúrbio hereditário ou adquirido na produção de pigmento do sangue).

Este medicamento é contraindicado para uso por homens.

Este medicamento é contraindicado para uso por grávidas.

Consulte o seu médico ou peça orientação do farmacêutico antes de usar qualquer medicamento. Se você está grávida ou suspeita que possa estar grávida, não use Stele^®.

Este medicamento é contraindicado para uso durante a lactação.

Informe ao médico se está amamentando. Não use Stele^® sem antes consultar o seu médico.

1. Remova a tampa da bisnaga, vire a tampa ao contrário e encaixe no bocal da bisnaga para romper o lacre.
2. Rosqueie o bocal do aplicador na bisnaga. Não puxe o êmbolo.
   
3. Depois de rosquear, pressione a bisnaga pela extremidade inferior para que o creme empurre o êmbolo até a trava.
   
4. Retire o aplicador da bisnaga e tampe-a.
5. Para aplicar o creme, deite-se e introduza profundamente o aplicador na vagina.
6. Empurre o êmbolo vagarosamente até o fim, esvaziando todo o aplicador.
   

Depois do uso, retire o êmbolo totalmente do corpo do aplicador, lavando-o com água morna e sabão e enxaguando-o bem. Não use detergente.

Stele^® deve ser usado à noite, na hora de deitar, e administrado na vagina com auxílio do aplicador que acompanha a bisnaga.

A dose usual para o tratamento das queixas vaginais, é de 1 aplicação diariamente durante as primeiras semanas.

Em seguida a dose é gradativamente diminuída, por exemplo, para 1 aplicação duas vezes por semana. Para outras condições, podem ser recomendadas doses diferentes.

Uma aplicação (aplicador cheio até o limite) contém 0,5 grama de creme com 0,5 mg de estriol.

Para mulheres submetidas à cirurgia vaginal

• A dose usual é de 1 aplicação diária durante 2 semanas antes da cirurgia, e de 1 aplicação 2 vezes por semana nas 2 semanas seguintes à cirurgia.

Como auxiliar para o diagnóstico no caso de um esfregaço cervical atrófico duvidoso

• A dose usual é de 1 aplicação em dias alternados, 1 semana antes da coleta do próximo esfregaço.

Se você tiver a impressão de que o efeito de Stele^® é muito fraco ou muito forte, consulte o seu médico.

A dose máxima de uma aplicação por dia não deve ser usada por várias semanas.

Não coloque o aplicador em água muito quente ou fervente.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Uma dose esquecida deve ser administrada assim que lembrada, desde que não seja no mesmo dia da próxima dose. Neste caso, não administre a dose esquecida, apenas continue com a próxima dose no horário habitual.

Não utilize uma dose em dobro para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Assim como é benéfica, a Terapia de Reposição Hormonal (TRH) apresenta alguns riscos que você precisa considerar quando decidir iniciar ou continua-lá.

Avaliação médica periódica

Antes de iniciar a Terapia de Reposição Hormonal, o seu médico deverá fazer perguntas sobre sua história médica e de seus familiares. Seu médico poderá decidir examinar suas mamas e/ou abdome e fazer um exame interno. Você também será orientada a fazer exames médicos periódicos, especialmente exame das mamas. Seu médico lhe dirá quantas vezes esses exames devem ser realizados. Uma vez que tenha iniciado a Terapia de Reposição Hormonal, você deverá consultar o seu médico para avaliações periódicas (pelo menos uma vez por ano). Nessas avaliações, seu médico poderá discutir com você os benefícios e riscos de continuar a Terapia de Reposição Hormonal. Se determinadas condições se aplicarem ao seu caso, você será submetida a um controle mais rigoroso por parte do seu médico.

Informe ao seu médico se tem ou teve alguma das seguintes condições, ou se alguma dessas condições apresentou piora durante a gravidez ou com uso prévio de hormônios:

• Fibrose uterina;
• Endometriose;
• Coágulos nos vasos sanguíneos (trombose, trombose venosa profunda, embolia pulmonar) ou apresenta um risco aumentado de apresentá-los;
• Se alguém de sua família apresentou câncer dependente de estrogênio (tal como uma parente próxima que apresentou câncer de mama);
• Pressão arterial elevada;
• Doença cardíaca;
• Doenças do fígado;
• Doenças dos rins;
• Diabetes;
• Pedras na vesícula;
• Enxaqueca ou dores de cabeça (intensas);
• Lúpus eritematoso sistêmico;
• Hiperplasia do endométrio;
• Epilepsia;
• Asma;
• Otosclerose (surdez hereditária).

Informe ao seu médico se você notar qualquer alteração na sua condição física durante o uso de Stele^®. A Terapia de Reposição Hormonal algumas vezes pode causar retenção de líquidos.

Informe ao seu médico se você tem hepatite C e está sob tratamento com o regime combinado de medicamentos que contém ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, com ou sem dasabuvir. Utilizar a combinação desses medicamentos com alguns medicamentos que contêm estrogênios pode causar aumento nos resultados dos testes sanguíneos da função hepática (aumento da enzima hepática ALT). Até o momento, não se sabe se há risco disso acontecer com Stele^®.

Motivos para interromper imediatamente o uso de Stele^®:

• Icterícia (sua pele se torna amarelada) ou redução da função hepática;
• Aumento repentino da pressão arterial;
• Enxaqueca ou dor de cabeça grave pela primeira vez;
• Gravidez.

Efeitos sobre o seu risco de desenvolver câncer

Câncer de endométrio

Toda mulher apresenta um pequeno risco de apresentar câncer de endométrio (câncer da camada interna do útero), independentemente de fazer ou não a Terapia de Reposição Hormonal. Um estudo epidemiológico mostrou que o tratamento prolongado com baixas doses de comprimidos de estriol, mas não com creme ou cápsulas vaginais, pode aumentar o risco de câncer de endométrio. O risco aumentou com a duração do tratamento e desapareceu dentro de um ano após a interrupção do tratamento. Os cânceres encontrados em mulheres que utilizaram estriol apresentaram menor probabilidade de se espalhar do que em mulheres que não usaram estriol.

