Bula do Systen

Systen^® é indicado como terapia de reposição hormonal para a correção da deficiência de estrogênio e alívio dos sintomas associados, devido a uma menopausa natural ou cirurgicamente induzida, ou seja; distúrbios vasomotores (fogachos ou ondas de calor), distúrbios urogenitais como atrofia da uretra (secura vaginal), distúrbios do sono, irritabilidade. Também a osteoporose decorrente da deficiência estrogênica pode ser evitada. Pacientes com o útero devem receber uma suplementação de progestagênios durante o tratamento.

Ao prescrever unicamente para a prevenção da osteoporose pós-menopausa, medicamentos não estrogênicos devem ser inicialmente considerados. A terapia com Systen^® pode ser considerada para mulheres com risco significativo de osteoporose.

Systen^® substitui o estrogênio natural que é produzido normalmente pelos ovários. O hormônio contido no adesivo passa para o corpo através da pele.

O controle dos sintomas é observado progressivamente com o decorrer do tratamento. Systen^® demonstrou reduzir ondas de calor e suores noturnos dentro do primeiro mês de tratamento. Uma melhora na densidade óssea foi apresentada em 6 meses de tratamento.

• Hipersensibilidade (alergia) conhecida ao estrogênio ou qualquer a excipiente do produto;
• Diagnóstico atual ou passado ou suspeita de câncer de mama;
• Diagnóstico ou suspeita de tumores malignos estrógeno-dependentes [por exemplo, câncer endometrial (câncer do útero) ] ou tumores pré-malignos [por exemplo, hiperplasia endometrial atípica não tratada (espessamento da membrana interna do útero)];
• Sangramento genital (vaginal ou do útero) não diagnosticado;
• Gravidez ou lactação;
• Doença aguda do fígado ou um histórico de doença hepática, enquanto os testes de função hepática não retornarem ao normal;
• Condições trombofílicas (doença na coagulação do sangue) conhecidas;
• Histórico ou diagnóstico de tromboembolismo venoso [trombose venosa profunda, embolia pulmonar (coágulos nas veias ou no pulmão)] ou histórico da associação destes distúrbios ao uso prévio de estrogênio;
• Doença arterial tromboembólica ativa (coágulos nas artérias) ou em um passado recente [por exemplo, acidente vascular cerebral (derrame cerebral), infarto do miocárdio];
• Uma doença no sangue denominada porfiria;
• Endometriose (focos da membrana interna do útero presentes em outros órgãos ou locais no corpo).

O médico dará atenção especial se você possuir os seguintes problemas:

• Doença da vesícula biliar;
• Histórico de prurido (coceira) recorrente durante a gravidez;
• Hipertensão (pressão alta);
• Pacientes diabéticas requerem uma monitorização por causa de relatos de uma diminuição da tolerância à glicose (alteração no teste do açúcar no sangue) causada pela administração de estrogênios.

Abra a embalagem e retire uma parte da película protetora até a incisão em S, segurando o adesivo pela borda. Enquanto estiver aplicando o adesivo, evite o contato dos dedos com a parte adesiva.

Aplique a parte adesiva imediatamente sobre uma área limpa e seca de pele íntegra e saudável, preferencialmente abaixo da cintura (no abdome, nádegas ou na parte inferior das costas), comprimindo-a firmemente durante aproximadamente 10 segundos. É aconselhável aplicar Systen^® preferencialmente nas nádegas, pois, até o presente, a experiência demonstrou que ocorre menos irritação da pele nesta região.

Escolha um local onde haja pouca dobra da pele durante a movimentação do corpo e onde não haja forte atrito com a roupa, pois senão o adesivo não ficará bem aderido. A região escolhida deve estar seca e limpa, isenta de substâncias gordurosas (creme, loção ou talco), uma vez que, neste caso, o adesivo não adere à pele; além disto, para um melhor efeito da medicação, o adesivo não deve ser colocado em regiões que apresentam irritação local.

O adesivo não deve ser aplicado nas mamas.

Desde que o adesivo tenha sido corretamente aplicado, você pode tomar banho de chuveiro e usar loções de banho de base não oleosa. Durante o banho muito quente ou sauna, o adesivo pode descolar-se da pele. Neste caso, um novo adesivo deve ser aplicado imediatamente, mantendo o dia normal de troca.

O adesivo não pode ser exposto à luz solar.

Observar sempre se o adesivo está bem aderido à pele; caso esteja descolado, perdido ou inutilizado, deve ser trocado por outro. Neste caso, continue seguindo o mesmo tratamento, isto é, mantenha sempre os mesmos dias de troca.

Quando houver troca do adesivo, este deve ser removido, dobrado sobre a face adesiva e jogado no lixo.

No caso de Systen^®, mesmo os adesivos já utilizados devem ser eliminados e mantidos fora do alcance das crianças e animais de estimação. Os adesivos transdérmicos não devem ser descartados no vaso sanitário.

Como fazer para usar Systen^®

1. Abre o envelope de Systen^® rasgando-o a partir do corte em seu canto superior. Não utilize tesouras para não cortar o adesivo junto.
   
2. Segure o adesivo com a face protetora voltada para você. Dobre esta face até que ela comece a se desprender do adesivo na linha em S. Comece a puxar a parte protetora para se desprender do adesivo, sem tocar no mesmo.
   
3. Segure a camada protetora com uma das mãos. Retire metade e grude o adesivo na pele. Retire a outra metade.
   
4. Escolha sempre uma zona de pele logo abaixo da cintura, sem dobras, e com poucos pêlos. Nunca cole sobre os seios. Tome cuidado também para não tocar na parte adesiva.
   
5. Passe a palma da mão sobre Systen^® para assegurar-se que grudou adequadamente o produto por um longo tempo.
   

Recomendações suplementares

• Suas mãos devem estar bem secas e limpas para aplicar Systen^®.
• Evite colocar Systen^® em regiões da pele que estejam irritadas, ou nas quasi você tenha aplicado algum creme.
• Não exponha Systen^® diretamente ao sol.
• No ento da sua troca, o próxiimo adesivo deve se colado em um local refente;
• Mesmo depois do tempo recomendado de uso, ainda contem hormônioa estrógenos. Por isso, não deixe os adesivos usados na mesa qndo buscar as coisas.
• Se você encontrar alguma dificuldade no uso de Systen^®, consulta seu médico.

Posologia do Systen

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O adesivo de Systen^® deve ser aplicado 2 vezes por semana. Cada adesivo utilizado deve ser removido após 3 - 4 dias e um novo adesivo aplicado. Ele pode ser utilizado de forma cíclica ou contínua.

A maneira mais simples é sempre trocá-lo nos mesmos dois dias da semana, por exemplo, 2ª e 5ª feiras.

Não aplique o adesivo 2 vezes seguidas em um mesmo local da pele. Após uma semana, você poderá aplicar um novo adesivo em um local já utilizado anteriormente.