Para impedir a estimulação do endométrio, a dose máxima não deve ser ultrapassada, nem deve ser usada por tempo maior do que algumas semanas.

Podem ocorrer sangramentos vaginais por privação hormonal ou pequenas perdas de sangue (spotting), durante os primeiros meses de Terapia de Reposição Hormonal.

Entretanto, se o sangramento ou as pequenas perdas sanguíneas:

• Durarem mais do que alguns poucos meses;
• Iniciarem depois que você recebeu a Terapia de Reposição Hormonal por algum tempo;
• Continuarem mesmo depois de você ter interrompido a Terapia de Reposição Hormonal.

Consulte o seu médico para determinar se esses sinais requerem avaliação adicional.

Câncer de mama

Mulheres que têm ou tiveram câncer de mama, não devem receber Terapia de Reposição Hormonal. A administração da Terapia de Reposição Hormonal com estrogênio ou com estrogênio combinado com progestagênio durante vários anos aumenta discretamente o risco de câncer de mama. O risco aumenta com a duração da Terapia de Reposição Hormonal e retorna ao normal dentro de cerca de cinco anos após a sua interrupção. Mulheres que recebem Terapia de Reposição Hormonal combinada apresentam um risco discretamente maior de desenvolver câncer de mama do que as que recebem Terapia de Reposição Hormonal apenas com estrogênio.

Não se sabe se Stele^® é associado com o mesmo risco mais elevado de câncer de mama que outras Terapias de Reposição Hormonal. No entanto, se você estiver preocupada sobre o risco de câncer de mama, consulte o seu médico para discutir com ele o risco comparado aos benefícios do tratamento.

Assegure-se de submeter-se à avaliação médica das mamas com relação a qualquer alteração, tal como depressão na pele, alterações no mamilo ou qualquer nodulação que você perceba.

Câncer de ovário

O câncer de ovário é muito raro, mas é uma condição grave. Ele pode ser difícil de ser diagnosticado, porque em geral não há sinais evidentes da doença. O câncer de ovário é muito mais raro que o câncer de mama.

Acredita-se que o uso a longo prazo (pelo menos 5 a 10 anos) de produtos para Terapia de Reposição Hormonal com estrogênios implique em um risco ligeiramente maior de câncer de ovário. Alguns estudos sugerem que o uso a longo prazo da Terapia de Reposição Hormonal combinada implica em um risco semelhante, ou ligeiramente menor. Não se sabe se Stele^® aumenta o risco da mesma maneira.

Mulheres que utilizam Terapia de Reposição Hormonal por mais de cinco anos irão apresentar um caso adicional da doença na proporção de 1 em 2.500 usuárias.

Efeitos sobre o coração e a circulação

Doença arterial coronariana (DAC)

A Terapia de Reposição Hormonal não é recomendada para mulheres que apresentam ou apresentaram recentemente alguma doença cardíaca. Se você tem ou teve alguma doença cardíaca, informe ao seu médico para que ele verifique se você pode ou não receber Terapia de Reposição Hormonal.

A Terapia de Reposição Hormonal não ajuda a impedir as doenças cardíacas.

Mulheres que utilizam Terapia de Reposição Hormonal com estrogênio combinado com progestagênio são discretamente mais propensas a adquirir uma doença cardíaca durante o primeiro ano de tratamento do que aquelas que não utilizam qualquer Terapia de Reposição Hormonal. Para outros tipos de Terapia de Reposição Hormonal, o risco parece ser semelhante, embora isso ainda não esteja ainda confirmado.

Como o risco de doenças cardíacas depende fortemente da idade, o número de casos adicionais de doenças cardíacas devido ao uso de Terapia de Reposição Hormonal com estrogênio combinado com progestagênio é muito baixo em mulheres saudáveis perto da menopausa, mas pode aumentar com idade mais avançada.

Se você apresentar sintomas que possam indicar que você tem uma doença cardíaca (tal como dor no peito que se irradia para o braço ou pescoço) consulte o seu médico imediatamente. Não tome o medicamento até que seu médico autorize.

Acidente vascular cerebral (derrame cerebral)

A Terapia de Reposição Hormonal com estrogênio ou com estrogênio combinado com progestagênio promove um aumento do risco de derrame cerebral de até 1,5 vezes. Os riscos comparáveis para as usuárias em relação às não usuárias não se altera com a idade ou o tempo desde a menopausa.

No entanto, devido ao risco de derrame cerebral estar fortemente relacionado à idade, o risco total geral de derrame cerebral em mulheres que utilizam Terapia de Reposição Hormonal irá aumentar com a idade.

A observação de mulheres na faixa dos 50 anos que não receberam Terapia de Reposição Hormonal, em média, durante um período de mais de 5 anos, mostra que 8 em 1.000 poderão apresentar derrame cerebral. Para mulheres na faixa de 50 anos que recebem Terapia de Reposição Hormonal, o número de casos adicionais será de 3 em 1.000 usuárias, após 5 anos.

Se você apresentar sintomas que possam indicar um derrame cerebral (tais como dores de cabeça do tipo enxaqueca não explicáveis, com ou sem alterações da visão), consulte o seu médico imediatamente. Não tome o medicamento até que seu médico autorize.

Coágulos

A Terapia de Reposição Hormonal aumenta o risco de coágulos de sangue nas veias (também chamados de trombose venosa profunda, ou TVP), de 1,3 a 3 vezes, especialmente durante o primeiro ano de tratamento. Não se sabe se STELE® aumenta o risco da mesma maneira.