O Systen^® é mais frequentemente utilizado em um tratamento cíclico, com ciclos de 3 semanas seguidos por um período de repouso terapêutico de 7 dias. Durante este período pode ocorrer sangramento vaginal.

O tratamento contínuo pode ser indicado se você foi histerectomizada ou no caso de manifestações graves da deficiência de estrogênios durante o período de repouso terapêutico. Nesta forma de tratamento, o uso do adesivo deve ser ininterrupto.

Não existem dados suficientes para orientar os ajustes da dose em pacientes com lesão no fígado ou rim grave.

Tratamento concomitante com progestagênios

• Durante o tratamento cíclico com estradiol o uso associado de progestogênios é recomendado durante os últimos 12 a 14 dias, ou seja, começando nos dias 8 ou 10, do ciclo de 21 dias.
• Durante o tratamento contínuo com estradiol a associação de progestogênios é recomendada durante os últimos 12 a 14 dias consecutivos de cada mês.

Sangramento vaginal pode ocorrer após a parada dos progestogênios durante os 2 tipos de tratamentos recomendados anteriormente.

Systen^® está disponível em três diferentes doses. Cada adesivo é formulado para liberar a substância ativa, o estradiol, de um modo controlado durante os 3 a 4 dias que o adesivo é utilizado. As três concentrações dos adesivos de Systen^® liberam aproximadamente 25 mcg, 50 mcg e 100 mcg de estradiol durante 24 horas.

Não é esperado que a liberação da substância ativa, o estradiol, permaneça constante após os 4 dias de uso do adesivo. O adesivo removido ainda conterá substância ativa.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser cortado.

Se você esquecer de trocar o adesivo no dia programado, troque-o assim que puder e continue seguindo o mesmo esquema de tratamento. O esquecimento de uma dose pode aumentar a probabilidade de sangramentos de escape.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Este medicamento não é um anticoncepcional.

Systen^® é indicado no tratamento dos sintomas decorrentes da deficiência hormonal durante a menopausa ou após a retirada dos ovários.

Alguns destes sintomas são:

• Fogachos (ondas de calor), ressecamento da vagina.

Você pode tomar banho com o Systen^®, mas nunca o exponha à luz solar direta.

Avise seu médico caso tenha doença cardíaca, pressão alta, doença de rins ou fígado, epilepsia, enxaqueca, diabetes ou se observar alterações das mamas ou do útero.

Avise seu médico se houver algum caso de câncer de mama na família.

O risco relativo de ocorrência de doenças circulatórias parece aumentar quando a paciente é fumante (consumo de 15 ou mais cigarros por dia).

Até o presente momento, os resultados de estudos epidemiológicos sugerem um aumento do risco relativo de câncer de mama em mulheres na menopausa recebendo terapia de reposição hormonal a longo prazo. Assim, uma avaliação cuidadosa do risco/benefício deve ser realizada antes de iniciar o tratamento a longo prazo.

Evidências relacionadas ao risco associado com a terapia de reposição hormonal (TRH) no tratamento de menopausa prematura são limitadas. No entanto, devido ao baixo nível de risco absoluto em mulheres jovens, o balanço dos benefícios e riscos para estas mulheres pode ser mais favorável do que em mulheres mais velhas.

Condições que necessitam de acompanhamento

Se qualquer das seguintes condições estiver presente, já ocorreram anteriormente, e/ou tenham sido agravadas durante a gravidez ou tratamento hormonal anterior, você será supervisionada de perto.

Deve-se levar em consideração que estas condições podem ocorrer ou serem agravadas durante o tratamento com Systen^®, particularmente:

• Leiomioma (mioma uterino) ou endometriose;
• Fatores de risco para distúrbios tromboembólicos (coágulos nos vasos);
• Fatores de risco para tumores dependentes de estrogênio, por exemplo, parente de primeiro grau com câncer de mama;
• Hipertensão (pressão alta);
• Distúrbios hepáticos (por exemplo, adenoma (tumor) de fígado);
• Diabetes mellitus;
• Colelitíase (pedra na vesícula biliar);
• Enxaqueca ou cefaleia intensa;
• Lúpus eritematoso sistêmico (tipo de doença imunológica);
• Histórico de hiperplasia endometrial (espessamento da membrana interna do útero);
• Epilepsia;
• Mastopatia (doença na mama).

Condições que requerem monitoramento enquanto em tratamento com estrogênio:

• Estrogênio pode causar retenção de fluidos. Disfunções renais ou cardíacas devem ser observadas cuidadosamente;
• Distúrbios ou comprometimento leve da função hepática;
• História de icterícia colestática (icterícia causada pela lentidão da vesícula);
• Hipertrigliceridemia pré-existente (aumento dos triglicérides no sangue). Casos raros de grandes aumentos de triglicérides plasmáticos (“gorduras” no sangue) levando à pancreatite (inflamação do pâncreas) têm sido reportados com terapia de estrogênio nesta condição;
• O uso prolongado de estrogênio influencia o metabolismo do cálcio e fósforo. O uso de estrogênio deve ser feito com cautela em pacientes com doenças ósseas metabólicas associadas à hipercalcemia (aumento do cálcio no sangue) e em pacientes com lesão ou insuficiência renal (falência dos rins).

Razões para suspensão imediata do tratamento

O tratamento deve ser descontinuado no caso em que uma contraindicação é descoberta e nas seguintes situações:

• Icterícia ou deterioração da função hepática;
• Aumento significativo na pressão arterial;
• Novo início de dor de cabeça do tipo enxaqueca;
• Gravidez.

Hiperplasia endometrial (Espessamento da membrana interna do útero)

Os riscos de hiperplasia endometrial e carcinoma (câncer) aumentam com a administração prolongada apenas de estrogênio isolado em mulheres com útero. Acredita-se que o tratamento com estrogênio isolado de 1 a 5 anos em mulheres com útero pode aumentar o risco de câncer endometrial em 3 vezes (a partir do risco de vida na linha de base de cerca de 3% para uma mulher com 50 anos de idade), com efeitos persistindo por muitos anos após o término do tratamento com estrogênio. Para reduzir, mas não eliminar o risco, é recomendado que um progestagênio seja administrado ao mesmo tempo por 12 - 14 dias por ciclo em mulheres não-histerectomizadas. Embora o tratamento com progestagênio por pelo menos 10 dias por ciclo reduza o risco de hiperplasia endometrial, o que pode ser um precursor do câncer endometrial, 12 a 14 dias por ciclo é recomendado para maximizar a proteção endometrial. Tal regime sequencial de estrogênio/estrogênio-progestagênio resulta em sangramento cíclico na maioria das mulheres.

Para mulheres com um útero que não podem tolerar ou usar um progestagênio, o tratamento com estrogênio sem oposição pode ser considerado, mas o monitoramento a longo prazo é recomendado, com vigilância endometrial, que pode incluir biópsias a serem conduzidas anualmente ou antes se sangramento de escape ocorrer.

Sangramentos de escape podem ocorrer durante os primeiros meses de tratamento. Se os sangramentos de escape aparecerem após algum tempo de tratamento, ou continuarem após o tratamento ter sido descontinuado, a razão deve ser investigada, o que pode incluir biópsia endometrial para excluir malignidade endometrial.

Estimulação com estrogênio sem oposição pode levar a transformação maligna (câncer) ou pré-maligna (pré cancerosa) nos focos residuais de endometriose. Portanto, a adição de uma terapia de reposição de progestagênio para estrogênio deve ser considerada em mulheres que foram submetidas a histerectomia (retirada do útero) devido à endometriose, especialmente se é conhecido que elas apresentam endometriose residual.

Para adesivos > 50 mcg/dia, a segurança endometrial dos progestagênios adicionados não foi demonstrada.

Câncer de mama

A evidência global sugere um aumento no risco de câncer de mama em mulheres que administram estrogênio-progestagênio combinados e possivelmente terapia de reposição hormonal com estrogênio isolado, que depende da duração do tratamento.

Tratamento combinado de estrogênio-progestagênio

O estudo clínico randomizado e controlado por placebo Women`s Health Initiative (WHI), e estudos epidemiológicos são consistentes ao encontrar um aumento do risco de câncer de mama em mulheres em tratamento com estrogênio-progestagênio combinados para TRH, que se torna aparente após cerca de 3 anos.

Tratamento com estrogênio isolado

O estudo WHI não encontrou aumento no risco de câncer de mama em mulheres histerectomizadas usando TRH com estrogênio isolado. Estudos observacionais relataram, principalmente, um pequeno aumento no risco de ter diagnosticado câncer de mama, que é menor que o encontrado em pacientes que utilizam combinações de estrogênio-progestagênio.

O excesso de risco se torna aparente dentro de poucos anos de uso, mas retorna à linha de base dentro de poucos anos (no máximo cinco) após o término do tratamento.

A TRH, especialmente tratamento com estrogênio-progestagênio combinados, aumenta a densidade das imagens mamográficas que podem adversamente afetar a detecção radiológica do câncer de mama.

Câncer de ovário

Câncer de ovário é muito mais raro que câncer de mama. As evidências epidemiológicas sugerem um risco aumentado em mulheres que utilizam estrogênio isoladamente ou estrogênio-progestagênio combinados para TRH, que se manifesta no prazo de 5 anos de uso e diminui ao longo do tempo após a interrupção. Estudos epidemiológicos relataram um risco aumentado de câncer de ovário em mulheres que fazem atualmente TRH em comparação com mulheres que nunca fizeram TRH. Em mulheres com idade entre 50 a 54 que não estão fazendo TRH, cerca de 2 mulheres em 2.000 serão diagnosticadas com câncer de ovário ao longo de um período de 5 anos. Para as mulheres com idade entre 50 a 54 anos, fazendo TRH a 5 anos, resulta em cerca de 1 caso extra por 2.000 usuárias, ou cerca de 3 casos por 2.000 no grupo tratado. Alguns outros estudos, incluindo o estudo WHI (Women`s Health Initiative), sugerem que o uso de TRHs combinadas podem estar associado a um risco semelhante ou ligeiramente menor.

Tromboembolismo venoso (Coágulos nas veias)

A TRH está associada a um risco relativamente maior de desenvolvimento de tromboembolismo venoso (TEV), ou seja, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar.

Um estudo clínico controlado randomizado e estudos epidemiológicos encontraram um risco de 2 a 3 vezes maior para usuárias comparado com não-usuárias. Para não usuárias, estima-se que o número de casos de TEV que irão ocorrer em um período de 5 anos é cerca de 3 por 1000 mulheres com idade entre 50 – 59 anos e 8 por 1000 mulheres com idade entre 60 - 69 anos. Estima-se que em mulheres saudáveis em uso de TRH por 5 anos, o número de casos adicionais de TEV no período de 5 anos estará entre 2 e 6 (melhor estimativa = 4) por 1000 mulheres com idade entre 50 – 59 anos e entre 5 e 15 (melhor estimativa = 9) por 1000 mulheres com idade entre 60 – 69 anos. A ocorrência de tal evento é mais provável no primeiro ano de TRH do que posteriormente.

Geralmente, os fatores de risco reconhecidos para TEV incluem uma história pessoal ou familiar, obesidade grave (IMC > 30 kg/m2) e lúpus eritematoso sistêmico (LES). Não há um consenso sobre o possível papel de varizes em TEV.

Pacientes com um histórico de TEV ou estados trombofílicos (doença na coagulação do sangue) conhecidos, têm um risco aumentado de TEV. A TRH pode aumentar este risco. Histórico pessoal ou familiar forte de tromboembolismo recorrente ou abortos espontâneos recorrentes devem ser investigados para excluir uma predisposição trombofílica. Até que uma avaliação completa dos fatores trombofílicos sejam realizados ou tratamento anticoagulante seja iniciado, o uso de TRH em tais pacientes deve ser considerado como contraindicado. Estas mulheres já em tratamento com anticoagulantes requerem uma consideração cuidadosa do risco-benefício do uso de TRH.

O risco de TEV pode ser temporariamente aumentado com imobilização prolongada, trauma maior ou cirurgia maior. Como em todos os pacientes pós-operatórios, atenção minuciosa deve ser dada para medidas profiláticas para prevenir TEV após cirurgia. Onde a imobilização prolongada é passível de seguir a cirurgia eletiva, particularmente cirurgia abdominal e ortopédica para membros inferiores, considerações devem ser feitas para suspender temporariamente a TRH de quatro a seis semanas antes, se possível. O tratamento não deve ser recomeçado até que a mulher esteja completamente mobilizada.

Se o TEV se desenvolver após o início do tratamento, Systen^® deve ser descontinuado. Pacientes devem ser avisadas a contatar seus médicos imediatamente quando estiverem cientes de um potencial sintoma tromboembólico [por exemplo, inchaço doloroso de uma perna, dor súbita no peito, dispneia (falta de ar)].

Doença arterial coronariana (DAC) (Doença nos vasos do coração)

Estrogênio isolado

Dados de estudos controlados e randomizados não encontraram aumento no risco de DAC em mulheres histerectomizadas em tratamento com estrogênio isolado. Há evidência emergente de que a iniciação do tratamento com estrogênio isolado em menopausa precoce pode reduzir o risco de DAC.

Tratamento com estrogênio-progestagênio combinados

O risco relativo de DAC durante a TRH com estrogênio-progestagênio combinados é levemente aumentado.

O risco absoluto de DAC é fortemente dependente da idade. O número de casos adicionais de DAC devido ao uso de estrogênio-progestagênio é muito baixo em mulheres saudáveis perto da menopausa, mas irá aumentar com a idade mais avançada.