Esses coágulos nem sempre são graves, mas se algum deles se deslocar para os pulmões, poderá causar dor no peito, falta de ar, colapso e mesmo levar à morte. Esta condição é chamada embolia pulmonar, ou EP.

A TVP e a EP são exemplos de uma condição chamada tromboembolia venosa ou TEV.

Você está mais propensa a apresentar um coágulo:

• Se tem idade avançada;
• Se estiver grávida ou teve bebê recentemente;
• Se teve um ou mais abortos;
• Se utiliza estrogênios;
• Se for gravemente obesa;
• Se teve anteriormente um coágulo na perna, no pulmão ou em outro órgão;
• Se qualquer pessoa de sua família teve coágulos;
• Se tem algum problema de coagulação do sangue que precise de tratamento com um medicamento como a varfarina;
• Se não estiver se locomovendo por tempo prolongado por causa de uma cirurgia, traumatismo ou doença;
• Se apresenta uma condição rara chamada lúpus eritematoso sistêmico;
• Se tem câncer.

Se alguma dessas condições se aplicar ao seu caso, consulte o seu médico para verificar se você deve receber Terapia de Reposição Hormonal.

A observação de mulheres na faixa dos 50 anos que não receberam Terapia de Reposição Hormonal, em média, durante um período de mais de 5 anos, mostra que 4 em 1.000 poderão apresentar coágulos de sangue em uma veia. Para mulheres na faixa de 50 anos que utilizaram Terapia de Reposição Hormonal de estrogênio combinado com progestagênio por mais de 5 anos, o número de casos adicionais será de 5 em 1.000 usuárias.

Se você apresentar sintomas que possam indicar que você desenvolveu um coágulo (tal como inchaço doloroso da perna, dor súbita no peito, e/ou dificuldade para respirar) consulte o seu médico imediatamente. Não utilize o medicamento até que seu médico autorize.

Se você for se submeter a uma cirurgia, informe ao seu médico sobre ela. Você poderá precisar interromper a Terapia de Reposição Hormonal cerca de 4 a 6 semanas antes da cirurgia, para reduzir o risco de desenvolver coágulos sanguíneos. Seu médico a orientará sobre quando você pode reiniciar a Terapia de Reposição Hormonal.

Outros efeitos

A Terapia de Reposição Hormonal não previne a perda de memória. O risco de perda de memória pode ser um pouco maior em mulheres que começam a utilizar a Terapia de Reposição Hormonal após os 65 anos de idade.

Informação importante sobre alguns dos ingredientes da fórmula de Stele^®

Stele^® contém álcool cetílico, que pode causar reações cutâneas locais (por ex. dermatite de contato).

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e operar máquinas

Stele^® não apresenta ou tem influência mínima sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas.

Se você tiver uma infecção vaginal, o seu médico poderá recomendar o uso de um medicamento para tratar a infecção.

Assim como outros medicamentos, Stele^® pode causar reações adversas. Dependendo da dose e da sensibilidade da paciente, Stele^® pode, algumas vezes causar efeitos colaterais, tais como:

• Irritação local ou coceira;
• Inchaço e aumento da sensibilidade das mamas;
• Sintomas semelhantes aos da gripe.

Na maioria das pacientes essas reações desaparecem após as primeiras semanas de tratamento. Informe ao seu médico o aparecimento de sangramento vaginal, ou se qualquer reação adversa se tornar intensa ou persistente.

Outras reações adversas que podem ocorrer com a Terapia de Reposição Hormonal são:

• Tumores benignos ou malignos dependentes de hormônios, tal como câncer de endométrio;
• Infarto do miocárdio e derrame cerebral;
• Doença da vesícula biliar;
• Distúrbios cutâneos ou subcutâneos, tais como pigmentação castanha da pele (cloasma), diversas doenças de pele com bolhas e nódulos ou hemorragias na pele (eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular);
• Tromboembolia venosa (isto é, trombose venosa profunda na perna ou pélvica e embolia pulmonar) ocorre mais frequentemente em usuárias de Terapia de Reposição Hormonal do que em não usuárias. Para informações adicionais, veja os itens “Quais as contraindicações do Stele?” e “Quais cuidados devo ter ao usar o Stele?”;
• A utilização de Terapia de Reposição Hormonal por vários anos aumenta discretamente o risco de câncer de mama. Mulheres de 50 a 65 que não utilizam Terapia de Reposição Hormonal, em média, 9 a 12 em 1.000 serão diagnosticadas com câncer de mama ao longo de um período de 5 anos. Para mulheres com idades entre 50 e 65 anos que utilizam Terapia de Reposição Hormonal de estrogênio combinado com progestagênio por mais de 5 anos, o número de casos adicionais será de 6 em cada 1.000 usuárias. Para mulheres entre 50 e 79 que não utilizam Terapia de Reposição Hormonal, em média, 14 em 1.000 serão diagnosticadas com câncer de mama ao longo de um período de 5 anos. Para mulheres entre 50 e 79 que utilizam Terapia de Reposição Hormonal de estrogênio combinado com progestagênio por mais de 5 anos, o número de casos adicionais será de 4 em cada 1.000 usuárias. O número de casos adicionais de câncer de mama não depende da idade em que se iniciou a Terapia de Reposição Hormonal (se você iniciou a Terapia de Reposição Hormonal entre as idades de 45 e 65 anos). Para informações adicionais, veja os itens “Quais as contraindicações do Stele?” e Câncer de mama no item Quais cuidados devo ter ao usar o Stele?”.

Se você notar alguma reação adversa não mencionada nesta bula ou se você apresentar reações graves, informe ou ao seu médico ou ao farmacêutico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Creme vaginal 1 mg/g

Embalagem contendo bisnaga de 50 g + 5 aplicadores.

Uso intravaginal.

Uso adulto.

Cada grama contém:

1,0 mg de estriol.