Acidente Vascular Cerebral (AVC) (Derrame Cerebral)

Um grande estudo clínico randomizado [Women`s Health Initiative (WHI)] encontrou, como um resultado secundário, um risco aumentado de AVC em mulheres saudáveis durante o tratamento contínuo com estrogênios conjugados combinados e acetato de medroxiprogesterona (AMP). Para mulheres que não usam TRH, é estimado que o número de casos de AVC que irão ocorrer após um período de 5 anos é cerca de 3 por 1000 mulheres com idade entre 50 – 59 anos e 11 por 1000 em mulheres com idade entre 60 – 69 anos. É estimado que para mulheres que usam estrogênios conjugados e AMP por 5 anos, o número de casos adicionais estará entre 1 e 9 (melhor estimativa = 4) por 1000 usuárias com idade entre 60 – 69 anos. Não se sabe se o risco aumentado também se estende para outros produtos para TRH.

Tratamento com estrogênio-progestagênio combinados e com estrogênio isolado estão associados a um aumento de até 1,5 vezes no risco de AVC isquêmico. O risco relativo não se altera com a idade ou tempo desde a menopausa. Entretanto, como o risco de AVC na linha de base é fortemente dependente da idade, o risco global de AVC em mulheres que usam TRH irá aumentar com a idade.

Demência

O uso de TRH não melhora a função cognitiva. Há evidências de risco aumentado de possível demência em mulheres que iniciaram o uso contínuo de TRH com estrogênio combinado ou isolado após os 65 anos de idade.

Gravidez e amamentação

Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Informe ao médico se está amamentando.

Este medicamento não deve ser usado na presença de gravidez confirmada ou suspeita e de amamentação.

Se ocorrer gravidez durante a medicação com Systen^®, o tratamento deve ser suspendido imediatamente.

Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

No uso normal, Systen^® não apresenta nenhum efeito sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas.

As seguintes reações adversas ao medicamento foram relatadas por ≥ 1% das pacientes tratadas com Systen^®, em estudos clínicos:

• Candidíase genital (8,8%); hipersensibilidade (alergia) (2,9%); dor de cabeça (20,6%); tontura (1,0%); palpitações (1,0%); flatulência (4,9%); diarreia (1,0%); prurido (3,9%); erupção cutânea (2,9%); mialgia (dor muscular) (5,9%); artralgia (dor nas articulações) (2,0%); dor nas mamas (12,7%); metrorragia (sangramento vaginal fora do período menstrual) (6,9%); dismenorreia (dor ao menstruar) (2,9%); dor (7,8%); edema (acúmulo de líquidos no corpo) periférico (5,9%); edema generalizado (3,9%); edema (2,9%); aumento de peso (3,9%).

Além disso, foram relatadas em outros estudos clínicos as seguintes reações:

• Náusea (2,4%); dor abdominal (1,8%); erupção cutânea no local da aplicação (20,8%); prurido (coceira) no local da aplicação (19,8%); eritema (vermelhidão) no local da aplicação (8,5%); reação no local da aplicação (3,3%); edema (inchaço) no local de aplicação (1,6%).

As seguintes reações adversas foram relatadas por <1% das pacientes tratadas com Systen^®, em estudos clínicos:

• Câncer de mama; epilepsia, trombose (coágulos).

Dados de pós-comercialização

As primeiras reações adversas identificadas durante a experiência de pós comercialização com estradiol, a partir de relatos espontâneos estão relacionadas a seguir:

Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento, incluindo casos isolados)

• Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos): câncer endometrial;
• Distúrbios psiquiátricos: humor deprimido;
• Distúrbios do sistema nervoso: acidente vascular cerebral (derrame cerebral), enxaqueca;
• Distúrbios cardíacos: infarto do miocárdio;
• Distúrbios vasculares: trombose venosa profunda (coágulos nas veias);
• Distúrbios respiratório, torácico e do mediastino: embolia pulmonar (coágulos no pulmão);
• Distúrbios gastrintestinais: distensão abdominal;
• Distúrbios hepatobiliares: colelitíases (pedra nas vesículas);
• Distúrbios dos tecidos cutâneo e subcutâneo: angioedema (acúmulo de líquido na pele);
• Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas: aumento das mamas.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Adesivos transdérmicos de estradiol de 25 mcg/ dia, 50 mcg/dia e 100 mcg/dia envolvidos por uma película protetora em embalagem contendo 8 adesivos. Systen^® é um adesivo transdérmico do tipo matricial.

Uso tópico.

Uso adulto.

Cada adesivo transdérmico de 1,60 mg (Systen^® 25 mcg/dia) contém:

1,60 mg de estradiol hemi-hidratado (correspondente a 1,55 mg de estradiol). Quando aplicado, libera 25 mcg de estradiol por dia.

Excipientes: adesivo acrílico, filme de poliéster e goma guar.

Cada adesivo transdérmico de 3,20 mg (Systen^® 50 mcg/dia) contém:

3,20 mg de estradiol hemi-hidratado (correspondente a 3,10 mg de estradiol). Quando aplicado, libera 50 mcg de estradiol por dia.

Excipientes: adesivo acrílico, filme de poliéster e goma guar.

Cada adesivo transdérmico de 6,40 mg (Systen^® 100 mcg/dia) contém:

6,40 mg de estradiol hemi-hidratado (correspondente a 6,20 mg de estradiol). Quando aplicado, libera 100 mcg de estradiol por dia.

Excipientes: adesivo acrílico, filme de poliéster e goma guar.

Os relatos de ingestão de grandes doses de contraceptivos orais contendo estrogênios, por crianças, não apresentam complicações graves.

Em mulheres, os sintomas de superdose são:

• Náusea, desconforto das mamas e sangramento de escape (“spotting”).

O uso de uma dose excessiva de Systen^® é pouco provável em virtude do seu modo de administração, mas, se for necessário, os efeitos podem ser revertidos com a remoção do adesivo.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Existem alguns medicamentos que podem interferir com a ação de Systen^®, tais como barbitúricos, hidantoínas, carbamazepina, meprobamato, rifampicina, rifabutina, bosentana, uma classe de medicamentos denominada “inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa” como a nevirapina e o efavirenz, além do fitoterápico Erva de São João.

Informe ao médico se você tomar um medicamento para epilepsia chamado lamotrigina. O uso concomitante com Systen^® pode provocar redução do controle das convulsões.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Comprimido

Sintomas vasomotores

O estudo KLIM/PD/8/USA comparou a eficácia de diferentes doses de 17 beta-estradiol (E2) no alívio dos sintomas vasomotores em mulheres na pós-menopausa. Tratou-se de estudo multicêntrico, duplo-cego, placebo-controlado, com 333 mulheres na pós menopausa, idade entre 40 e 60 anos, com fogachos moderados a intensos (> 56 fogachos/semana) e que foram randomizadas para tratamento com E2 0,25 mg (n=68), E2 0,5 mg (n=64), E2 1 mg (n=67) ou E2 2 mg (n=68) por via oral ou placebo durante 12 semanas de tratamento. Foram analisadas as variações do número de fogachos moderados a intensos, assim como o Escore Ponderado de Fogacho Semanal (EPFS) entre o período basal e as semanas 4, 8 e 12 de tratamento. Na 12ª semana de tratamento, todas as doses de E2, exceto 0,25 mg, foram significativamente superiores ao placebo na diminuição da frequência e intensidade dos fogachos (p<0,001). O presente estudo constatou que a redução dos sintomas vasomotores com doses de E2 variando de 0,25 mg a 2 mg seguiu uma curva de resposta linear dose-dependende. Ficou demonstrada a eficácia da dose de 1 mg de E2 sem a administração concomitante de NETA (acetato de noretisterona) no alívio dos sintomas vasomotores (Notelovitz et al, 2000 p.726-31).

Sintomas de atrofia vulvovaginal

Um estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico, de grupos paralelos investigou os efeitos do 17 beta-estradiol (E2) sobre a citologia epitelial vaginal e nos sintomas de atrofia vulvovaginal. Cento e quarenta e cinco mulheres na pósmenopausa com idade entre 40 e 60 anos receberem E2 (1mg ou 0,5 mg) ou placebo durante 12 semanas. Os resultados mostraram que ao final do tratamento ambas as doses de E2 foram significativamente superiores ao placebo no aumento da maturação do epitélio vaginal (E2 1 mg vs. placebo, p = 0,001 e E2 0,5 mg vs. placebo, p = 0,004). O percentual de células parabasais, intermediárias e superficiais no grupo E2 1 mg foi 0%, 78,5% e 21,5%; no grupo E2 0,5 mg foi 0,3%, 80,8% e 18,9% e no grupo placebo foi 15,2%, 74,7% e 10,2%, respectivamente. Os resultados mostraram que ambos os regimes de baixa dose foram efetivos na melhora do trofismo vaginal (Notelovitz et al, 2000 p.310-17).

Prevenção da perda óssea

O estudo KLIM/PD/11/USA avaliou a eficácia e a segurança do 17 beta-estradiol (E2) isolado ou associado ao acetato de noretisterona (NETA) em comparação ao placebo na prevenção da perda óssea em mulheres na pós-menopausa. Em estudo multicêntrico de 2 anos, duplo-cego, controlado por placebo, 327 mulheres foram randomizados em sete grupos: placebo, E2 0,25 mg, E2 0,5 mg, E2 1 mg, E2 1 mg + NETA 0,25 mg, E2 1 mg + NETA 0,5 mg, ou E2 2 mg + NETA 1 mg. A densidade mineral óssea (DMO) da coluna lombar e do colo de fêmur foi avaliada pela absorciometria de dupla energia de raios-x (DEXA), na triagem e aos 13, 19 e 26 meses. Marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo (fosfatase óssea alcalina específica e piridinolina e desoxipiridinolina urinárias) foram medidos no início do estudo, e aos 3, 6, 13, 19, e 26 meses. A DMO na coluna lombar diminuiu 2,3% no grupo placebo. Todas as doses de E2 sem oposição, impediram a perda de massa óssea na coluna e no quadril. A dose de 1,0 mg de E2 promoveu aumento significativo na DMO da coluna lombar e no trocânter (2,7% e 2,6%, respectivamente), em comparação ao momento basal. Foram observadas diferenças estatisticamente significativas na variação percentual média da DMO da coluna lombar com todas as doses de E2 isolado em comparação ao placebo: 2,7%, 4,6% e 5,0% para E2 0,25 mg, 0,5 mg e 1 mg, respectivamente. Comparado com placebo, nas mulheres que receberam tratamento ativo foram observadas maiores reduções nos marcadores de reabsorção óssea, evidenciando o efeito anti-reabsortivo do 17 beta-estradiol. (Greenwald et al, 2005)

Referências:

1. Notelovitz M, Lenihan JP Jr, McDermott M, Keber IJ, Nanavati N, Arce JC. Initial 17b estradiol dose for treating vasomotor symptoms. Obstet Gyencol 2000;95:726-31.
2. Notelovitz M, Mattox JH. Suppression of vasomotor and vulvovaginal symptoms with continuous oral 17beta-estradiol. Menopause. 2000 Sep- Oct;7(5):310-7.
3. Greenwald MW, Gluck OS, Lang E, Rakov V. Oral hormone therapy with 17b-estradiol and 17b-estradiol in combination with norethindrone acetate in the prevention of bone loss in early postmenopausal women: dose-dependent effects. Menopause 2005; 12(6): 741-748.

Gel

Alívio dos sintomas resultantes da deficiência de estrogênio

Os sintomas da menopausa foram reduzidos nas primeiras semanas de tratamento.

Prevenção da osteoporose

A deficiência de estrogênio na menopausa aumenta a desintegração óssea e diminui a massa óssea. O efeito do estrogênio sobre a densidade mineral óssea (DMO) depende da dose. A proteção parece ser eficiente conforme o tratamento é continuado. Após a interrupção da terapia de reposição hormonal, a massa óssea diminui como na mulher sem terapia de reposição hormonal.

O estudo WHI (Womens’s Health Initiative) e estudos de meta-análise mostraram que em mulheres sadias, a terapia de reposição hormonal (tanto com estrogênio isolado quanto com tratamento combinado) reduz a incidência de fraturas pélvicas, vertebrais lombares e outras fraturas osteoporóticas. A terapia de reposição hormonal pode também prevenir fraturas ósseas em mulheres com densidade mineral óssea baixa ou osteoporose, embora haja poucas evidências sobre esse efeito.

Referências bibliográficas:

1. Hirvonen E et al. Transdermal oestradiol gel in the treatment of the climacterium: a comparison with oral therapy. Br J of Obstet Gynaecol 1997;104:19-25.
2. Hirvonen E et al. Effects of transdermal oestrogen therapy in postmenopausal women: a comparative study of an oestradiol gel and an oestradiol delivering patch. Br J of Obstet Gynaecol 1997; 104: 16-31.
3. Writing group for the women`s health initiative investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: Principal results from the women`s health intiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321–33.