Excipientes: octildodecanol, palmitato de cetila, glicerol, ácido esteárico, álcool cetílico, polissorbato 60, estearato de sorbitana, ácido láctico, cloridrato de clorexidina, hidróxido de sódio e água purificada.

Se você utilizou Stele^® em dose maior do que deveria, informe ao seu médico ou ao farmacêutico. Se uma pessoa ingerir o creme, não é caso de grande preocupação. Entretanto, você deve consultar um médico. Os sintomas podem incluir náuseas e vômitos e, pode ocorrer sangramento vaginal depois de alguns dias.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Outros medicamentos podem influenciar os efeitos de Stele^®, ou este pode afetar os efeitos de outros medicamentos.

Informe ao seu médico ou farmacêutico qualquer medicamento que esteja usando (ou que pretenda usar), tais como:

• Medicamentos para tratamento de epilepsia (tais como barbituratos, hidantoína e carbamazepina);
• Medicamentos para infecções (tais como griseofulvina, rifamicina);
• Medicamentos para infecções virais (nevirapina, efavirenz, ritonavir, nelfinavir);
• Preparações fitoterápicas contendo erva-de-São-João (Hypericum perforatum);
• algum medicamento contendo corticosteroides, succinilcolina (suxametônio), teofilinas ou troleandomicina;

Informe ao seu médico se você tem hepatite C e está sob tratamento com o regime combinado de medicamento que contém ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir, com ou sem dasabuvir. Utilizar a combinação desses medicamentos com alguns medicamentos que contêm estrogênios pode causar aumento nos resultados dos testes sanguíneos da função hepática (aumento da enzima hepática ALT). Até o momento, não se sabe se há risco disso acontecer com Stele^®.

Uso concomitante com alimentos e bebidas

Não há restrições quanto à ingestão de alimentos ou líquidos durante o tratamento com Stele^®.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

---

Comprimidos

Atrofia do trato urogenital inferior associada à deficiência de estrógeno

Foram realizados diversos estudos com o intuito de avaliar a eficácia de Estriol Comprimidos sobre os sintomas vaginais (Tzingounis, 1980; Molander, 1990; Milsom, 1991, Kirkengen, 1992; Van der Linden, 1993). Esses estudos mostram restauração da flora vaginal normal, aumento no índice cariopicnótico e desaparecimento ou alívio dos sintomas de vaginite e/ou prurido na maioria das pacientes. Há evidências que o Estriol melhorou o epitélio vaginal, ao passo que o efeito sobre o epitélio da uretra foi menos distinto (van der Linden, 1993).

Com relação ao efeito de Estriol sobre infecções recorrentes do trato urinário inferior e da vagina, estudos relataram marcantes efeitos benéficos do Estriol sobre a flora vaginal e a mucosa (Molander, 1990; Milsom, 1991, Kirkengen, 1992). Um estudo mostrou que Estriol previne as infecções e os transtornos urogenitais, especialmente indicados por um aumento da presença de lactobacilli (Milsom, 1991; Yoshimura, 2001) e uma diminuição na presença de bactérias fecais (Milsom, 1991). No entanto, um ensaio duplocego controlado por placebo em mulheres acima de 60 anos de idade (média: 73,2 anos, n=36) sofrendo de infecções recorrentes do trato urinário, não demonstrou efeito superior de Estriol após 6 meses. Entretanto, tanto o Estriol quanto placebo melhoraram os sintomas urinários (Cardozo, 1998).

Foi observada uma evidente melhora das queixas vaginais relacionada à dose quando se comparou doses de Estriol que variaram de 2 a 8 mg/dia (Tzingounis, 1980). O efeito ideal das dosagens diárias de 4, 6 e 8 mg foi atingido já no primeiro mês de tratamento, ao passo que, na menor dose de 2 mg/dia, levou 2 meses para se alcançar o efeito ideal. Com relação à duração do efeito do Estriol após a interrupção do tratamento (2 meses de Estriol na dose de 2 mg/dia resultando em diminuição na atrofia urinária e vaginal), foi demonstrado que, após 30 dias, foi observado um retorno ao estado pré-tratamento (Restaino, 1981). Em outro estudo (Molander, 1990), foi demonstrado um efeito benéfico significante após o tratamento com Estriol (3 mg/dia por 4 semanas seguidos por 2 mg/dia por 6 semanas), mas todos os parâmetros – menos o pH vaginal – voltaram aos valores iniciais após o período de 10 semanas sem tratamento.

Referências bibliográficas

Cardozo L, Bennes C, Abbott D. Low dose oestrogen prophylaxis for recurrent urinary tract infections in elderly women. Br J Obstet Gynaecol 1998, 105, 403-7
Kirkengen AL, Andersen P, Gjersoee E, Johannessen GR, Johnsen N, Bodd E. Oestriol in the prophylactic treatment of recurrent urinary tract infections in postmenopausal women. Scand J Prim Health Care 1992;10:139-42.
Linden MCGJ van der, Gerretsen G, Brandhorst MS, Ooms ECM, Kremer CME, Doesburg WH. The effect of estriol on the cytology of urethra and vagina in postmenopausal women with genito-urinary symptoms. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1993;51:29-33.
Milsom I, Nilsson LA, Brandberg A, Ekelund P, Mellström D, Eriksson O. Vaginal immunoglobulin a (IgA) levels in postmenopausal women: influence of oestriol  therapy. Maturitas 1991;13:129-35.
Molander U, Milsom I, Ekelund P, Mellström D, Eriksson O. Effect of oral oestriol on vaginal flora and cytology and urogenital symptoms in the post-menopause. Maturitas 1990;12:113-20.
Restaino A, Causio F, Traficante A, Anastasio PS, Fanizza G, Mollica G, Selvaggi FP. La citologia urinaria e vaginale in postmenopausa. (Urinary and vaginal cytology in the postmenopause.) In: Societa Italiana di ostetricia e ginecologia. 60-0 congresso nazionale della societa Italiana di ostetricia e ginecologia, Bari, October 1980. Fidenza: Mattioli, 1981:1-5.
Tzingounis VA, Feridun Aksu M, Greenblatt RB. The significance of oestriol in the management of the postmenopause. Acta Endocrinol 1980;233(Suppl):45-50.
Yoshimura T, Okamura H. Short term oral estriol treatment restores normal premenopausal vaginal flora to elderly women.
Maturitas 2001;39:253-7.