Adesivo

A terapia de reposição hormonal compensa de maneira efetiva a falta de estrogênio endógeno na maioria das mulheres pós-menopausadas. A administração transdérmica de estradiol tem se mostrado eficaz no tratamento dos sintomas da menopausa e, em doses de 50 mcg/dia ou mais, na prevenção da perda óssea após a menopausa.^{1, 2, 3, 4, 5}

Em mulheres pós-menopausadas, Estradiol Hemi-Hidratado aumenta os níveis de estradiol para níveis da fase folicular inicial e média, com consequente diminuição significante nos fogachos, melhora do índice de Kupperman e da citologia vaginal.^{1, 6, 7}

Em um estudo prospectivo, duplo-cego, randomizado, controlado com placebo em mulheres pósmenopausadas apresentando oito ou mais episódios de fogacho moderado a grave por dia, o tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado 50 ou Estradiol Hemi-Hidratado 100 resultou em redução estatisticamente significante dos fogachos moderados a graves, assim como de todos os fogachos, em comparação com placebo.⁸ O tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado 100 resultou em 92% de redução na frequência de todos os fogachos, com Estradiol Hemi-Hidratado 50 em redução de 86% na frequência de todos os fogachos e a resposta com placebo foi de 55%. A proporção de pacientes livres de sintomas em 9 a 12 semanas de tratamento foi 38% e 37%, respectivamente para o tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado e 5% para placebo.

Em um estudo prospectivo, duplo-cego, randomizado, controlado com placebo em mulheres pósmenopausadas saudáveis, o tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado 50 ou Estradiol Hemi-Hidratado 100 resultou em aumentos estatisticamente significantes da densidade mineral óssea na coluna lombar, rádio distal e quadril.⁶ A variação média na densidade mineral óssea da coluna lombar após dois anos de tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado 50 foi mais 6,2% versus placebo e mais 4,1% em relação à linha de base. Repetidas análises de variância mostraram mudanças estatisticamente significantes em relação ao placebo no 6º mês de tratamento e em diante. A mudança média na densidade mineral óssea com Estradiol Hemi-Hidratado 100 foi mais 7,4% versus placebo e 5,3% em relação à linha de base.⁸

Referências

1. RWJPRI Clinical and statistical report. A Randomized, placebo-controlled, double blind, comparative trial to evaluate the efficacy and safety of a transdermal estrogen HRT for the prevention of postmenopausal osteoporosis. (Protocol CC 2567-T-136) Doc ID 458492:1. Department Number MR-97808.
2. Lufkin EG, Wahner HW, O’Fallon WM, et al. Treatment of postmenopausal osteoporosis with transdermal estrogen. Annals of Internal Medicine, 117:1, 1-9.
3. Stevenson JC, Cust MP, Gangar KF, Hillard TC, et al. Effects of transdermal versus oral hormone replacement therapy on bone density in spine and proximal femur in postmenopausal women. Lancet 1990; 336: 265-9.
4. Hillard TC, Whiteroft SJ, March MS, Ellerington MC, et al. Long-term effects of transdermal and oral hormone replacement therapy on postmenopausal bone loss. Osteoporosis Int. 1994; 4:341-8.
5. Ribot C, Tremollieres F, Pouilles JM, et al. Preventive effects of transdermal administration of 17 b-estradiol on postmenopausal bone loss: a 2-year prospective study. Obstetrics & Gynecology. 1990; Vol. 75, No. 4(S) 4.
6. Balfour JA, Heel RC. Transdermal estradiol: A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in the treatment of menopausal complaints. Drugs 1990; 40:561-582.
7. Kiel DP, Felson DT, Anderson JJ, et al. Hip fracture and the use of estrogens in postmenopausal women: the Framingham study. N Engl J Med 1987; 317:1169-74.
8. Grady D, Rubin, Petitti, Fox, et al. Hormone therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women. Ann Intern Med 1992; 117: 1016-37.

Características Farmacológicas

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Comprimido

Propriedades farmacológicas

A substância ativa de Estradiol é o 17-betaestradiol, que é química e biologicamente idêntico ao 17-betaestradiol endógeno humano. O 17-beta-estradiol induz e mantém as características sexuais primárias e secundárias. O efeito biológico do 17-betaestradiol ocorre através de receptores estrogênicos específicos. O complexo receptor-esteroide liga-se ao DNA celular e induz a síntese de proteínas específicas. O estradiol exerce influência sobre processos metabólicos, por exemplo, redução dos níveis de lipoproteína de baixa densidade (LDL) e aumento dos níveis de lipoproteína de alta densidade (HDL) e de triglicérides.

O 17-betaestradiol suprime as gonadotrofinas hormônio folículo-estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH). Os estrogênios aliviam os sintomas da deficiência estrogênica na mulher na pós-menopausa e previnem a perda óssea decorrente da menopausa ou da ovariectomia. O alívio dos sintomas da menopausa é atingido durante as primeiras semanas de tratamento e o efeito dos estrogênios sobre a densidade mineral óssea é dose-dependente. O estudo WHI e estudos de meta-análise demonstraram que o uso corrente de TH isolada ou combinada com um progestagênio, administrada predominantemente em mulheres saudáveis, reduz o risco de fraturas no quadril, nas vértebras e outras fraturas osteoporóticas.

Propriedades farmacocinéticas

O princípio ativo de Estradiol é o 17-betaestradiol micronizado, que é rapidamente e eficientemente absorvido após administração oral, no trato gastrintestinal, atingindo o pico da concentração plasmática em aproximadamente cinco horas. A meia-vida do 17 betaestradiol é de aproximadamente 15 horas. O 17-betaestradiol liga-se às proteínas plasmáticas a uma taxa maior do que 90% e a sua concentração plasmática, no estado de equilíbrio, está entre 70 pg/mL e 100 pg/mL. O 17-betaestradiol aumenta a síntese celular de cromatina, de RNA e de algumas proteínas nos tecidos-alvo. O metabolismo principal do estradiol se dá no fígado e intestino, mas também em órgãosalvo, e envolve a formação de metabólitos menos ativos ou inativos, incluindo a estrona, que é posteriormente convertida a estriol. Os estrogênios são excretados com a bile, onde são hidrolisados e reabsorvidos (circulação êntero-hepática), sendo eliminados principalmente na urina (> 90%) como glicuronídeos (forma biologicamente inativa) e sulfatos conjugados ou nas fezes (< 10%) na grande maioria como não conjugados. Estrogênios também são secretados no leite materno.

Gel

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: estrogênios naturais semissintéticos, cógido ATC: G03CA03.

O valerato de estradiol é um 17ß-estradiol sintético, que é quimicamente e biologicamente idêntico ao estradiol natural.

É usado para repor a produção reduzida de estrogênio na mulher na pós-menopausa e aliviar os sintomas da menopausa. Os estrogênios previnem a osteoporose na pós-menopausa e após anexectomia.

Propriedades farmacocinéticas

Estradiol é um gel de estradiol de base alcoólica. Quando aplicado na pele, o álcool evapora rapidamente e o estradiol é absorvido através da pele passando para a circulação. As flutuações nas concentrações plasmáticas de estrogênio são menos pronunciadas após o tratamento estrogênico percutâneo porque o estrogênio é armazenado na pele, de onde é gradualmente liberado para a circulação. Além disso, a administração percutânea de estradiol evita o metabolismo de primeira passagem pelo fígado.