Terapia vaginal pré- e pós-operatória

Em dois estudos controlados sem tratamento, o objetivo principal foi estudar se Estriol poderia fornecer uma melhor base para cirurgia vaginal em mulheres pós-menopáusicas. Embora não tenha sido realizada nenhuma análise estatística em nenhum desses estudos, os resultados demonstraram que a administração de Estriol em mulheres pós-menopáusicas reduziu a porcentagem de complicações pós-operatórias e aceleraram a cicatrização das feridas. O epitélio estimulado da vagina, devido à administração de Estriol, facilitou a operação ao permitir uma fácil dissecação da camada da parede vaginal (Gnafakis, 1973). Em comparação com o grupo sem tratamento, a hospitalização pós-operatória foi reduzida.

A mucosa vaginal atrófica é bem tratada com uma dose inicial de 4-8 mg/dia a fim de obter uma rápida melhora da vascularização vaginal, espessura da parede vaginal e processos inflamatórios. Foi demonstrado que, em várias semanas, pode ser alcançado um efeito ideal com 4-8 mg/dia (Tzingounis, 1980).

Referências bibliográficas

Gnafakis N, Psychoyos B, Brakas G. Resultats de l'emploi de l'oestriol  dans les plasties du vagin (a la postmenopauze). (Results of the use of estriol  in vaginal surgery (in the postmenopause).) J Gynecol Obstet Biol Reprod 1973;2:1019-28.
Tzingounis VA, Feridun Aksu M, Greenblatt RB. The significance of oestriol in the management of the postmenopause. Acta Endocrinol 1980;233(Suppl):45-50.*

Auxiliar diagnóstico em caso de um esfregaço cervical atrófico duvidoso

No estudo duplo-cego controlado por placebo de Vooijs (1992) envolvendo 500 mulheres pós-menopáusicas, foram administrados comprimidos de 4 mg de Estriol ou placebo diariamente durante sete dias a 45 mulheres (9%) com um diagnóstico citológico de atrofia epitelial e atipia mínima a grave. No nono dia, foi examinado um esfregaço repetido. Após a medicação de Estriol, os esfregaços atróficos anteriores mostraram uma maturação epitelial significantemente melhor, menos artefatos de secagem, menos citólise e menos mistura com células inflamatórias. Em 60% dos casos, a atipia anterior tinha desaparecido completamente ou mostrou-se ser apenas mínima. Para todos os parâmetros analisados, houve uma diferença significante entre o tratamento com Estriol e o com placebo. Uma dose de 4 mg/dia por sete dias mostrou ser eficaz para o diagnóstico preciso de esfregaço cervical duvidoso. Entretanto, em um estudo anterior, Vooijs (1987ª) recomendou o uso de Estriol Comprimidos 3 mg por dia durante 7 dias antes de se repetir o esfregaço citológico no nono dia. Em geral, o tratamento com 2-4 mg por dia durante 7 dias induzirá maturação do epitélio cervical (Clocuh, 1980, Vooijs, 1987a, Vooijs, 1992).

Referências bibliográficas

Clocuh YPA. Östrogengabe als hormonelle Aufhellung zur Abklärung atrophischer Zellabstriche. Geburtshilfe Frauenheilkd 1980;40:1121-9. Vooijs GP. De advisering bij afwijkende bevindingen van cytologisch onderzoek van de cervix uteri. Ned Tijdschr Geneeskd 1987a;131:1662-3.
Vooijs GP. Frequency of cervical epithelial atypia in post-menopausal women before and after hormonal medication. In: Abstracts, 5th international congress on the menopause; Sorrento, April 1987. Carnforth: Parthenon publshing, 1987b:105.
Vooijs GP, Elten JMH van, Zeldenrust Versteeg EWD, Aspert van Erp van AJM. Cytologische diagnostiek bijepitheelatrofie. Ned Tijdschr Obstet Gynaecol 1992;105:31-3.

Sintomas climatéricos

Foi demonstrado que Estriol oral é eficaz no tratamento de sintomas vasomotores e outros sintomas climatéricos. Em um esquema de doses diárias únicas de 2-8 mg, foi observado um forte efeito terapêutico no primeiro mês de tratamento, geralmente sem maior melhora depois disso (Tzingounis, 1980). Em geral, uma redução gradual até uma dose de manutenção de 1 ou 2 mg diários previne a recorrência de sintomas (Lambillon, 1969; Perovic, 1975).

Referências bibliográficas

Lambillon J. L'Aacifemine comparee a l'equigyne dans la therapeutique des troubles de la menopause. (Aacifemine compared with equigyne in the treatment of climacteric complaints.) Bull Soc R Belge Gynecol Obstet 1969;39:135-46.
Perovic D, Kopajtic B, Stankovic T. Treatment of climacteric complaints with oestriol. Arzneim Forsch 1975;25:962-4.
Tzingounis VA, Feridun Aksu M, Greenblatt RB. The significance of oestriol in the management of the postmenopause. Acta Endocrinol 1980;233(Suppl):45-50.