Após a administração percutânea de Estradiol nas doses de 0,5; 1,0 e 1,5 mg de estradiol, as concentrações de estrogênio no plasma foram as seguintes:

Dose de Estradiol	Cmax (pmol/L)	Cmédia (pmol/L)	Cmin (pmol/L)
0,5 mg	143	75	92
1,0 mg	247	124	101
1,5 mg	582	210	152

Durante o tratamento com Estradiol, a razão estradiol/estrona permanece no nível de 0,4-0,7, enquanto que, durante o tratamento por via oral, essa razão geralmente é reduzida para menos que 0,2. A biodisponibilidade de Estradiol no estado de equilíbrio é de 82%, comparada com a dose oral equivalente de valerato de estradiol. Por outro lado, o metabolismo e a excreção do estradiol percutâneo são similares aos apresentados pelos estrogênios naturais.

Dados de segurança pré-clínicos

O estradiol é um hormônio sexual natural feminino bem definido clinicamente. Testes de irritação da pele em coelhos e cobaias demonstraram que Estradiol, muito raramente, causa irritação branda, que pode ser reduzida alterando-se diariamente o local de aplicação. Em estudos clínicos, a irritação da pele foi um evento muito raro.

Adesivo

Propriedades Farmacocinéticas

Em geral, os estrogênios são rapidamente absorvidos a partir do trato gastrintestinal e através da pele e mucosas. A absorção digestiva é imediata e completa. A absorção transdérmica dos estrogênios é suficiente para provocar um efeito sistêmico.

A inativação dos estrogênios é feita principalmente pelo fígado. Consequentemente, a limitada eficácia oral dos estrogênios é relacionada ao metabolismo de primeira passagem hepática e não a uma má absorção.

Certa proporção de estrogênio é excretada na bile e então reabsorvida no intestino. Durante esta circulação entero-hepática, o estradiol é rapidamente oxidado em estrona, farmacologicamente menos ativa, a qual pode, ao seu turno, ser hidrolisada para formar o estriol (também menos ativo farmacologicamente que o estradiol). O estradiol circula no sangue em associação com a globulina transportadora dos hormônios sexuais e da albumina.

Com o Estradiol Hemi-Hidratado, as concentrações séricas fisiológicas do estradiol são atingidas cerca de quatro horas após a aplicação sobre a pele. A partir de 10 horas os níveis séricos de estradiol permanecem estáveis e a níveis fisiológicos durante a duração da aplicação (3 - 4 dias).

Vinte e quatro horas após a remoção do adesivo transdérmico as concentrações de estradiol retornam aos níveis basais.

Propriedades Farmacodinâmicas

O estradiol é um hormônio estrogênico natural. Ele é formado nos folículos ovarianos sob a influência da hipófise. Na mulher ele estimula os órgãos reprodutivos acessórios e provoca o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários da puberdade. Ele também é responsável pelas modificações no endométrio durante a primeira metade do ciclo menstrual.

O estradiol é rápida e completamente absorvido a partir do trato gastrintestinal e através da pele e mucosas. O metabolismo é fundamentalmente hepático. A excreção dos metabólitos menos ativos, principalmente estrona e estriol, se faz pela via urinária.

Estradiol Hemi-Hidratado libera estradiol na circulação, pela via transdérmica, em quantidades fisiológicas. Nas mulheres na menopausa, Estradiol Hemi-Hidratado eleva os níveis de estradiol até os níveis encontrados nas etapas inicial e intermediária da fase folicular. A via transdérmica evita o efeito da primeira passagem hepática que ocorre quando da administração oral de estrogênios. Ao contrário do que acontece com os estrogênios orais, a estimulação da síntese de proteínas hepáticas é amplamente evitada e, consequentemente, não existe uma ação sobre os níveis circulantes do substrato da renina e das globulinas transportadoras dos hormônios tireoideanos, hormônios sexuais e cortisol. Os fatores de coagulação também parecem não ser afetados. O estradiol transdérmico não altera os níveis circulantes de renina.

Foi demonstrado que a administração de estradiol por via transdérmica a longo prazo (2 anos) resulta em um aumento da densidade mineral óssea, enquanto que uma diminuição significativa é observada em mulheres não tratadas. Também foi observada uma diminuição dos níveis de osteocalcina, da relação cálcio/creatinina urinária e da hidroxiprolina.

Outros estudos mostram que pequenas doses de estradiol, administradas pela via transdérmica em associação com progestogênios, são suficientes para prevenir a reabsorção óssea da menopausa. O estradiol exerce uma ação direta sobre os osteoblastos através de seus receptores e ao mesmo tempo, inibe a reabsorção óssea.

Estudos com o estradiol têm mostrado uma diminuição significativa dos fogachos, uma melhora do índice de Kupperman e da citologia vaginal.

A tolerância local do estradiol tem sido muito boa. A matriz adesiva utilizada tem um baixo índice de irritabilidade.

Sintomas vasomotores

O uso contínuo de Estradiol Hemi-Hidratado para o tratamento de sintomas vasomotores foi avaliado em um estudo Fase III, randomizado, duplo-cego, controlados por placebo (N93-012). Mulheres pós-menopáusicas foram tratadas com Estradiol Hemi-Hidratado 50 mcg (n=51), Estradiol Hemi-Hidratado 100 mcg ( n=51) ou placebo (n=52) por três ciclos de 28 dias. Progestágeno foi administrado àquelas mulheres não histerectomizadas por ao menos 12 dias ao final do estudo.

Os sintomas vasomotores (fogachos, incluindo sudorese noturna) foram registrados diariamente no prontuário do indivíduo. A incidência de fogacho foi avaliada ao final de cada ciclo de 28 dias, durante os três ciclos. O maior decréscimo mensal na incidência média de fogachos foi observado durante o primeiro ciclo de tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado (de 12 para 5,9 fogachos por dia no grupo tratado com 50 mcg e de 12,8 para 4,5 fogachos por dia no grupo tratado com 100 mcg) (Tabela 1).

Tabela 1: Número de fogachos por dia (Estudo N93-012)

Ciclo	Estradiol Hemi-Hidratado				Placebo
	50 mcg		100 mcg
	Fogachos por dia
	Valor	Mudança em relação à linha de base	Valor	Mudança em relação à linha de base	Valor	Mudança em relação à linha de base
Linha de Base
n	51	--	51	--	52	--
Média (DP)	12,0 (4,4)		12,8 (6,7)		12,5 (4,3)
Ciclo 1
n	51	51	50	50	52	52
Média (DP)	5,9 (4,2)	-6,1 (4,5)	4,5 (4,5)	-8,2 (4,8)	8,4 (4,8)	-4,1 (3,6)
Ciclo 2
n	47	47	45	45	44	44
Média (DP)	2,4 (3,7)	-9,7 (5,4)*	1,4 (2,5)	-11,6 (5,7)*	6,9 (4,6)	-5,7 (3,2)
Ciclo 3
n	45	45	43	43	40	40
Média (DP)	1,6 (2,4)	-10,6 (5,0)*	1,1 (2,0)	-11,9 (6,2)	5,5 (3,7)	-6,4 (3,5)

n: número de indivíduos com dados.
DP: desvio padrão.

Mudança em relação à linha de base estatisticamente diferente do placebo, p <0,001.

O número médio de fogachos por dia está apresentado por ciclo na Figura 1.

Figura 1: Número médio de fogachos por dia (Estudo N93-012)

BL: linha de base.

O uso cíclico de Estradiol Hemi-Hidratado (3 semanas de uso seguidas pelo período de intervalo de 7 dias) para o tratamento de sintomas vasomotores foi avaliado em um estudo aberto Fase III (CC 2567-T-123).

Mulheres pós-menopausadas foram tratadas com ciclos de Estradiol Hemi-Hidratado 50 mcg por seis ciclos de 28 dias (n=94). A critério do investigador, foram prescritos 0,35 mg/dia de noretisterona via oral. O maior decréscimo mensal na incidência média de fogachos foi observado durante o primeiro ciclo de tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado (de 9,1 para 2,3 fogachos por dia).

O número médio de fogachos por dia está apresentado por ciclo na Figura 2.

Figura 2: Número médio de fogachos por dia (Estudo CC 2567-T-123)

BL: linha de base.

Atrofia urogenital

O uso contínuo de Estradiol Hemi-Hidratado para o tratamento de atrofia urogenital foi avaliado em um estudo Fase III, randomizado, duplo-cego, controlados por placebo (N93-012). Mulheres pós-menopáusicas foram tratadas com Estradiol Hemi-Hidratado 50 mcg (n=51), Estradiol Hemi-Hidratado 100 mcg ( n=51) ou placebo (n=52). A citologia vaginal foi avaliada antes do início do tratamento e após 12 semanas. Estradiol Hemi-Hidratado 50 mcg e 100 mcg induziram a regeneração do epitélio urogenital pós-menopáusico atrofiado na semana 12. Pontos anteriores não foram investigados.

Prevenção de osteoporose

O uso contínuo de Estradiol Hemi-Hidratado para a prevenção de osteoporose foi avaliado em um estudo Fase IIIb, randomizado, duplo-cego, controlados por placebo (CC 2567-T-136). Mulheres pós-menopáusicas e histerectomizadas foram tratadas com Estradiol Hemi-Hidratado 50 mcg (n=54), Estradiol Hemi-Hidratado 100 mcg (n=53) ou placebo (n=53) por 24 meses. Todos os indivíduos receberam 500 mg/dia de cálcio.

A densidade mineral óssea foi medida a cada 6 meses. As alterações em relação à linha de base na densidade mineral óssea da coluna lombar (variação primária) foi estatística e significativamente diferente do placebo para ambos os grupos de doses de Estradiol Hemi-Hidratado, a partir do 6º mês, p <0,05.

A porcentagem de alteração em relação à linha de base da densidade mineral óssea da coluna lombar é apresentada na Figura 3.

Figura 3: Densidade mineral óssea da coluna lombar: % de mudança em relação à linha de base (±SEM) (Estudo CC 2567-T-136)

BMD: Densidade mineral óssea.
E-100: Estradiol Hemi-Hidratado 100 mcg.
E-50: Estradiol Hemi-Hidratado 50 mcg.
SEM: Média de erro padrão.

Estudos pré-clínicos

O estradiol é um estrogênio natural em seres humanos e em animais. O etinilestradiol (EE), um estrogênio sintético amplamente utilizado, é muito semelhante ao estradiol em termos de ação estrogênica, mas mais potente e, portanto, potencialmente mais tóxico que o estradiol. Estudos de toxicidade aguda de EE foram realizados em camundongos, ratos e cães. Os valores de DL50 em ratos foram calculados como 5,3 g/kg para machos e 3,2 g/kg para fêmeas. No cão, após doses únicas de até 5,0 g/kg não foi observada mortalidade. As doses representam aproximadamente 50.000 a 78.000 vezes a dose clínica projetada. Em estudos crônicos e de carcinogenicidade de estrogênios em roedores, uma exacerbação dos efeitos farmacológicos é observada. Em estudos de toxicidade com administração crônica, as diferenças entre as espécies em relação à regulação hormonal e metabolismo são cruciais. Portanto, a extrapolação de estudos em animais para a situação em humanos requer uma consideração cuidadosa das diferenças de espécies. O estradiol não induziu aberrações cromossômicas em células da medula óssea de camundongos tratados in vivo. Nucleotídeos não usuais foram encontrados no DNA do rim de hamsteres tratados. Ele induziu micronúcleo, mas não aneuploidia, aberrações cromossômicas ou troca de cromátides irmãs em células humanas in vitro. Em células de roedores ele induziu o aneuploidia e síntese não programada de DNA, mas não mutagenicidade e não induziu quebras nas bandas de DNA ou trocas de cromátides irmãs. Ele não foi mutagênico para bactérias. Há vários estudos que mostram os efeitos embriotóxicos da estrona em ratos e camundongos e redução dose-dependente da fertilidade em ratos. Estes efeitos estão relacionados de forma evidente com a ação hormonal.

Os estudos de toxicidade foram realizados com Estradiol Hemi-Hidratado e envolveram estudos de irritação cutânea subcrônica em coelhos e testes de sensibilização cutânea em porquinhos-da-índia.

Os estudos mostram que o adesivo de estradiol transdérmico é um irritante e que o estradiol contribui para a irritação. É reconhecido que os estudos em coelhos são mais que preditivos da irritação da pele que ocorre em humanos.

O teste de sensibilização cutânea mostra que Estradiol Hemi-Hidratado não é um sensibilizante da pele.

Você deve conservar Systen^® em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC), em sua própria embalagem individual. Não refrigerar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

O Systen^® é um adesivo transdérmico, plano, transparente e auto-adesivo com uma superfície de 8 cm² (Systen^® 25 mcg/dia), 16 cm² (Systen^® 50 mcg/dia) ou 32 cm² (Systen^® 100 mcg/dia), espessura de 0,1 mm, formado por duas camadas laminadas, para aplicação sobre a pele. Ele é constituído de uma matriz adesiva através da qual o estradiol é distribuído de maneira uniforme. A primeira camada é um filme flexível, transparente e praticamente incolor. A segunda camada é um filme adesivo (matriz) composto de adesivo acrílico e goma guar e contém os hormônios. Este adesivo é protegido por uma película de poliéster aluminizada em um dos lados, fixada à matriz adesiva e que deve ser removida antes da aplicação do adesivo à pele. Esta película protetora tem uma incisão em S que facilita a sua remoção do adesivo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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