Infertilidade decorrente de hostilidade cervical

Em pacientes com infertilidade decorrente de hostilidade cervical, a terapia com Estriol oral (0,25-8,0 mg) melhorou significantemente o muco cervical e a fertilidade (Rezai, 1979; Tzingounis, 1982; Schellen, 1963). Em vários meses, 19-40% das mulheres que eram formalmente inférteis devido à hostilidade cervical conceberam somente recebendo terapia com Estriol (Rezai, 1979; Tzingounis, 1982; Schellen, 1963). Uma dose diária de 1-2 mg por dia nos dias 6-15 do ciclo será suficiente para a maioria dos pacientes, ao passo que, para alguns pacientes, uma dose baixa de 0,25 mg por dia já basta (Schellen, 1963). Outros pacientes podem precisar de doses maiores, mesmo até 8 mg/dia (Tzingounis, 1982). Em geral, essas doses maiores não afetarão negativamente a duração do ciclo (Tzingounis, 1982).

Referências bibliográficas

Rezai P, Dmowski WP, Auletta F, Scommegna A. Effect of oral estriol  on cervial secretions and on ovulatory response in infertile women. Fertil Steril 1979;31:627-33.
Schellen TMCM. De behandeling met Ovestin (Organon) bij steriliteit. (The treatment with Ovestin -Organon- in sterility.) Bull Soc Roy Belge 1963;33:457-65.
Tzingounis V, Michalas S, Kaskerelis D. Effect of oestriol on cervical mucus. Clin Trials J 1982;19:38-44.

Creme

Atrofia do trato geniturinário inferior relacionado à deficiência estrogênica

Em 13 estudos clínicos, 445 mulheres foram tratadas com Estriol creme, ^{1,2,4,5,8,9,10,11,12,13,14,16,53} durante 2 semanas a 8,5 meses. Todas essas mulheres eram pós-menopáusicas, natural ou cirurgicamente induzidas e apresentaram queixas vaginais, ^{1,2,4,5,8,9,10,11,12,13,14,16,53} e/ou urinárias^7,9,12, associadas a uma vagina atrófica. Em um estudo11, as pacientes também foram indicadas para tratamento cirúrgico de um prolapso uterovaginal. A dosagem variou de 1 ou 0,5 mg de Estriol por dia durante 1 a 4 semanas,^{1,2,4,5,8,9,10,11,12,13,14,16} geralmente seguida por uma dosagem de manutenção de 1 ou 0,5 mg de Estriol duas vezes por semana^{1,2,5,8,12,13,14} ou 1 mg a cada 2 dias9 durante 4 semanas até 8 meses.

Em todas as pacientes, as porcentagens de células basais/parabasais, células intermediárias e células superficiais revelaram uma troca acentuada em direção das células superficiais durante o tratamento com Estriol intravaginal. Após 1 semana, a citologia vaginal já mostrava um efeito vaginotrófico nítido,^9,10 enquanto após 2 a 3 semanas, pode ser demonstrada uma normalização completa do epitélio vaginal.^{2,4,5,8,9,10,11,13} Todos os 8 casos de infecções vaginais que foram observadas no esfregaço vaginal no pré-tratamento, desapareceram sem nenhum outro tratamento.⁴

Exames colposcópicos geralmente mostraram o retorno de uma aparência normal da mucosa vaginal no curso do tratamento.^{2,5,8,11,13,14}. Palidez e petéquias desapareceram,5 a flora de Döderlein foi restabelecida e, dessa forma, o pH vaginal normal retornou⁹ e as úlceras vaginais foram curadas.⁹ Dentro de algumas semanas, uma recuperação completa de ectrópio uretral foi observada.⁹ Geralmente, as queixas vaginais mostraram uma nítida melhora no curso das primeiras 2 a 3 semanas de tratamento. As queixas como secura vaginal, irritação e dispareunia desapareceram ou melhoraram consideravelmente.^{1,2,4,5,8,9,11,13,14} Essa melhora das condições locais levou a um aumento da libido e atividade sexual em diversas pacientes.¹³

Comparado com placebo, o tratamento com Estriol Creme resultou em uma incidência reduzida de infecções do trato urinário (ITUs), reaparecimento de lactobacilos na vagina e uma redução da colonização vaginal com Enterobacteriaceae. ¹²

Estrogênios administrados por via intravaginal em dose baixa podem também aumentar os benefícios locais da terapia sistêmica no tratamento da atrofia urogenital.⁵⁶ Mulheres tratadas com 17-beta-estradiol transdérmico (50 mcg/dia) mais acetato de medroxiprogesterona (5 mg/dia) e adicionalmente 0,5 mg/dia de Estriol vaginal mostraram uma melhora mais rápida das queixas urinárias já a partir do primeiro mês de tratamento. Após quatro meses de tratamento, as mulheres tratadas com ou sem Estriol vaginal mostraram resultados comparáveis do tratamento.

Os efeitos benéficos na mucosa vaginal e nas queixas vaginais geralmente foram comparáveis nos grupos de dosagem baixa e alta (0,5 mg de Estriol/dia e 1 mg de Estriol/dia, respectivamente)^,4,8,14 e nos grupos de creme e supositório.^4,9 Portanto, a dosagem eficaz mais baixa de 0,5 mg de Estriol/dia é recomendada. A dosagem de manutenção de 0,5 mg de Estriol, duas vezes por semana (creme) pareceu ser suficiente para manter o efeito terapêutico inicial.^{1,2,5,8,13,14}

Tratamento pré e pós-operatórios em mulheres na pós-menopausa submetidas à cirurgia vaginal

O efeito benéfico do Estriol na vascularização vaginal, espessura da parede vaginal e processos inflamatórios tem um efeito positivo nas complicações pós-operatórias, no período de hospitalização e infecções pós-operatórias em mulheres pós-menopáusicas submetidas à cirurgia vaginal.

Em 2 estudos clínicos, um total de 43 mulheres pós-menopáusicas foi tratado com Estriol Creme intravaginal, tanto antes quanto após a submissão à cirurgia para prolapso uterovaginal.11,15 A dosagem foi de 0,5 mg de Estriol por dia durante 4 semanas antes da cirurgia e após uma pausa de 1 semana, durante outras 4 semanas após a cirurgia. Todas as pacientes tinham uma mucosa vaginal atrófica antes do tratamento.

Após as primeiras 4 semanas de tratamento, um retorno da aparência e citologia normais da mucosa vaginal foi observado em todas as pacientes. Além disso, um efeito estimulador nítido no muco cervical foi observado. O curso da cirurgia e a recuperação foi normal em todas as pacientes,^11,15 o que não é sempre o caso em mulheres com uma mucosa vaginal atrófica.

Uma vez que um efeito vaginotrófico nítido já é observado após 1 semana de tratamento com Estriol intravaginal (em uma dosagem de 0,5 mg de Estriol/dia) e uma completa normalização do epitélio vaginal após 2 a 3 semanas de tratamento diário, um período de tratamento de 2 semanas tanto antes quanto após a cirurgia pode realmente ser suficiente.

Um auxílio diagnóstico no caso de um esfregaço cervical atrófico duvidoso

A administração de estrogênios induz a maturação do epitélio escamoso normal, sem afetar a citomorfologia de células tumorais malignas possivelmente presentes.

Embora diversos autores mencionem os efeitos benéficos das preparações contendo Estriol ou succinato de Estriol, quase nenhum dado está disponível sobre creme de Estriol ou pessários. O Estriol foi administrado oral, intravaginal ou oralmente como seu succinato. A partir desses estudos, pode-se concluir que após uma semana de tratamento oral com 2 a 4 mg diários (isto é, metade da dosagem inicial recomendada para queixas de atrofia vaginal), um nítido efeito estrogênico no epitélio cervical pode ser observado em muitas pacientes. Estriol Creme é considerado como sendo eficaz como um auxílio diagnóstico no caso de um esfregaço cervical atrófico duvidoso por causa de muitos anos de experiência clínica com estrogênios. A eficácia é apoiada por um estudo clínico,⁵⁷ relatando tratamento de 492 mulheres na pós-menopausa com diferentes substâncias estrogênicas, principalmente DES, mas também incluindo Estriol. Os resultados confirmam que a terapia com estrogênio em dosagem baixa é um método simples e econômico para o esclarecimento de um esfregaço de Papanicolau suspeito.

Tendo em vista que o efeito estrogênico do Estriol intravaginal no trato urogenital inferior já é observado após 1 semana de terapia,^9,10 e já que Estriol oral é eficaz como um auxílio diagnóstico em uma dosagem que é metade da dosagem inicial recomendada para queixas de atrofia vaginal, uma aplicação do creme (isto é, 0,5 mg de Estriol/dia) em dias alternados na semana antes da coleta do próximo esfregaço, é considerada como um tratamento com estrogênio adequado para essa indicação.

Referências bibliográficas

1 Mattsson L-A, Cullberg G. A clinical evaluation of treatment with estriol vaginal cream versus suppository in postmenopausal women. Acta Obstet Gynecol Scand 1983b;62:397-401. B12
2 Babuna C, Aksu MF, Erez R. Management of lower genital tract atrophy with a vaginal cream containing oestriol. In: Fioretti P, Martini L, Melis GB, Yen SSC, eds. The menopause; clinical, endocrinological and pathophysiological aspects. Proceedings of the Seronia Symposia, Vol. 39 Viareggio, May 26-28, 1980. London: Academic Press, 1982:557-62. B6
4 Genazzani AR, Inaudi P, Rosa R La, et al. Oestriol and the menopause: clinical and endocrinological results of vaginal administration. In: Fioretti P, Martini L, Melis GB, Yen SSC, eds. The menopause; clinical, endocrinological and pathophysiological aspects. Proceedings of the Seronia Symposia, Vol. 39. Viareggio, May 26-28, 1980. London: Academic Press, 1982:539-50. B9
5 Haspels AA, Luisi M, Kicovic PM. Endocrinological and clinical investigations in post-menopausal women following administration of vaginal cream containing oestriol. Maturitas 1981;3:321-7. B5
7 Iosif CS. Effects of protracted administration of estriol on the lower genito urinary tract in postmenopausal women. Arch Gynecol Obstet 1992;251:115-20. B15
8 Kicovic PM, Cortes-Prieto J, Milojevic S, Haspels AA, Aljinovic A. The treatment of postmenopausal vaginal atrophy with Ovestin vaginal cream or suppositories: clinical, endocrinological and safety aspects. Maturitas 1980;2:275-82. B2
9 Lauritzen C. Erfahrungen mit einer Östriol-Vaginalcreme (Experiences with an estriol cream). Ther Gegenw 1979;118:567-77. B1
10 Luisi M, Franchi F, Kicovic PM. A group-comparative study of effects of Ovestin cream versus Premarin cream in postmenopausal women with vaginal atrophy. Maturitas 1980;2:311-9. B3
11 Milojevic S, Kicovic PM. Pre- and post-operative treatment of atrophic vaginal mucosa with Ovestin cream in postmenopausal women undergoing vaginal surgery. In: Bakel-Middelweerd JM van, ed. News and views on oestriol. Leiden, De Medicus B.V., 1985;31-7. B14
12 Raz R, Stamm WE. A controlled trial of intravaginal estriol in postmenopausal women with recurrent urinary tract infections. N Engl J Med 1993;329:753-6. B16
13 Trevoux R, Velden WHM van der, Popovic D. Ovestin vaginal cream and suppositories for the treatment of menopausal vaginal atrophy. Reproduccion 1982;6:101-6. B10
14 Velden WHM van der, Trevoux R, Popovic D. Cream containing oestriol for the treatment of menopausal vaginal atrophy. In: Fioretti P, Martini L, Melis GB, Yen SSC, eds. The menopause; clinical, endocrinological and pathophysiological aspects. Proceedings of the Seronia Symposia, Vol. 39. Viareggio, May 26-28, 1980. London: Academic Press, 1982:535-8. B11
15 Donnez J, Lecart C. The use of estriol cream in vaginal surgery in post-menopausal women (Abstract). In: Keep PA van, Utian WH, Vermeulen A, eds. The controversial climacteric. Lancester: MTP, 1982:179. B7
16 Barentsen R, van de Weijer PHM, Schram JHN. Continuous low dose estradiol released from a vaginal ring versus estriol vaginal cream for urogenital atrophy. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology,1997; 71:73-80. B19
53 Study E1686. The efficacy and safety of estriol vaginal cream (Ovestin) in the management of postmenopausal urogenital complaints.
56 Palacios S, Castelo-Branco C, Cancelo MJ, Vazquez F. Low-dose, vaginally administered estrogens may enhance local benefits of systemic therapy in the treatment of urogenital atrophy in postmenopausal women on hormone therapy. Maturitas 2005, 50;98- 104.
57 Clocuh YPA. Östrogengabe als hormonelle Aufhellung zur Abklärung atrophischer Zellabstriche (The administration of estrogen prior to the interpretation of doubtful atrophic cyfosmears). Geburtshilfe Frauenheilkd 1980;40:1121-9.

Características Farmacológicas

---

Propriedades farmacodinâmicas

Estriol pertence ao grupo farmacoterapêutico de estrogênios semissintéticos e naturais e apresenta o hormônio natural feminino Estriol (código ATC: G03CA04). Diferentemente de outros estrogênios, o Estriol apresenta ação de curta duração uma vez que apresenta apenas um curto tempo de retenção nos núcleos das células endometriais.

É usado para repor a perda da produção de estrogênio em mulheres menopausadas e aliviar os sintomas da menopausa. O Estriol é particularmente eficaz no tratamento de sintomas geniturinários. No caso de atrofia do trato geniturinário, o Estriol induz a normalização do epitélio geniturinário e auxilia na restauração da microflora normal e do pH fisiológico da vagina. Como resultado, o Estriol aumenta a resistência das células epiteliais geniturinárias à infecção e à inflamação, diminuindo as queixas vaginais como dispareunia, secura, prurido, infecções vaginais e urinárias, queixas relacionadas à micção e incontinência urinária moderada.

Informações do estudo clínico

• O alívio dos sintomas da menopausa foi atingido durante as primeiras semanas de tratamento.
• Sangramento vaginal após o tratamento com Estriol foi raramente relatado.

Exclusivo Comprimidos

Propriedades farmacocinéticas

Após a administração oral, o Estriol é rápida e quase completamente absorvido pelo trato gastrintestinal. Os níveis de pico plasmático do Estriol não conjugado são atingidos dentro de 1 hora após a administração. Após administração oral de 8 mg de Estriol, os valores da C_máx, C_min e C_média são aproximadamente de 200 ng/mL, 20 ng/mL e 40 ng/mL, respectivamente.

Quase a totalidade de Estriol (90%) se liga à albumina plasmática e, ao contrário dos outros estrogênios, dificilmente o Estriol está ligado à globulina transportadora de hormônio sexual. O metabolismo do Estriol consiste principalmente em conjugação e desconjugação na circulação entero-hepática. O Estriol, sendo um produto metabólico final, é excretado principalmente na urina na forma conjugada e apenas uma pequena fração (± 2%) é excretada pelas fezes, principalmente como Estriol não conjugado.

Exclusivo Creme

Propriedades farmacocinéticas

A administração intravaginal do Estriol proporciona concentração ótima no local de ação. O Estriol é também absorvido pela circulação sistêmica, conforme demonstrado pelo aumento nítido nos níveis plasmáticos de Estriol não conjugado. Os níveis plasmáticos máximos são atingidos de 1 a 2 horas após a aplicação. Após aplicação vaginal de 0,5 mg de Estriol, os valores da C_max , C_min e C_média são aproximadamente de 100 pg/mL, 25 pg/mL e 70 pg/mL, respectivamente. Três semanas após a administração diária de 0,5 mg de Estriol vaginal, a Cmédia diminuiu para 40 pg/mL.

Quase a totalidade de Estriol (90%) se liga à albumina plasmática e, ao contrário dos outros estrogênios, não apresenta ligação à globulina transportadora de hormônios sexuais (SHBG). O metabolismo do Estriol consiste principalmente na conjugação e na desconjugação na circulação entero-hepática. O Estriol, sendo um produto metabólico final, é excretado, principalmente, na urina sob a forma conjugada e apenas pequena fração (± 2%) é excretada pelas fezes sob a forma não conjugada.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15º e 30ºC); proteger da luz e umidade.

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação (vide cartucho).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

Creme branco, homogêneo, consistente, isento de partículas estranhas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Leia cuidadosamente esta bula antes de iniciar o tratamento com esse medicamento

• Guarde esta bula. Você pode precisar ler as informações novamente em outra ocasião.
• Se você tiver alguma dúvida, peça o auxílio ao seu médico ou do farmacêutico.
• Esse medicamento foi receitado para você e não deve ser fornecido a outras pessoas, pois pode ser prejudicial a elas, mesmo que os sintomas que elas apresentem sejam iguais aos seus.
• Se algum dos efeitos colaterais se tornar grave ou se você apresentar algum efeito colateral que não esteja mencionado nesta bula, informe ao seu médico ou ao farmacêutico.

Registro MS – 1.0974.0237

Farm. Resp.:
Dr. Dante Alario Jr.
CRF-SP: 5143

Biolab Sanus Farmacêutica Ltda.
Av. Paulo Ayres, 280
Taboão da Serra – SP – CEP: 06767-220
CNPJ 49.475.833/0001-06
Indústria Brasileira

SAC
0800 724 6522

Venda sob prescrição médica.